Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Аналіз вуглеводного профілю показав достовірне (p<0,001) зниження рівнів глюкози крові натще, HbА1c та інсуліну після проведеного лікування. Крім того, в усіх групах достовірно (p<0,001) зменшилася ІР, про що свідчить зниження HOMА-IR (таблиця 8.16). Проте найсуттєвіших знижень зазначених показників вдалося досягти при додаванні до комплексної терапії мельдонію і б-ЛК.

Цікаві результати отримані при оцінці показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту. В усіх групах після проведеного лікування спостерігалася активація системи антиоксидантного захисту і пригнічення системи оксидативного стресу, про що свідчило достовірне (p<0,001) збільшення рівнів СОД і Кат при зниженні МДА і ДК. При цьому саме додавання б-ЛК до комплексної базисної терапії сприяло більш вираженому впливі на зазначені показники, що підтверджують достовірні відмінності групи від груп, що отримували базисну терапію, та від групи пацієнтів, які додатково отримували мельдоній (p<0,001). Найсуттєвіший вплив на оксидативний стрес був відзначений у групі лікування з додаванням мельдонію і б-ЛК.

Більш виражений вплив б-ЛК на систему оксидативного стресу - антиоксидантного захисту можна пояснити стимуляцією активності антиоксидантних ферментів, що забезпечують стійкість до шкідливого впливу гіпоксії при її застосуванні. Зазначені механізми взаємопов'язані зі стабільністю обміну структурних білків та з нормалізацією структур клітинних мембран, які містять водень та відіграють провідну роль в енергозабезпеченні та зростанні адаптаційно-гомеостатичної здатності організму пацієнтів [36, 206, 351].

На підставі встановлених особливостей впливу б-ЛК на динаміку показників, що характеризують функцію ендотелію, був розроблений новий "Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції у хворих з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №92680, заявл. 07.04.2014; опубл. 26.08.2014, Бюл. №16), згідно якого додаткове призначення до стандартної терапії б-ЛК у таблетках в дозі 600 мг/добу на протязі 6 місяців дає змогу оптимізувати медикаментозну терапію пацієнтів з коморбідністю.

Крім того, додаткове призначення б-ЛК також більш впливало поліпшення функціонування жирової тканини, про що свідчили більш виражене зниження лептину та зростання адипонектину (p<0,01) порівняно з базисною терапією і додаванням мельдонію.

В той же, додавання мельдонію до базисної терапії більше впливало на зниження активності прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6, ніж додавання б-ЛК (таблиця 8.16). Можна припутити, що мельдоній реалізує свій вплив на ФНП-б та ІЛ-6 шляхом зменшення експресії прозапальних цитокінів, що описано в ряді досліджень [53, 93].

Таким чином, аналіз динаміки антропометричних, ехокардіографічних і біохімічних показників пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, показав, що додаткове призначення мельдонію, б-ЛК та їх комбінацій до базисної терапії з ІАПФ сприяло більш вираженому впливі на зазначені показники. При цьому додавання мельдонію більше впливало на ознаки ХСН (зменшення задишки, зниження ФК СН) та активність прозапальних цитокінів, а призначення б-ЛК сприяло більш вираженому впливу на ЕД, про що свідчили більші ступені ЕЗВД та показників антиоксидантної системи при пригніченні окислювального стресу. Встановлено також, що найбільш позитивна динаміка антропометричних, біохімічних і кардіогемодинамічних показників досягалася при додаванні до базисної терапії з ІАПФ комбінації мельдонію і б-ЛК.

Наступний етап дослідження полягав в оцінці ефективності додавання мельдонію, б-ЛК або їх комбінацій до базисної терапії з АРА ІІ у пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів.

У таблиці 8.17 представлена динаміка клінічної картини і антропометричних показників під впливом різних варіантів терапії, а також дана порівняльна оцінка лікування з додаванням мельдонію, б-ЛК або їх комбінацій до комплексної терапії з базисною терапією АРА ІІ.

Таблиця 8.17

Порівняльна оцінка динаміки клінічної картини та антропометричних показників пацієнтів, які отримували базисну терапію АРА ІІ, АРА ІІ + мельдоній, АРА ІІ + б-ЛК або АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК

Показники	АРА ІІ	АРА ІІ + мельдоній	АРА ІІ + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
IMT	24,551 ± 0,411	23,609 ± 0,366	27,322 ± 1,242	26,147 ± 1,223^*	30,072 ± 0,337	28,976 ± 0,328^^	30,600 ± 0,077	29,314 ± 0,081^^^***єєє
САТ, мм рт. ст.	171,100 ± 1,117	137,500 ± 0,613	171,850 ± 0,792	132,200 ± 0,691^*	173,650 ± 0,554	133,800 ± 0,713^^**	173,720 ± 0,593	132,840 ± 0,515^^^***
ДАТ, мм рт. ст.	101,100 ± 0,688	88,550 ± 0,613	101,850 ± 0,617	85,900 ± 0,518^*	101,800 ± 0,631	87,300 ± 0,524^^	102,400 ± 0,614	87,560 ± 0,400^^^***
Середній АТ, мм рт. ст.	130,500 ± 0,721	109,109 ± 0,550	131,250 ± 0,621	105,346 ± 0,446^*	131,977 ± 0,551	106,830 ± 0,496^^**	132,354 ± 0,537	106,578 ± 0,295^^^***
СН ФК	0	-	-	-	2 (10 %)	-	-	2 (8 %)	8 (32 %)^^^
	І	-	5 (25 %)	5 (20 %)	11 (45 %)^	4 (20 %)	10 (50 %)^^	8 (32 %)	12 (48 %) ***
	ІІ	20 (100 %)	15 (80 %)	15 (80 %)	7 (35 %)^*	16 (80 %)	10 (50 %)^^**є	15 (60 %)	5 (20 %)^^^***єєє
Запаморочення	20 (100 %)	8 (40 %)	19 (95 %)	7 (35 %)^	18 (90 %)	8 (40 %)	19 (76 %)	6 (30 %)^^^
Головний біль	14 (70 %)	6 (30 %)	15 (75 %)	6 (30 %)^	14 (70 %)	5 (25 %)^^	16 (64 %)	5 (20 %)^^^
Задишка	20 (100 %)	16 (80 %)	18 (90 %)	5 (25 %)^*	19 (95 %)	10 (50 %)^^**є	18 (72 %)	3 (12 %)^^^***єєє
Поліурія	20 (100 %)	3 (15 %)	18 (90 %)	2 (10 %)^	20 (100 %)	2 (10 %)	18 (72 %)	2 (8 %)^^^
Полідіпсія	20 (100 %)	2 (10 %)	20 (100 %)	1 (5 %)	20 (100 %)	2 (10 %)	18 (72 %)	1 (5 %)^^^
Поліфагія	20 (100 %)	6 (30 %)	19 (95 %)	5 (25 %)^	20 (100 %)	5 (25 %)	19 (76 %)	3 (12 %)^^^
Розфокусований зiр	5 (25 %)	2 (10 %)	6 (30 %)	2 (20 %)	6 (30 %)	2 (10 %)	6 (24 %)	2 (8 %)
Свербiж	8 (40 %)	3 (15 %)	5 (25 %)	2 (10 %)	8 (40 %)	3 (15 %)	6 (24 %)	-
Периферійна полiнейропатія	16 (80 %)	8 (40 %)	15 (75 %)	7 (35 %)^єє	16 (80 %)	3 (15 %)^^**	15 (60 %)	3 (12 %)^^^***
Перiодичні вагінальні iнфекції	1 (5 %)	1 (5 %)	1 (5 %)	-	1 (5 %)	1 (5 %)	1 (4 %)	-
Втома	20 (100 %)	5 (25 %)	20 (100 %)	3 (15 %)	20 (100 %)	4 (20 %)	20 (80 %)	3 (12 %)
Втрата маси тiла	-	17 (85 %)	-	18 (90 %)	-	15 (75 %)	-	19 (76 %)
Збiльшення маси тiла	11 (55 %)	3 (15 %)	8 (40 %)	2 (10 %)^	12 (60 %)	2 (10 %)	9 (36 %)	1 (4 %)^^^
Сухiсть в ротi	20 (100 %)	5 (25 %)	15 (75 %)	4 (20 %)^	20 (100 %)	4 (20 %)	14 (56 %)	3 (12 %)^^^
Пiтлiвiсть	20 (100 %)	6 (30 %)	15 (75 %)	4 (20 %)	20 (100 %)	4 (20 %)	17 (68 %)	4 (16 %)
Бiль у м'язах	18 (90 %)	6 (30 %)	11 (55 %)	6 (30 %)	18 (90 %)	4 (20 %)^^	13 (52 %)	5 (20 %)^^^
Акцент II тону на аорті	20 (100 %)	18 (90 %)	20 (100 %)	17 (85 %)	20 (100 %)	13 (65 %)	18 (72 %)	15 (60 %)
Дихання послаблене	10 (50 %)	4 (20 %)	9 (45 %)	4 (20 %)^	10 (50 %)	3 (15 %)^^	9 (36 %)	2 (8 %)^^^
Хрипи в легенях	10 (50 %)	3 (15 %)	8 (40 %)	2 (10 %)^	10 (50 %)	2 (10 %)^^	7 (28 %)	1 (4 %)^^^
Набряки кiнцівок	16 (80 %)	7 (35 %)	14 (70 %)	5 (25 %)^	16 (80 %)	6 (30 %)^^	14 (56 %)	4 (16 %)^^^
Збiльшення печiнки	9 (45 %)	5 (25 %)	8 (40 %)	4 (20 %)	9 (45 %)	4 (20 %)	7 (28 %)	3 (12 %)

