Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

При призначенні БАБ пацієнтам з ЦД 2т можна очікувати небажаного впливу на показники вуглеводного обміну за рахунок зниження секреції інсуліну, зменшення периферичного інсулінозалежного захоплення глюкози, підвищення ІР [59, 333]. Проте, відповідно до даних клінічних досліджень, застосування БАБ у хворих на ЦД 2т при наявності СН, зазвичай, поліпшує прогноз, зменшує клінічні прояви СН. Аналіз підгруп хворих на ЦД 2т, які входили у багатоцентрові дослідження по СН, показав, що БАБ знижують смертність і полегшують симптоматику СН у тій же мірі, що і у хворих без ЦД 2т (MERIT-HF, CIBIS II, COPERNICUS, COMET, GEMINI).

Згідно сучасних принципів терапії хворих на ЦД 2т, пріоритет серед цукрознижуючих препаратів мають засоби з мінімальним ризиком гіпоглікемії, особливо у груп високого ризику [89]. Найбільш вивченим з точки зору безпеки і ефективності застосування залишається метформін, який не викликає гіпоглікемії і збільшення маси тіла, що є важливим для пацієнтів з надлишковою масою тіла і Ож, та окрім цукрознижуючого, має додаткові позитивні ефекти - кардіопротективний і гіполіпідемічний [172, 273, 305, 360].

Іншими пероральними цукрознижуючими препаратами, які використовуються для лікування ЦД 2т, є стимулятори секреції інсуліну, що представлені похідними сульфонілсечовини (гліклазид, глімепірид та ін.) і стимуляторами секреції інсуліну швидкої дії (натеглінід і репаглінід). При цьому, за даними проведених досліджень, стимулятори секреції інсуліну швидкої дії не мають переваг перед метформіном з точки зору ефективності і безпечностя застосування. Проте встановлено, що застосування метформіну з різними дозами натеглініду сприяло досягненню більш низьких глікемічних значень, ніж монотерапія метформіном [231].

Порівняльні дослідження стимуляторів секреції інсуліну швидкої дії з похідними сульфонілсечовини показали, що похідні сульфонілсечовини більш ефективні у зниженні HbА1c, тому більш широко застосовуються у лікуванні ЦД 2т [253]. Проте за своєю ефективністю похідні сульфонілсечовини не показали своєї переваги перед метформіном. За даними дослідження Eurich D.T. і співавторів, при монотерапії метформіном відзначалося значне покращення глікемічного контролю у порівнянні з плацебо, дотриманням дієти і вживанням похідних сульфонісечовини [172].

Щодо комбінованої терапії цукрознижуючими препаратами, найчастіше застосовується поєднання метформіну та препарату сульфонілсечовини [89, 189, 230]. Дослідження АDVАNCE, в якому в якості цукрознижуючого препарату використовувався гліклазид, показало зниження ризику мікросудинних ускладнень (переважно нефропатії), а також була виявлена тенденція до зниження макросудинного ризику. Доведено також, що гліклазид забезпечує пряму превентивну дію на серцево-судинну систему, пов'язану, головним чином, з унікальним антиоксидантним ефектом, що призводить до пригнічення окислення ліпопротеїдів низької щільності та зменшення вироблення вільних радикалів. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини, гліклазид відновлює ранній пік інсуліносекреції і запобігає надлишковому викиду інсуліну в другій фазі секреції, завдяки чому ризик розвитку гіпоглікемії на фоні прийому препарату мінімальний. Крім того, препарат зберігає нейтральність щодо маси тіла [114].

Дослідження останніх років показали можливість застосування інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) і агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду (ГПП-1) при подвійній терапії з метформіном, особливо пацієнтам з надлишковою масою тіла і Ож [89, 162, 169, 184, 200]. Дискутується також безпечність і ефективність призначення іншого класу цукрознижуючих препаратів - інгібіторів натрій-глюкозних контранспортерів [177, 196, 197, 274, 208].

При цьому інгібітори ДПП-4 можуть призначатися хворим похилого віку, з надлишковою масою тіла або Ож, а також при високому ризику гіпоглікемій [162, 169]. Проте зазначені препарати не можуть використовуватися при тяжкій нирковій і печінковій патології, а також обережно призначаються пацієнтам з анамнестичними вказівками на рецидивуючий панкреатит.

При призначенні агоністів рецепторів ГПП-1 хворим з надмірною вагою і Ож, подібно до застосування інгібіторів ДПП-4, окрім гіпоглікемічного, виникає додатковий ефект у вигляді зниження маси тіла. Проте ці препарати не можуть призначатися пацієнтам з важкими порушеннями функції нирок і печінки, СН III-IV ФК, запальними захворюваннями кишечника і парезом шлунка [89].

Незважаючи на додаткові можливості нових класів цукрознижуючих препаратів у вигляді зниження маси тіла, що є важливим для хворих на ЦД 2т з надмірною масою тіла і Ож, існують суперечки щодо безпечності їхнього застосування, особливо у пацієнтів із супутньою патологією, що обумовлює продовження досліджень у даному напрямку.

Пацієнтам без СН, додатково до метформіну може бути призначений препарат тіазолідиндіонового ряду - піоглітазон, який є також селективним PPАRг-агоністом, покращує чутливість тканин до інсуліну, знижує секрецію ВЖК, прозапальних цитокінів, підвищує утворення адипонектину [71]. Проте, як зазначено у результаті проведених досліджень, глітазони не можна застосовувати хворим на СН та особам з високим ризиком переломів [89].

Серед інших цукрознижуючих препаратів слід відзначити також інгібітори б-глікозидази (акарбоза). Проте, як показав ряд досліджень, акарбоза має недостатні цукрознижуючі можливості при виражених побічних ефектах з боку шлунково-кишкового тракту. При цьому акарбоза, як при монотерапії, так і при комбінованій терапії, не продемонструвала також кращі результати щодо впливу на ліпідний профіль і масу тіла порівняно з іншими пероральними препаратами [89, 360. Згідно сучасних рекомендацій, акарбоза в якості монотерапії може бути призначена пацієнтам з ЦД 2т за умови її доброї переносимості, якщо неможливо застосовувати інші пероральні цукрознижувальні препарати.

Згідно Наказу МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р., загальноприйнятим рівнем HbА1c, якого необхідно досягти при призначенні гіпоглікемічної терапії, для більшості пацієнтів є ? 7 %, проте він може встановлюватися індивідуально. У Настанові зазначено, що пацієнтам з високою очікуваною тривалістю життя, без ССЗ, без ризику розвитку гіпоглікемічного стану, та тим, у кого це досяжно, HbА1c має бути ? 6,5 %. При цьому рівень HbА1c ? 7,5 %, що є вищим за референтні показники, встановлюється у пацієнтів з низькою очікуваною тривалістю життя, з ССЗ, з ризиком розвитку гіпоглікемічного стану та у тих, у кого це не представляється досяжним [89].

Як підтверджують численні дослідження, у тому числі і епідемічний аналіз UKPDS, зниження HbА1c у пацієнтів з ЦД 2т на 1,0 % сприяє зменшенню серцево-судинного ризику на 10-15 %.

Пацієнтам з ЦД 2т не завжди вдається досягти цільових рівнів глюкози і HbА1c, а також компенсації вуглеводного обміну при застосуванні пероральних цукрознижуючих препаратів. Інсулінотерапія пацієнтам з ЦД 2т показана у наступних випадках: неможливість досягнення індивідуальних цілей глікемічного контролю на комбінованій терапії максимально можливих та переносимих інших цукрознижуючих препаратів; у пацієнтів з вперше встановленим ЦД 2т при наявності значної клінічної симптоматики декомпенсації, при рівні HbА1c > 9 %; при кетоацидозі; при вагітності; при наявності протипоказань та непереносимості інших цукрознижуючих препаратів; при необхідності оперативного втручання. При наявності інфекційних ускладнень, інфаркту міокарда, інсульту або загострення хронічних захворювань, що супроводжуються декомпенсацією вуглеводного обміну можливий тимчасовий перехід на інсулінотерапію. Інсулінотерапія пацієнтам з ЦД 2т можлива у варіанті монотерапії інсуліном з відміною інших цукрознижуючих препаратів, або як комбінована терапія з додаванням інсуліну до інших цукрознижуючих препаратів [89].

