Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Зазначені особливості можна пояснити тим, що наявність алелю Т (генотипів Т/Т і С/Т) супроводжується зниженням глюкозозалежної секреції інсуліну та перетворення проінсуліну в інсулін [187, 240]. Крім того, за даними ряду досліджень [8, 257], TCF7L2 впливає на експресію гена проглюкагона і диференціювання в-клітин ПЗ.

Таким чином, встановлені відмінності рівнів глюкози, HbА1c, інсуліну в залежності від наявності того чи іншого генотипу TCF7L2 підтверджують роль rs7903146 поліморфізму у формуванні коморбідності ГХ і ЦД 2т не за рахунок прогресування ІР, а за рахунок порушення функціонування в-клітин ПЗ.

Оцінка рівнів прозапальних цитокінів при різних генотипах TCF7L2 не показала достовірних різниць, проте було встановлено, що пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом мали достовірно нижчі рівні адипонектину (p<0,001) і лептину (p<0,05), ніж носії С/С генотипу (таблиця 6.35).

Таким чином, у результаті проведеного дослідження була встановлена асоціація rs7903146 поліморфізму TCF7L2 з розвитком коморбідності ГХ і ЦД 2т. Найбільш виражені порушення досліджуваних показників були характерні для гомозиготного генотипу Т/Т. Носії алею Т (генотипів Т/Т і С/Т) характеризувалися нижчим ІМТ, рівнем інсуліну при вищих значеннях глюкози крові, HbА1c та атерогенних ліпопротеїдів порівняно з генотипом С/С.

Для аналізу впливу rs7903146 поліморфізму TCF7L2 на метаболічні і гемодинамічні показники пацієнтів з ГХ на етапі відсутності ЦД 2т була проведена порівняльна оцінка показників при всіх генотипах TCF7L2 у хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.36).

Таблиця 6.36

Оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів групи порівняння в залежності від поліморфізму TCF7L2

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	С/С	С/Т	Т/Т
САТ, мм рт. ст.	171,795 ± 0,736	169,842 ± 0,813	167,750 ± 1,840
ДАТ, мм рт. ст.	101,932 ± 0,439	100,684 ± 0,990	100,500 ± 0,779
Середній АТ, мм рт. ст.	131,275 ± 0,492	130,311 ± 0,488	129,325 ± 1,415
ІМТ, кг/м 2	28,691 ± 0,706	25,915 ± 0,516є	24,172 ± 0,442єє
КДД ЛШ, см	4,852 ± 0,040	4,817 ± 0,039	4,723 ± 0,054
КСД ЛШ, см	3,168 ± 0,028	3,119 ± 0,030	3,039 ± 0,042
ІММЛШ, г/м 2	121,851 ± 2,624	128,077 ± 2,773	124,054 ± 7,388
ВТС	0,460 ± 0,004	0,472 ± 0,005	0,466 ± 0,006
E/А	0,940 ± 0,025	0,912 ± 0,027	0,931 ± 0,032
Е/е	5,817 ± 0,239	5,698 ± 0,229	5,999 ± 0,315
ТІМ, мм	0,839 ± 0,013	0,844 ± 0,015	0,849 ± 0,031
ШПХ СА, м/с	7,655 ± 0,118	7,483 ± 0,136	7,803 ± 0,224
ШПХ ЧА, м/с	8,065 ± 0,114	8,152 ± 0,107	8,106 ± 0,362
ЕЗВД, %	8,740 ± 0,167	8,903 ± 0,175	8,846 ± 0,437
ДК, нмоль/мл	25,193 ± 0,303	25,187 ± 0,331	24,950 ± 0,864
МДА, нмоль/мл	34,048 ± 0,150	34,026 ± 0,176	34,100 ± 0,442
СОД, Од/мг Hb хв	46,382 ± 0,390	46,750 ± 0,417	46,463 ± 1,333
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,125 ± 0,001	0,123 ± 0,002
загальний холестерин, ммоль/л	5,682 ± 0,106	5,739 ± 0,080	5,738 ± 0,211
тригліцериди, ммоль/л	2,056 ± 0,040	2,053 ± 0,045	2,175 ± 0,067
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,580 ± 0,064	4,549 ± 0,059	4,537 ± 0,171
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,186 ± 0,019	1,191 ± 0,015	1,148 ± 0,042
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,625 ± 0,043	4,982 ± 0,037є	5,000 ± 0,098єє
HbА1c, %	5,018 ± 0,047	5,353 ± 0,047є	5,388 ± 0,195єє
інсулін, мкОд/мл	11,116 ± 0,377	9,232 ± 0,323є	9,038 ± 0,865єє
НОМА-IR	2,279 ± 0,078	2,179 ± 0,181	2,105 ± 0,077
адипонектин, нг/мл	7,856 ± 0,068	7,938 ± 0,062	7,871 ± 0,129
лептин, нг/мл	12,095 ± 0,259	12,762 ± 0,293	11,996 ± 0,424
ФНП-б, пг/мл	137,448 ± 3,975	134,118 ± 2,862	127,150 ± 6,388
ІЛ-6, нг/мл	127,059 ± 2,427	122,597 ± 2,498	121,450 ± 3,600

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т у групі порівняння; єє - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і Т/Т у групі порівняння.

Аналіз даних таблиці 6.36 показав, що пацієнти з ГХ, які були носіями Т/Т і С/Т генотипів, характеризувалися достовірно нижчими рівнями ІМТ (p<0,01) та інсуліну (p<0,001) при достовірно (p<0,01) вищих рівнях глюкози і HbА1c, ніж носії С/С генотипу TCF7L2. Між гомозиготним Т/Т генотипом і гетерозиготним С/Т генотипом у пацієнтів групи порівняння не було встановлено достовірних різниць значень досліджуваних показників. На відміну від основної групи, при ГХ без ЦД 2т, не було достовірних різниць показників ліпідного спектру крові в залежності від поліморфізму TCF7L2.

Враховуючи виявленні відмінності деяких досліджуваних показників хворих з Т/Т і С/Т генотипами від пацієнтів з С/С генотипом, а також відсутність достовірних різниць між С/Т і Т/Т генотипами, на подальшому етапі роботи генотипи С/Т і Т/Т були об'єднані в один генотип - С/Т + Т/Т.

Аналіз рівнів АТ при різних генотипах TCF7L2 групи порівняння, як і в основній групі, не показав достовірних відмінностей рівнів АТ в залежності від поліморфізму (таблиця 6.37). При цьому для генотипу С/Т + Т/Т був встановлений достовірно (p<0,001) нижчий ІМТ порівняно з С/С генотипом.

Таблиця 6.37

Оцінка рівнів АТ та ІМТ при С/С і С/Т + Т/Т генотипах TCF7L2 у пацієнтів групи порівняння

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	С/С, n=44	С/Т + Т/Т, n=46
САТ, мм рт. ст.	171,795 ± 0,736	169,478 ± 1,694
ДАТ, мм рт. ст.	101,932 ± 0,439	100,652 ± 0,946
Середній АТ, мм рт. ст.	131,275 ± 0,492	130,139 ± 0,412
ІМТ, кг/м 2	28,691 ± 0,706	25,612 ± 0,442є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т + Т/Т у групі порівняння.

Аналіз структурно-функціонального стану серця не виявив достовірних різниць показників, що характеризують систолічну і діастолічну функцію ЛШ при різних генотипах TCF7L2 (таблиця 6.38).

Таблиця 6.38

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів TCF7L2

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	С/С, n=44	С/Т + Т/Т, n=46
КДД ЛШ, см	4,852 ± 0,040	4,801 ± 0,034
КСД ЛШ, см	3,168 ± 0,028	3,105 ± 0,026
ІММЛШ, г/м 2	121,851 ± 2,624	127,378 ± 2,599
ВТС	0,460 ± 0,004	0,471 ± 0,005
E/А	0,940 ± 0,025	0,930 ± 0,024
Е/е	5,817 ± 0,239	5,751 ± 0,196
ТІМ, мм	0,839 ± 0,013	0,845 ± 0,014
ШПХ СА, м/с	7,655 ± 0,118	7,538 ± 0,119
ШПХ ЧА, м/с	8,065 ± 0,114	8,144 ± 0,107
ЕЗВД, %	8,740 ± 0,167	8,893 ± 0,161
ДК, нмоль/мл	25,193 ± 0,303	25,146 ± 0,308
МДА, нмоль/мл	34,048 ± 0,150	34,039 ± 0,162
СОД, Од/мг Hb хв	46,382 ± 0,390	46,700 ± 0,408
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,125 ± 0,001

Оцінка процесів судинного ремоделювання на показала достовірних відмінностей рівнів показників структурно-функціонального стану судин і системи окислювального стресу - антиоксидантного захисту в залежності від поліморфізму TCF7L2 (таблиця 6.38).