Примітка: * - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній; ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + б-ЛК; *** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + б-ЛК; єє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; єєє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; ^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній; ^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + б-ЛК; ^^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

У результаті дослідження було встановлено достовірне зниження ІМТ при усіх варіантах терапії, проте найбільш виражений зсув ІМТ відзначений при додаванні до базисної терапії з АРА ІІ мельдонію і б-ЛК. При цьому подібна динаміка була характерна також для рівнів АТ. Як представлено в таблиці 8.17, найсуттєвіше зниження АТ відзначалося при додаванні комбінації мельдонію і б-ЛК (p<0,01).

Для досягнення цільових рівнів АТ додаткового призначення лерканідипіну потребувало 2 пацієнти (10 %), які додатково отримували мельдоній, 3 пацієнти (15 %), які отримували б-ЛК, та 1 пацієнт (4 %), який отримував комбінацію мельдонію і б-ЛК, що достовірно (p<0,01) відрізняло зазначені групи від групи хворих, які отримували базисну терапію ІАПФ.

Слід відзначити, що всі варіанти терапії позитивно впливали на ФК СН, підтвердженням чого були високо достовірні (p<0,001) різниці груп до і після лікування. Найкращий вплив на ФК СН, що клінічно проявлялося зменшенням задишки і збільшенням толерантності до фізичного навантаження, відзначений у групі пацієнтів, які окрім комплексної базисної терапії додатково отримували мельдоній і б-ЛК. При цьому, як і в попередньому дослідженні комбінацій на тлі прийому ІАПФ, саме мельдоній більшою мірою впливав на позитивну динаміку СН пацієнтів з коморбідністю, що підтверджували достовірні (p<0,01) різниці між групою з додаванням мельдонію і групою з додаванням б-ЛК (таблиця 8.17).

Встановлено також поліпшення інших показників клінічної картини, підтвердженням чого було їх достовірне зниження в усіх групах порівняно з вираженістю показників до лікування.

Наступний етап роботи полягав в аналізі ефективності різних варіантів терапії з АРА ІІ на динаміку ехокардіографічних показників (таблиця 8.18).

Таблиця 8.18

Порівняльна оцінка динаміки ехокардіографічних показників пацієнтів, які отримували базисну терапію АРА ІІ, АРА ІІ + мельдоній, АРА ІІ + б-ЛК або АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК

Показники	АРА ІІ	АРА ІІ + мельдоній	АРА ІІ + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
ПП, мл	40,499 ± 1,039	36,817 ± 0,984	38,579 ± 0,903	31,371 ± 0,836^*єє	38,943 ± 0,983	34,233 ± 0,869^^**	37,952 ± 0,736	32,307 ± 0,639^^^***єєє
ЛП, мл	55,958 ± 1,951	49,977 ± 1,622	52,842 ± 1,484	48,489 ± 1,118^	54,641 ± 1,345	47,582 ± 1,028^^**	54,708 ± 1,141	46,247 ± 0,859^^^***єєє
ЛП-Д, мм	41,253 ± 2,430	39,297 ± 2,313	38,833 ± 0,756	35,666 ± 0,685^*єє	40,842 ± 1,151	38,316 ± 1,086^^**	39,512 ± 0,788	35,696 ± 0,707^^^***єєє
Ао-Д, мм	33,855 ± 0,431	32,668 ± 0,431	33,150 ± 0,355	31,111 ± 0,340^*єє	33,090 ± 0,283	31,567 ± 0,269^^**	32,808 ± 0,211	30,623 ± 0,207^^^***єєє
ТМШПд, см	1,137 ± 0,037	1,079 ± 0,036	1,193 ± 0,024	1,140 ± 0,023^єє	1,198 ± 0,037	1,138 ± 0,035^^**	1,162 ± 0,027	1,102 ± 0,026^^^***
ТМШПс, см	1,445 ± 0,042	1,353 ± 0,040	1,502 ± 0,036	1,392 ± 0,034^*	1,500 ± 0,029	1,390 ± 0,027^^**	1,472 ± 0,032	1,359 ± 0,029^^^***
ТЗСЛШд, см	1,140 ± 0,040	1,113 ± 0,038	1,186 ± 0,022	1,152 ± 0,022^*	1,180 ± 0,048	1,133 ± 0,046^^**є	1,166 ± 0,030	1,132 ± 0,029^^^***єєє
ТЗСЛШс, см	1,551 ± 0,069	1,479 ± 0,065	1,577 ± 0,075	1,488 ± 0,070^	1,624 ± 0,121	1,516 ± 0,112^^**є	1,717 ± 0,076	1,616 ± 0,071^^^***
КДД, см	5,165 ± 0,083	5,055 ± 0,083	5,103 ± 0,096	5,016 ± 0,099^*єє	5,233 ± 0,103	5,104 ± 0,107^^**	4,983 ± 0,075	4,854 ± 0,077^^^***
КСД, см	3,320 ± 0,077	3,193 ± 0,074	3,298 ± 0,083	3,168 ± 0,080^	3,407 ± 0,096	3,157 ± 0,092^^**	3,312 ± 0,063	3,085 ± 0,061^^^***
ФВ, %	61,723 ± 1,019	63,525 ± 0,896	62,878 ± 0,803	65,168 ± 0,694^*єє	62,232 ± 0,980	65,091 ± 0,829^^**	63,460 ± 0,626	66,535 ± 0,535^^^***
?S, %	34,152 ± 0,752	38,311 ± 0,712	34,196 ± 0,551	39,149 ± 0,525^*єє	33,820 ± 0,677	38,764 ± 0,628^^	34,563 ± 0,443	39,031 ± 0,413^^^***єєє
VCF, %/с	1,002 ± 0,038	1,139 ± 0,040	0,992 ± 0,027	1,165 ± 0,029^	0,996 ± 0,025	1,171 ± 0,026^^**	1,038 ± 0,019	1,209 ± 0,021^^^***
ІММЛШ, г/м 2	144,893 ± 7,695	143,132 ± 7,519	152,535 ± 6,240	151,879 ± 6,228^*єє	149,599 ± 11,966	147,921 ± 11,774є	134,171 ± 8,448	133,036 ± 8,480
ВТС, у.о.	0,455 ± 0,016	0,430 ± 0,015	0,479 ± 0,011	0,444 ± 0,010^*	0,462 ± 0,010	0,427 ± 0,009^^**	0,474 ± 0,005	0,441 ± 0,005^^^***
ТЛА, мм рт. ст.	18,560 ± 1,171	17,256 ± 1,091	16,437 ± 0,708	15,061 ± 0,649^	17,312 ± 0,934	15,983 ± 0,861^^	16,539 ± 0,598	15,172 ± 0,550^^^***
е тк, см/с	9,954 ± 0,191	11,448 ± 0,224	11,440 ± 0,467	14,016 ± 0,561^*єє	10,673 ± 0,502	12,600 ± 0,612^^**є	10,996 ± 0,332	13,147 ± 0,402^^^***
а тк, см/с	12,435 ± 0,733	11,217 ± 0,661	12,199 ± 0,751	9,847 ± 0,595^*єє	12,738 ± 0,888	11,255 ± 0,785^^	12,308 ± 0,767	10,630 ± 0,660^^^***
е/а тк	0,852 ± 0,053	1,086 ± 0,068	0,989 ± 0,058	1,500 ± 0,086^*єє	0,926 ± 0,079	1,235 ± 0,106^^**є	0,990 ± 0,078	1,368 ± 0,106^^^***
Е, см/с	71,039 ± 3,788	73,005 ± 3,414	65,356 ± 1,546	73,597 ± 1,791^*	60,319 ± 3,144	65,207 ± 3,142^^**є	62,538 ± 2,117	70,968 ± 2,304^^^***єєє
А, см/с	76,044 ± 2,037	73,322 ± 2,055	73,935 ± 2,779	68,452 ± 2,351^*	80,359 ± 2,521	75,483 ± 2,241^^	75,774 ± 2,186	69,447 ± 2,003^^^***
Е/А	0,945 ± 0,056	0,998 ± 0,043	0,903 ± 0,034	1,089 ± 0,031^*	0,760 ± 0,043	0,867 ± 0,035^^є	0,843 ± 0,038	1,044 ± 0,046^^^***єєє
DT, с	0,146 ± 0,008	0,134 ± 0,008	0,136 ± 0,005	0,117 ± 0,005^*єє	0,144 ± 0,009	0,128 ± 0,008^^**	0,140 ± 0,008	0,114 ± 0,006^^^***єєє
IVRT, с	0,131 ± 0,007	0,114 ± 0,006	0,137 ± 0,006	0,111 ± 0,005^*єє	0,112 ± 0,005	0,093 ± 0,004^^	0,112 ± 0,005	0,090 ± 0,004^^^***
Е/е	7,167 ± 0,382	6,406 ± 0,302	5,918 ± 0,304	5,436 ± 0,280^*єє	5,890 ± 0,400	5,412 ± 0,364^^**	5,776 ± 0,218	5,485 ± 0,204^^^***єєє