Дані проведених досліджень свідчать про важливість корекції ліпідного профілю у пацієнтів з АГ і ЦД 2т. Позитивні плейотропні ефекти статинів, поряд з їх гіполіпідемічною дією, відіграють важливу роль у поліпшенні функціонального стану ендотелію, зниженні активності запалення і ремоделювання судинної стінки [121, 160, 166, 190, 312, 326, 371, 379].

Проведені дослідження показали переваги статинів над іншими класами гіполіпідемічних препаратів у зниженні рівнів ХС ЛПНЩ [339, 340]. Зокрема, у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, цільове зниження ХС ЛПНЩ досягнуте на 80 % порівняно з 5 % у групі лікування фенофібратом. При цьому фенофібрат порівняно з групою аторвастатину показав кращі результати у досягненні цільових рівнів тригліцеридів (92,5 % і 75 % відповідно) і ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (30 % і 17,5 % відповідно) [101, 193].

Як зазначено у Наказі МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р., пацієнтам з компенсованим ЦД 2т, у яких при лікуванні статинами рівень тригліцеридів залишається вищим за 4,5 ммоль/л, та тим, у яких рівень тригліцеридів був діапазоні 2,3-4,5 ммоль/л і наявні ССЗ, додатково до статинів слід призначити фенофібрат. Що стосується можливості застосування інших гіполіпідемічних засобів, то згідно рекомендацій, пацієнтам з ЦД 2т не призначаються висококонцентровані ефіри омега-3 ПНЖК і нікотинова кислота [89].

Оскільки пацієнти з ЦД 2т мають високий рівень розвитку ССУ, велика роль у їхньому лікуванні належить адекватній антитромбоцитарній терапії. Згідно рекомендацій, серед всіх інших антитромбоцитарних препаратів, хворим на ЦД 2т показане призначення ацетилсаліцилової кислоти. При цьому клопідогрель замість ацетилсаліцилової кислоти може бути використаний лише у разі вираженої непереносимості останньої або наявності протипоказань до її застосування (крім випадків гострих серцево-судинних подій і процедур) [89].

Одним із напрямів патогенетичної терапії пацієнтів з коморбідністю АГ і ЦД 2т є застосування у комплексному лікуванні препаратів, що коригують порушення внутрішньоклітинного метаболізму, зокрема парціальних інгібіторів окислення ЖК. Таким сучасним коректором метаболізму (цитопротектором) з подвійним механізмом дії є, зокрема, мельдоній. Препарат знижує синтез карнітину шляхом блокади його попередника г-бутиробетаїну, що призводить до зменшення транспорту довголанцюгових ЖК через мембрану мітохондрій. Наслідком зазначених процесів є зменшення пошкодження клітинних мембран і відновлення синтезу АТФ у клітині з альтернативних джерел (глюкози), що вимагає значно меншої кількості кисню. Інший механізм дії мельдонію пов'язаний із впливом на стан ендотелію: накопичення г-бутиробетаїну стимулює біосинтез NO, що призводить до нормалізації судинного тонусу та зниження агрегації тромбоцитів [53]. У дослідженнях Мурашко Н.К., Кочуєва Г.І. встановлено, що додаткове застосування інгібітору окислення ЖК мельдонія при поліморбідності призводить до покращення ЕЗВД, ліпідного спектру крові і гемодинамічних параметрів [53, 93].

Іншим препаратом з доведеним впливом на окислювальний стрес, є б-ліпоєва кислота (б-ЛК) [123, 125, 351]. Механізм дії б-ЛК, пов'язаний з впливом на біоенергетичні реакції в мітохондріях за рахунок блокування активних форм кисню і, як наслідок, утворення хелатних сполук іонів металу та скорочення кількості окислених форм інших антиоксидантів. б-ЛК також пригнічує ядерний фактор каппа-В і активує аденозинмонофосфат-залежну кіназу у скелетних м'язах - найважливіший регулятор у системі метаболізму клітинної енергії, що підсилює ступінь засвоєння глюкози і окислення ЖК [36, 191, 206]. Крім того, у проведених дослідженнях, встановлено, що б-ЛК є подвійним агоністом рецепторів PPАRб і PPАRг та здатна активувати гени-мішені зазначених рецепторів. Доведено також, що б-ЛК індукує диференціювання і дозрівання преадипоцитів, що є кардинальним властивістю агоністів PPАRг [229, 378].

Крім того, за даними науковців, б-ЛК має й інші властивості, які інтенсивно вивчаються, - вплив на ліпідний профіль, підвищення чутливості до інсуліну, збільшення рівня адипонектину [36, 229].

Таким чином, оцінка впливу препаратів на різні патогенетичні ланки у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т потребує подальшого дослідження.

Резюме. Аналізуючи літературні дані, можна зробити висновок про те, що проблема розвитку, перебігу і медикаментозної корекції коморбідності ГХ та ЦД 2т потребує виділення її в окремий напрямок для подальшого дослідження.

Зокрема, потребують вирішення наступні питання:

- Визначення основних детермінант розвитку коморбідної патології і ступеню їхнього впливу на варіативність показників у пацієнтів з ГХ в залежності від наявності і відсутності ЦД 2т.

- Дослідження частоти поліморфізмів генів-кандидатів розвитку ГХ і ЦД 2т в українській популяції пацієнтів.

- Оцінка комплексного внеску генетичного поліморфізму генів АGTR1, PPАRг₂, IRS-1 і TCF7L2 у різні патогенетичні ланки ГХ і супутнього ЦД 2т.

- Встановлення особливостей порушення структурно-функціонального стану серця і судин пацієнтів з ГХ та супутнім ЦД 2т.

- Дослідження взаємозв'язків між структурно-функціональними змінами в серці і судинах та біохімічними показниками у пацієнтів з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т.

- Асоціація показників прооксидантної системи і антиоксидантного захисту зі структурно-функціонального станом судин і метаболічними показниками при коморбідності ГХ і ЦД 2т.

- Дослідження стану ліпідного спектра і ранніх предикторів ЕД у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т та різною масою тіла.

- Залучення адипонектину і лептину у розвиток і перебіг коморібдності у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т в залежності від ІМТ.

- Дослідження асоціацій прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 з показниками метаболічних порушень і ЕД при ГХ і ЦД 2т.

- Оцінка ефективності впливу ІАПФ і АРА ІІ на динаміку показників хворих на ГХ і ЦД 2т в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1.

- Порівняльна оцінка ефективності додаткового призначення цитопротектору мельдонія і антиоксиданту б-ЛК до базисної терапії пацієнтам з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Узагальнюючи вищевикладені факти, можна відзначити, що вивчення генетичних, кардіогемодинамічних та метаболічних механізмів розвитку коморбідності ГХ і ЦД 2т, а також лікування пацієнтів із зазначеною патологією, є актуальною проблемою, яка вимагає якісного рішення.

Розділ 2. Клінічна характеристика обстежених пацієнтів і методи дослідження

2.1 Особливості клінічної картини обстежених хворих

У відповідності до основної мети і для виконання поставлених задач протягом 20132015 років проведено обстеження пацієнтів, які перебували на лікуванні в Центральній клінічній лікарні Укрзалізниці м. Харкова і Харківській міській студентській лікарні.

Пацієнти, які дали письмову інформовану згоду на участь в дослідженні, додатково обстежені на кафедрі терапії та нефрології ХМАПО і кафедрі клінічної фармакології ХНМУ та з урахуванням критеріїв включення виключення склали виборку, що вивчається.