При відсутності різниць показників ліпідного спектру (таблиця 6.39) крові хворі на ГХ з об'єднаним С/Т + Т/Т генотипом достовірно (p<0,001) вищі рівні глюкози і HbА1c при достовірно нижчих значеннях інсуліну (p<0,01) та НОМА-IR (p<0,05). При цьому рівні адипокінів та прозапальних цитокінів були співставлені при обох варіантах генотипів TCF7L2, про що свідчила відсутність достовірних різниць показників (таблиця 6.39).

Таблиця 6.39

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів TCF7L2

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	С/С, n=44	С/Т + Т/Т, n=46
загальний холестерин, ммоль/л	5,682 ± 0,106	5,739 ± 0,074
тригліцериди, ммоль/л	2,056 ± 0,040	2,074 ± 0,039
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,580 ± 0,064	4,547 ± 0,056
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,186 ± 0,019	1,183 ± 0,014
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,625 ± 0,043	4,985 ± 0,034є
HbА1c, %	5,018 ± 0,047	5,350 ± 0,051є
інсулін, мкОд/мл	11,116 ± 0,377	9,172 ± 0,306є
НОМА-IR	2,279 ± 0,078	2,035 ± 0,071є
адипонектин, нг/мл	7,856 ± 0,068	7,912 ± 0,057
лептин, нг/мл	12,095 ± 0,259	12,507 ± 0,265
ФНП-б, пг/мл	137,448 ± 3,975	132,907 ± 2,901
ІЛ-6, нг/мл	127,059 ± 2,427	122,398 ± 3,371

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т + Т/Т у групі порівняння.

Таким чином, оцінка впливу різних генотипів TCF7L2 на гемодинамічні і метаболічні показники при ГХ без ЦД 2т показала меншу асоціацію різниць показників з rs7903146 поліморфізмом порівняно з ГХ і супутнім ЦД 2т. Наявність об'єднаного С/Т + Т/Т генотипу при ГХ без ЦД 2т асоціювалася з нижчими значеннями ІМТ, інсуліну та НОМА-IR та вищими рівнями глюкози і HbА1c порівняно з С/С генотипом. При цьому пацієнти з ГХ без ЦД 2т, на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т, не мали достовірних відмінностей рівнів показників ліпідного спектру крові при різних генотипах TCF7L2.

Для аналізу наявності або відсутності різниць досліджуваних показників пацієнтів основної групи і групи порівняння в залежності від rs7903146 поліморфізму TCF7L2 була проведена порівняльна оцінка показників хворих на ГХ і супутній ЦД 2т при С/С генотипі з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т, а показників хворих на ГХ і ЦД 2т з С/Т + Т/Т генотипом - з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.40).

Таблиця 6.40

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів основної групи і групи порівняння в залежності від поліморфізму TCF7L2

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90
	Генотип	Генотип
	С/С, n=115	С/Т + Т/Т, n=205	С/С, n=44	С/Т + Т/Т, n=46
САТ, мм рт. ст.	170,191 ± 0,428	171,083 ± 0,334	171,795 ± 0,736	169,478 ± 1,694
ДАТ, мм рт. ст.	100,730 ± 0,264	101,249 ± 0,214	101,932 ± 0,439	100,652 ± 0,946
Середній АТ, мм рт. ст.	129,904 ± 0,290	130,579 ± 0,228	131,275 ± 0,492	130,139 ± 0,412
ІМТ, кг/м 2	31,579 ± 0,412	26,951 ± 0,235	28,691 ± 0,706*	25,612 ± 0,442**
КДД ЛШ, см	4,953 ± 0,035	5,007 ± 0,028	4,852 ± 0,040	4,801 ± 0,034**
КСД ЛШ, см	3,243 ± 0,030	3,310 ± 0,025	3,168 ± 0,028	3,105 ± 0,026**
ІММЛШ, г/м 2	137,423 ± 3,248	142,163 ± 2,642	121,851 ± 2,624*	127,378 ± 2,599**
ВТС	0,484 ± 0,004	0,475 ± 0,003	0,460 ± 0,004*	0,471 ± 0,005
E/А	1,016 ± 0,015	0,870 ± 0,015	0,940 ± 0,525*	0,930 ± 0,024**
Е/е	6,084 ± 0,131	6,392 ± 0,121	5,817 ± 0,239	5,751 ± 0,196**
ТІМ, мм	0,935 ± 0,009	0,939 ± 0,007	0,839 ± 0,013*	0,845 ± 0,014**
ШПХ СА, м/с	8,830 ± 0,108	8,824 ± 0,079	7,655 ± 0,118*	7,538 ± 0,119**
ШПХ ЧА, м/с	8,937 ± 0,123	8,974 ± 0,093	8,065 ± 0,114*	8,144 ± 0,107**
ЕЗВД, %	6,423 ± 0,085	6,330 ± 0,062	8,740 ± 0,167*	8,893 ± 0,161**
ДК, нмоль/мл	38,359 ± 0,156	38,221 ± 0,119	25,193 ± 0,303*	25,146 ± 0,308**
МДА, нмоль/мл	39,030 ± 0,100	38,860 ± 0,084	34,048 ± 0,150*	34,039 ± 0,162**
СОД, Од/мг Hb хв	41,261 ± 0,094	41,228 ± 0,068	46,382 ± 0,390*	46,700 ± 0,408**
Кат, Од/мг Hb хв	0,111 ± 0,001	0,111 ± 0,000	0,124 ± 0,001*	0,125 ± 0,001**
загальний холестерин, ммоль/л	6,080 ± 0,045	6,485 ± 0,035	5,682 ± 0,106*	5,739 ± 0,074**
тригліцериди, ммоль/л	2,110 ± 0,039	2,386 ± 0,033	2,056 ± 0,040*	2,074 ± 0,039**
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,025 ± 0,050	5,158 ± 0,040	4,580 ± 0,064*	4,547 ± 0,056**
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,996 ± 0,009	0,979 ± 0,008	1,186 ± 0,019*	1,183 ± 0,014**
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,850 ± 0,018	7,285 ± 0,021	4,625 ± 0,043*	4,985 ± 0,034**
HbА1c, %	6,878 ± 0,021	7,166 ± 0,019	5,018 ± 0,047*	5,350 ± 0,051**
інсулін, мкОд/мл	26,010 ± 0,307	23,501 ± 0,317	11,116 ± 0,377*	9,172 ± 0,306**
НОМА-IR	7,920 ± 0,097	7,620 ± 0,109	2,279 ± 0,078*	2,035 ± 0,071**
адипонектин, нг/мл	6,717 ± 0,027	6,585 ± 0,019	7,856 ± 0,068*	7,912 ± 0,057**
лептин, нг/мл	16,794 ± 0,225	16,094 ± 0,179	12,095 ± 0,259*	12,507 ± 0,265**
ФНП-б, пг/мл	187,134 ± 1,297	187,143 ± 1,036	137,448 ± 3,975*	132,907 ± 2,901**
ІЛ-6, нг/мл	166,444 ± 1,131	164,941 ± 0,856	127,059 ± 2,427*	122,398 ± 3,371**

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипом С/С в основній групі пацієнтів і генотипом С/С у групі порівняння; ** - статистично значущі відмінності між генотипом С/Т + Т/Т в основній групі пацієнтів і генотипом С/Т + Т/Т у групі порівняння.

Аналіз даних таблиці 6.40 показав більшу вираженість порушень гемодинамічних і метаболічних показників у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т при обох варіантах генотипів TCF7L2.

Таким чином, встановлено, що rs7903146 поліморфізм TCF7L2 асоціювався з розвитком коморбідності ГХ і ЦД 2т за рахунок порушення функціонування в-клітин ПЗ. У хворих на ГХ і супутній ЦД 2т наявність алелю Т (генотипи Т/Т і С/Т) характеризувалася більшими рівнями атерогенних ліпопротеїдів, глюкози та HbА1c при нижчих значеннях ІМТ, інсуліну та НОМА-IR порівняно з С/С генотипом. Генотип С/С поліморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 може розцінюватися як протективний поліморфізм. Rs7903146 поліморфізм IRS-1 асоціювався з порушеннями вуглеводного обміну ще на етапі відсутності ЦД 2т, про що свідчили вищі рівні глюкози і HbА1c при нижчих рівнях інсуліну та НОМА-IR у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т.

На підставі узагальнення результатів, отриманих у розділі 6, можна зробити наступні висновки:

- Більше ніж у половини пацієнтів з ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т відзначалися А/С і С/С генотипи АGTR1, які розцінюються як несприятливі щодо розвитку серцево-судинної патології.