Примітка: * - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній; ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + б-ЛК; *** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + б-ЛК; єє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; єєє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; ^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній; ^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + б-ЛК; ^^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

Оцінка ехокардіографічних показників показала достовірне зниження розмірів ЛП і аорти, а також об'ємів передсердь при всіх варіантах терапії. Проте додавання мельдонію і б-ЛК до базисної терапії призводило до достовірно (p<0,01) більш вираженої динаміки зазначених показників.

Достовірні (p<0,01) різниці зсувів ТМШП, ТЗСЛШ та ВТС груп пацієнтів, які додатково отримували мельдоній, б-ЛК або їх комбінації, від показників групи базисної терапії свідчили про більш суттєве зниження зазначених показників під впливом мельдонію і б-ЛК.

Аналіз показників систолічної функції ЛШ показав, що при додаванні до базисної терапії мельдонію, б-ЛК або їх комбінацій відзначалося достовірне зниження КСД (p<0,001) і КДД (p<0,05) при зростанні ФВ (p<0,01), найбільш виражене у групі з додаванням комбінації мельдонію і б-ЛК. Крім того, відзначалося поліпшення і інших показників систолічної функції (?S і V_CF) під впливом проведеного лікування, більш виражене при додаванні мельдонію і б-ЛК.

В усіх групах лікування відзначено поліпшення діастолічної функції за рахунок зростання швидкостей раннього наповнення ЛШ, зниження ТЛА, швидкостей пізнього наповнення ЛШ при спектральному і тканинному допплері, DT, IVRT та інтегрального показника діастолічної функції Е/е. Найбільша динаміка зазначених показників була встановлена у групі з додаванням мельдонію і б-ЛК (таблиця 8.18).

На наступному етапі дослідження оцінювався вплив проведеної терапії на динаміку показників структурно-функціонального стану судин (таблиця 8.19).

Встановлено, що при додаванні до комплексної терапії з АРА ІІ мельдонію і б-ЛК, як і при додаванні до ІАПФ зазначених препаратів, сприяло більш вираженому впливі на процеси судинного ремоделювання, що пов'язано з особливістю механізмів дії зазначених препаратів.

Таблиця 8.19

Порівняльна оцінка динаміки показників структурно-функціонального стану судин пацієнтів, які отримували базисну терапію АРА ІІ, АРА ІІ + мельдоній, АРА ІІ + б-ЛК або АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК

Показники	АРА ІІ	АРА ІІ + мельдоній	АРА ІІ + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
ТІМ, мм	0,932 ± 0,021	0,913 ± 0,020	0,925 ± 0,018	0,893 ± 0,018^єє	0,960 ± 0,020	0,923 ± 0,019^^**є	0,950 ± 0,020	0,906 ± 0,019^^^***єєє
ШПХ СА, м/с	8,903 ± 0,284	7,765 ± 0,250	8,659 ± 0,306	7,305 ± 0,258^*єє	9,155 ± 0,264	7,482 ± 0,214^^**є	9,110 ± 0,191	7,154 ± 0,153^^^***єєє
ШПХ ЧА, м/с	9,225 ± 0,286	8,231 ± 0,251	9,287 ± 0,308	8,031 ± 0,266^єє	9,315 ± 0,304	7,792 ± 0,256^^**є	9,322 ± 0,289	7,444 ± 0,234^^^***єєє
ЕЗВД, %	6,297 ± 0,140	7,991 ± 0,177	6,451 ± 0,163	8,518 ± 0,214^*єє	5,758 ± 0,197	7,887 ± 0,267^^**	5,746 ± 0,184	8,178 ± 0,262^^^***єєє

Примітка: * - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній; ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + б-ЛК; *** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + б-ЛК; єє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; єєє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; ^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній; ^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + б-ЛК; ^^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

Слід зазначити, що при додаванні до АРА ІІ комбінації мельдонію і б-ЛК відбувалося найбільш виражене зниження ШПХ у сонній артерії та черевній аорті при найбільшому зростанні ступеню ЕЗВД. При цьому саме за рахунок додавання б-ЛК була досягнута найбільша динаміка зазначених показників, підтвердженням чого були достовірні (p<0,001) різниці показників між групою з додаванням б-ЛК і групою з додаванням мельдонію.

Що стосується аналізу біохімічних показників, то в процесі дослідження встановлена їх позитивна динаміка в усіх групах лікування, про що свідчили достовірні відмінності значень до і після проведеного лікування (таблиця 8.20).

Оцінка показників ліпідного спектру крові показала найсуттєвіше зниження рівнів загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ, а також найбільш виражене зростання ХС ЛПВЩ при додаванні до базисної терапії комбінації мельдонію і б-ЛК.

Таблиця 8.20

Порівняльна оцінка динаміки біохімічних показників пацієнтів, які отримували базисну терапію АРА ІІ, АРА ІІ + мельдоній, АРА ІІ + б-ЛК або АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК

Показники	АРА ІІ	АРА ІІ + мельдоній	АРА ІІ + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
загальний холестерин, ммоль/л	6,605 ± 0,095	6,370 ± 0,091	6,215 ± 0,114	5,952 ± 0,108^*єє	6,925 ± 0,056	6,612 ± 0,053^^**є	6,724 ± 0,105	6,298 ± 0,096^^^***єєє
тригліцериди, ммоль/л	2,729 ± 0,063	2,286 ± 0,053	1,858 ± 0,071	1,481 ± 0,058^*єє	2,368 ± 0,113	1,891 ± 0,091^^є	2,476 ± 0,093	1,887 ± 0,073^^^***єєє
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,272 ± 0,119	4,905 ± 0,112	4,743 ± 0,132	4,352 ± 0,121^єє	5,095 ± 0,145	4,684 ± 0,134^^**	5,409 ± 0,071	4,914 ± 0,064^^^***єєє
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,945 ± 0,014	1,034 ± 0,015	0,982 ± 0,022	1,091 ± 0,025^єє	0,969 ± 0,022	1,080 ± 0,024^^**	0,932 ± 0,020	1,062 ± 0,023^^^***єєє
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,205 ± 0,074	6,521 ± 0,067	6,920 ± 0,048	6,026 ± 0,048^*єє	7,530 ± 0,024	6,469 ± 0,024^^**	7,500 ± 0,024	6,172 ± 0,027^^^***єєє
HbА1c, %	7,190 ± 0,035	6,653 ± 0,033	6,945 ± 0,026	6,401 ± 0,024^єє	7,210 ± 0,050	6,639 ± 0,046^^**	7,260 ± 0,017	6,477 ± 0,021^^^***єєє
інсулін, мкОд/мл	24,770 ± 0,467	20,343 ± 0,388	24,445 ± 0,892	19,070 ± 0,694^*єє	25,955 ± 0,946	20,455 ± 0,740^^**	26,880 ± 0,589	20,114 ± 0,445^^^***єєє
HOMА-IR	7,924 ± 0,152	5,889 ± 0,111	7,515 ± 0,271	5,108 ± 0,190^*єє	8,684 ± 0,316	5,881 ± 0,214^^**	8,956 ± 0,192	5,517 ± 0,126^^^***єєє
ДК, нмоль/мл	37,970 ± 0,374	29,924 ± 0,266	37,165 ± 0,359	28,656 ± 0,272^єє	39,335 ± 0,178	25,820 ± 0,162^^є	39,240 ± 0,171	22,206 ± 0,127^^^***єєє
МДА, нмоль/мл	38,630 ± 0,271	33,210 ± 0,230	38,390 ± 0,241	32,182 ± 0,206^єє	39,570 ± 0,093	29,678 ± 0,106^^**є	39,568 ± 0,099	27,372 ± 0,102^^^***єєє
СОД, од/мг Hb хв	41,030 ± 0,190	47,325 ± 0,208	41,465 ± 0,189	48,408 ± 0,233^єє	40,535 ± 0,135	49,838 ± 0,185^^**є	40,680 ± 0,131	52,090 ± 0,181^^^***єєє
Кат, од/мг Hb хв	0,111 ± 0,002	0,129 ± 0,002	0,113 ± 0,001	0,132 ± 0,002^єє	0,108 ± 0,001	0,144 ± 0,002^^**є	0,108 ± 0,001	0,154 ± 0,002^^^***єєє
адипонектин, нг/мл	6,521 ± 0,069	6,970 ± 0,081	6,407 ± 0,067	6,934 ± 0,071^*єє	6,675 ± 0,036	7,498 ± 0,045^^**є	6,631 ± 0,027	7,525 ± 0,030^^^***єєє
лептин, нг/мл	14,972 ± 0,712	12,132 ± 0,585	15,107 ± 0,589	12,089 ± 0,456^єє	17,498 ± 0,263	13,546 ± 0,192^^**є	17,295 ± 0,238	13,164 ± 0,182^^^***
ФНП-б, пг/мл	181,460 ± 3,928	150,445 ± 3,291	186,265 ± 3,138	118,237 ± 2,192^*єє	197,800 ± 1,510	142,542 ± 1,313^^**є	193,784 ± 1,623	111,880 ± 1,152^^^***єєє
ІЛ-6, нг/мл	162,810 ± 2,767	130,270 ± 2,217	160,370 ± 2,991	105,372 ± 2,009^*єє	172,390 ± 1,645	126,448 ± 1,225^^**є	170,116 ± 1,564	98,511 ± 0,988^^^***єєє

Примітка: * - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній; ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + б-ЛК; *** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + б-ЛК; єє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + мельдоній та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; єєє - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням АРА ІІ + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК; ^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній; ^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + б-ЛК; ^^^ - статистично значущі відмінності між показниками пацієнтів до і після лікування АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

Крім того, при зазначеній комбінації препаратів у пацієнтів вдалося досягти найсуттєвішого впливу на рівні глюкози, HbА1c, інсуліну, а також на вираженість ІР.

Результати оцінки динаміки показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту були подібними до груп хворих, які отримували комплексну терапію з ІАПФ. При найбільшому пригніченні системи окислювального стресу та найбільшій активації антиоксидантної системи у хворих з додаванням комбінації мельдонію і б-ЛК, саме додаткове призначення б-ЛК більшою мірою сприяло позитивній динаміці показників, про що свідчили достовірні (p<0,001) відмінності групи з б-ЛК від груп хворих, які отримували базисну терапію, та від групи хворих, які додатково отримували мельдоній (таблиця 8.20).

При цьому призначення б-ЛК до базисної терапії здійснювало більший вплив на рівні адипокінів, що підтверджувало більше зростання адипонектину (p<0,01) і зниження лептину (p<0,001) у зазначеній групі порівняно з групою хворих, які отримували базисну терапію, та з пацієнтами, які додатково отримували мельдоній.

Аналіз прозапальних цитокінів показав їх найсуттєвіше (p<0,001) зниження у групі пацієнтів, які додатково отримували комбінацію мельдонію і б-ЛК. При цьому саме за рахунок додавання мельдонію до базисної терапії вдалося досягти суттєвого зниження рівнів ФНП-б та ІЛ-6.

Таким чином, оцінка показників пацієнтів, які отримували комплексну терапію з АРА ІІ, показала що додаткове призначення комбінації мельдонію і б-ЛК мало найбільш позитивний вплив на динаміку антропометричних, ехокардіографічних і біохімічних показників. При цьому наслідком впливу мельдонію, головним чином, були зменшення ознак СН та зниження активності прозапальних цитокінів, а впливу б-ЛК - зменшення вираженості ЕД і дисбалансу адипокінів.

Після того, як був оцінений внесок додаткового призначення мельдонію, б-ЛК та їх комбінації до комплексної терапії пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, виникла необхідність оцінити зіставленість ефектів ІАПФ і АРА ІІ у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Першочергово оцінювалася різниця динаміки антропометричних показників і клінічної картини пацієнтів при додаванні мельдонію і б-ЛК до ІАПФ або сартану (таблиця 8.21).

Оцінка зсувів ІМТ не показала достовірних різниць між додаванням препаратів до ІАПФ або АРА ІІ. При цьому зниження САТ і середнього АТ було достовірно (p<0,001) більш вираженим при додаванні мельдонію, б-ЛК або їх комбінацій до базисної терапії з АРА ІІ.

Оцінка ФК СН показала, що при комплексній терапії АРА ІІ з додаванням мельдонію відзначалася найсуттєвіша різниця у зниженні відсотка хворих з ФК ІІ (за рахунок збільшення ФК 0-І) порівняно з терапією ІАПФ з додаванням мельдонію (p<0,01). Враховуючи ці дані та отримані вище результати щодо позитивного впливу мельдонію на СН, можна стверджувати, що зазначений препарат краще проявляв свій ефект у комбінації з АРА ІІ телмісартаном.

Слід зазначити, що на динаміку деяких інших показників клінічної картини (головний біль, втома, поліурія, полідипсія, біль у м'язах, набряки кінцівок) більше впливало додавання мельдонію і б-ЛК саме до базисної терапії АРА ІІ (таблиця 8.21).

Таблиця 8.21

Порівняльна оцінка динаміки клінічної картини та антропометричних показників пацієнтів, які отримували лікування ІАПФ з різними комбінаціями та АРА ІІ з різними комбінаціями