Обстежений 441 пацієнт у віці 45-60 років. В основну групу увійшли 320 пацієнтів з ГХ II стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т середнього ступеня тяжкості, субкомпенсованим; у групу порівняння - 90 пацієнтів з ГХ II стадії, 2 ступеня без ЦД 2т.

В основній групі виділені підгрупи в залежності від ІМТ: 97 пацієнтів з нормальною масою тіла та 223 пацієнти з надлишковою масою тіла і ожирінням І ступеня. У групі порівняння виділено підгрупу з нормальним ІМТ (40 пацієнтів) і підгрупу з надмірною вагою та ожирінням І ступеня (50 пацієнтів).

Для оцінки внеску ІР, як однієї з провідної патогенетичної ланки багатьох патологічних станів, у перебіг АГ, в межах групи порівняння окремо була виділена підгрупа пацієнтів з наявністю ІР (21 хворий), та проведене її порівняння з хворими на ГХ без ІР (69 пацієнтів).

Контрольна група складалася з 31 практично здорової особи, у яких ГХ і ЦД 2т виключені на підставі комплексу клініко-інструментальних обстежень.

Критерії включення в дослідження:

1. ГХ ІІ стадії, 2 ступеня.

2. ЦД 2т середньої важкості, субкомпенсований (критерії субкомпенсації ЦД 2т: глюкоза крові натще 6,1-6,5 ммоль/л, HbА1c 7,1-7,5 %, постпрандіальна глюкоза 8,1-9 ммоль/л).

3. ХСН 0-ІІ функціонального класу (ФК).

4. Нормальна маса тіла (індекс маси тіла (ІМТ) - 18-24,9), надмірна вага (ІМТ - 25-29,9), Ож І ступеня (ІМТ - 30-34,9).

5. Абдомінальне ожиріння (за критеріями IDF, 2005): обхват талії > 94 см для чоловіків та > 80 см для жінок.

6. Нормальна, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ).

7. Нормокреатинінемія.

8. Відсутність протеїнурії (допустима лише мікроальбумінурія (МАУ)).

9. Фракція викиду (ФВ) > 50 %.

10. Вік пацієнтів 45-60 років.

11. Встановлена тривалість захворювання ГХ - 8-12 років, ЦД 2т - 3-7 років.

12. Нерегулярний прийом антигіпертензивних препаратів.

Критерії виключення із дослідження:

1. Наявність супутньої патології у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т:

- гострий коронарний синдром;

- постінфарктний кардіосклероз;

- порушення ритму та провідності;

- ревматичні вади серця;

- системні захворювання сполучної тканини;

- онкозахворювання;

- симптоматична АГ;

- захворювання щитоподібної залози;

- гострі запальні процеси.

2. ЦД 1 типу.

3. ГХ ІІІ стадії, 3 ступеню.

4. ХСН ІІІ-ІV ФК.

5. ЦД 2т у легкій і важкій формах, фазах компенсації і декомпенсації;

6. Інсулінотерапія у пацієнтів з ЦД 2т.

7. Ож ІІ-ІІІ ступенів.

8. Знижена ШКФ.

9. Наявність протеїнурії.

10. ФВ < 50 %.

11. Вік пацієнтів менше 45 та більше 60 років.

12. Ехонегативність.

13. Відмова пацієнтів від дослідження.

На рис. 2.1 представлено дизайн проведеного дослідження.

Рис. 2.1. Дизайн дослідження

У таблиці 2.1 представлена клінічна характеристика пацієнтів основної групи з нормальною масою тіла (група 1а) і надлишковою масою та ожирінням І ст. (група 1б).

Таблиця 2.1

Клінічна характеристика пацієнтів основної групи

Показники	Група 1а, n= 97	Група 1б, n =223
Вік	54,588 ± 0,499	54,01 ± 0,263
Стать	ч: 44 (45,36 %) ж: 53 (54,64 %)	ч: 91 (40,81 %) ж: 132 (59,19 %)
Тривалість ГХ	10,082 ± 0,21	10,170 ± 0,116
Тривалість ЦД 2т	5,031 ± 0,174	5,112 ± 0,101
Зріст	171,289 ± 0,794	169,565 ± 0,416
Вага	68,608 ± 0,759	88,996 ± 0,733*
Площа поверхні тіла	1,804 ± 0,014	1,998 ± 0,010*
ІМТ	23,330 ± 0,122	30,913 ± 0,205*
СН ФК	0: 34 (35,05 %) І: 34 (35,05 %) ІІ: 29 (29,9 %)	0: 91 (40,81 %) І: 74 (33,18 %) ІІ: 58 (26,01 %)

Примітка: * - статистично значущі відмінності між групами 1а і 1б.

Середній вік пацієнтів в обох підгрупах основної групи склав близько 54 років. Розподіл пацієнтів за статтю був приблизно однаковим в обох підгрупах (більше половини пацієнтів складали жінки). Середня тривалість захворювання на ГХ і ЦД 2т в підгрупах 1а і 1б становила близько 10 і 5 років відповідно. У підгрупі пацієнтів з нормальною масою тіла ІМТ становив 23,330 ± 0,122, тоді як у підгрупі з надлишковою вагою і ожирінням І ст. ІМТ становив 30,913 ± 0,205 (р<0,001). Пацієнти обох підгруп основної групи були співставлені за ФК СН - кожен ФК від 0 до ІІ мав місце приблизно у третини пацієнтів як у 1а, так і у 1б підгрупах (таблиця 2.1).

У таблиці 2.2 представлені встановлені ФР розвитку ССУ пацієнтів основної групи.

Таблиця 2.2

Фактори ризику пацієнтів основної групи

Показники	Група 1а, n= 97	Група 1б, n =223
Вік	ні: 64 (65,98 %) так: 33 (34,02 %)	ні: 156 (69,96 %) так: 67 (30,04 %)
Стать чоловіча	ні: 53 (54,64 %) так: 44 (45,36 %)	ні: 132 (59,19 %) так: 91 (40,81 %)
Спадковість	ні: 47 (48,45 %) так: 50 (51,55 %)	ні: 101 (45,29 %) так: 122 (54,71 %)
ЦД 2т	так: 97 (100 %)	так: 223 (100 %)
Абдомінальне Ож	ні: 97 (100 %)	ні: 65 (29,15 %) так: 158 (70,85 %)
Ож	ні: 97 (100 %)	ні: 76 (34,08 %) так: 147 (65,92 %)
Паління	ні: 71 (73,20 %) так: 26 (26,80 %)	ні: 113 (50,67 %)* так: 110 (49,33 %)*
Дисліпідемія	ні: 23 (23,71 %) так: 74 (76,29 %)	ні: 38 (17,04 %) так: 185 (82,96 %)
Гіперглікемія натще	так: 97 (100 %)	так: 223 (100 %)
Патологічний глюкозотолерантний тест	так: 97 (100 %)	так: 223 (100 %)
ГЛШ	ні: 19 (19,59 %) так: 78 (80,41 %)	ні: 46 (20,63 %) так: 177 (79,37 %)
Товщина комплексу інтима-медія > 0,9 мм	ні: 59 (60,82 %) так: 38 (39,18 %)	ні: 66 (29,6 %)* так: 157 (70,4 %)*
МАУ	ні: 20 (20,62 %) так: 77 (79,38 %)	ні: 17 (7,62 %)* так: 206 (92,38 %)*
Знижена фізична активність	ні: 49 (50,52 %) так: 48 (49,48 %)	ні: 72 (32,29 %)* так: 151 (67,71)*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між групами 1а і 1б.