- Пацієнти з А/С і С/С генотипами АGTR1 мали достовірно вищі рівні АТ, більші розміри ЛШ та ІММЛШ, більшу товщину стінки сонної артерії при нижчому ступені ЕЗВД порівняно з А/А генотипом.

- Для А/С + С/С генотипу АGTR1 характерні достовірно вищі рівні АТ, ніж для А/А генотипу, що пояснюється асоціацією алелю С з підвищеною чутливістю до АТ-ІІ і, як наслідок, збільшеною вазоконстрикцію.

- Пацієнти з А/С + С/С генотипом АGTR1 мали достовірно більші розміри ЛШ при нижчих значеннях Е/А порівняно з А/А генотипом.

- При ГХ і супутньому ЦД 2т генетичний поліморфізм АGTR1 впливав на ремоделювання судин, підтвердженням чого були достовірно більша ТІМ та нижчий ступінь ЕЗВД при А/С + С/С генотипі порівняно з А/А генотипом.

- Різниця генотипів АGTR1 впливала на активність системи антиоксидантного захисту, про що свідчили достовірно нижчі рівні СОД і Кат при А/С + С/С генотипі порівняно з А/А генотипом.

- Поліморфізм АGTR1 асоціювався з вираженістю метаболічних порушень у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т: для А/С + С/С генотипу характерні достовірно нижчі рівні антиатерогенних ХС ЛПВЩ та достовірно вищі рівні глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR, ніж для А/А генотипу, що є підтвердженням залучення поліморфізму зазначеного гена у розвиток і прогресування атеросклеротичних процесів.

- Достовірно нижчі рівні адипонектину і вищі рівні лептину у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т при А/С + С/С генотипі АGTR1 пояснюються впливом активації АТ ІІ на зміну експресії генів, що кодують адипокіни.

- Поліморфізм АGTR1 у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т асоціювався з різницею рівнів АТ, вираженістю ремоделювання серця і в меншій мірі судин, значеннями показників вуглеводного і ліпідного спектрів крові та не впливав на рівні адипокінів і прозапальних цитокінів.

- Більш виражений вплив А1166C поліморфізму гена АGTR1 на рівні АТ, ремоделювання серця і судин, атеросклеротичні процеси відзначався у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

- Розподіл генотипів PPАRг₂ з переважанням алелю Pro в українській популяції співпадає зі спектром генотипів в європейській популяції в цілому.

- Для об'єднаного генотипу Pro12Аlа/Аlа12Аlа характерні достовірно нижчі рівні АТ, ніж для Pro/Рro генотипу PPАRг₂.

- Пацієнти з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом мали достовірно менші розміри ЛШ та менший ІММЛШ, ніж пацієнти з Pro/Рro генотипом PPАRг₂.

- При Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі ТІМ та ШПХ СА були достовірно меншими, ніж при генотипі Pro/Рro, тоді як ступінь ЕЗВД - достовірно вищим, що підтверджує асоціацію поліморфізму PPАRг₂ з вираженістю ремоделювання судин.

- Генетичний поліморфізм PPАRг₂ впливав на активність системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, про що свідчили достовірно вищі рівні ДК і МДА та нижчі рівні СОД і Кат при Pro/Рro генотипі порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом.

- Для Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипу PPАRг₂ характерні менш виражені метаболічні порушення, що підтверджують достовірно нижчі рівні загального холестерину, глюкози, HbА1c, інсуліну, менш виражена ІР та вищі рівні антиатерогенних ХС ЛПВЩ порівняно з Pro/Рro генотипом.

- Поліморфізм PPАRг₂ порушує експресію генів прозапальних цитокінів, про що свідчать достовірно вищі рівні ФНП-б та ІЛ-6 при Pro/Рro генотипі.

- Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотип PPАRг₂ можна розглядати як проективний поліморфізм при коморбідності ГХ і ЦД 2т.

- При ГХ без ЦД 2т поліморфізм PPАRг₂ меншою мірою асоціювався з вираженістю ремоделювання судин і ЕД, ніж при коморбідності ГХ і ЦД 2т.

- При ГХ без ЦД 2т поліморфізм PPАRг₂ менше впливав на атеросклеротичні процеси і вираженість ІР, ніж при коморбідності ГХ і ЦД 2т.

- Деякі показники ремоделювання серця (КДД ЛШ, КСД ЛШ та ІММЛШ) та інтегральний показник діастолічної функції Е/е були достовірно вищими у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т лише за наявності Pro/Рro генотипу PPАRг₂, що підтверджує асоціацію Pro/Рro генотипу з більшою вираженістю ехокардіографічних порушень.

- Враховуючи асоціації Pro/Рro генотипу PPАRг₂ з більшою вираженістю гемодинамічних і метаболічних порушень при ГХ з та без ЦД 2т, зазначений варіант генотипу можна розцінювати як несприятливий поліморфізм.

- Більше половини пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали гомо- і гетерозиготний Gly972Аrg поліморфізм гена IRS-1. Частота пацієнтів-носіїв зазначених генотипів у хворих на ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т, була достовірно вищою, ніж у контрольній групі.

- Гомозиготний генотип Аrg/Аrg гена IRS-1 у пацієнтів з коморбідністю зустрічався достовірно частіше порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

- Для Аrg/Аrg генотипу IRS-1 були характерні найвищі рівні загального ХС, тригліцеридів, глюкози і НОМА-IR порівняно з іншими генотипами.

- Пацієнти з об'єднаним Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом IRS-1 мали достовірно нижчі рівні показника антиоксидантної системи Кат порівняно з Gly/Gly генотипом.

- Наявність об'єднаного Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу IRS-1 у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т асоціювалася з вищими рівнями загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ.

- Асоціацію Gly972Аrg поліморфізму IRS-1 з розвитком і прогресуванням ІР у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т підтверджували достовірні відмінності рівнів інсуліну, НОМА-IR, глюкози, HbА1c при різних варіантах генотипів IRS-1 (пацієнти з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом мали достовірно вищі рівні інсуліну, НОМА-IR, глюкози і HbА1c, ніж пацієнти з Gly/Gly генотипом).

- У пацієнтів з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом IRS-1 встановлений достовірно вищий рівень лептину порівняно з пацієнтами з Gly/Gly генотипом.

- Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 при ГХ і відсутності ЦД 2т, як і при наявності ЦД 2т, асоціювався з вираженістю порушень ліпідного спектру крові.

- Хворі на ГХ без ЦД 2т при наявності Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу IRS-1 мали достовірно вищі рівні загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, інсуліну та НОМА-IR, ніж пацієнти з Gly/Gly генотипом. Зазначені особливості пояснюються впливом Gly972Аrg поліморфізму IRS-1 на ліпідний спектр крові та формування ІР ще на етапі відсутності ЦД 2т.

- Алель Т гену TCF7L2 мав місце у достовірно більшої кількості хворих на ГХ і супутній ЦД 2т порівняно з групою хворих без ЦД 2т і з контрольною групою.

- Пацієнти з гомозиготним Т/Т генотипом TCF7L2 мали найбільш виражені порушення досліджуваних показників та додатково відрізнялися від пацієнтів з С/С генотипом достовірно більшими розмірами ЛШ, більшим значенням інтегрального показника діастолічної функції, меншими рівнями НОМА-IR і лептину, а від носіїв С/Т генотипу - достовірно нижчими ІМТ та рівнями ХС ЛПВЩ.

- Пацієнти з об'єднаним С/Т + Т/Т генотипом TCF7L2 мали достовірно нижчий ІМТ, ніж пацієнти з С/С генотипом.

- Показник діастолічної функції Е/А відрізнявся в залежності від генотипу TCF7L2: відзначені достовірно нижчі рівні показника при С/Т + Т/Т генотипі порівняно з С/С генотипом.

- Хворі на ГХ і супутній ЦД 2т при С/Т + Т/Т генотипі TCF7L2 мали більш виражені порушення ліпідного профілю - достовірно вищі рівні загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ порівняно з С/С генотипом.

- Для С/Т + Т/Т генотипу TCF7L2 були характерні достовірно вищі рівні глюкози та HbА1c при достовірно нижчих рівнях інсуліну, ніж для С/С генотипу.

- Встановлені відмінності рівнів глюкози, HbА1c, інсуліну в залежності від наявності того чи іншого генотипу TCF7L2 підтверджують роль rs7903146 поліморфізму TCF7L2 у формуванні коморбідності ГХ і ЦД 2т не за рахунок прогресування ІР, а за рахунок порушення функціонування в-клітин ПЗ.

- Пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом TCF7L2 мали достовірно нижчі рівні адипонектину і лептину, ніж носії С/С генотипу.