Показники	Зсув при додаванні мельдонію	Зсув при додаванні б-ЛК	Зсув при додаванні мельдонію і б-ЛК
	ІАПФ + мельдоній	АРА ІІ + мельдоній	ІАПФ + б-ЛК	АРА ІІ + б-ЛК	ІАПФ + мельдоній + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
IMT	-0,934 ± 0,081	-1,075 ± 0,078	-1,094 ± 0,079	-1,096 ± 0,055	-1,256 ± 0,048	-1,286 ± 0,041
САТ, мм рт. ст.	-33,500 ± 1,025	-39,650 ± 0,708*	-35,200 ± 0,659	-39,850 ± 0,982**	-36,042 ± 0,612	-40,880 ± 0,681є
ДАТ, мм рт. ст.	-12,650 ± 0,889	-14,550 ± 0,667	-13,900 ± 1,102	-14,500 ± 0,916	-14,625 ± 0,864	-14,840 ± 0,754
Середній АТ, мм рт. ст.	-21,117 ± 0,789	-25,904 ± 0,534*	-21,846 ± 0,846	-25,147 ± 0,848**	-23,620 ± 0,695	-25,777 ± 0,547є
СН ФК	0	5 (25 %)	2 (10 %)	-	-	5 (20,85 %)	6 (24 %)
	І	-3 (15 %)	6 (30 %)	3 (15 %)	6 (30 %)	4 (16,68 %)	4 (16 %)
	ІІ	-2 (10 %)	-8 (40 %)*	- 3 (15 %)	-6 (30 %)	-9 (37,53)	- 10 (40 %)
Запаморочення	-9 (45 %)	-12 (60 %)	-8 (40 %)	-10 (50 %)	-8 (33,36 %)	-7 (28 %)
Головний біль	-2 (10 %)	-9 (45 %)*	-7 (35 %)	-9 (45 %)	-10 (41,7 %)	-11 (44 %)
Задишка	-10 (50 %)	-13 (65 %)	-5 (25 %)	-10 (50 %)	-13 (54,21 %)	-15 (60 %)
Поліурія	-4 (20 %)	-18 (90 %)*	-7 (35 %)	-18 (90 %)**	-17 (70,89 %)	-15 (60 %)
Полідіпсія	-8 (40 %)	-19 (95 %)*	-5 (25 %)	-18 (90 %)**	-19 (79,23 %)	-17 (68 %)
Поліфагія	-7 (35 %)	-14 (70 %)*	-11 (55 %)	-15 (75 %)	-15 (62,55 %)	-16 (64 %)
Розфокусований зiр	-3 (15 %)	-4 (20 %)	-4 (20 %)	-4 (20 %)	-3 (12,51 %)	-4 (16 %)
Свербiж	-3 (15 %)	-3 (15 %)	-5 (25 %)	-5 (25 %)	-4 (16,68 %)	-3 (12 %)
Периферійна полiнейропатія	-9 (45 %)	-13 (65 %)	-12 (60 %)	-13 (65 %)	-12 (50,04 %)	-12 (48 %)
Перiодичні вагінальні iнфекції	-2 (10 %)	-1 (5 %)	-2 (10 %)	-1 (5 %)	-2 (8,34 %)	-1 (4 %)
Втома	-10 (50 %)	-17 (85 %)*	-18 (90 %)	-16 (80 %)	-18 (75,06 %)	-17 (68 %)
Втрата маси тiла	19 (95 %)	18 (90 %)	18 (90 %)	15 (75 %)	19 (79,23 %)	19 (76 %)
Збiльшення маси тiла	-8 (40 %)	-6 (30 %)	-15 (75 %)	-10 (50 %)	-9 (37,53 %)	-8 (32 %)
Сухiсть в ротi	-12 (60 %)	-11 (55 %)	-13 (65 %)	-16 (80 %)	-2 (8,34 %)	-11 (42 %)є
Пiтлiвiсть	-14 (70 %)	-11 (55 %)	-14 (70 %)	-16 (80 %)	-9 (37,53 %)	-13 (52 %)
Бiль у м'язах	-9 (45 %)	-5 (25 %)*	-5 (25 %)	-14 (70 %)**	-7 (29,19 %)	-8 (32 %)
Акцент II тону на аорті	-5 (25 %)	-3 (15 %)	-4 (20 %)	-7 (35 %)	-11 (45,87 %)	-9 (36 %)
Дихання послаблене	-2 (10 %)	-5 (25 %)	-3 (15 %)	-7 (35 %)	-9 (37,53 %)	-7 (28 %)
Хрипи в легенях	-2 (10 %)	-6 (30 %)	-4 (20 %)	-8 (40 %)	-6 (25,02 %)	-6 (24 %)
Набряки кiнцівок	-1 (5 %)	-9 (45 %)*	-4 (20 %)	-10 (50 %)**	-9 (37,53 %)	-10 (40 %)
Збiльшення печiнки	-2 (10 %)	-4 (20 %)	-2 (10 %)	-5 (25 %)	-6 (20,85 %)	-4 (16 %)

Примітка: * - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + мельдоній та АРА ІІ + мельдоній; ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + б-ЛК та АРА ІІ + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + мельдоній + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

Для того, щоб отримати більш широке уявлення про те, як належність до тієї або іншої групи лікування впливала на динаміку показників, застосовувався дисперсійний аналіз. При цьому вводилося певне кодування виборів терапевтичної стратегії:

варіант 1 - ІАПФ

варіант 2 - ІАПФ + мельдоній

варіант 3 - ІАПФ+-ЛК

варіант 4 - ІАПФ + мельдоній + -ЛК

варіант 5 - АРА ІІ

варіант 6 - АРА ІІ + мельдоній

варіант 7 - АРА ІІ + -ЛК

варіант 8 - АРА ІІ + мельдоній + -ЛК.

Дані дисперсійного аналізу підтверджували залежність САТ від вибору терапевтичної стратегії (F=13,139 при p<0,001). Як представлено на рис. 8.1, найсуттєвіше САТ знижувався при лікуванні комбінацією "АРА ІІ + мельдоній + -ЛК" (варіант 8). Найбільше до зазначеної групи лікування за ефективністю зниження САТ наближалися групи пацієнтів, які на тлі базисної терапії АРА ІІ додатково отримували мельдоній або б-ЛК. В той же час найменш ефективними у зниженні САТ були групи пацієнтів, які отримували лише базисну терапію ІАПФ або АРА ІІ.



Рис. 8.1. Залежність рівнів САТ від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

На наступному етапі оцінювалося як базисна терапія ІАПФ або АРА ІІ впливала на ефективність динаміки ехокардіографічних показників при додаванні мельдонію, б-ЛК або їх комбінації (таблиця 8.22).

Таблиця 8.22

Динаміка ехокардіографічних показників пацієнтів, які отримували лікування ІАПФ з різними комбінаціями та АРА ІІ з різними комбінаціями

Показники	Зсув при додаванні мельдонію	Зсув при додаванні б-ЛК	Зсув при додаванні мельдонію і б-ЛК
	ІАПФ + мельдоній	АРА ІІ + мельдоній	ІАПФ + б-ЛК	АРА ІІ + б-ЛК	ІАПФ + мельдоній + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
ПП, мл	-5,681 ± 0,254	-6,209 ± 0,395	-4,901 ± 0,140	-4,710 ± 0,117	-5,277 ± 0,116	-5,645 ± 0,118
ЛП, мл	-5,113 ± 0,364	-4,383 ± 0,390	-6,559 ± 0,332	-7,059 ± 0,340	-8,617 ± 0,328	-8,461 ± 0,310
ЛП-Д, мм	-3,258 ± 0,075	-3,167 ± 0,084	-2,889 ± 0,078	-2,525 ± 0,070	-2,967 ± 0,068	-3,816 ± 0,092є
Ао-Д, мм	-2,079 ± 0,029	-2,039 ± 0,029	-1,738 ± 0,050	-1,523 ± 0,020	-1,775 ± 0,031	-2,085 ± 0,040
ТМШПд, см	-0,055 ± 0,001	-0,053 ± 0,001	-0,056 ± 0,002	-0,060 ± 0,002	-0,055 ± 0,001	-0,060 ± 0,002є
ТМШПс, см	-0,106 ± 0,002	-0,110 ± 0,003	-0,109 ± 0,003	-0,110 ± 0,002	-0,111 ± 0,002	-0,113 ± 0,002
ТЗСЛШд, см	-0,035 ± 0,001	-0,035 ± 0,001	-0,038 ± 0,002	-0,047 ± 0,003**	-0,032 ± 0,001	-0,034 ± 0,001
ТЗСЛШс, см	-0,086 ± 0,003	-0,089 ± 0,004	-0,109 ± 0,008	-0,108 ± 0,008	-0,097 ± 0,005	-0,101 ± 0,005
КДД, см	-0,068 ± 0,003	-0,057 ± 0,005	-0,078 ± 0,004	-0,129 ± 0,004	-0,131 ± 0,003	-0,129 ± 0,004
КСД, см	-0,163 ± 0,003	-0,130 ± 0,003	-0,244 ± 0,004	-0,250 ± 0,005	-0,323 ± 0,003	-0,227 ± 0,003
ФВ, %	2,028 ± 0,087	2,290 ± 0,132	2,967 ± 0,163	2,859 ± 0,161	3,179 ± 0,156	3,075 ± 0,097
?S, %	4,535 ± 0,042	4,953 ± 0,064	4,449 ± 0,059	4,944 ± 0,066	4,477 ± 0,048	4,468 ± 0,041
VCF, %/с	0,162 ± 0,004	0,174 ± 0,003	0,169 ± 0,003	0,175 ± 0,003	0,165 ± 0,003	0,171 ± 0,003
ІММЛШ, г/м 2	-0,180 ± 0,126	-0,656 ± 0,240	-2,158 ± 0,293	-1,678 ± 0,416	0,178 ± 0,058	-1,136 ± 0,240є
ВТС, у.о.	-0,041 ± 0,007	-0,035 ± 0,001	-0,029 ± 0,001	-0,035 ± 0,001**	-0,032 ± 0,000	-0,033 ± 0,001
ТЛА, мм рт. ст.	-1,412 ± 0,064	-1,376 ± 0,062	-1,345 ± 0,103	-1,329 ± 0,073	-1,452 ± 0,050	-1,467 ± 0,051
е тк, см/с	2,767 ± 0,108	2,576 ± 0,101	2,122 ± 0,118	1,927 ± 0,153	1,757 ± 0,063	2,151 ± 0,073є
а тк, см/с	-1,907 ± 0,140	-2,352 ± 0,165*	-1,331 ± 0,110	-1,484 ± 0,104	-1,748 ± 0,109	-1,678 ± 0,108
е/а тк	0,445 ± 0,037	0,511 ± 0,029	0,368 ± 0,040	0,309 ± 0,029	0,289 ± 0,021	0,378 ± 0,029є
Е, см/с	7,174 ± 1,010	8,241 ± 0,465	3,309 ± 0,837	4,888 ± 0,717	6,462 ± 0,263	8,430 ± 0,248є
А, см/с	-4,047 ± 1,297	-5,483 ± 0,609	-3,156 ± 1,510	-4,876 ± 1,060	-6,681 ± 0,170	-6,328 ± 0,184
Е/А	0,149 ± 0,029	0,186 ± 0,016	0,014 ± 0,028	0,107 ± 0,022	0,148 ± 0,006	0,201 ± 0,008є
DT, с	-0,021 ± 0,002	-0,019 ± 0,001	-0,017 ± 0,001	-0,015 ± 0,001	-0,022 ± 0,001	-0,026 ± 0,002
IVRT, с	-0,023 ± 0,001	-0,025 ± 0,001	-0,018 ± 0,001	-0,019 ± 0,001	-0,019 ± 0,001	-0,022 ± 0,001
Е/е	-0,419 ± 0,136	-0,443 ± 0,034	-0,492 ± 0,153	-0,478 ± 0,070	-0,391 ± 0,026	-0,403 ± 0,013