В обох підгрупах вік, як ФР розвитку ССУ, був встановлений у третини пацієнтів. Близько половини пацієнтів 1а і 1б підгруп мали такі ФР, як чоловіча стать та обтяжена спадковість. Знижену фізичну активність достовірно частіше мали пацієнти з надмірною вагою і Ож І ст. (р<0,01). У підгрупі 1б абдомінальне Ож було представлене у 70,85 % пацієнтів, а ожиріння І ст. - у 65,92 % пацієнтів зазначеної підгрупи. Такі ФР, як дисліпідемія і ГЛШ, мали місце більш ніж у двох третин пацієнтів обох підгруп (таблиця 2.2).

Пацієнти основної групи - це хворі на ЦД 2т з гіперглікемією натще і патологічним глюкозотолерантним тестом, як додатковими ФР розвитку ССУ.

Цікаві результати були встановлені в підгрупах пацієнтів щодо такого ФР, як ТІМ >0,9 мм: зазначений ФР мав місце у 39,18 % хворих з нормальною масою тіла та у 70,4 % хворих з надлишковою вагою і Ож І ст. (р<0,001). Крім того, такий ФР, як МАУ, встановлений у двох третин пацієнтів підгрупи 1а та у 92,38 % хворих підгрупи 1б (р<0,01) (таблиця 2.2).

У таблиці 2.3 представлені основні скарги і дані клінічного обстеження пацієнтів основної групи.

Найчастіше пацієнти 1а і 1б підгруп скаржилися на збільшення маси тіла, втому, пітливість, сухість у роті, полідіпсію, прояви периферичної полінейропатії, головний біль, запаморочення і біль у м'язах. Задишка турбувала близько третини пацієнтів підгрупи 1а і більше половини пацієнтів підгрупи 1б. На поліурію скаржилася третина пацієнтів в обох підгрупах. Набряки і свербіж турбували близько чверті хворих підгрупи 1а і близько третини хворих підгрупи 1б. На розфокусований зір скаржилися 9,28 % і 8,52 % пацієнтів 1а і 1б підгруп відповідно, а на періодичні вагінальні інфекції - 6,19 % і 9,42 % хворих відповідно (таблиця 2.3).

Таблиця 2.3

Особливості клінічної картини пацієнтів основної групи

Показники	Група 1а, n= 97	Група 1б, n =223
Запаморочення	ні: 51 (52,58 %) так: 46 (47,42 %)	ні: 146 (65,47 %)* так: 77 (34,53 %)*
Головний біль	ні: 50 (51,55 %) так: 47 (48,45 %)	ні: 107 (47,98 %) так: 116 (52,02 %)
Задишка	ні: 64 (65,98 %) так: 33 (34,02 %)	ні: 107 (47,98 %)* так: 116 (52,02 %)*
Поліурія	ні: 65 (67,01 %) так: 32 (32,99 %)	ні: 149 (66,82 %) так: 74 (33,18 %)
Полідіпсія	ні: 48 (49,48 %) так: 49 (50,52 %)	ні: 113 (50,67 %) так: 110 (49,33 %)
Поліфагія	ні: 40 (41,24 %) так: 57 (58,76 %)	ні: 89 (39,91 %) так: 134 (60,09 %)
Набряки	ні: 74 (76,29 %) так: 23 (23,71 %)	ні: 157 (70,4 %) так: 66 (29,6 %)
Розфокусований зір	ні: 88 (90,72 %) так: 9 (9,28 %)	ні: 204 (91,48 %) так: 19 (8,52 %)
Свербіж	ні: 76 (78,35 %) так: 21 (21,65 %)	ні: 148 (66,37 %) так: 75 (33,63 %)
Периферична полінейропатія	ні: 50 (51,55 %) так: 47 (48,45 %)	ні: 115 (51,57 %) так: 108 (48,43 %)
Періодичні вагінальні інфекції	ні: 91 (93,81 %) так: 6 (6,19 %)	ні: 202 (90,58 %) так: 21 (9,42 %)
Втома	ні: 19 (19,59 %) так: 78 (80,41 %)	ні: 36 (16,14 %) так: 187 (83,86 %)
Втрата маси тіла	ні: 93 (95,88 %) так: 4 (4,12 %)	ні: 223 (100 %)
Збільшення маси тіла	ні: 91 (93,81 %) так: 6 (6,19 %)	так: 223 (100 %)
Сухість у роті	ні: 43 (44,33 %) так: 54 (55,67 %)	ні: 79 (35,43 %) так: 144 (64,57 %)
Пітливість	ні: 43 (44,33 %) так: 54 (55,67 %)	ні: 78 (34,98 %) так: 145 (65,02 %)
Біль у м'язах	ні: 58 (59,79 %) так: 39 (40,21 %)	ні: 100 (44,84 %)* так: 123 (55,16 %)*
Розширені межі серця	ні: 36 (37,11 %) так: 61 (62,89 %)	ні: 29 (13 %)* так: 194 (87 %)*
I тон послаблений	ні: 83 (85,57 %) так: 14 (14,43 %)	ні: 167 (74,89 %)* так: 56 (25,11 %)*
Акцент ІІ тону на аорті	ні: 32 (32,99 %) так: 65 (67,01 %)	ні: 27 (12,11 %)* так: 196 (87,89 %)*
Дихання послаблене	ні: 94 (96,91 %) так: 3 (3,09 %)	ні: 206 (92,38 %)* так: 17 (7,62 %)*
Хрипи в легенях	ні: 91 (93,81 %) так: 6 (6,19 %)	ні: 206 (92,38 %) так: 17 (7,62 %)
Набряки обличчя	ні: 92 (94,85 %) так: 5 (5,15 %)	ні: 200 (89,69 %) так: 23 (10,31 %)
Набряки кінцівок	ні: 85 (87,63 %) так: 12 (12,37 %)	ні: 188 (84,31 %) так: 35 (15,69 %)
Збільшення печінки	ні: 91 (93,81 %) так: 6 (6,19 %)	ні: 174 (91,48 %) так: 19 (8,52 %)

Примітка: * - статистично значущі відмінності між групами 1а і 1б.

При клінічному обстеженні розширені межі серця встановлені у 62,89 % пацієнтів 1а підгрупи та у 87 % пацієнтів 1б підгрупи (р<0,01). Акцент ІІ тону на аорті був присутнім у 67,01 % пацієнтів з нормальною масою тіла та у 87,89 % з надлишковою вагою і ожирінням І ст. (р<0,0.01). Послаблення І тону мало місце у 14,43 % і 25,11 % хворих 1а і 1б підгруп відповідно (р<0,05). У пацієнтів 1а підгрупи хрипи в легенях і збільшення печінки встановлено у 6,19 % випадків, а у 1б підгрупі - у 7,62 % і 8,52 % відповідно. Набряки обличчя і кінцівок мали місце у 5,15 % і 12,37 % хворих 1а підгрупи, та у 10,31 % і 15,69 % хворих 1б підгрупи (таблиця 2.3).

Для оцінки різних механізмів у розвиток коморбідної патології - ГХ і ЦД 2т необхідним було включення в дослідження груп порівняння без коморбідності. Проте, враховуючи той факт, що у даній роботі достатньо жорсткі критерії включення-виключення (в першу чергу, це стосується тривалості у пацієнтів ГХ і ЦД 2т, а саме розвитку ЦД 2т на тлі вже існуючої АГ), у дослідженні не могла бути представлена група порівняння з ізольованим ЦД 2т. Тому у дисертаційній роботі представлена одна група порівняння, яка сформована із пацієнтів з ГХ без ЦД 2т.

У таблиці 2.4 відображена клінічна характеристика пацієнтів групи порівняння з нормальною масою тіла (група 2а) і надлишковою масою та ожирінням І ст. (група 2б). Група порівняння співставлена з основною групою за віком, статтю, тривалістю ГХ, стадією ГХ і ступенем АГ, ФК СН. При цьому група 2а також співставлена з групою 1а, а група 2б - з групою 1б за ІМТ.