- Наявність об'єднаного С/Т + Т/Т генотипу у хворих на ГХ без ЦД 2т асоціювалася з нижчими значеннями ІМТ, інсуліну та НОМА-IR та вищими рівнями глюкози і HbА1c порівняно з С/С генотипом.

- На відміну від пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т, у хворих на ГХ без ЦД 2т не було достовірних різниць рівнів показників ліпідного спектру крові в залежності від поліморфізму TCF7L2.

Таким чином, встановлено модулюючий вплив поліморфізму генетичних маркерів АГ (АGTR1) та ЦД 2т (PPАRг₂, IRS-1, TCF7L2) на гемодинаміку і метаболізм у хворих з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т.

Розділ 7. Комплексна оцінка варіативності показників у пацієнтів з коморбідною патологією при проведенні факторного аналізу

Комплексна обробка даних проводилася за допомогою факторного аналізу методом головних компонент з подальшою варимакс-ротацією факторних осей (поворот системи координат таким чином, щоб фактори стали ортогональними, тобто мінімально корелювали один з одним і максимально - з реальними змінними) [45]. Основна задача методу факторного аналізу - пошук множинних взаємозв'язків між змінними в масиві всіх наявних даних.

До аналізу були включені 73 змінні, на підставі взаємозв'язків між якими виділено 4 фактори, які у сукупності пояснювали 52,61 % всієї варіативності емпіричних даних.

При цьому Fаctor 1 (найпотужніший) пояснював 33,07 % всієї варіативності змінних, тоді як інші три фактори були значно слабшими (таблиця 7.1).

Таблиця 7.1

Відсотки поясненої варіативності виявлених факторів

Фактори	Відсотки поясненої варіативності показників
Fаctor 1	33,07
Fаctor 2	8,10
Fаctor 3	6,68
Fаctor 4	4,75

Аналіз даних таблиці 7.1 показав, що серед змінних мали місце певні констеляції - 41,17 % всіх коливань і змін, які спостерігалися в емпіричних даних, обумовлені двома латентними причинами вищого ступеня, тобто дією двох факторів (а чотирма факторами пояснювалося вже більше половини варіативності). У таблиці 7.2 наведені факторні навантаження чотирьох виділених факторів (представлені лише змінні з навантаженнями ? 0,46, тоді як при нижчих значенням показників починалися перехресні кореляції, тобто одна змінна входила у декілька факторів).

Таблиця 7.2

Факторні навантаження

Показник	Fаctor 1	Fаctor 2	Fаctor 3	Fаctor 4
ДК	0,947
МДА	0,944
ФНП-б	0,935
IЛ-6	0,933
Глюкоза крові	0,892
HbА1c	0,853
НОМА-IR	0,851
Лептин	0,816
Інсулін крові	0,815
ТIМ СА	0,751
СОД	-0,909
ЕЗВД	-0,873
Каталаза	-0,872
Адипонектин	-0,795
ХС ЛПВЩ	-0,752
ШКФ	-0,623
КСО		0,95
КСД		0,947
КДО		0,931
КДД		0,923
ММЛШ		0,83
IММЛШ		0,781
ФВ		-0,698
Середній АТ			0,624
САТ			0,619
Е/А			-0,480
Вага				0,536
IМТ				0,499
S поверхні тіла				0,494
Е/е				-0,586
Е				-0,476
ТЛА				-0,469

Приймаючи до уваги показники, які навантажували найпотужніший Fаctor 1, він отримав назву "метаболічно-ендотеліальний фактор". При цьому показники, які знаходилися на позитивному полюсі фактора, приймали високі значення (зростали), а показники на негативному полюсі фактора - мали низькі значення. Найбільші навантаження за Fаctor 1 виявилися у змінних: ДК, МДА, ФНП-б, ІЛ-6, глюкоза та інсулін крові, HbА1c, НОМА-IR, лептин, ТІМ загальної сонної артерії, тоді як на негативному полюсі цього фактора опинилися такі показники, як СОД, Кат, ЕЗВД, адипонектин, ЛПВЩ, ШКФ (таблиця 7.2).

Сукупною дією Fаctor 1 разом з другим по значущості фактором (Fаctor 2) пояснювалася майже половина варіативності показників. Найбільші навантаження за Fаctor 2 були у наступних змінних: КСО, КСД, КДО, КДД, ММЛШ, ІММЛШ (на позитивному полюсі фактора) та ФВ (на негативному полюсі фактора). Враховуючи змінні, які входили до складу Fаctor 2, він отримав назву "фактор ремоделювання".

Fаctor 3 і Fаctor 4 значно меншою мірою впливали на варіативність показників, проте аналіз зазначених факторів показав, що їх навантажували гемодинамічні (середній і систолічний АТ) і антропометричні (вага, площа поверхні тіла, ІМТ) показники, а також показники діастолічної функції ЛШ (Е/А, Е/е, Е, ТЛА). З урахуванням показників, які навантажували Fаctor 3 і Fаctor 4, було запропоновано назвати зазначені фактори "гемодинамічно-діастолічним" і "антропометрично-діастолічним" відповідно.

На наступному етапі досліджувалися вираженість факторів у групах пацієнтів і достовірність різниць між груповими факторними оцінками (таблиці 7.3 і 7.4).

Таблиця 7.3

Усереднені факторні оцінки у групах дослідження

Групи	Fаctor 1	Fаctor 2	Fаctor 3	Fаctor 4
Основна група (ГХ + ЦД 2т)	0,517 ± 0,025	0,071 ± 0,062	-0,057 ± 0,040	-0,053 ± 0,062
Група порівняння (ГХ без ЦД 2т)	-0,986 ± 0,039	-0,038 ± 0,061	0,978 ± 0,059	0,173 ± 0,071
Контрольна група	-2,476 ± 0,037	-0,623 ± 0,083	-2,249 ± 0,070	0,048 ± 0,077

Як представлено в таблицях 7.3 і 7.4, усереднені факторні оцінки за найбільш значущим Fаctor 1 склали: 0,517 ± 0,025 - в основній групі, -0,986 ± 0,039 - у групі порівняння і -2,476 ± 0,037 - у контрольній групі при високо достовірних відмінностях між факторними оцінками в усіх групах (p<0,001).

Таблиця 7.4

Різниці між групами дослідження за факторами

Групи	Відстані між групами	Достовірність різниць між груповими факторними оцінками
Основна група - група порівняння	Fаctor 1	1,507	p<0,001
	Fаctor 2		p>0,05
	Fаctor 3	1,059	p<0,001
	Fаctor 4		p<0,05
Основна група - контрольна група	Fаctor 1	3,072	p<0,001
	Fаctor 2		p<0,001
	Fаctor 3	2,194	p<0,001
	Fаctor 4		p>0,05
Група порівняння - контрольна група	Fаctor 1	1,601	p<0,001
	Fаctor 2		p<0,001
	Fаctor 3	3,229	p<0,001
	Fаctor 4		p>0,05

Враховуючи змінні, які навантажували Fаctor 1, зазначені положення можна інтерпретувати наступним чином: для пацієнтів основної групи характерні високі рівні метаболічних показників (глюкоза крові натще, інсулін крові, HbА1c, НОМА-IR, лептин), показників оксидативного стресу (ДК, МДА), прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6), ТІМ загальної сонної артерії при низьких значеннях показників антиоксидантного захисту (СОД, Кат) і низьких рівнях адипонектину, антиатерогенних ХС ЛПВЩ і ШКФ. Таким чином, встановлено, що у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т відзначаються метаболічні порушення при вираженій ЕД, що достовірно відрізняє основну групу від групи порівняння і контролю (p<0,001).

Що стосується інтерпретації результатів другого за значущістю Fаctor 2, то виявлені зміни можна розцінювати як те, що для пацієнтів з ГХ при наявності і при відсутності ЦД 2т характерні зміни геометрії ЛШ (зростання розмірів, об'ємів та ІММЛШ при зниженні ФВ), які достовірно відрізняли основну і групу порівняння від контрольної.

На рисунках 7.1 і 7.2 представлено розміщення груп у координатах "Fаctor 1 - Fаctor 2" і "Fаctor 3 - Fаctor 4" відповідно. Відстані між групами (таблиця 7.4, рисунки 7.1 і 7.2) відображали які групи і за якими факторами найбільше відрізнялися між собою за усією сукупністю досліджуваних показників (чим більші відстані між групами, тим більш виражені розходження між ними).