Примітка: * - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + мельдоній та АРА ІІ + мельдоній; ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + б-ЛК та АРА ІІ + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + мельдоній + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

В результаті аналізу ехокардіографічних показників було встановлено, що зменшення розмірів ЛП і ТМШПд у пацієнтів, які отримували комбінацію мельдонію і б-ЛК, було більш (p<0,01) вираженим на тлі базисної терапії з АРА ІІ. Відзначалася також достовірна (p<0,01) різниця динаміки ТЗСЛШд і ВТС при додаванні б-ЛК до ІАПФ або сартану: комбінація б-ЛК і АРА ІІ виявилася більш ефективною щодо впливу на зазначені показники.

Крім того, додавання мельдонію або б-ЛК до базисної терапії на тлі АРА ІІ більше впливало і на динаміку деяких показників діастолічної функції: швидкостей раннього і пізнього наповнення ЛШ та їх співвідношень при спектральному і тканинному допплері, що підтверджують достовірні різниці показників (таблиця 8.22).

Оцінка структурно-функціонального стану судин в залежності від того, яку базисну терапію отримували пацієнти, показала, що додавання мельдонію і б-ЛК до базисної терапії АРА ІІ більше вплинуло на позитивну динаміку ШПХ СА, ШПХ ЧА і ЕЗВД, ніж додавання зазначених препаратів до базисної терапії з ІАПФ, що підтверджували достовірні (p<0,01) різниці показників у групах (таблиця 8.23).

Таблиця 8.23

Динаміка показників структурно-функціонального стану судин пацієнтів, які отримували лікування ІАПФ з різними комбінаціями та АРА ІІ з різними комбінаціями

Показники	Зсув при додаванні мельдонію	Зсув при додаванні б-ЛК	Зсув при додаванні мельдонію і б-ЛК
	ІАПФ + мельдоній	АРА ІІ + мельдоній	ІАПФ + б-ЛК	АРА ІІ + б-ЛК	ІАПФ + мельдоній + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
ТІМ, мм	-0,034 ± 0,001	-0,032 ± 0,001	-0,037 ± 0,001	-0,037 ± 0,001	-0,041 ± 0,001	-0,042 ± 0,001
ШПХ СА, м/с	-1,362 ± 0,048	-1,354 ± 0,048	-1,680 ± 0,035	-1,673 ± 0,052	-1,826 ± 0,043	-1,956 ± 0,044є
ШПХ ЧА, м/с	-1,171 ± 0,035	-1,256 ± 0,043	-1,509 ± 0,050	-1,523 ± 0,050	-1,688 ± 0,055	-1,879 ± 0,058є
ЕЗВД, %	2,074 ± 0,077	2,067 ± 0,051	2,283 ± 0,041	2,129 ± 0,071	2,351 ± 0,063	2,431 ± 0,079

Примітка: є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + мельдоній + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

Зазначені положення підтверджувалися даними дисперсійного аналізу (рис. 8.2 і 8.3), згідно яких динаміка зниження ШПХ СА і збільшення ступеню ЕЗВД була більш вираженою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію мельдонію і б-ЛК додатково до базисної терапії з АРА ІІ.

Рис. 8.2. Залежність значень ШПХ СА від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Рис. 8.3. Залежність ступеню ЕЗВД від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Аналіз динаміки зсувів біохімічних показників показав відсутність достовірних різниць впливу на ліпідний профіль вибору ІАПФ або АРА ІІ в якості препарату базисної терапії (таблиця 8.24).

Таблиця 8.24

Динаміка біохімічних показників пацієнтів, які отримували лікування ІАПФ з різними комбінаціями та АРА ІІ з різними комбінаціями

Показники	Зсув при додаванні мельдонію	Зсув при додаванні б-ЛК	Зсув при додаванні мельдонію і б-ЛК
	ІАПФ + мельдоній	АРА ІІ + мельдоній	ІАПФ + б-ЛК	АРА ІІ + б-ЛК	ІАПФ + мельдоній + б-ЛК	АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК
загальний холестерин, ммоль/л	-0,278 ± 0,005	-0,263 ± 0,007	-0,281 ± 0,004	-0,303 ± 0,004	-0,438 ± 0,010	-0,426 ± 0,011
тригліцериди, ммоль/л	-0,402 ± 0,020	-0,398 ± 0,013	-0,443 ± 0,019	-0,477 ± 0,022	-0,580 ± 0,025	-0,589 ± 0,022
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	-0,413 ± 0,010	-0,391 ± 0,011	-0,417 ± 0,011	-0,410 ± 0,012	-0,498 ± 0,010	-0,496 ± 0,008
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,106 ± 0,002	0,110 ± 0,003	0,108 ± 0,002	0,111 ± 0,003	0,136 ± 0,004	0,130 ± 0,003
глюкоза крові натще, ммоль/л	-0,916 ± 0,020	-0,894 ± 0,016	-0,938 ± 0,015	-1,061 ± 0,011	-1,341 ± 0,014	-1,328 ± 0,018
HbА1c, %	-0,551 ± 0,004	-0,544 ± 0,003	-0,564 ± 0,003	-0,571 ± 0,005	-0,803 ± 0,011	-0,793 ± 0,013
інсулін, мкОд/мл	-5,151 ± 0,169	-5,375 ± 0,203	-4,031 ± 0,207	-5,500 ± 0,218**	-6,705 ± 0,132	-6,766 ± 0,150
HOMА-IR	-2,452 ± 0,094	-2,406 ± 0,083	-1,944 ± 0,107	-2,803 ± 0,104**	-3,445 ± 0,068	-3,439 ± 0,072
ДК, нмоль/мл	-10,529 ± 0,128	-10,509 ± 0,111	-13,691 ± 0,069	-13,515 ± 0,122	-14,991 ± 0,288	-16,034 ± 0,320
МДА, нмоль/мл	-7,603 ± 0,079	-7,208 ± 0,087	-10,222 ± 0,073	-9,892 ± 0,079	-10,820 ± 0,086	-12,196 ± 0,073є
СОД, од/мг Hb хв	8,047 ± 0,051	7,943 ± 0,069	9,443 ± 0,045	9,303 ± 0,082	10,652 ± 0,069	11,410 ± 0,072є
Кат, од/мг Hb хв	0,028 ± 0,000	0,029 ± 0,001	0,035 ± 0,001	0,036 ± 0,001	0,040 ± 0,001	0,046 ± 0,001є
адипонектин, нг/мл	0,521 ± 0,013	0,528 ± 0,006	0,831 ± 0,011	0,823 ± 0,013	0,888 ± 0,007	0,894 ± 0,011
лептин, нг/мл	-2,896 ± 0,116	-3,018 ± 0,134	-3,935 ± 0,073	-3,952 ± 0,073	-4,171 ± 0,068	-4,132 ± 0,060
ФНП-б, пг/мл	-65,443 ± 1,515	-68,028 ± 1,014	-54,069 ± 0,469	-55,258 ± 0,391	-75,180 ± 0,819	-81,904 ± 0,992є
ІЛ-6, нг/мл	-55,855 ± 1,027	-54,998 ± 1,019	-44,867 ± 0,464	-45,942 ± 0,472	-65,249 ± 0,922	-67,605 ± 0,939