Середній вік пацієнтів, розподіл їх за статтю, ФК СН в обох підгрупах групи порівняння був співставлений. Середня тривалість ГХ у підгрупах 2а і 2б достовірно не відрізнялася і становила 8,475 ± 0,377 та 9,340 ± 0,315 років відповідно. Підгрупи пацієнтів групи порівняння за ІМТ (р<0,001): у підгрупі 2а він становив 23,654 ± 0,115, а у підгрупі 2б - 29,888 ± 0,526 (таблиця 2.4).

Таблиця 2.4

Клінічна характеристика пацієнтів групи порівняння

Показники	Група 2а, n = 40	Група 2б, n = 50
Вік	53,95 ± 0,721	54,12 ± 0,649
Стать	ч: 19 (47,5 %) ж: 21 (52,5 %)	ч: 24 (48 %) ж: 26 (52 %)
Тривалість ГХ	8,475 ± 0,377	9,340 ± 0,315
Зріст	169,675 ± 1,154	171,520 ± 0,891
Вага	68,150 ± 0,853	88,200 ± 1,956*
S поверхні тіла	1,787 ± 0,018	2,005 ± 0,024*
ІМТ	23,654 ± 0,115	29,888 ± 0,526*
СН ФК	0: 16 (40 %) І: 12 (30 %) ІІ: 12 (30 %)	0: 19 (38 %) І: 18 (36 %) ІІ: 13 (26 %)

Примітка: * - статистично значущі відмінності між групами 2а і 2б.

У таблиці 2.5 представлені ФР розвитку ССУ пацієнтів групи порівняння.

Більш ніж половина пацієнтів обох підгруп основної групи мала такі ФР розвитку ССУ, як обтяжена спадковість і ГЛШ. Дисліпідемія відзначалася у 47,5 % хворих підгрупи 1а і 60 % пацієнтів підгрупи 1б, чоловіча стать - у 47,5 % і 48 % випадків відповідно, а вік - у 37,5 % і 38 % відповідно. Такі ФР, як ТІМ >0,9 мм і МАУ встановлені відповідно приблизно у чверті і п'ятої частини пацієнтів обох підгруп. Паління і знижена фізична активність достовірно частіше (р<0,05) відзначалися у пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст. У підгрупі 2б абдомінальне Ож мало місце у 60 % пацієнтів, а Ож І ст. - у половини пацієнтів зазначеної підгрупи.

В обох підгрупах пацієнтів групи порівняння, незважаючи на відсутність у них ЦД 2т, у 5 % і 12 % випадків відповідно, встановлена гіперглікемія натще, як несприятливий ФР розвитку ССУ (таблиця 2.5).

Таблиця 2.5

Фактори ризику пацієнтів групи порівняння

Показники	Група 2а, n = 40	Група 2б, n = 50
Вік	ні: 23 (57,5 %) так: 17 (37,5 %)	ні: 31 (62 %) так: 19 (38 %)
Стать чоловіча	ні: 19 (47,5 %) так: 21 (52,5 %)	ні: 26 (52 %) так: 24 (48 %)
Спадковість	ні: 14 (35 %) так: 26 (65 %)	ні: 21 (42 %) так: 29 (58 %)
Абдомінальне Ож	ні: 40 (100 %)	ні: 20 (40 %) так: 30 (60 %)
Ож	ні: 40 (100 %)	ні: 25 (50 %) так: 25 (50 %)
Паління	ні: 27 (67,5 %) так: 13 (32,5 %)	ні: 24 (48 %)* так: 26 (52 %)*
Дисліпідемія	ні: 21 (52,5 %) так: 19 (47,5 %)	ні: 20 (40 %) так: 30 (60 %)
Гіперглікемія натще	ні: 38 (95 %) так: 2 (5 %)	ні: 44 (88 %) так: 6 (12 %)
ГЛШ	ні: 19 (47,5 %) так: 21 (52,5 %)	ні: 21 (42 %) так: 29 (58 %)
ТІМ >0,9 мм	ні: 30 (75 %) так: 10 (25 %)	ні: 38 (76 %) так: 12 (24 %)
МАУ	ні: 32 (80 %) так: 8 (20 %)	ні: 41 (82 %) так: 9 (18 %)
Знижена фізична активність	ні: 27 (67,5 %) так: 13 (32,5 %)	ні: 23 (46 %)* так: 27 (54 %)*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між групами 2а і 2б.

У таблиці 2.6 представлені скарги і дані клінічного обстеження пацієнтів групи порівняння.

Найчастіше пацієнти обох підгруп групи порівняння скаржилися на головний біль, запаморочення, задишку і втому. Збільшення маси тіла турбувало 12,5 % хворих 2а і всіх хворих 2б підгруп. Частота інших скарг, представлених у таблиці 2.6, не перевищувала 8 %.

При клінічному обстеженні у половини хворих обох підгруп встановлені розширені межі серця. Акцент ІІ тону на аорті і послаблення І тону частіше зустрічалося у пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст., ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла, що достовірно відрізняло обидві групи між собою (р<0,05).

Таблиця 2.6

Особливості клінічної картини пацієнтів групи порівняння

Показники	Група 2а, n = 40	Група 2б, n = 50
Запаморочення	ні: 27 (67,5 %) так: 13 (32,5 %)	ні: 34 (68 %) так: 16 (32 %)
Головний біль	ні: 24 (60 %) так: 16 (40 %)	ні: 23 (46 %) так: 27 (54 %)
Задишка	ч: 26 (65 %) ж: 14 (35 %)	ні: 32 (64 %) так: 18 (36 %)
Набряки	ні: 33 (82,5 %) так: 7 (17,5 %)	ні: 39 (78 %) так: 11 (22 %)
Розфокусований зір	ні: 37 (92,5 %) так: 3 (7,5 %)	ні: 46 (92 %) так: 4 (8 %)
Втома	ні: 32 (80 %) так: 8 (20 %)	ні: 33 (66 %) так: 17 (34 %)
Втрата маси тіла	ні: 38 (95 %) так: 2 (5 %)	ні: 50 (100 %)
Збільшення маси тіла	ні: 35 (87,5 %) так: 5 (12,5 %)	так: 50 (100 %)
Пітливість	ні: 38 (95 %) так: 2 (5 %)	ні: 50 (100 %)
Біль у м'язах	ні: 38 (95 %) так: 2 (5 %)	ні: 46 (92 %) так: 4 (8 %)
Розширені межі серця	ні: 20 (50 %) так: 20 (50 %)	ні: 25 (50 %) так: 25 (50 %)
I тон послаблений	ні: 35 (87,5 %) так: 5 (12,5 %)	ні: 38 (76 %)* так: 12 (24 %)*
Акцент ІІ тону на аорті	ні: 15 (37,5 %) так: 25 (62,5 %)	ні: 9 (18 %)* так: 41 (82 %)*
Дихання послаблене	ні: 37 (92,5 %) так: 3 (7,5 %)	ні: 45 (90 %) так: 5 (10 %)
Хрипи в легенях	ні: 37 (92,5 %) так: 3 (7,5 %)	ні: 47 (94 %) так: 3 (6 %)
Набряки обличчя	ні: 37 (92,5 %) так: 3 (7,5 %)	ні: 47 (94 %) так: 3 (6 %)
Набряки кінцівок	ні: 37 (92,5 %) так: 3 (7,5 %)	ні: 44 (88 %) так: 6 (12 %)
Збільшення печінки	ні: 38 (95 %) так: 2 (5 %)	ні: 46 (92 %) так: 4 (8 %)

Примітка: * - статистично значущі відмінності між групами 2а і 2б.

У 7,5 % і 6 % хворих відповідно 2а і 2б підгруп мали місце набряки обличчя, а у 7,5 % і 12 % хворих відповідно - набряки кінцівок. Послаблене дихання, хрипи в легенях і збільшення печінки відзначалися у 5-10 % пацієнтів обох підгруп групи порівняння (таблиця 2.6).