Як свідчать відстані між групами, представлені на рисунках 7.1 і 7.2, основна група найбільше відрізнялася від контрольної і групи порівняння в системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2", при цьому більші відмінності стосувалися Fаctor 1. В той же час, більша відстань групи порівняння від контрольної групи в системі координат "Fаctor 3 - Fаctor 4" порівняно з відстанню основної групи від контрольної (3,229 і 2,194 відповідно), переважно за рахунок Fаctor 3, свідчить про виражену значущість Fаctor 3 у пацієнтів з ГХ. Тобто саме за гемодинамічними показниками (середній і систолічний АТ) та показниками діастолічної функції ЛШ (Е/А) пацієнти з ГХ відрізнялися від інших груп.



Рис. 7.1. Розміщення груп у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2"

Рис. 7.2. Розміщення груп у системі координат "Fаctor 3 - Fаctor 4"

На наступному етапі оцінювалися вираженість факторів і відстані між групами не лише з урахуванням наявності чи відсутності ЦД 2т, а також з урахуванням ІМТ: 1а - пацієнти з ГХ і супутнім ЦД 2т з нормальною масою тіла, 1б - пацієнти з ГХ і супутнім ЦД 2т з надмірною вагою і Ож І ст., 2а - пацієнти з ГХ без ЦД 2т з нормальною масою тіла, 2б - пацієнти з ГХ без ЦД 2т з надмірною вагою і Ож І ст.

У таблиці 7.5 представлені усереднені факторні оцінки у чотирьох групах обстеження та контрольній групі, а у таблицях 7.6 і 7.7 - відстані між групами у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2" і "Fаctor 3 - Fаctor 4" відповідно.

Таблиця 7.5

Усереднені факторні оцінки у групах дослідження з урахуванням ІМТ

Групи	Fаctor 1	Fаctor 2	Fаctor 3	Fаctor 4
1а	0,012 ± 0,026	-0,179 ± 0,084	0,699 ± 0,051	-0,549 ± 0,077
1б	0,737 ± 0,021	0,180 ± 0,080	-0,386 ± 0,035	0,162 ± 0,078
2а	-1,316 ± 0,039	-0,189 ± 0,075	1,451 ± 0,065	-0,091 ± 0,080
2б	-0,723 ± 0,029	0,082 ± 0,089	0,600 ± 0,047	0,385 ± 0,102
Контрольна група	-2,476 ± 0,037	-0,623 ± 0,083	-2,249 ± 0,070	0,048 ± 0,077

Таблиця 7.6

Відстані між групами у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2"

Групи	1а	1б	2а	2б	Контрольна група
1а
1б	0,809
2а	1,328	2,085
2б	0,780	1,463	0,652
Контрольна група	2,527	3,312	1,238	1,890

Чим більші відстані груп обстеження від контрольної групи у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2" або "Fаctor 3 - Fаctor 4", тим більш "патологічні" групі. Так у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2" найбільш "патологічною" була група 1б - група пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т при надмірній вазі і Ож І ст. (таблиця 7.6). Зазначена група найбільше відрізнялася від контрольної, переважно, за рахунок Fаctor 1.

Таблиця 7.7

Відстані між групами у системі координат "Fаctor 3 - Fаctor 4"

Групи	1а	1б	2а	2б	Контрольна група
1а
1б	1,297
2а	0,881	1,854
2б	0,939	1,010	0,975
Контрольна група	3,008	1,866	3,702	2,869

Як представлено у таблиці 7.7, у системі координат "Fаctor 3 - Fаctor 4" найбільше від контрольної, переважно за рахунок Fаctor 3, відрізнялися групи пацієнтів з ГХ без ЦД 2т з нормальною масою тіла (група 2а) та пацієнти з ГХ і ЦД 2т з нормальною масою тіла (група 1а), про що свідчать відповідні відстані між групами і факторні оцінки у групах обстеження.

На рис. 7.3 і 7.4 представлено розміщення груп у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2" і "Fаctor 3 - Fаctor 4" відповідно.

Рис. 7.3. Розміщення груп у системі координат "Fаctor 1 - Fаctor 2"

Як зазначено на рис. 7.3, група 1б відрізнялася від контрольної не лише за рахунок Fаctor 1, а також і за рахунок Fаctor 2. Тобто хворі на ГХ і супутній ЦД 2т з надмірною вагою і Ож І ст., окрім метаболічних порушень і ЕД (про що свідчили навантаження Fаctor 1), характеризувалися збільшеними розмірами і об'ємами ЛШ при зниженні ФВ (навіть при збереженій систолічній функції, що відповідало критеріям включення-виключення із дослідження).

Рис. 7.4. Розміщення груп у системі координат "Fаctor 3 - Fаctor 4"

Таким чином, на підставі узагальнення результатів, отриманих у розділі 7, можна зробити наступні висновки:

- Встановлено 4 основних фактори, спільною дією яких пояснювалося 52,61 % варіативності показників при коморбідній патології - ГХ і ЦД 2т. Дією двох перших факторів ("метаболічно-ендотеліального" і "фактору ремоделювання") пояснювалося 41,17 % змінності показників.

- Факторні оцінки по найбільш потужному "метаболічно-ендотеліальному фактору" з високим ступенем достовірності відрізняли досліджувані групи пацієнтів.

- У пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т відзначалися метаболічні порушення при вираженій ЕД, що достовірно відрізняло основну групу від групи порівняння і контрольної (p<0,001).

- Пацієнти з ГХ при наявності і при відсутності ЦД 2т характеризувалися змінами геометрії ЛШ (зростання розмірів, об'ємів та ІММЛШ при зниженні ФВ), які достовірно відрізняли основну і групу порівняння від контролю (p<0,001).

- У системі координат найвагоміших факторів ("Fаctor 1 - Fаctor 2") група з "подвійною ендокринною коморбідністю" (пацієнти з ГХ і супутнім ЦД 2т при надмірній вазі і Ож І ст.) була найбільш "патологічною", підтвердженням чого були найбільші її відстані від контрольної групи.

- Наявність ЦД 2т у пацієнтів з ГХ асоціювалася з більш вираженими порушеннями структурно-функціонального стану серця і судин, дисбалансом цитокінів, адипокінів, про- і антиоксидантної системи порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

Розділ 8. Аналіз ефективності диференційованої терапії пацієнтів з коморбідністю ГХ І ЦД 2т

Логічним продовженням дослідження була оцінка ефективності лікування у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Наявність у пацієнтів ГХ і супутнього ЦД 2т, а у більшості пацієнтів також надмірної ваги і Ож І ст., обумовлювала призначення антигіпертензивної, цукрознижуючої та гіполіпідемічної терапії.

Лікування пацієнтів починалося з дієтотерапії, спрямованої на зниження АТ до цільових рівнів, нормалізацію HbА1c і глюкози крові, корекцію маси тіла, зниження рівнів тригліцеридів та ХС ЛПНЩ.

На підставі Наказу МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р. "Уніфікований клінічний протокол первинної і вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги "Цукровий діабет 2 типу" у дисертаційній роботі пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т в якості цукрознижуючої терапії отримували комбінацію метформіну і гліклазиду [89].

Згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів 2013 р., в якості антигіпертензивних препаратів пацієнти отримували ІАПФ або АРА ІІ [380]. Оскільки у даній роботі всі пацієнти з коморбідністю мали АГ 2 ступеню, що потребувала призначення комбінованої терапії, то хворі на ГХ і ЦД 2т отримували комбінацію ІАПФ з індапамідом або АРА ІІ з індапамідом. Тіазидоподібний діуретик індапамід в якості компонента комбінованої терапії був обраний з урахуванням його метаболічної нейтральності.

У даній роботі серед інших ІАПФ в якості антигіпертензивного препарату був обраний раміприл - препарат з доведеними органопротективними властивостями, тривалою дією і подвійним шляхом виведення. В якості альтернативи ІАПФ серед всіх сартанів був обраний телмісартан - препарат з доведеною кардіо- і ренопротекторну дію, який також є помірним агоністом PPАRг.

ІАПФ раміприл і АРА ІІ телмісартан застосовувалися у режимі титрування з урахуванням переносимості препаратів та досягненням цільових рівнів АТ. Середні дози раміприлу становили 8,25 мг, а телмісартану - 62,11 мг. При лікуванні раміприлом у 5 пацієнтів (5,63 %) відзначався сухий кашель, що не потребував відміни препарату. При призначенні телмісартану у 3 пацієнтів (1,85 %) були скарги на запаморочення, що також не потребувало відміни препарату.

Пацієнтам, у яких призначення комбінації ІАПФ з індапамідом або АРА ІІ з індапамідом не призводило до досягнення цільових рівнів АТ, додатково був призначений антагоніст кальцію лерканідипін. Вибір препарату із групи антагоністів кальцію був обумовлений тим, що зазначена група не здійснює негативного впливу на вуглеводний і ліпідний обмін, що є особливо важливим в умовах коморбідності. Серед інших препаратів даної групи вибір саме лерканідипіну пояснювався тим, що при його застосуванні рідше спостерігаються периферичні набряки (порівняно з амлодипіном), а також тим, що за літературними даними на тлі його застосування у пацієнтів з ЦД 2т має місце невелике за абсолютним значенням, але достовірне зниження глюкози крові натще і HbА1c.