Примітка: ** - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + б-ЛК та АРА ІІ + б-ЛК; є - статистично значущі різниці зсувів між лікуванням ІАПФ + мельдоній + б-ЛК та АРА ІІ + мельдоній + б-ЛК.

В той же, динаміка рівнів інсуліну і HOMА-IR при додаванні до комплексної терапії б-ЛК відрізнялася в залежності від вибору препарату базисної терапії - ІАПФ або сартану: достовірно (p<0,01) більш виражене зниження рівнів зазначених показників відбувалося при додаванні б-ЛК до АРА ІІ.

Залежність рівнів інсуліну і HOMА-IR від варіанту терапії підтверджують також дані дисперсійного аналізу, представлені на рис. 8.4 і 8.5.

Рис. 8.4. Залежність рівнів інсуліну крові від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Рис. 8.5. Залежність значень НОМА-IR від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Оцінка показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту показала, що вибір ІАПФ або сартану в якості базисної терапії мав вплив на пацієнтів, які додатково отримували комбінацію мельдонію і б-ЛК або (таблиця 8.24). При цьому у пацієнтів, які в якості базисної терапії отримували АРА ІІ, достовірно (p<0,001) в більшій мірі знижувалися рівні МДА і зростали значення СОД і Кат.

Залежність показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту підтверджують високі коефіцієнти Фішера та достовірні різниці між групами лікування (рис. 8.6 і 8.7).

Рис. 8.6. Залежність рівнів МДА від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Рис. 8.7. Залежність рівнів каталази від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Аналіз динаміки рівнів адипокінів не показав достовірної різниці зсувів між ІАПФ і АРА ІІ як базисних препаратів, до яких додавали мельдоній і б-ЛК (таблиця 8.24).

Проте у хворих, які в якості базисної терапії отримували телмісартан, достовірно (p<0,001) вираженіше знижувалися рівні прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6, що підтверджувалося також даними дисперсійного аналізу. На рис. 8.8 представлена залежність ФНП-б від вибору варіанту терапії. Найнижчі значення динаміки показника відзначені у групі хворих, які додатково до базисної терапії з АРА ІІ отримували комбінацію мельдонію і б-ЛК.

Рис. 8.8. Залежність рівнів ФНП-б від вибору варіанту терапії у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т

Таким чином, у результаті проведеної оцінки показників з урахуванням препарату базисної терапії, до якого додавали мельдоній, б-ЛК або їх комбінацію, встановлено, що при коморбідності ГХ і ЦД 2т динаміка деяких антропометричних показників (САТ і середній АТ), показників клінічної картини (ФК СН, задишка), структурно-функціонального стану серця (розміри ЛП, ТМШПд, ТЗСЛШд, ВТС, Е, Е/А, е тк, а тк, е/а тк) і судин (ШПХ СА, ШПХ ЧА, ЕЗВД), метаболічних показників (інсулін, HOMА-IR), показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту (МДА, СОД, Кат) і прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6) при додаванні зазначених препаратів до комплексної терапії була більш вираженою на тлі АРА ІІ. Можна припустити, що більш виражений вплив АРА ІІ на динаміку зазначених показників пов'язаний з тим, що телмісартан є помірним агоністом PPАRг, важлива роль яких у розвитку коморбідності була встановлена у попередніх розділах.

8.3 Комплексна оцінка ефективності лікування хворих на ГХ і супутній ЦД 2т

Для проведення комплексної оцінки ефективності лікування була введена нова похідна характеристика - відносне відхилення показників від норми. Для цього індивідуальне значення будь-якого показника порівнювалося за модулем з середнім значенням даного показника у групі практично здорових осіб та виражалося у відсотках від цього усередненого контрольного показника. Весь масив даних був компактно представлений у вигляді трьох мета-змінних: біохімічних, антропометрично-гемодинамічних та ехокардіографічних відхилень від норми. У таблиці 8.25 представлені показники, які увійшли до складу трьох факторів.

Таблиця 8.25

Фактори і показники, що їх навантажують

Фактори
Біохімічний	Ехокардіографічний	Антропометрично-гемодинамічний
Загальний ХС Тригліцериди ЛП НЩ ЛП ВЩ Глюкоза крові Інсулін крові НОМА-IR HbА1c	ТІМ ШПХ СА ШПХ ЧА ЕЗВД КДД ЛШ КСД ЛШ ІММЛШ ВТС E/А Е/е	Вага S поверхні тіла ІМТ САТ ДАТ ЧСС Середній АТ

Спочатку шляхом проведення двофакторного аналізу MАNOVА оцінювався вплив вибору терапевтичної стратегії та варіант генотипу АGTR1 на ефективність терапії за трьома блоками показників у пацієнтів з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів. Встановлено, що у пацієнтів з генотипом А/А за всіма трьома мета-показниками була відсутня достовірна різниця у виборі терапевтичної стратегії - призначенні ІАПФ або сартана (таблиця 8.26).

Таблиця 8.26

Порівняльна оцінка ефективності лікування у групах дослідження пацієнтів з 1-2 перехрестами "несприятливих" генотипів

Терапевтичний ефект за фактором:	Групи порівняння	Значущість різниць
	ІАПФ генотип А/С + С/С, n=27	АРА ІІ генотип А/С + С/С, n=27
біохімічний	25,131±0,267	24,788±0,421
ехокардіографічний	4,590±0,349	3,482±0,451
антропометрично-гемодинамічний	16,542±0,386	17,882±0,319	р<0,01
	ІАПФ генотип А/А, n=48	АРА ІІ генотип А/А, n=49
біохімічний	23,153±0,250	22,402±0,400
ехокардіографічний	4,400±0,297	3,753±0,284
антропометрично-гемодинамічний	12,807 ± 0,292	12,055 ± 0,293

У той же час, у пацієнтів з А/С + С/С генотипом АGTR1 сартани в більшій мірі впливали на динаміку антропометрично-гемодинамічних показників, ніж ІАПФ, що підтверджували достовірно (р<0,01) вищі значення коефіцієнта Фішера при зазначеному генотипі (таблиця 8.26, рис. 8.9).



Рис. 8.9. Терапевтичний ефект за антропометрично-гемодинамічним фактором при 1-2 перехрестах "несприятливих" генотипів

Примітки: "1-2" - 1-2 перехрести несприятливих генотипів; "А" - А/А генотип АGTR1; "С" - А/С + С/С генотип АGTR1; вар.1 - терапія ІАПФ; вар.5 - терапія АРА ІІ.

Подібним чином оцінювався вибір варіанту лікування і належність до генотипу АGTR1 на ефективність терапії у хворих з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів. При цьому аналізувалася динаміка показників пацієнтів, які отримували як ІАПФ або АРА ІІ без додаткової терапії, так і з додаванням мельдонію, б-ЛК або мельдонію + б-ЛК (таблиця 8.27).