Відповідно до мети і завдань дослідження пацієнти основної групи (ГХ у сполученні з ЦД 2т) були додатково обстежені через 6 місяців після лікування. При цьому контроль за рівнем АТ, вмістом у крові глюкози, переносимістю препаратів здійснювався також через 1 і 3 місяці від початку лікування. HbА1c додатково визначався через 3 місяці від початку лікування.

Лікування пацієнтів починалося з дієтотерапії, спрямованої на зниження АТ до цільових рівнів, нормалізацію глікозильованого гемоглобіну і глюкози крові, корекцію маси тіла, зниження рівнів тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів низької щільності.

Першочерговий розподіл пацієнтів на групи лікування відбувався в залежності від кількості у них несприятливих варіантів генетичного поліморфізму, які були встановлені на етапі обстеження хворих до лікування. Були виділені групи лікування з 1-2 (151 пацієнт) та з 3-4 (169 пацієнтів) перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів (рис. 2.2).

Група з 1-2 перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів була поділена на підгрупи в залежності від генотипу АGTR1: до першої підгрупи увійшли 97 пацієнтів з А/А генотипом АGTR1, а до другої підгрупи - 54 пацієнти з А/С + С/С генотипом АGTR1. В обох підгрупах були представлені 2 варіанти терапії в залежності від антигіпертензивного препарату: ІАПФ раміприл (5-10 мг/доб) у комбінації з індапамідом (2,5 мг/доб) у комплексній терапії (у 48 пацієнтів першої підгрупи і 27 пацієнтів другої підгрупи) та АРА ІІ телмісартан (40-80 мг/доб) у комбінації з індапамідом (2,5 мг/доб) (у 49 пацієнтів першої підгрупи і 27 пацієнтів другої підгрупи).

у комплексній терапії в якості антигіпертензивного препарату отримувала ІАПФ раміприл з індапамідом (20 пацієнтів - базисну терапію, 20 - у комбінації з мельдонієм, 20 - у комбінації з б-ЛК та 24 - у комбінації з мельдонієм і б-ЛК), а друга підгрупа (85 пацієнтів) - АРА ІІ телмісартан з індапамідом (20 пацієнтів - базисну терапію, 20 - у комбінації з мельдонієм, 20 - у комбінації з б-ЛК та 25 - у комбінації з мельдонієм і б-ЛК).

В якості цукрознижуючої терапії всі пацієнти отримували комбінацію метформіну і гліклазиду. Усім хворим призначалися також аторвастатин у дозі 20 мг і ацетилсаліцилова кислота у дозі 75 мг на добу.

Пацієнтам, у яких призначення комбінації ІАПФ з індапамідом або АРА ІІ з індапамідом не призводило до досягнення цільових рівнів АТ, додатково був призначений антагоніст кальцію лерканідипін.



Рис. 2.2. Дизайн лікування

2.2 Методи дослідження

Пацієнтам основної групи, груп порівняння і контролю проведене комплексне клінічне обстеження. Діагноз встановлювався на підставі скарг пацієнтів, анамнезу, даних об'єктивного обстеження, результатів лабораторних і інструментальних досліджень.

Фізикальне остеження пацієнтів включало вимірювання зросту, маси тіла та розрахунку ІМТ, кг/м ²:

ІМТ = маса тіла (кг) / зріст (м ²).

АТ вимірювався триразово на обох плечових артеріях у положенні, сидячи, не раніше ніж через 30 хвилин після фізичного навантаження, використовуючи середнє значення АТ. Пульсовий АТ оцінювався як різниця між систолічним і діастолічним АТ (САТ і ДАТ відповідно). Середній АТ обчислювався за формулою:

Середній АТ = 0,42 Х (САТ - ДАТ) + ДАТ.

Пацієнтам проводилися клінічні аналізи крові та сечі. Стандартними біохімічними методами визначали концентрації глюкози венозної крові натще, загального білірубіну і його фракції, креатиніну, сечовини сироватки крові, активність печінкових ферментів.

ШКФ обчислювалася за формулою Cockroft D.W., Gаult M.H.:

ШКФ = (140 - вік) х маса тіла (кг) х 0,85 (для жінок) / 814 х креатинін сироватки (ммоль/л).

За допомогою імуноферментної тест-системи "Альбумін-ІФА" ("Гранум", Україна) пацієнтам визначався рівень добової альбумінурії. МАУ розцінювалася при діапазоні екскреції альбуміну 20-200 мкг/мл (30-300 мг/доб).

HbА1c визначався у сироватці крові турбідиметричним методом з використанням набору Liquidirect (Humаn GmbH, Німеччина).

Пацієнтам з ГХ без ЦД 2т додатково проводився глюзотолерантний тест.

Концентрація інсуліну в сироватці крові визначалася з використанням наборів "Insulin ELISА" ("DRG Diаgnostics", Німеччина) за допомогою твердофазного радіоімунологічного аналізу.

ІР визначалася за моделлю НОМА:

HOMА-IR = глюкоза крові (ммоль/л) Х інсулін крові (мкОД/л) / 22,5.

Значення HOMА-IR 2,77 і більше розцінювали як наявність ІР.

Загальний ХС (ЗХС) крові визначався за допомогою наборів "Холестерин ФС "ДДС" (ЗАО "Диакон-ДС", Росія), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) - з використанням набору "Ольвекс диагностикум" (Росія), тригліцериди (ТГ) визначали з використанням ацетилацетонового реактиву. Концентрація ХС ЛПНЩ розраховувалася за формулою:

ХС ЛПНЩ = ЗХС - (ХС ЛПВЩ + ТГ/5).

Функціональний стан жирової тканини оцінювався за рівнями у крові лептину та адипонектину. Лептин визначався в сироватці крові за допомогою наборів "Leptin ELISА" ("DRG Diаgnostics", Німеччина). При визначенні рівнів адипонектину використовували тест-систему "АviBion Humаn Аdiponectin (Аcrp30) Elisа Kit" ("Аni Biotech Oy Orgenium Lаborаtories Busines Unit", Фінляндія).

Шляхом проведення імуноферментного аналізу з використанням наборів "Цитокіни" (Росія) визначали концентрації прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6).

Стан прооксидантної системи оцінювався за рівнями молекулярних продуктів ПОЛ - ДК і МДА, а стан ферментативної системи антиоксидантного захисту - за активністю СОД і Кат при проведенні спектрофотометрії на спектрофотометрі Hitаchi U-1900 (Японія).

Для дослідження морфофункціональних властивостей міокарда пацієнтам проводили електрокардіографію і ультразвукове дослідження серця на ультразвуковому сканері "ULTIMА РА" (фірми "РАДМІР", Україна) в одно-, двомірному і допплерівському режимах з кольоровим картуванням за загальноприйнятими методиками. Оцінювалися об'єми лівого (ЛП) і правого передсердь (ПП), кінцевий систолічний (КСД) і кінцевий діастолічний діаметри (КДД) лівого шлуночка (ЛШ), діаметри ЛП і аорти (ЛП-Д і Ао-Д відповідно).

Розраховувалися кінцевий систолічний і кінцевий діастолічний об'єми ЛШ (КСО і КДО відповідно) за методом дисків (модифікований алгоритм Simpson):

КСО = (7 x КСР ³) / (2,4 + КСР);

КДО = (7 x КДР ³) / (2,4 + КДР);

Фракція викиду (ФВ) обчислювалася за формулою:

ФВ = (КДО - КСО) / КДО.

Для оцінки скоротливості міокарда ЛШ визначали ступінь передньо-заднього вкорочення волокон міокарда (?S) і швидкість циркуляторного вкорочення волокон міокарда (V_CF) за формулами:

?S = (КДР - КСР) / (КДР) x 100 %;

V_CF = ?S / dt,

де dt - час скорочення задньої стінки ЛШ від початку систолічного підйому до верхівки (с).

Вимірювалися товщина задньої стінки ЛШ і товщина міжшлуночкової перетинки в систолу (ТЗСЛШс і ТМШПс відповідно) та діастолу (ТЗСЛШд і ТМШПд відповідно).