З урахуванням важливості корекції ліпідного профілю та адекватної антиагрегантної терапії, у дисертаційній роботі всі пацієнти з ГХ і ЦД 2т отримували аторвастатин у дозі 20 мг і ацетилсаліцилову кислоту у дозі 75 мг на добу.

У попередніх розділах дисертаційної роботи встановлено, що пацієнти з А/С і С/С генотипами АGTR1, Pro/Рro генотипом PPАRг₂, Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипами IRS-1 та Т/Т і С/Т генотипами TCF7L2 мали більш виражені порушення антропометричних, ехокардіографічних і біохімічних показників, ніж хворі з іншими генотипами зазначених генів. Тому було вирішено призначати медикаментозну терапію пацієнтам з урахуванням генетичного поліморфізму.

У процесі дослідження встановлено, що серед 320 пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т 151 пацієнт мав 1-2 перехрести несприятливих генетичних поліморфізмів та 169 пацієнтів - 3-4 перехрести несприятливих генотипів. Тому першочерговий розподіл хворих на групи лікування відбувався в залежності від кількості у них "несприятливих" варіантів генотипів.

У підрозділі 8.1 представлена ефективність терапії хворих з 1-2 перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів, у підрозділі 8.2 - з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, а у підрозділі 8.3 дана комплексна оцінка ефективності проведеного лікування.

8.1 Ефективність лікування хворих на ГХ і супутній ЦД 2т з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів

У результаті дослідження встановлено, що 1-2 перехрести несприятливих генотипів мав 151 пацієнт. В якості антигіпертензивної терапії зазначені хворі отримували або ІАПФ з індапамідом, або сартан з індапамідом. Оцінювалася ефективність призначення комплексної терапії, а також порівнювалися зміни показників при застосуванні ІАПФ або АРА ІІ.

З урахуванням важливої ролі поліморфізму гена АGTR1 у розвитку ГХ і супутнього ЦД 2т, а також даних деяких дослідників [3, 62]щодо різниці динаміки показників при призначенні ІАПФ і сартанів в залежності від деяких генотипів генів РААС, виникла необхідність оцінити чи впливає належність до того чи іншого генотипу зазначеного гена на ефективність лікування та співставленість ефектів ІАПФ і АРА ІІ.

При проведенні порівняльної оцінки ефективності призначення ІАПФ і АРА ІІ визначалися достовірності різниць зсувів показників.

Слід зазначити, що серед пацієнтів з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів майже дві третини (97 хворих) мали проективний А/А генотип АGTR1, а третина (51 хворий) - несприятливі А/С + С/С генотипи АGTR1.

Подальший розподіл хворих на групи відбувався з урахуванням генотипу АGTR1. 97 пацієнтів з А/А генотипом були поділені на дві підгрупи: 48 хворих в якості антигіпертензивного препарату отримувала ІАПФ раміприл у комбінації з індапамідом та 49 хворих - АРА ІІ телмісартан у комбінації з індапамідом. 54 пацієнти з А/С + С/С генотипом АGTR1 також були поділені на дві підгрупи по 27 хворих, які отримували або ІАПФ у комбінації з індапамідом, або сартан у комбінації з індапамідом.

У таблиці 8.1 представлена динаміка клінічної картини та антропометричних показників пацієнтів з А/А генотипом АGTR1 під впливом комплексної терапії із застосуванням ІАПФ або сартану.

Під впливом дієтотерапії та проведеної медикаментозної терапії у пацієнтів з А/А генотипом АGTR1 відбулося достовірне (p<0,01) зниження ІМТ. При цьому не було достовірних відмінностей у призначенні ІАПФ або сартану.

Відзначено також достовірне (p<0,001) зниження АТ у результаті проведеної терапії при відсутності різниць ефективності лікування ІАПФ або АРА ІІ (таблиця 8.1). При цьому додаткового застосування лерканідипіну потребувало 6 пацієнтів (12,5 %), які в якості антигіпертензивного препарату отримували ІАПФ з індапамідом, та 5 пацієнтів (10,2 %), які отримували АРА ІІ з індапамідом.

Таблиця 8.1

Динаміка клінічної картини та антропометричних показників пацієнтів з А/А генотипом АGTR1, які отримували ІАПФ або АРА ІІ

Показники	ІАПФ, n=48	АРА ІІ, n=49
	до лікування	після лікування	зсув	до лікування	після лікування	зсув
IMT, кг/м 2	28,733 ± 0,571	27,971 ± 0,537*	-0,762 ± 0,069	27,558 ± 0,837	26,647 ± 0,787**	-0,911 ± 0,070
САТ, мм рт. ст.	166,458 ± 0,407	134,875 ± 0,473*	-31,583 ± 0,460	165,388 ± 0,419	134,510 ± 0,521**	-30,878 ± 0,490
ДАТ, мм рт. ст.	99,021 ± 0,265	87,688 ± 0,407*	-11,333 ± 0,385	99,878 ± 0,320	87,735 ± 0,455**	-12,143 ± 0,535
Середній АТ, мм рт. ст.	127,345 ± 0,205	107,506 ± 0,346*	-19,838 ± 0,361	127,392 ± 0,214	106,800 ± 0,394**	-20,591 ± 0,418
СН ФК	0	28 (58,33 %)	37 (77,08 %)*	9 (18,75 %)	30 (61,22 %)	40 (81,63 %)**	10 (20,41 %)
	І	15 (31,25 %)	9 (18,75 %)*	-6 (12,5 %)	13 (26,53 %)	7 (14,29 %)**	-5 (10,20 %)
	ІІ	5 (10,42 %)	2 (4,17 %)*	-3 (6,25 %)	6 (12,25 %)	2 (4,08 %)**	-4 (8,16 %)
Запаморочення	10 (20,83 %)	4 (8,33 %)*	-6 (12,50 %)	9 (18,37 %)	3 (6,12 %)**	-6 (12,24 %)
Головний біль	33 (68,75 %)	20 (41,67 %)*	-13 (27,08 %)	13 (26,53 %)	6 (12,24 %)**	-7 (14,29 %)
Задишка	18 (37,50 %)	5 (10,42 %)*	-13 (27,08 %)	10 (20,41 %)	3 (6,12 %)**	-7 (14,29 %)
Поліурія	15 (31,25 %)	5 (10,42 %)*	-10 (20,83 %)	9 (18,37 %)	3 (6,12 %)**	-6 (12,24 %)
Полідіпсія	26 (54,17 %)	12 (25,00 %)*	-14 (29,17 %)	14 (28,57 %)	4 (8,16 %)**	-10 (20,41 %)
Поліфагія	33 (68,75 %)	11 (22,92 %)*	-22 (45,83 %)	31 (18,37 %)	13 (27,46 %)**	-18 (36,73 %)
Розфокусований зiр	15 (31,25 %)	12 (25,00 %)*	-3 (6,25 %)	4 (8,16 %)	1 (2,04 %)**	-3 (6,12 %)
Свербiж	18 (37,50 %)	8 (16,67 %)*	-10 (20,83 %)	14 (28,57 %)	1 (2,04 %)**	-13 (26,53 %)
Периферійна полiнейропатія	32 (66,67 %)	14 (29,17 %)*	-18 (37,50 %)	14 (28,57 %)	3 (6,12 %)**	-11 (22,45 %)
Перiодичні вагінальні iнфекції	3 (6,25 %)	1 (2,08 %)	-2 (4,17 %)	2 (4,08 %)	1 (2,04 %)	-1 (2,04 %)
Втома	45 (93,75 %)	22 (45,83 %)*	-23 (47,92 %)	28 (57,14 %)	8 (16,33 %)**	-20 (40,82 %)
Втрата маси тiла	1 (2,08 %)	48 (100,00 %)	47 (97,92 %)	1 (2,04 %)	47 (95,92 %)	46 (93,88 %)
Збiльшення маси тiла	29 (60,42 %)	9 (18,75 %)	-20 (41,67 %)	21 (42,86 %)	-	-21 (42,86 %)
Сухiсть в ротi	35 (72,92 %)	7 (14,58 %)*	-28 (58,33 %)	15 (30,61 %)	5 (10,20 %)**	-10 (20,41 %)
Пiтлiвiсть	30 (62,50 %)	6 (12,50 %)*	-24 (50,00 %)	13 (26,53 %)	2 (4,08 %)**	-11 (22,45 %)
Бiль у м'язах	29 (60,42 %)	9 (18,75 %)*	-20 (41,67 %)	12 (24,49 %)	3 (6,12 %)**	-9 (18,37 %)
Акцент II тону на аорті	42 (87,50 %)	29 (60,42 %)*	-13 (27,08 %)	22 (44,90 %)	9 (18,37 %)	-13 (26,53 %)
Дихання послаблене	2 (4,17 %)	1 (2,08 %)	-1 (2,08 %)	-	-	-
Хрипи в легенях	2 (4,17 %)	-	-2 (4,17 %)	1 (2,04 %)	1 (2,04 %)	-
Набряки обличчя	4 (8,33 %)	-	-4 (8,33 %)	2 (4,08 %)	-	-2 (4,08 %)
Набряки кiнцівок	8 (16,67 %)	4 (8,33 %)	-4 (8,33 %)	3 (6,12 %)	4 (8,16 %)	1 (2,04 %)
Збiльшення печiнки	9 (18,75 %)	4 (8,33 %)	-5 (10,42 %)	1 (2,04 %)	1 (2,04 %)	-

Примітка: * - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування ІАПФ; ** - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ.