Таблиця 8.27

Порівняльна оцінка ефективності лікування у групах дослідження пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів

Терапевтичний ефект за фактором:	Групи порівняння	Значущість різниць
	ІАПФ генотип А/С + С/С, n=60	АРА ІІ генотип А/С + С/С, n=62
біохімічний	33,036 ± 0,740	34,672 ± 0,791
ехокардіографічний	5,863 ± 0,276	5,418 ± 0,240
антропометрично-гемодинамічний	14,713 ± 0,171	15,810 ± 0,196	р < 0,001
	ІАПФ генотип А/А, n=24	АРА ІІ генотип А/А, n=23
біохімічний	27,719 ± 1,194	26,715 ± 0,743
ехокардіографічний	6,968 ± 0,458	5,652 ± 0,606
антропометрично-гемодинамічний	12,073 ± 0,420	12,492 ± 0,517

Як представлено в таблиці 8.27 і рис. 8.10, при 3-4 перехрестах несприятливих генотипів, подібно до 1-2 перехрестів несприятливих генотипів, за наявності А/А генотипу АGTR1 ефективність ІАПФ і АРА ІІ була зіставлена за трьома блоками показників, тоді як при А/С + С/С генотипі сартани були ефективніші за ІАПФ за антропометрично-гемодинамічним мета-показником (F=15,810±0,196 і 14,713±0,171 відповідно при р<0,001).

Рис. 8.10. Терапевтичний ефект за антропометрично-гемодинамічним фактором в залежності від генотипу і варіанту терапії у пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів

Примітки: "3-4" - 3-4 перехрести несприятливих генотипів; "А" - А/А генотип АGTR1; "С" - А/С + С/С генотип АGTR1.

На підставі встановлених особливостей динаміки показників в залежності від генотипу АGTR1 був розроблений новий "Спосіб диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №101132, заявл. 23.03.2015; опубл. 25.08.2015, Бюл. №16), згідно якого у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при наявності А/С + С/С генотипу АGTR1 слід віддавати перевагу АРА ІІ телмісартану, який в більшій мірі впливає на динаміку антропометричних показників порівняно з ІАПФ раміприлом. При А/А генотипі АGTR1 ефективність призначення ІАПФ і сартану є співставленою.

На заключному етапі аналізу ефективності лікування була проведена оцінка всіх трьох факторів впливу одночасно: кількості перехрестів несприятливих генотипів, генотипу АGTR1 і варіанту обраної терапії на динаміку показників у пацієнтів. Дана оцінка дозволила встановити який із зазначених факторів впливу був найголовнішим і в якій сфері, а також побачити, в яких випадках терапія була максимально ефективною.

Рис. 8.11. Вплив кількості перехрестів несприятливих генотипів, генотипу АGTR1 та варіанту обраної терапії на біохімічний мета-показник

Примітки: "1-2" - 1-2 перехрести несприятливих генотипів; "3-4" - 3-4 перехрести несприятливих генотипів; "А" - А/А генотип АGTR1; "С" - А/С + С/С генотип АGTR1; варіант 1 - ІАПФ; варіант 2 - ІАПФ + мельдоній; варіант 3 - ІАПФ+-ЛК; варіант 4 - ІАПФ + мельдоній + -ЛК; варіант 5 - АРА ІІ; варіант 6 - АРА ІІ + мельдоній; варіант 7 - АРА ІІ + -ЛК; варіант 8 - АРА ІІ + мельдоній + -ЛК.

Значущість впливу:

- Фактор "кількість перехрестів несприятливих генотипів": F=3,8 (р>0,05)

- Фактор "генотип АGTR1": F=5,1 (р<0,05)

- Фактор "варіант терапії": F=169,1 (р<0,001)

Як представлено на рис. 8.11, найвираженіша динаміка біохімічного мета-показника була у пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів при наявності у них А/С + С/С генотипу АGTR1, що у комплексному лікуванні отримували АРА ІІ з додаванням мельдонію і б-ЛК. До зазначеної групи пацієнтів наближалися хворі з А/С + С/С генотипом АGTR1, 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, які отримували ІАПФ з додаванням мельдонію і б-ЛК.

При цьому з урахуванням значущості впливів факторів можна стверджувати, що на динаміку біохімічних показників пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т найбільше впливав вибір того чи іншого варіанту терапії, підтвердженням чого були найвищі значення коефіцієнта Фішера при високій достовірності (F=169,1 при р<0,001). В той же час генотип АGTR1 мав у 33 рази менший вплив на динаміку біохімічних показників (F=5,1 при р<0,05), а кількість перехрестів несприятливих генотипів взагалі не мала належного впливу на зазначену динаміку, про що свідчили низькі рівні коефіцієнта Фішера при відсутності достовірних різниць (F=3,8 при р>0,05).

Аналіз динаміки ехокардіографічного мета-показника показав, що найсуттєвіших змін під впливом терапії зазнавали пацієнти з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів за наявністю у них А/А генотипу АGTR1 при лікуванні ІАПФ з додаванням б-ЛК (рис. 8.12). З урахуванням значущості впливів факторів було встановлено, що на динаміку ехокардіографічних показників найбільше впливала кількість перехрестів несприятливих генотипів (F=20,46 при р<0,001). Варіант обраної терапії мав у 5,6 разів менший вплив (F=3,65 при р<0,01), а генотип АGTR1 взагалі не впливав на динаміку ехокардіографічних показників (F=1,44 при р>0,05).

Рис. 8.12. Вплив кількості перехрестів несприятливих генотипів, генотипу АGTR1 та варіанту обраної терапії на ехокардіографічний мета-показник

Примітки: "1-2" - 1-2 перехрести несприятливих генотипів; "3-4" - 3-4 перехрести несприятливих генотипів; "А" - А/А генотип АGTR1; "С" - А/С + С/С генотип АGTR1; варіант 1 - ІАПФ; варіант 2 - ІАПФ + мельдоній; варіант 3 - ІАПФ+-ЛК; варіант 4 - ІАПФ + мельдоній + -ЛК; варіант 5 - АРА ІІ; варіант 6 - АРА ІІ + мельдоній; варіант 7 - АРА ІІ + -ЛК; варіант 8 - АРА ІІ + мельдоній + -ЛК.

Значущість впливу:

- Фактор "кількість перехрестів несприятливих генотипів": F=20,46 (р<0,001)

- Фактор "генотип АGTR1": F=1,44 (р>0,05)

- Фактор "варіант терапії": F=3,65 (р<0,01)

Аналіз динаміки антропометрично-гемодинамічного мета-показника показав, що найсуттєвіші зміни були встановлені у пацієнтів з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів при наявності у них А/С + С/С генотипу АGTR1 і лікуванні АРА ІІ (рис. 8.13).

Рис. 8.13. Вплив кількості перехрестів несприятливих генотипів, генотипу АGTR1 та варіанту обраної терапії на антропометрично-гемодинамічний мета-показник

Примітки: "1-2" - 1-2 перехрести несприятливих генотипів; "3-4" - 3-4 перехрести несприятливих генотипів; "А" - А/А генотип АGTR1; "С" - А/С + С/С генотип АGTR1; варіант 1 - ІАПФ; варіант 2 - ІАПФ + мельдоній; варіант 3 - ІАПФ+-ЛК; варіант 4 - ІАПФ + мельдоній + -ЛК; варіант 5 - АРА ІІ; варіант 6 - АРА ІІ + мельдоній; варіант 7 - АРА ІІ + -ЛК; варіант 8 - АРА ІІ + мельдоній + -ЛК.

Значущість впливу:

- Фактор "кількість перехрестів несприятливих генотипів": F=19,6 (р<0,001)

- Фактор "генотип АGTR1": F=234,1 (р<0,001)

- Фактор "варіант терапії": F=2,9 (р<0,01).

При цьому, як представлено на рис. 8.13, за вираженістю динаміки антропометрично-гемодинамічного мета-показника до зазначеної групи найбільше наближалися хворі з А/С + С/С генотипом АGTR1 при різних варіантах терапії і різній кількості перехрестів несприятливих генотипів.

Встановлено також, що на антропометрично-гемодинамічний мета-показник впливали всі три фактори: кількість перехрестів несприятливих генотипів, генотип АGTR1 і варіант терапії. Проте найбільше на динаміку зазначеного мета-фактора впливала наявність того чи іншого варіанта генотипу АGTR1 (F=234,1 при р<0,001). Порівняно з фактором "генотип АGTR1" інші два фактори значно менше впливали на динаміку антропометричних і гемодинамічних показників.