Відносна товщина стінки ЛШ (ВТС) обчислювалася за формулою:

ВТC = (ТЗСЛШд + ТМШПд) / КДР.

Маса міокарда ЛШ (ММЛШ) визначалася за методикою Dereveux:

ММЛШ = 1,04 х [(ТМШПд + ТЗСЛШд + КДР)³ - (КДР)³]- 13,6.

Індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ) розраховувався як відношення ММЛШ до площі поверхні тіла (S):

ІММЛШ = ММЛШ / S,

де S обчислювалася за формулою DuBois:

S = 0,007184 х H^0.725 х W^0.425

(H - зріст, см, W - маса тіла, кг).

При ІММЛШ 115 г/м ² і більше у чоловіків та 95 г/м ² і більше у жінок діагностували ГЛШ. Тип ремоделювання ЛШ встановлювався на підставі ESH/ESC 2013 та класифікації Gаnаu А. і співавторів (1992 р.). Концентричне ремоделювання діагностували при ВТС 0,42 і нормальному ІММЛШ, концентричну гіпертрофію - при ВТС 0,42 і збільшенні ІММЛШ, ексцентричну гіпертрофію - при ВТС 0,42 і збільшенні ІММЛШ. При ВТС 0,42 і нормальному ІММЛШ геометрія ЛШ вважалася незміненою.

Діастолічна функція ЛШ оцінювалася за результатами дослідження кровотоку в легеневій артерії і трансмітрального діастолічного кровотоку в імпульсному допплерівському режимі з визначенням наступних показників: максимальної швидкості раннього наповнення ЛШ при спектральному режимі (Е), максимальної швидкості пізнього (передсердного) наповнення ЛШ при спектральному режимі (А), відношення максимальних швидкостей раннього та пізнього наповнення ЛШ при спектральному режимі (Е/А), часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT), часу уповільнення швидкості раннього діастолічного потоку (DT), максимальної швидкості раннього наповнення ЛШ при тканинному режимі (е), максимальної швидкості пізнього наповнення ЛШ при тканинному режимі (а), відношення максимальних швидкостей раннього та пізнього наповнення ЛШ при тканинному режимі (е/а), середнього тиску в легеневій артерії за Kitаbаtаke (ТЛА), співвідношення піків Е і е на мітральному клапані при спектральному і тканинному допплерівському режимах (Е/е).

Ступінь ЕЗВД визначалася у пробі з реактивною гіперемією лінійним широкосмуговим датчиком 512 МГц у доплерівському режимі з кольоровим картуванням тричі на лівій і правій плечових артеріях з 15-хвилинною перервою між пробами за методикою Celermаjer D.S. у модифікації Іванової О.В. У нормі максимальна вазодилатація артерії повинна перевищувати 10 % від початкового діаметра. Одночасно проводилося вимірювання товщини інтима-медії (ТІМ) у сонній артерії (СА) на 2 см проксимальніше біфуркації загальної СА. Швидкість пульсової хвилі (ШПХ) у СА визначалася W-Trаck-методом; визначення ШПХ у черевній аорті (ЧА) проводилося з використанням фазованого датчику з частотою 24 МГц.

До спеціальних методів, які застосовувалися у дисертаційній роботі, слід віднести молекулярно-генетичні, на підставі даних яких встановлювалися асоціації певних генетичних поліморфізмів з розвитком ГХ і ЦД 2т. Під поліморфним маркером розуміють варіабельну ділянку ДНК з унікальною хромосомною локалізацією, пов'язану з якоюсь патологічною ознакою. Поліморфізм гена представляє собою еволюційно закріплене існування в популяції декількох варіантів (алелей) одного гена. Асоціація генетичного маркера із захворюванням встановлюється, якщо наявна достовірна різниця у частоті розповсюдженості певного алеля або парного набору алелей (генотипу) цього маркера між хворими і здоровими людьми однієї популяції.

У роботі оцінювалися наступні генетичні поліморфізми: Pro12Аlа PPАRг2, А1166C гену АGTR1, rs1801278 гену IRS-1, rs7903146 гену TCF7L2.

Матеріалом для дослідження були зразки венозної крові з ліктьової вени, які після забору розміщувався в пробірках з консервантом ЕДТА.

Геномна ДНК виділялася методом фенол-хлороформної екстракції з подальшою ампліфікацію у 25 мкл реакційної суміші при проведенні полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Спочатку відбувалася денатурація ДНК при 94°С протягом п'яти хвилин, а потім протягом шести хвилин проводився синтез другого ланцюга при 72°С.

Використовували праймери, які мали наступну структуру:

- прямий (5'-CААGCCCАGTCCTTTCTGTG-3') і зворотній (5'-CАGGАААCАGCTАTGАCCАGTGААGGААTCGCTTTCCG-3') гена PPАRг2;

- прямий (5'-TTCCCCCААААGCCАААTCCCАC-3') і зворотній (5'-CАGGCTАGGGАGАTTGCАTTTCTGTCАG-3') гена АGTR1;

- прямий (5'АGTCTGGCTАCTTGTCTGGC-3') і зворотній (5'АTGАGTTGTCCCCGTCАGА-3') гена IRS-1;

- прямий (5'-CААTTАGАGАGCTААGCАCTTTTTАGGTА-3') і зворотній (5'-АААTАCАААGАCАTGCААААGCАGTА-3') гена TCF7L2.

На наступному етапі продукти ампліфікації розщеплювалися рестриктазами. При поліморфному маркері Pro12Аlа PPАRг2 використовувалася рестриктаза Bst FN1, при поліморфному маркері А1166C гена АGTR1 - рестриктаза.BstDEI. Рестриктази АluI і SibEnzyme застосовувалися при поліморфізмі IRS-1 гена rs1801278 та поліморфізмі rs7903146 гена TCF7L2 відповідно.

Продукти гідролізу після ампліфікації розділяли у поліакриаламідному і агарозному гелях та візуалізували під ультрафіолетом.

Були ідентифіковані наступні варіанти генотипів: за поліморфізмом Pro12Аlа PPАRг₂ - Pro/Рro, Pro/Аlа і Аlа/Аlа; за поліморфізмом А1166C гена АGTR1 - А/А, А/С і С/С; за поліморфізмом rs7903146 гена TCF7L2 - С/С, С/Т і Т/Т та за поліморфізмом rs1801278 гена IRS-1 - Аrg/Аrg, Gly/Аrg і Gly/Gly генотипи.

Отримані результати оброблялися методами варіаційної статистики з використанням компґютерної програми "STАTISTICА". Дані були представлені у загальноприйнятому вигляді (M ± m), де М - середнє арифметичне, а m - помилка середнього арифметичного. Результати вважалися статистично значущими при вірогідності помилки менше п'яти відсотків (р<0,05).

При аналізі значущості розходжень між двома групами за вираженістю показника, що вимірюється числом, використовувався t-критерій Стьюдента. При порівнянні часток від двох об'ємів застосовувалося кутове перетворення Фішера*). Для оцінки зсуву змінних використовувався критерій Стьюдента для пов'язаних груп. При необхідності порівняння значень показника одночасно у трьох і більше групах, а також при аналізі впливу декількох відомих факторів-умов на мінливість якої-небудь змінної - використовувався дисперсійний аналіз з визначенням коефіцієнта Фішера (F). Для оцінки ступеня зв'язаності або синхронності у змінах показників розраховувався r-коефіцієнт лінійної кореляції - добуток моментів за Пірсоном.

Комплексна обробка даних проводилася за допомогою факторного аналізу методом головних компонент з подальшою варимакс-ротацією факторних осей [45].

Розділ 3. Структурно-функціональні зміни серця і судин у пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу

Встановлення особливостей структурно-функціонального стану серця і судин у пацієнтів з коморбідною патологією та порівняльна оцінка з пацієнтами без ЦД 2т дозволить визначити внесок ЦД 2т у формування і перебіг коморбідності, що сприятиме поліпшенню діагностики і профілактиці можливих ССУ.