У пацієнтів, які отримували ІАПФ, перерозподіл ФК серцевої недостатності відбувався за рахунок зростання відсотка хворих з ФК 0 (з 58,33 до 77,08 %, p<0,01) та зниження кількості хворих з І і ІІ ФК СН (таблиця 8.1). Подібний перерозподіл ФК СН був притаманний і пацієнтам, які отримували АРА ІІ: кількість хворих з ФК 0 зросла з 61,22 до 81,63 % при зменшенні кількості пацієнтів з ФК І і ІІ, p<0,01. При цьому ефективність застосування ІАПФ і сартанів була зіставленою.

В обох групах пацієнтів з А/А генотипом АGTR1 під впливом проведеної терапії відбулося поліпшення клінічної картини за рахунок зменшення відсотка хворих із скаргами на головний біль, запаморочення, поліурію, полідипсію, поліфагію, втому, розфокусований зір, свербіж, пітливість, сухість у роті та біль у м'язах, а також за рахунок даних клінічного обстеження. При цьому не було встановлено достовірної різниць в ефективності призначення ІАПФ або АРА ІІ.

На наступному етапі аналізувався вплив комплексної терапії на динаміку ехокардіографічних показників у пацієнтів з А/А генотипом АGTR1 (таблиця 8.2).

Таблиця 8.2

Динаміка ехокардіографічних показників пацієнтів з А/А генотипом АGTR1, які отримували ІАПФ або АРА ІІ

Показники	ІАПФ, n=48	АРА ІІ, n=49
	до лікування	після лікування	зсув	до лікування	після лікування	зсув
ПП, мл	38,681 ± 0,602	34,494 ± 0,616*	-4,187 ± 0,249	39,432 ± 0,653	35,315 ± 0,630**	-4,118 ± 0,200
ЛП, мл	51,669 ± 0,622	40,375 ± 0,541*	-11,293 ± 0,304	51,600 ± 0,478	40,219 ± 0,503**	-11,381 ± 0,284
ЛП-Д, мм	40,539 ± 0,860	38,600 ± 0,808*	-1,939 ± 0,064	38,539 ± 0,492	36,601 ± 0,471**	-1,938 ± 0,036
Ао-Д, мм	33,067 ± 0,192	31,632 ± 0,183*	-1,434 ± 0,025	33,427 ± 0,233	31,973 ± 0,226**	-1,453 ± 0,020
ТМШПд, см	1,166 ± 0,015	1,124 ± 0,014*	-0,041 ± 0,001	1,141 ± 0,016	1,102 ± 0,016**	-0,039 ± 0,001
ТМШПс, см	1,487 ± 0,016	1,391 ± 0,015*	-0,096 ± 0,001	1,403 ± 0,025	1,304 ± 0,023**	-0,099 ± 0,002
ТЗСЛШд, см	1,158 ± 0,021	1,133 ± 0,021*	-0,025 ± 0,001	1,190 ± 0,016	1,165 ± 0,016**	-0,024 ± 0,000
ТЗСЛШс, см	1,556 ± 0,047	1,478 ± 0,045*	-0,078 ± 0,003	1,563 ± 0,037	1,482 ± 0,036**	-0,081 ± 0,002
КДД, см	5,037 ± 0,053	4,933 ± 0,050	-0,104 ± 0,004	4,999 ± 0,039	4,896 ± 0,038	-0,103 ± 0,004
КСД, см	3,221 ± 0,043	3,077 ± 0,042*	-0,144 ± 0,003	3,163 ± 0,033	3,017 ± 0,032**	-0,146 ± 0,003
ФВ, %	63,011 ± 0,453	65,093 ± 0,387	2,082 ± 0,106	64,078 ± 0,363	66,121 ± 0,327	2,043 ± 0,080
?S, %	34,226 ± 0,314	38,183 ± 0,291*	3,957 ± 0,069	34,988 ± 0,257	38,819 ± 0,252**	3,831 ± 0,057
VCF, %/с	1,000 ± 0,013	1,141 ± 0,014*	0,141 ± 0,003	1,021 ± 0,013	1,158 ± 0,014**	0,137 ± 0,002
ІММЛШ, г/м 2	136,050 ± 4,139	137,042 ± 4,228	0,992 ± 0,261	135,827 ± 3,382	136,744 ± 3,421	0,917 ± 0,182
ВТС, у.о.	0,476 ± 0,006	0,449 ± 0,006*	-0,027 ± 0,000	0,482 ± 0,007	0,455 ± 0,006**	-0,027 ± 0,002
ТЛА, мм рт. ст.	18,251 ± 0,621	16,936 ± 0,572*	-1,315 ± 0,050	16,760 ± 0,544	15,376 ± 0,507**	-1,384 ± 0,039
е тк, см/с	10,866 ± 0,363	12,718 ± 0,421*	1,852 ± 0,060	11,496 ± 0,300	13,313 ± 0,346**	1,817 ± 0,048
а тк, см/с	12,867 ± 0,625	11,474 ± 0,557*	-1,393 ± 0,078	12,241 ± 0,495	10,984 ± 0,450**	-1,257 ± 0,058
е/а тк	0,943 ± 0,057	1,235 ± 0,073*	0,292 ± 0,016	1,034 ± 0,064	1,336 ± 0,082**	0,302 ± 0,019
Е, см/с	66,652 ± 1,815	70,309 ± 1,762*	3,657 ± 0,316	65,342 ± 1,317	70,196 ± 1,443**	4,854 ± 0,290
А, см/с	72,139 ± 1,528	67,491 ± 1,366*	-4,648 ± 0,597	71,010 ± 1,833	66,098 ± 1,602**	-4,912 ± 0,621
Е/А	0,948 ± 0,036	1,064 ± 0,037*	0,116 ± 0,012	0,947 ± 0,031	1,082 ± 0,027**	0,136 ± 0,015
DT, с	0,149 ± 0,005	0,132 ± 0,005*	-0,017 ± 0,001	0,189 ± 0,030	0,171 ± 0,028**	-0,018 ± 0,002
IVRT, с	0,106 ± 0,003	0,091 ± 0,003*	-0,015 ± 0,001	0,118 ± 0,004	0,102 ± 0,003**	-0,017 ± 0,001
Е/е	6,427 ± 0,260	5,768 ± 0,212*	-0,659 ± 0,060	6,163 ± 0,192	5,539 ± 0,181**	-0,624 ± 0,027

Примітка: * - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування ІАПФ; ** - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ

Як представлено в таблиці 8.2, під впливом лікування в обох групах пацієнтів з А/А генотипом АGTR1 відбулося достовірне (p<0,01) зменшення діаметрів аорти і ЛП, а також об'ємів передсердь при відсутності різниць у застосуванні ІАПФ або сартану.

При цьому в обох групах хворих достовірно (p<0,01) знизився КСД при недостовірному зниженні КДД. Основний показник систолічної функції (ФВ) дещо збільшився, проте недостовірно. Це можна пояснити тим, що в дослідження були включені пацієнти зі збереженою ФВ, тому зазначений показник не мав суттєвих змін при лікуванні. В той же час, ступінь і швидкість передньо-заднього вкорочення волокон міокарда, які також відображують стан скоротливої функції серця, у процесі лікування достовірно (p<0,01) збільшувалися. Встановлено також достовірне (p<0,01) зниження ВТС, ТМШП і ТЗСЛШ при відсутності різниць у зміні ІММЛШ в обох групах пацієнтів.