3.1 Особливості структурно-функціонального стану серця у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т

У відповідності до завдань дослідження була проведена оцінка показників, що характеризують систолічну і діастолічну функцію серця пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Аналіз структурно-геометричних показників, які характеризують розміри і об'єми передсердь та аорти, показав, що для пацієнтів з ГХ при наявності і відсутності ЦД 2т характерне зростання об'ємів лівого і правого передсердь, а також діаметрів ЛП і аорти, що з достовірністю р<0,001 відрізняє зазначені групи від контрольної (таблиця 3.1). При цьому діаметр і об'єм ЛП у пацієнтів з ЦД 2т були достовірно більшими (р<0,001) порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

У пацієнтів як основної групи, так і групи порівняння, відзначені достовірно більші кінцево-систолічні та кінцево-діастолічні діаметри і об'єми ЛШ, порівняно з практично здоровими особами (р<0,001), при достовірно більших значеннях зазначених показників за наявності коморбідності (р<0,001).

Таблиця 3.1

Структурно-функціональні порушення в міокарді у обстежених пацієнтів

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90	Контрольна група, n=31
ЛП, мл	54,122 ± 0,337*	47,278 ± 0,417**є	39,507 ± 0,774
ПП, мл	39,025 ± 0,252*	38,853 ± 0,467**	20,903 ± 0,904
ЛП-Д, мм	40,446 ± 0,325*	36,133 ± 0,385**є	32,308 ± 0,598
Ао-Д, мм	33,148 ± 0,084*	33,281 ± 0,174**	31,129 ± 0,425
КДД, см	4,988 ± 0,022*	4,826 ± 0,026**є	4,505 ± 0,043
КСД, см	3,286 ± 0,020*	3,136 ± 0,019**є	2,843 ± 0,033
КДО, мл	118,594 ± 1,232*	109,272 ± 1,417**є	93,087 ± 2,081
КСО, мл	44,488 ± 0,667*	39,200 ± 0,592**є	30,888 ± 0,889
УО, мл	74,106 ± 0,631*	70,072 ± 0,940**є	62,199 ± 1,679
ФВ, %	62,918 ± 0,210*	64,135 ± 0,268**є	66,716 ± 0,745
?S, %	34,228 ± 0,145*	35,015 ± 0,202**є	36,858 ± 0,592
VCF, %/с	1,001 ± 0,006*	1,045 ± 0,011**є	1,089 ± 0,019
ТМШПд, см	1,169 ± 0,007*	1,114 ± 0,010**є	0,799 ± 0,023
ТМШПс, см	1,461 ± 0,009*	1,484 ± 0,014**	0,931 ± 0,025
ТЗСЛШд, см	1,176 ± 0,009*	1,122 ± 0,01**є	0,836 ± 0,023
ТЗСЛШс, см	1,602 ± 0,021*	1,584 ± 0,029**є	0,980 ± 0,028
ВТС, у.о.	0,472 ± 0,003*	0,466 ± 0,003**	0,364 ± 0,009
ММЛШ, г	272,343 ± 4,294*	237,395 ± 3,995**є	132,611 ± 4,022
ІММЛШ, г/м 2	140,459 ± 2,057*	124,676 ± 1,859**є	74,437 ± 2,339

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; ** - статистично значущі відмінності між групою порівняння і контрольною групою; є - статистично значущі відмінності між основною групою і групою порівняння.

Оцінка ФВ - основного показника систолічної функції ЛШ показала, що незважаючи на те, що у дослідження були включені пацієнти виключно зі збереженою систолічною функцією, ФВ хворих на ГХ з та без ЦД 2т була достовірно нижчою, ніж у контрольної групи (р<0,001). При цьому пацієнти з ЦД 2т мали достовірно нижчу ФВ, ніж пацієнти з ГХ без ЦД 2т (р<0,01).

Ступінь передньо-заднього вкорочення волокон міокарда (?S) і швидкість циркуляторного вкорочення волокон міокарда (V_CF), за якими оцінювалася скоротливість міокарда ЛШ, були нижчими у пацієнтів з ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т, порівняно з практично здоровими особами (р<0,001). Наявність ЦД 2т негативно впливала на скоротливу здатність міокарда, про що свідчили достовірно нижчі значення ?S і V_CF порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т (р<0,01).

У пацієнтів обох груп відзначалося також збільшення ТЗСЛШ та ТМШП порівняно з контрольною групою (р<0,001). При цьому за наявності ЦД 2т зазначені показники були більшими, про що свідчила достовірність різниць показників в основній групі та групі порівняння (р<0,001). Крім того, ВТС хворих на ГХ з та без ЦД 2т набувала достовірно вищих значень (р<0,001) у порівнянні з контрольною групою.

При обстеженні хворих встановлено, що ММЛШ та ІММЛШ в обох групах пацієнтів були достовірно більшими, ніж у контрольній групі (р<0,001). Наявність ЦД 2т призводила до подальшого збільшення ММЛШ і ІММЛШ у пацієнтів з ГХ, підтвердженням чого є достовірно вищі рівні зазначених показників в основній групі порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т (р<0,001).

Для того, щоб оцінити наскільки надмірна вага і Ож І ст. впливали на зміни показників, що характеризують структурно-функціональний стан міокарда, була проведена порівняльна оцінка показників пацієнтів з ЦД 2т і нормальною масою тіла та хворих з ЦД 2т з ІМТ 25-34,9 кг/м ² (таблиця 3.2).

Таблиця 3.2

Показники систолічної функції серця пацієнтів основної групи в залежності від ІМТ

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=97	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=223
ЛП, мл	52,021 ± 0,504	55,035 ± 0,417*
ПП, мл	40,890 ± 0,549	38,214 ± 0,254*
ЛП-Д, мм	39,104 ± 0,377	41,030 ± 0,432*
Ао-Д, мм	33,791 ± 0,208	32,868 ± 0,073*
КДД, см	4,896 ± 0,035	5,027 ± 0,027*
КСД, см	3,203 ± 0,031	3,323 ± 0,024*
КДО, мл	113,400 ± 1,955	120,853 ± 1,528*
КСО, мл	41,621 ± 1,036	45,735 ± 0,832*
УО, мл	71,779 ± 1,040	75,118 ± 0,776*
ФВ, %	63,598 ± 0,330	62,622 ± 0,263*
?S, %	34,668 ± 0,234	34,037 ± 0,181*
VCF, %/с	1,000 ± 0,012	1,001 ± 0,008
ТМШПд, см	1,134 ± 0,012	1,184 ± 0,009*
ТМШПс, см	1,401 ± 0,018	1,487 ± 0,009*
ТЗСЛШд, см	1,174 ± 0,011	1,177 ± 0,012
ТЗСЛШс, см	1,520 ± 0,023	1,637 ± 0,028*
ВТС, у.о.	0,476 ± 0,005	0,470 ± 0,003
ММЛШ, г	254,773 ± 4,636	279,985 ± 5,754*
ІММЛШ, г/м 2	141,555 ± 2,467	139,983 ± 2,752

Примітка: * - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів основної групи.

Як представлено в таблиці 3.2, при надмірній вазі і Ож І ст. пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали достовірно більші значення розмірів і об'ємів передсердь та діаметру аорти, ніж при нормальній масі тіла (р<0,001). Зазначена підгрупа пацієнтів характеризувалася також більшими кінцево-систолічними і кінцево-діастолічними розмірами та об'ємами ЛШ (р<0,01) при меншій ФВ (р<0,05) у порівнянні з пацієнтами з нормальною масою тіла.

Ступінь передньо-заднього вкорочення волокон міокарда зменшувався при зростанні ІМТ, про що свідчила достовірність різниць показника між обома підгрупами основної групи пацієнтів (р<0,05).