Аналіз динаміки показників діастолічної функції показав достовірне (p<0,01) збільшення швидкостей раннього наповнення ЛШ як при спектральному, так і при тканинному допплері, зниження швидкостей пізнього наповнення ЛШ, а також зростання їх співвідношень (таблиця 8.2). При цьому в обох групах знизилися DT та IVRT (p<0,001). Крім того, відзначено достовірне (p<0,001) зниження інтегрального показника діастолічної функції Е/е, що є свідченням зменшення вираженості діастолічної дисфункції.

В той же час, порівняльна оцінка динаміки ехокардіографічних показників у групах хворих, які приймали ІАПФ, та хворих, яким був призначений АРА ІІ, не показала достовірних різниць у виборі терапевтичної стратегії.

Аналіз показників структурно-функціонального стану судин показав, що під впливом проведеної терапії відбулося достовірне (p<0,001) зниження ШПХ у сонній артерії та черевній аорті, а також зростання ступеню ЕЗВД при відсутності достовірних змін ТІМ. Зазначені зміни показників свідчать про зниження ЕД. При цьому ефективність призначення ІАПФ і АРА ІІ була співставленню (таблиця 8.3).

Таблиця 8.3

Динаміка показників структурно-функціонального стану судин пацієнтів з А/А генотипом АGTR1, які отримували ІАПФ або АРА ІІ

Показники	ІАПФ, n=48	АРА ІІ, n=49
	до лікування	після лікування	зсув	до лікування	після лікування	зсув
ТІМ, мм	0,920 ± 0,012	0,902 ± 0,012	-0,018 ± 0,001	0,875 ± 0,015	0,859 ± 0,014	-0,016 ± 0,001
ШПХ СА, м/с	8,827 ± 0,152	7,755 ± 0,133*	-1,073 ± 0,019	8,469 ± 0,147	7,444 ± 0,129**	-1,025 ± 0,018
ШПХ ЧА, м/с	9,172 ± 0,166	8,144 ± 0,148*	-1,028 ± 0,018	9,090 ± 0,178	8,057 ± 0,159**	-1,033 ± 0,021
ЕЗВД, %	6,747 ± 0,107	8,518 ± 0,133*	1,771 ± 0,028	6,900 ± 0,123	8,659 ± 0,144**	1,759 ± 0,025

Примітка: * - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування ІАПФ; ** - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ.

Як представлено в таблиці 8.4, під впливом лікування відбулися суттєві зміни біохімічних показників: в обох групах пацієнтів з А/А генотипом АGTR1 відбулося достовірне (p<0,001) зниження рівнів загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ при зростанні (p<0,01) значень антиатерогенних ЛПВЩ.

Аналіз показників вуглеводного профілю показав достовірне (p<0,001) зниження рівнів глюкози крові натще (з 7,023 ± 0,033 до 6,382 ± 0,030 ммоль/л при лікуванні ІАПФ та з 6,837 ± 0,029 до 6,193 ± 0,026 ммоль/л при лікуванні АРА ІІ). При цьому в обох групах лікування достовірно (p<0,001) знизилися рівні HbА1c та інсуліну, а також знизилася вираженість ІР, про що свідчило достовірне зниження HOMА-IR.

Що стосується динаміки показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, слід зазначити, що під впливом проведеної терапії відбулося достовірне (p<0,001) зниження показників окислювального стресу (ДК і МДА) при зростанні рівнів показників антиоксидантного захисту (СОД і Кат). При цьому різниця динаміки зазначених показників при застосуванні ІАПФ або АРА ІІ була відсутньою.

Таблиця 8.4

Динаміка біохімічних показників пацієнтів з А/А генотипом АGTR1, які отримували ІАПФ або АРА ІІ

Показники	ІАПФ, n=48	АРА ІІ, n=49
	до лікування	після лікування	зсув	до лікування	після лікування	зсув
загальний холестерин, ммоль/л	6,269 ± 0,070	6,051 ± 0,067*	-0,218 ± 0,003	6,106 ± 0,055	5,893 ± 0,053**	-0,213 ± 0,002
тригліцериди, ммоль/л	2,281 ± 0,072	1,913 ± 0,061*	-0,368 ± 0,011	2,234 ± 0,059	1,878 ± 0,050**	-0,356 ± 0,009
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,150 ± 0,082	4,797 ± 0,076*	-0,353 ± 0,006	4,958 ± 0,067	4,618 ± 0,063**	-0,340 ± 0,005
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,011 ± 0,014	1,105 ± 0,015*	0,094 ± 0,001	1,053 ± 0,021	1,151 ± 0,023**	0,098 ± 0,002
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,023 ± 0,033	6,382 ± 0,030*	-0,641 ± 0,003	6,837 ± 0,029	6,193 ± 0,026**	-0,644 ± 0,003
HbА1c, %	7,081 ± 0,030	6,561 ± 0,027*	-0,520 ± 0,003	6,943 ± 0,030	6,430 ± 0,027**	-0,513 ± 0,004
інсулін, мкОд/мл	23,121 ± 0,569

Подобные документы

• Патогенетичні механізми ефективності застосування кардіоліну у хворих на ішемічну хворобу серця з супутньою патологією цукрового діабету

  Патофізіологічні особливості та причини розвитку ішемічної хвороби серця при наявному цукрового діабету 2 типу. Доцільність застосування кардіоліну як допоміжного фітотерапевтичного препарату у хворих. Поліпшення мозкового та коронарного кровотоку.
  
  статья [22,4 K], добавлен 06.09.2017
  

• Діастолічна функція серця у хворих на цукровий діабет 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічної терапії

  Вплив ступеня компенсації діабету та способу корекції вуглеводного обміну на виразність і частоту ДД міокарда у хворих із цукровим діабетом 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця. Вплив метаболічних препаратів на діастолічну функцію серця.
  
  автореферат [32,9 K], добавлен 12.03.2009
  

• Особливості перебігу гіпертонічної хвороби в залежності від типів ремоделювання серця та судин

  Взаємовідношення ремоделювання судин і серця, порушень цитокінової системи у хворих на гіпертонічну хворобу та критерії діагностики перебігу хвороби як передумови корекції лікування. Алгоритми і математичні моделі діагностики порушень імунного статусу.
  
  автореферат [59,7 K], добавлен 07.04.2009
  

• Застосування синусоїдальних модульованих струмів в лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім синдромом апное уві сні

  Особливості клінічного перебігу гіпертонічної хвороби у хворих із супутнім синдромом сонних апное. Вплив синусоїдальних модульованих струмів у стандартному режимі на клініко-лабораторні і функціональні показники серцево-судинної і респіраторної систем.
  
  автореферат [52,8 K], добавлен 21.03.2009
  

• Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

  Закономірності розвитку уражень АНС при цукровому діабеті. Методи ранньої діагностики, патогенетично-обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на цукровий діабет 1 типу. Лікування сірковмісними препаратами та вплив їх на перебіг хвороби.
  
  автореферат [147,5 K], добавлен 17.02.2009
  

• Вплив лерканідипіну і бісопрололу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця

  Гіпертонічна та ішемічна хвороби. Застосування антигіпертензивних препаратів, які мають органопротекторні та ендотеліопротекторні властивості. Особливості дисфункції ендотелію, ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу.
  
  автореферат [155,5 K], добавлен 09.03.2009
  

• Вплив антигіпертензивних препаратів різних групп на структурно-функціональний стан серцево-судинної системи у хворих з артеріальною гіпертензією та метаболічними порушеннями

  Артеріальна гіпертензія. Ризик виникнення ішемічної хвороби серця, серцево-судинних ускладнень та смертності. Зміни структурно-функціонального стану серця та функціонального стану судин середнього калібру у хворих з АГ. Параметри діастолічної функції.
  
  автореферат [40,1 K], добавлен 09.03.2009
  

• Значення змін геометричної моделі серця на виникнення аритмій у хворих з коморбідним перебігом артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу

  Питання лікування пацієнтів з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та цукрового діабету. Оцінка впливу підвищення артеріального тиску на розвиток гіпертрофічних типів ремоделювання серця. Особливості аритмій при цукровому діабеті 2 типу.
  
  статья [25,9 K], добавлен 24.11.2017
  

• Особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу

  Клінічні особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу. Структурних змін речовини головного мозку у обстежених хворих. Особливості церебральної і периферичної гемодинаміки. Метаболічні порушення у хворих.
  
  автореферат [36,8 K], добавлен 07.04.2009
  

• Ефективність засобів фізичної реабілітації у осіб середнього віку з ускладненими формами цукрового діабету І типу

  Етіологія та патогенез цукрового діабету; клінічна характеристика хворих. Дослідження ефективності застосування програми реабілітації хворих. Вплив лікувальної гімнастики, масажу та методів фізіотерапії на функціональний стан нижніх кінцівок людини.
  
  дипломная работа [103,9 K], добавлен 22.01.2014
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам