Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Таким чином, в результаті комплексної оцінки ефективності лікування пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т встановлено, що при наявності у них А/А генотипу АGTR1 ефективність ІАПФ і АРА ІІ співставлена, тоді як при А/С + С/С генотипі АGTR1 телмісартан ефективніше, ніж ІАПФ раміприл впливав на динаміку антропометрично-гемодинамічного мета-показника.

Крім того, встановлено, що вибір варіанта терапії (а саме застосування у комплексному лікуванні АРА ІІ у комбінації з мельдонієм і б-ЛК) найбільше впливав на динаміку біохімічного мета-показника. В той же час кількість перехрестів несприятливих генотипів мала найбільший вплив на динаміку ехокардіографічного мета-показника, а генотип АGTR1 - на динаміку антропометрично-гемодинамічного мета-показника.

Таким чином, на підставі одержаних даних, пацієнтам з ГХ ІІ стадії, 2 ступеню у сполученні з ЦД 2т, середньої важкості, субкомпенсованим можна рекомендувати наступний алгоритм лікування (рис. 8.14):

- при 1-2 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів (Pro/Рro генотипі PPАRг₂ Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) та наявності А/А генотипу АGTR1 призначити комплексне лікування: раміприл у комбінації з індапамідом або телмісартан у комбінації з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту;

- при 1-2 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів (А/С і С/С генотипах АGTR1, Pro/Рro генотипі PPАRг₂ Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) та наявності А/С + С/С генотипу АGTR1 призначити комплексне лікування: телмісартан у комбінації з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту;

- пацієнтам з 3-4 перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів (А/С і С/С генотипах АGTR1, Pro/Рro генотипі PPАRг₂ Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) при вираженій ЕД призначити: раміприл з індапамідом або телмісартан з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту, б-ЛК;

- пацієнтам з 3-4 перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів (А/С і С/С генотипах АGTR1, Pro/Рro генотипі PPАRг₂ Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) при вираженій клініці СН і високих рівнях прозапальних цитокінів призначити: раміприл з індапамідом або телмісартан з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту, мельдоній;

- пацієнтам з 3-4 перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів (А/С і С/С генотипах АGTR1, Pro/Рro генотипі PPАRг₂ Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) як найбільш ефективну комбінацію призначити: телмісартан з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту, б-ЛК, мельдоній (альтернативна комбінація: раміприл з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота, б-ЛК, мельдоній).

Рис. 8.14. Алгоритм лікування пацієнтів з ГХ ІІ стадії, 2 ступеню у сполученні з ЦД 2т, середньої важкості, субкомпенсованим

На підставі узагальнення результатів, отриманих у розділі 8, можна зробити наступні висновки:

- У пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів при А/А генотипі АGTR1 під впливом проведеної комплексної терапії (раміприд з індапамідом (або телмісартан з індапамідом), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота, лерканідипін при необхідності) відбулося поліпшення клінічної картини, антропометричних показників, показників ліпідного і вуглеводного профілів, структурно-функціонального стану серця і судин, зросла активність антиоксидантної системи та знизилася активність системи оксидативного стресу. При цьому у хворих з А/А генотипом АGTR1 не було відзначено достовірної різниці динаміки зазначених показників при застосуванні ІАПФ або АРА ІІ.

- Проведене лікування позитивно вплинуло на динаміку клінічної картини, антропометричних, ехокардіографічних і біохімічних показників пацієнтів з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів при А/С + С/С генотипі АGTR1. При цьому призначення у комплексній терапії АРА ІІ телмісартану в більшій мірі впливало на динаміку САТ і лептину, а також у меншої кількості хворих потребувало додаткового призначення лерканідипіну, порівняно з терапією ІАПФ раміприлом.

- У пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів в результаті проведення комплексної терапії без додавання мельдонію і б-ЛК дія ІАПФ і АРА ІІ була зіставленою за більшістю показників та відрізнялася лише за вираженістю впливу на розміри ЛП і ШПХ СА.

- Додаткове призначення мельдонію, б-ЛК або їх комбінації до базисної терапії з ІАПФ або АРА ІІ сприяло більш вираженому впливі на динаміку антропометричних, гемодинамічних, ехокардіографічних і біохімічних показників пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, ніж базисна терапія ІАПФ або АРА ІІ.

- Додавання мельдонію до базисної терапії з ІАПФ або АРА ІІ більше впливало на ознаки ХСН (зменшення задишки, зниження ФК СН) та активність прозапальних цитокінів, а призначення б-ЛК сприяло більш вираженому впливу на ЕД (більші ступені ЕЗВД та показників антиоксидантної системи при пригніченні окислювального стресу).

- На підставі встановлених особливостей впливу б-ЛК на динаміку показників, що характеризують функцію ендотелію, був розроблений новий "Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції у хворих з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №92680, заявл. 07.04.2014; опубл. 26.08.2014, Бюл. №16), згідно якого додаткове призначення до стандартної терапії б-ЛК у таблетках в дозі 600 мг/добу на протязі 6 місяців дає змогу оптимізувати медикаментозну терапію пацієнтів з коморбідністю.

- Найбільш позитивна динаміка антропометричних, гемодинамічних, біохімічних і кардіогемодинамічних показників пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів досягалася при додаванні до базисної терапії комбінації мельдонію і б-ЛК.

- Додавання мельдонію і б-ЛК до базисної терапії АРА ІІ мало більш виражений позитивний вплив на динаміку показників структурно-функціонального стану судин (ШПХ СА, ШПХ ЧА і ЕЗВД), ніж додавання зазначених препаратів до базисної терапії з ІАПФ, що підтверджували достовірні (p<0,01) різниці зазначених показників у групах. Залежність показників судинного ремоделювання від варіанту терапії підтверджувалися даними дисперсійного аналізу.

- На підставі даних дисперсійного аналізу встановлена залежність САТ від вибору терапевтичної стратегії (F=13,139 при p<0,001). При цьому найсуттєвіше САТ знижувався при лікуванні комбінацією "АРА ІІ + мельдоній + -ЛК". Найбільше до зазначеної групи лікування за ефективністю зниження САТ наближалися групи пацієнтів, які на тлі базисної терапії АРА ІІ додатково отримували мельдоній або б-ЛК. В той же час найменш ефективними у зниженні САТ були групи пацієнтів, які отримували лише базисну терапію ІАПФ або АРА ІІ.

- Динаміка рівнів інсуліну і HOMА-IR при додаванні до комплексної терапії б-ЛК відрізнялася в залежності від вибору препарату базисної терапії - ІАПФ або сартану: достовірно (p<0,01) більш виражене зниження рівнів зазначених показників відбувалося при додаванні б-ЛК до АРА ІІ.

- Вибір ІАПФ або сартану в якості базисної терапії впливав на динаміку показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів, які додатково отримували комбінацію мельдонію і б-ЛК: у пацієнтів, які в якості базисної терапії отримували АРА ІІ, достовірно (p<0,001) в більшій мірі знижувалися рівні МДА і зростали значення СОД і Кат.

- У хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т, які додатково до комплексної терапії отримували мельдоній, б-ЛК або їх комбінацію, динаміка рівнів прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 була більш вираженою на тлі базисної терапії АРА ІІ.

- При проведенні двофакторного аналізу MАNOVА встановлено, що у пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, подібно до хворих з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів, при наявності А/А генотипу АGTR1 ефективність ІАПФ і АРА ІІ була співставлена за трьома блоками мета-показників (антропометрично-гемодинамічним, ехокардіографічним і біохімічним), тоді як при А/С + С/С генотипі АGTR1 дія сартанів була більш ефективною порівняно з ІАПФ за антропометрично-гемодинамічним мета-показником.

- На підставі встановлених особливостей динаміки показників в залежності від генотипу АGTR1 був розроблений новий "Спосіб диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №101132, заявл. 23.03.2015; опубл. 25.08.2015, Бюл. №16), згідно якого у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при наявності А/С + С/С генотипу АGTR1 слід віддавати перевагу АРА ІІ телмісартану, який в більшій мірі впливає на динаміку антропометричних показників порівняно з ІАПФ раміприлом. При А/А генотипі АGTR1 ефективність призначення ІАПФ і сартану є співставленою.

- Оцінка всіх трьох факторів впливу одночасно (кількості перехрестів "несприятливих" генотипів, генотипу АGTR1 і варіанту обраної терапії) на динаміку показників показала, що вибір варіанта терапії (а саме застосування у комплексному лікуванні АРА ІІ у комбінації з мельдонієм і б-ЛК) найбільше впливав на динаміку біохімічного мета-показника. В той же час кількість перехрестів несприятливих генотипів мала найбільший вплив на динаміку ехокардіографічного мета-показника, а генотип АGTR1 - на динаміку антропометрично-гемодинамічного мета-показника.

- Розроблений алгоритм диференційованого лікування пацієнтів з ГХ ІІ стадії, 2 ступеню у сполученні з ЦД 2т, середньої важкості, субкомпенсованим з урахуванням кількості перехрестів несприятливих генетичних поліморфізмів, генотипу АGTR1, вираженості ЕД і ХСН.

9. Обговорення отриманих результатів

Дисертаційна робота присвячена актуальній проблемі сучасної медицини - дослідженню механізмів розвитку і лікування коморбідності ГХ і ЦД 2т.

ГХ є одним з найпоширеніших захворювань у Європі та становить близько 30 % у загальній популяції та діагностується у 50-80 % хворих на ЦД 2т, що значно збільшує ризик розвитку ССУ [4, 14, 32, 52]. ЦД 2т є одним з головних незалежних факторів ризику серцево-судинної патології, яка в більшості випадків визначає прогноз пацієнтів, в тому числі для життя [32, 74, 126].

Дослідження останніх років показали, що патогенетичні механізми, які обумовлюють розвиток ГХ та ЦД 2т, багато в чому перекликаються і призводять до прогресування захворювань та розвитку ускладнень [16, 17, 49, 334].

ГХ розглядається як мультифакторне захворювання, провідне місце у патогенезі якого належить активації РААС, при цьому спадкові фактори ризику є найбільш значущими серед предикторів АГ, визначаючи розвиток, перебіг і прогноз захворювання [17, 23, 33, 80]. У ряді досліджень встановлено, що поліморфізм генів здійснює більший вплив на перебіг і ускладнення АГ, ніж на її розвиток, тому значна кількість досліджень присвячена вивченню генетичного поліморфізму ключових компонентів РААС [13, 33, 37, 62, 238]. На сьогодення залишаються дискутованими та активно вивчаються деякі положення відносно експресії і поліморфізму різних генів АГ та їх зв'язку з рівнем АТ та ступенем ураження основних органів-мішеней.

До провідних факторів, що визначають частоту і вираженість ССУ при ЦД 2т, належать гіперінсулінемія та ІР [16, 17, 39]. Встановлено, що у формуванні ІР беруть участь генетичний і набутий компоненти [16, 29, 39]. В останні роки активно також досліджуються гени, які впливають на розвиток ЦД 2т не за рахунок ІР, а за рахунок порушення розвитку, проліферації та функції в-клітин ПЗ [309, 325].

При цьому, незважаючи на значні успіхи у дослідженнях генома, більшість генетичних факторів, що сприяють розвитку ЦД 2т, залишаються невизначеними, та існують досить суперечливі дані щодо впливу генетичного поліморфізму на різні популяції.

В експериментальних і клінічних дослідженнях встановлено, що наявність ЦД 2т негативно впливає на функцію міокарда, навіть при відсутності атероматозних уражень коронарних судин [94, 159, 334], тому оцінка кардіогемодинаміки є важливим аспектом вивчення коморбідності.

Дані епідеміологічних досліджень свідчать про те, що більшість хворих на ЦД 2т мають надмірну вагу або Ож. На сьогодні є всі підстави вважати, що жирова тканина представляє собою один з ендокринних органів, який є місцем синтезу значної кількості гормонів і біологічно аактивних пептидів [179, 259, 260, 275]. При цьому залишається не до кінця з'ясованим як синтезовані жировою тканиною речовини впливають на передачу інсулінового сигналу і розвиток ІР у пацієнтів з ЦД 2т та на стадії предіабету.

Таким чином, проблема дослідження різних патогенетичних ланок формування і медикаментозної корекції коморбідної патології потребує подальшого вивчення для отримання відповідей на питання: яка роль генетичного поліморфізму в розвитку і прогресуванні коморбідності в українській популяції хворих, яким чином порушується кардіогемодинаміка та метаболізм при ГХ у сполученні з ЦД 2т, і якою має бути терапевтична тактика для досягнення належного антигіпертензивного ефекту, корекції вуглеводного і ліпідного профілів, відновлення функції ендотелію, та тим самим зниження ризику серцево-судинних катастроф.

Приймаючи до уваги важливість представлених аспектів, мета роботи полягала в оптимізації діагностики і розробці диференційованих підходів до лікування коморбідної патології - ГХ і ЦД 2т - на підставі вивчення генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідності.

Відповідно до мети були поставлені наступні задачі дослідження: оцінити характер структурно-функціональних змін серця і судин у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т; дослідити стан системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту у хворих з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т; визначити вплив різних патогенетичних ланок формування ІР (вмісту у крові адипонектину, лептину, ІЛ-6, ФНП-б) на розвиток ГХ і ЦД 2т; встановити модулюючий вплив поліморфізму генетичних маркерів АГ (АGTR1) та ЦД 2т (PPАRг₂, IRS-1, TCF7L2) на стан гемодинаміки і метаболізму у хворих з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т; виділити детермінанти розвитку коморбідної патології при проведенні факторного аналізу та порівняльної оцінки кардіогемодинамічних і метаболічних показників у пацієнтів з ГХ у сполученні з ЦД 2т та хворих з ГХ при відсутності ЦД 2т; оцінити ефективність призначення хворим з коморбідністю ГХ і ЦД 2т ІАПФ і АРА ІІ в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1; з'ясувати динаміку ремоделювання серця і судин, факторів імунного запалення, ліпідного і вуглеводного профілів у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т на тлі лікування препаратами, що впливають на різні патогенетичні ланки ГХ і ЦД 2т, з урахуванням генетичного поліморфізму.

Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України "Кардіальні і нейрогуморальні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих з сумісною патологією" (державний реєстраційний №0111U003579, 2011-2015 рр.) та науково-дослідної роботи кафедри клінічної фармакології Харківського національного медичного університету МОЗ України "Оптимізувати діагностику ураження органів-мішеней та лікувальну стратегію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією молодого віку" (державний реєстраційний №0114U003386, 2014-2016 рр.).

Проведено обстеження 441 пацієнта у віці 45-60 років, які дали письмову інформовану згоду на участь в дослідженні та відповідали критеріям включення у дослідження.

Критеріями включення в дослідження були: ГХ ІІ стадії, 2 ступеня; ЦД 2т середньої важкості, субкомпенсований; ХСН 0-ІІ ФК; нормальна маса тіла (ІМТ - 18-24,9), надмірна вага (ІМТ - 25-29,9), ожиріння І ступеня (ІМТ - 30-34,9); абдомінальне ожиріння (за критеріями IDF, 2005): обхват талії > 94 см для чоловіків та > 80 см для жінок; нормальна ШКФ; нормокреатинінемія; відсутність протеїнурії (допустима лише мікроальбумінурія); ФВ > 50 %; вік пацієнтів 45-60 років; встановлена тривалість захворювання ГХ - 8-12 років, ЦД 2т - 3-7 років; нерегулярний прийом антигіпертензивних препаратів.

Критерії виключення із дослідження: наявність супутньої патології у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т (гострий коронарний синдром, постінфарктний кардіосклероз, порушення ритму та провідності, ревматичні вади серця, системні захворювання сполучної тканини, онкозахворювання, симптоматична АГ, захворювання щитоподібної залози, гострі запальні процеси), ЦД 1 типу; ГХ ІІІ стадії, 3 ступеню; ХСН ІІІ-ІV ФК; ЦД 2т у легкій і важкій формах, фазах компенсації і декомпенсації; інсулінотерапія у пацієнтів з ЦД 2т; Ож ІІ-ІІІ ступенів; знижена ШКФ; наявність протеїнурії; ФВ < 50 %; вік пацієнтів менше 45 та більше 60 років; ехонегативність; відмова пацієнтів від дослідження.

В основну групу увійшли 320 пацієнтів з ГХ II стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т середнього ступеня тяжкості, субкомпенсованим; у групу порівняння - 90 пацієнтів з ГХ II стадії, 2 ступеня без ЦД 2т. Оцінка різних механізмів у розвиток ГХ і ЦД 2т потребувала включення в дослідження груп порівняння без коморбідності. Проте, враховуючи критерії включення-виключення (в першу чергу, це стосується тривалості у пацієнтів ГХ і ЦД 2т, а саме розвитку ЦД 2т на тлі вже існуючої АГ), у дослідженні не могла бути представлена група порівняння з ізольованим ЦД 2т. Тому у дисертаційній роботі представлена одна група порівняння, яка сформована із пацієнтів з ГХ без ЦД 2т.

В основній групі та групі порівняння виділені підгрупи в залежності від ІМТ: з нормальною масою тіла (97 і 40 пацієнтів відповідно) та з надлишковою масою тіла і Ож І ст. (223 і 50 пацієнтів відповідно). Для оцінки внеску ІР, як однієї з провідної патогенетичної ланки багатьох патологічних станів, у перебіг АГ, в межах групи порівняння окремо була виділена підгрупа пацієнтів з наявністю ІР (21 хворий), та проведене її порівняння з хворими на ГХ без ІР (69 пацієнтів). Контрольна група складалася з 31 практично здорової особи, у яких ГХ і ЦД 2т виключені на підставі комплексу клініко-інструментальних обстежень.

Відповідно до мети і завдань дослідження пацієнти основної групи були додатково обстежені через 6 місяців після лікування. При цьому контроль за рівнем АТ, вмістом у крові глюкози, переносимістю препаратів здійснювався також через 1 і 3 місяці від початку лікування; HbА1c додатково визначався через 3 місяці від початку лікування. Лікування пацієнтів починалося з дієтотерапії, спрямованої на зниження АТ до цільових рівнів, нормалізацію HbА1c і глюкози крові, корекцію маси тіла, зниження рівнів тригліцеридів та ХС ЛПНЩ.

Першочерговий розподіл пацієнтів на групи лікування відбувався в залежності від кількості у них "несприятливих" варіантів генетичного поліморфізму, які були встановлені на етапі обстеження хворих до лікування. Були виділені групи лікування з 1-2 (151 пацієнт) та з 3-4 (169 пацієнтів) перехрестами "несприятливих" генетичних поліморфізмів. Група з 1-2 перехрестами "несприятливих" генетичних поліморфізмів була поділена на підгрупи в залежності від генотипу АGTR1: до першої підгрупи увійшли 97 пацієнтів з А/А генотипом АGTR1, а до другої підгрупи - 54 пацієнти з А/С + С/С генотипом АGTR1. В обох підгрупах були представлені 2 варіанти терапії в залежності від антигіпертензивного препарату: ІАПФ раміприл у комбінації з індапамідом у комплексній терапії (у 48 пацієнтів першої підгрупи і 27 пацієнтів другої підгрупи) та АРА ІІ телмісартан у комбінації з індапамідом (у 49 пацієнтів першої підгрупи і 27 пацієнтів другої підгрупи). У групі з 3-4 перехрестами "несприятливих" генетичних поліморфізмів перша підгрупа (84 пацієнти) у комплексній терапії в якості антигіпертензивного препарату отримувала ІАПФ раміприл з індапамідом (20 пацієнтів - базисну терапію, 20 - у комбінації з мельдонієм, 20 - у комбінації з б-ЛК та 24 - у комбінації з мельдонієм і б-ЛК), а друга підгрупа (85 пацієнтів) - АРА ІІ телмісартан з індапамідом (20 пацієнтів - базисну терапію, 20 - у комбінації з мельдонієм, 20 - у комбінації з б-ЛК та 25 - у комбінації з мельдонієм і б-ЛК).

В якості цукрознижуючої терапії всі пацієнти отримували комбінацію метформіну і гліклазиду. Усім хворим призначалися також аторвастатин у дозі 20 мг і ацетилсаліцилова кислота у дозі 75 мг на добу. Пацієнтам, у яких призначення комбінації ІАПФ з індапамідом або АРА ІІ з індапамідом не призводило до досягнення цільових рівнів АТ, додатково був призначений антагоніст кальцію лерканідипін.

Пацієнтам основної групи, груп порівняння і контролю проведене комплексне клінічне обстеження. Окрім загальноклінічного дослідження, у пацієнтів визначалися концентрації глюкози венозної крові натще, HbА1c, інсуліну, загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ. ІР оцінювалася за індексом НОМА. Ультразвукове дослідження серця проводилося в одно-, двомірному і допплеровському режимах з кольоровим картуванням за загальноприйнятими методиками. Ступінь ЕЗВД визначалася у пробі з реактивною гіперемією у доплерівському режимі з кольоровим картуванням тричі на лівій і правій плечових артеріях з 15-хвилинною перервою між пробами. Одночасно проводилося вимірювання ТІМ у СА. ШПХ у СА визначалася W-Trаck-методом; визначення ШПХ у ЧА проводилося з використанням фазованого датчику.

Функціональний стан жирової тканини оцінювався за рівнями у крові лептину та адипонектину, активність прозапальних цитокінів - за рівнями ФНП-б та ІЛ-6, стан прооксидантної системи - за рівнями молекулярних продуктів ПОЛ - ДК і МДА, а стан системи антиоксидантного захисту - за активністю СОД і Кат.

До спеціальних методів, які застосовувалися у дисертаційній роботі, слід віднести молекулярно-генетичні, на підставі даних яких встановлювалися асоціації певних генетичних поліморфізмів з розвитком ГХ і ЦД 2т. Асоціація генетичного маркера із захворюванням встановлювалася при достовірній різниці у частоті розповсюдженості певного алеля або парного набору алелей (генотипу) цього маркера між хворими і здоровими людьми однієї популяції.

У роботі оцінювалися наступні генетичні поліморфізми: Pro12Аlа гену PPАRг2, А1166C гену АGTR1, rs1801278 гену IRS-1, rs7903146 гену TCF7L2. Були ідентифіковані наступні варіанти генотипів: за поліморфізмом Pro12Аlа гена PPАRг₂ - Pro/Рro, Pro/Аlа і Аlа/Аlа; за поліморфізмом А1166C гена АGTR1 - А/А, А/С і С/С; за поліморфізмом rs7903146 гена TCF7L2 - С/С, С/Т і Т/Т та за поліморфізмом rs1801278 гена IRS-1 - Аrg/Аrg, Gly/Аrg і Gly/Gly генотипи.

Основні методики були вибрані після оцінки їх специфічності та валідності по відношенню до задач дослідження.

Для вирішення першої задачі дослідження була проведена оцінка показників структурно-функціонального стану серця і судин у хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т. Встановлено, що для пацієнтів з ГХ характерне зростання об'ємів передсердь, діаметрів ЛП і аорти, що з достовірністю р<0,001 відрізняло основну групу і групу порівняння від контрольної, при цьому за наявності ЦД 2т діаметр і об'єм ЛП були достовірно (р<0,001) більшими порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т. Незважаючи на включення у дослідження пацієнтів виключно зі збереженою систолічною функцією ЛШ, аналіз ФВ - основного показника скоротливої функції серця показав її достовірно (р<0,001) нижчі значення у хворих на ГХ з та без ЦД 2т, ніж у контрольній групі, при достовірно (р<0,01) нижчих її рівнях за наявності ЦД 2т. Крім того, для хворих на ГХ з та без ЦД 2т було характерно збільшення ТЗСЛШ, ТМШП, ВТС, ММЛШ та ІММЛШ (р<0,001). Ступінь передньо-заднього вкорочення волокон міокарда зменшувався при зростанні ІМТ, про що свідчила достовірність різниць показника між обома підгрупами основної групи пацієнтів (р<0,05).

Для оцінки внеску ІР у вираженість структурно-функціональних змін міокарда на етапі, коли ЦД 2т ще відсутній, проведено порівняння ехокардіографічних показників хворих на ГХ без ЦД 2т з та без ІР. Встановлено, що за наявності ІР для пацієнтів з ГХ характерні більші кінцево-діастолічні діаметр і об'єм ЛШ (р<0,05), ТМШП (р<0,01), ММЛШ (р<0,05) та ІММЛШ (р<0,001) при нижчому значенні УО (р<0,05), ніж для хворих на ГХ без ІР, що можна розцінювати як те, що ІР у пацієнтів на ГХ сприяє появі більш виражених порушень скоротливості міокарда навіть при відсутності ЦД 2т.

Оцінка ремоделювання серця показала, що при збереженій систолічній функції ЛШ для абсолютної більшості пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т були характерні гіпертрофічні варіанти ремоделювання ЛШ - концентрична (64,06 %) і ексцентрична (16,88 %) гіпертрофії, які є прогностично несприятливими типами ремоделювання. При цьому у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т практично в рівній мірі зустрічалися гіпертрофічні і негіпертрофічні варіанти ремоделювання ЛШ (55,56 % і 42,22 % відповідно). Крім того, відзначено, що при ГХ та ІР відсоток пацієнтів, які мали ГЛШ, був достовірно вищим (р<0,01), ніж при ГХ без ІР (71,43 % і 50,72 % відповідно), та наближався до частоти зустрічаємості ГЛШ у пацієнтів з ЦД 2т (79,69 %). За наявності ІР у пацієнтів з ГХ достовірно (р<0,001) підвищувався відсоток випадків несприятливих типів ремоделювання при зменшенні частоти (р<0,01) негіпертрофічного концентричного ремоделювання, що підтверджувало несприятливий вплив ІР на процеси ремоделювання ЛШ у пацієнтів з ГХ навіть при відсутності ЦД 2т.

Після оцінки показників, які характеризують систолічну функцію серця, та встановлення типів ремоделювання міокарда пацієнтів, виникла необхідність дослідити особливості порушення діастолічної функції серця - однієї з патофізіологічних ознак ураження міокарда при ЦД 2т. Встановлено, що для пацієнтів з коморбідною патологією характерні наступні зміни показників спектрального і тканинного допплерів: максимальні швидкості раннього передсердного наповнення при ЦД 2т були найменшими та достовірно (p<0,001) відрізняли основну групу від контрольної і групи порівняння, а значення максимальних швидкостей пізнього передсердного наповнення були достовірно (p<0,01) вищими, ніж у групі контролю, проте достовірно нижчими, ніж при ГХ без ЦД 2т. За тривалістю часу ізоволюмічного розслаблення обидві групи достовірно (р<0,001) відрізнялися від групи контролю: значення IVRT у пацієнтів з ГХ та супутнім ЦД 2т було вищим, ніж при ГХ без ЦД 2т та у контрольній групі, що достовірно відрізняло основну групу від двох інших (p<0,05). Час сповільнення швидкості раннього діастолічного потоку у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т був достовірно (p<0,01) більшим, ніж у хворих на ГХ і супутній ЦД 2т. При цьому в основній групі пацієнтів DT мав тенденцію до зменшення, проте достовірна різниця рівнів зазначеного показнику між пацієнтами основної і контрольної груп була відсутня.

Аналіз показників діастолічної функції пацієнтів з коморбідністю показав важливий внесок ЦД 2т у прогресування діастолічної дисфункції, що підтверджують вищі значення середнього тиску в легеневій артерії та рівні інтегрального показника діастолічної функції у пацієнтів з ЦД 2т. Крім того, відзначено, що при ГХ без ЦД 2т діастолічна дисфункція була представлена початковими змінами у вигляді порушеної релаксації, тоді як у 14,38 % хворих на ГХ і супутній ЦД 2т встановлено прогресування діастолічної дисфункції у вигляді псевдонормалізації кровотоку.

Слід відзначити, що вираженість діастолічної дисфункції у пацієнтів з ГХ визначалася не лише наявністю ЦД 2т, а також зростанням ІМТ, що підтверджували достовірні різниці більшості показників діастолічної функції у підгрупах пацієнтів з нормальною масою тіла та ІМТ 25-34,9 кг/м ². Асоціацію прогресування діастолічної дисфункції зі зростанням ІМТ підтверджував також розподіл типів ТМК: у достовірно більшої (р<0,05) кількості хворих на ГХ і ЦД 2т при наявності у них надмірної ваги і Ож І ст. встановлено другий ступінь діастолічної дисфункції (пседонормалізація кровотоку) порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла.

Розподіл типів ТМК у хворих на ГХ без ЦД 2т з та без ІР показав негативний вплив ІР на діастолічну функцію серця у пацієнтів з ГХ навіть при відсутності ЦД 2т: нормальний тип ТМК мав місце у 43,48 % пацієнтів з ГХ без ІР і лише у 23,81 % хворих на ГХ з ІР (р<0,01), тоді як у достовірно більшої кількості пацієнтів з ІР діагностувалися початкові ознаки діастолічної дисфункції у вигляді порушеної релаксації (р<0,01).

Після оцінки структурно-функціонального стану серця, був проведений аналіз показників, що відображають стан магістральних судин. Встановлено, що відмінною особливістю пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т у порівнянні з хворими на ГХ без ЦД 2т були вищі значення ТІМ, ШПХ у сонній артерії та черевній аорті при нижчому ступені ЕЗВД (р<0,001), що пояснюється більшою вираженістю атеросклеротичних процесів, на які впливає порушення вуглеводного обміну і гіперінсулінемія.

Слід зазначити, що на прогресування судинного ремоделювання впливало також зростання ІМТ у хворих з ГХ і ЦД 2т, про що свідчили достовірно (p<0,001) більші значення ТІМ, ШПХ СА і ШПХ ЧА та менший ступінь ЕЗВД при надмірній вазі і Ож І ст., ніж при нормальній масі тіла.

Достовірно (р<0,05) нижчі рівні ЕЗВД у пацієнтів з ГХ та ІР навіть при відсутності ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ІР підтверджували той факт, що ЕД, проявами якої є в тому числі і зниження ЕЗВД, є сполучною ланкою між ІР і кардіо-васкулярними захворюваннями.

Цікаві результати були отримані при оцінці впливу "фактора ендокринної коморбідності" (тобто наявності ЦД 2т, надмірної ваги і Ож І ст.) пацієнтів з ГХ на варіативність числових змінних показників структурно-функціонального стану судин при проведенні дисперсійного аналізу з розрахунком коефіцієнта Фішера: "фактор ендокринної коморбідності" високо достовірно (р<0,001) впливав на варіативність числових змінних показників структурно-функціонального стану судин, при цьому ступінь ЕЗВД найсуттєвіше змінювався при переході від однієї групи до іншої, про що свідчили найбільші значення коефіцієнта Фішера (F = 209,01, р<0,001).

Друга задача дослідження полягала в аналізі стану системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т. При цьому активність системи оксидативного стресу оцінювалася за вмістом у крові продуктів ПОЛ - ДК і МДА, а антиоксидантної системи оцінювався - за вмістом у крові СОД і Кат.

Було встановлено, що пацієнти з ГХ і супутнім ЦД 2т мали достовірно (р<0,001) вищі рівні ДК і МДА, ніж хворі на ГХ без ЦД 2т як при нормальній масі тіла, так і при надмірній вазі і Ож І ст., що підтверджувало прогресування ЕД у пацієнтів з коморбідністю. Збільшення рівнів продуктів ПОЛ при зазначеній коморбідності може бути пояснене як наслідком їх надмірного утворення при окисленні вуглеводів, за рахунок аутоокислення ЖК у тригліцеридах, фосфоліпідах і ефірах холестерину, а також характерними для ЦД 2т ішемією та гіпоксією, які сприяють підвищенню утворення реактивних оксидантів у органах і тканинах [102, 278]. Вищі рівні продуктів ПОЛ у хворих на ГХ з ІМТ 25-34,9 кг/м ² можуть буду пояснені більшою вираженістю атеросклеротичних процесів, на які впливає Ож навіть за відсутності ЦД 2т.

Для дослідження внеску ІР в активність системи окислювального стресу ще на етапі відсутності ЦД 2т, проведена порівняльна оцінка вмісту ДК і МДА у хворих на ГХ без ЦД 2т з наявністю і відсутністю ІР. Слід відзначити, що пацієнти з ІР мали достовірно вищі рівні ДК (р<0,05) і МДА (р<0,01), ніж хворі на ГХ без ІР, що підтверджувало важливу роль ІР у виникненні і прогресуванні ЕД ще до появи явних порушень вуглеводного обміну.

У процесі дослідження оцінювалися також зміни показників системи антиоксидантного захисту при ГХ і ЦД 2т, яка протидіє активності системи ПОЛ. Було встановлено, що у хворих на ГХ при наявності та відсутності ЦД 2т показники антиоксидантної системи СОД і Кат достовірно (р<0,001) знижувалися порівняно з групою контролю. При цьому пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали достовірно (р<0,001) нижчі рівні зазначених показників, ніж хворі на ГХ без ЦД 2т. Зазначені зміни рівнів СОД і Кат у хворих з субкомпенсованим ЦД 2т можуть бути пояснені надлишковим накопленням перекису в клітинах та надлишком гліоксалю і метилгліоксалю у плазмі пацієнтів при ЦД 2т [36, 245, 288].

Зниження рівнів СОД і Кат поряд з підвищенням значень ДК і МДА можна розцінювати як пригнічення активності антиоксидантної системи і посилення оксидативного стресу на тлі ЦД 2т.

Цікаві результати отримані при аналізі вмісту показників антиоксидантного захисту у хворих на ГХ з та без ЦД 2т в залежності від ІМТ. Відзначено, що як в основній групі, так і в групі порівняння, рівні СОД і Кат достовірно (р<0,001) знижувалися при збільшенні маси тіла до ІМТ 25-34,9 кг/м ², що є свідченням важливої ролі навіть початкового ступеню Ож у функціонуванні системи антиоксидантного захисту.

Крім того, встановлено, що хворі на ГХ без ЦД 2т при наявності ІР мали достовірно (р<0,05) нижчі значення СОД і Кат, ніж хворі на ГХ без ІР. Зазначені зміни показників антиоксидантного захисту у пацієнтів з ІР підтверджували наявність дисфункції ендотелію при ГХ ще на етапі відсутності ЦД 2т.

Для більшого розуміння патологічних процесів у обстежених пацієнтів виникла необхідність застосування додаткових статистичних методів дослідження - кореляційного і дисперсійного аналізів. Проведення кореляційного аналізу дозволило оцінити ступінь зв'язаності і синхронність у змінах показників, а дисперсійного аналізу - порівняти значення показників одночасно в усіх групах обстеження з урахуванням факторів-умов належності пацієнтів до однієї або іншої групи.

Встановлені кореляційні зв'язки різної сили і спрямованості показників системи окислювального стресу з ІМТ та показниками структурно-функціонального стану серця. Так ДК і МДА мали сильні прямі кореляції з ІМТ, прямі слабкі кореляційні зв'язки - з КДД і КСД, слабкі зворотні кореляції (тільки МДА) - з ФВ; середньої сили прямі кореляційні зв'язки з ТЛА, середньої сили зворотні кореляції - з "е тк" та слабкі зворотні кореляційні зв'язки - з "е/а тк" і Е. Відзначені також додаткові лінійні кореляції ДК з інтегральним показником діастолічної функції у вигляді слабкого прямого кореляційного зв'язку.

Слід зазначити, що ДК і МДА тісно корелювали з показниками структурно-функціонального стану судин: зі ступенем ЕЗВД встановлені сильні зворотні кореляційні зв'язки, з ТІМ і ШПХ СА - середньої сили прямі кореляції, з ШПХ ЧА - слабкі прямі кореляційні зв'язки.

Показники антиоксидантної системи СОД і Кат мали кореляційні зв'язки з антропометричними і гемодинамічними показниками: з ІМТ - сильні зворотні кореляції та з САТ - слабкі зворотні кореляції (для Кат відзначені додаткові слабкі кореляції з рівнем ДАТ). На відміну від показників ПОЛ, у СОД не встановлено кореляцій з показниками систолічної функції серця, проте Кат мала додатковий слабкий прямий кореляційний зв'язок з ВТС.

Встановлені кореляції СОД і Кат з показниками діастолічної функції: з "е тк", "е/а тк" і Е - слабкі прямі кореляційні зв'язки, з "а тк" - слабкі зворотні кореляції, слабкі прямі кореляційні зв'язки - з інтегральним показником діастолічної функції Е/е.

Показники антиоксидантної системи тісно корелювали також з показниками структурно-функціонального стану судин: сильні прямі кореляції відзначені з ЕЗВД, середньої сили кореляції - з ТІМ і ШПХ СА та слабкі зворотні кореляційні зв'язки - з ШПХ ЧА.

Встановлені кореляції ДК, МДА, СОД та Кат з показниками структурно-функціонального стану серця і судин свідчать про асоціацію дисбалансу системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту з прогресуванням серцево-судинного ремоделювання.

На підставі кореляцій показників оксидативного стресу і антиоксидантного захисту з показниками структурно-функціонального стану судин розроблено новий "Спосіб оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією - гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №101637, заявл. 23.03.2015; опубл. 25.09.2015, Бюл. №18), згідно якого ознаки порушення функціонального стану ендотелію у пацієнтів з ГХ ІІ стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації діагностуються при значеннях ДК 37,91±1,96 (нмоль/мл), МДА 38,53±1,87 (нмоль/мл) і Кат 0,11±0,0003 (од/мг Hb хв).

Проведення дисперсійного аналізу на наступному етапі дослідження дозволило оцінити вплив ЦД 2т, надмірної ваги і Ож І ст. на варіативність показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту у пацієнтів з ГХ. На підставі даних дисперсійного аналізу встановлено суттєвий вплив "фактору ендокринної коморбідності" у пацієнтів з ГХ на варіативність показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, що підтверджували значення коефіцієнтів Фішера при високо достовірних (р<0,001) різницях між групами. При цьому на рівні ДК належність до тієї або іншої групи впливала найбільше, що підтверджували найвищі рівні коефіцієнта Фішера (F = 6669,1, р<0,001).

Третя задача дослідження полягала у вивченні впливу різних патогенетичних ланок ІР на розвиток коморбідності. Для вирішення даного завдання була проведена оцінка порушень ліпідного спектру крові, рівнів адипокінів та прозапальних цитокінів у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Було встановлено, що хворі на ГХ з та без ЦД 2т мали достовірно вищі рівні атерогенних ліпопротеїдів і достовірно нижчі рівні антиатерогенних ЛПВЩ (р<0,001), ніж пацієнти контрольної групи. При цьому у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порушення ліпідного спектра крові були більш вираженими, ніж у хворих на ГХ без ЦД 2т. Більш високі рівні атерогенних ліпопротеїдів та нижчі значення антиатерогенного ХС ЛПВЩ у пацієнтів з коморбідністю можуть бути пояснені низкою патологічних процесів, пов'язаних з ІР, в тому числі прогресуванням атерогенної дисліпідемії [54, 180, 181].

Оцінка показників ліпідного спектра крові пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, які мали нормальну масу тіла, з хворими, які мали надмірну вагу і Ож І ст., показала, що, незважаючи на тенденцію до зростання при збільшенні ІМТ, такі показники, як тригліцериди і ХС ЛПНЩ, не мали достовірних різниць значень в обох підгрупах, тоді як рівні загального ХС були достовірно (р<0,01) вищими, а ХС ЛПВЩ - достовірно (р<0,001) нижчими при ІМТ 25-34,9 кг/м ² порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла.

Цікаві дані отримані при порівнянні показників ліпідного спектра крові у групі пацієнтів з ГХ без ЦД 2т з урахуванням ІМТ: встановлена достовірна різниця усіх представлених у дослідженні показників ліпідного спектра при зміні ІМТ у пацієнтів з ГХ. Більш виражену асоціацію показників ліпідного спектра крові з ІМТ хворих на ГХ без ЦД 2т, ніж у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, можна пояснити тим, що для зазначеної комрбідності характерні більш суттєві зміни вмісту атерогенних і антиатерогенних ліпопротеїдів, ніж для ГХ без ЦД 2т, і тому початковий ступінь Ож не мав такого вагомого впливу на зміни показників.

Підтвердженням важливого внеску ІР у прогресування атеросклеротичних процесів ще на етапі відсутності ЦД 2т були достовірні вищі загального ХС, ХС ЛПНЩ (р<0,001), тригліцеридів (р<0,01) при достовірно нижчих рівнях ХС ЛПВЩ (р<0,001) у пацієнтів з ГХ з ІР порівняно з хворими на ГХ без ІР. Зазначені особливості змін показників можна пояснити тим, що навіть на етапі відсутності ЦД 2т, ІР суттєво впливає на рівні показників ліпідного спектра крові, пришвидшуючи атеросклеротичні процеси.

Враховуючи той факт, що більшість пацієнтів з ЦД 2т мають надмірну вагу і Ож, а також те, що деякі синтезовані жировою тканиною біологічно активні речовини здатні погіршувати передачу інсулінового сигналу і викликати ІР вже на стадії предіабету, на наступному етапі дослідження оцінювався взаємний вплив порушення гормональної функції жирової тканини і наявності ЦД 2т на перебіг захворювання у хворих на ГХ. Зокрема, досліджувалися асоціації показників вуглеводного профілю з рівнями адипокінів (лептину і адипонектину) у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Оцінка показників вуглеводного профілю і рівнів адипокінів у обстежених пацієнтів показала, що за всіма показниками обидві групи достовірно (p<0,001) відрізнялися від контрольної. При цьому порівняння показників хворих на ГХ і ЦД 2т з хворими на ГХ без ЦД 2т показало не лише достовірну різницю таких показників, як глюкоза, HbА1c, інсулін, HOMА-IR, що було досить очікуваним для пацієнтів з ЦД 2т, а також достовірно (p<0,001) нижчі рівні адипонектину та достовірно (p<0,001) вищі рівні лептину в основній групі пацієнтів. Зазначені зміни лептину можна пояснити тим, що він є одним із пускових факторів виникнення метаболічних порушень при ЦД 2т, а достовірне зниження адипонектину у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т може розцінюватися як залучення порушеної регуляції секреції адипонектину у розвиток ЦД 2т (у нормі адипонектин пригнічує синтез глюкози печінкою), що співпадає з даними інших дослідників [173, 259, 276].

Асоціації варіативності показників вуглеводного профілю і рівнів адипокінів зі зміною ІМТ досліджувалися при порівнянні показників між пацієнтами з нормальною масою тіла та пацієнтами з надмірною вагою і Ож І ст. в основній групі та групі порівняння. При цьому у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т встановлена тісна асоціація змін показників при зростанні ІМТ - достовірне (p<0,001) зростання рівнів глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR при збільшенні ІМТ. Крім того, пацієнти з ІМТ 25-34,9 кг/м ² мали достовірно (p<0,001) вищі рівні лептину порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла, що може свідчити про наявність лептинорезистентності у пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст.

Цікаві результати отримані щодо вмісту адипонектину при різній масі тіла: рівень адипонектину у хворих з нормальною масою тіла був достовірно (p<0,001) нижчим, ніж у хворих з ІМТ 25-34,9 кг/м ², що можна розцінювати як його контррегуляторне збільшення на початкових етапах зростання маси тіла. Отримані результати співпадають з даними деяких досліджень [142, 327, 374], згідно яких при Ож І ст. рівні адипонектину збільшуються, проте при подальшому зростанні ступенів Ож зазначений показник зменшується.

Слід зазначити, що у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т були отримані інші результати асоціацій показників вуглеводного профілю і рівнів адипокінів з ІМТ порівняно з пацієнтами з коморбідністю. Так встановлено, що у хворих на ГХ без ЦД 2т були відсутні достовірні різниці рівнів показників вуглеводного профілю у підгрупах з різною масою тіла, хоча спостерігалася тенденція до зростання значень глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR при збільшенні маси тіла. В той же час рівні адипокінів пацієнтів з ГХ без ЦД 2т зазнавали аналогічних змін, як і у пацієнтів з супутнім ЦД 2т: значення лептину достовірно (р<0,001) збільшувалися при зростанні ІМТ і рівень адипонектину у хворих з ГХ був достовірно (р<0,01) вищим при ІМТ 25-34,9 кг/м ² порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла.

Оскільки механізми ІР тісно пов'язані з рівнем гормонів жирової тканини, важливим елементом дослідження була оцінка рівнів адипокінів у хворих на ГХ без ЦД 2т в залежності від наявності або відсутності у них ІР. Встановлено, що у хворих на ГХ без ЦД 2т за наявності ІР адипонектин мав тенденцію до зниження (порівняно з хворими без ІР), проте його зниження не було достовірним. В той же час інший гормон жирової тканини - лептин був достовірно (р<0,05) вищим у пацієнтів з ІР. Достовірне збільшення лептину у хворих на ГХ з ІР при відсутності ЦД 2т є свідченням того, що синтезований жировою тканиною лептин здатний погіршувати передачу інсулінового сигналу і викликати ІР ще до виникнення ЦД 2т.

Враховуючи дані досліджень останніх років щодо участі прозапальних цитокінів у багатьох патологічних процесах, на подальшому етапі роботи оцінювалася роль прозапальних цитокінів (ФНП-б та ІЛ-6) у розвитку коморбідності ГХ і ЦД 2т. ФНП-б та ІЛ-6 розглядаються як неспецифічні для жирової тканини цитокіни [75, 83, 317].

Було встановлено, що рівні прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 у хворих на ГХ з та без ЦД 2т були достовірно (р<0,001) вищими, ніж у контрольній групі, при достовірно (р<0,001) вищих значеннях показників у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т, що обумовлено багатокомпонентністю механізмів дії зазначених цитокінів. Зростання ФНП-б при ГХ може бути обумовлено декількома причинами: з однієї сторони, ФНП-б сприяє збільшенню секреції лептину з подальшим розвитком гіперлептинемії, наслідком якої є стимулюючий вплив на симпатоадреналові реакції і підвищення АТ; з іншої сторони, ФНП-б сприяє прогресуванню атеросклеротичного ураження судинної стінки, в тому числі, за рахунок блокування здатності ендотеліальних клітин продукувати оксид азоту у відповідь на стимуляцію інсуліном [75, 317]. В той же час, більш високі рівні ФНП-б у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т співпадають з даними інших авторів та можуть бути пояснені тим, що інсулін стимулює експресію гена ФНП-б та секрецію макрофагами зазначеного цитокіна; ФНП-б пригнічує тирозинкіназу інсулінового рецептора, наслідком чого є порушення трансдукції гормонального сигналу і біологічної дії інсуліну. Крім того, ФНП-б пригнічує експресію гена, який відповідальний за синтез внутрішньоклітинних переносників глюкози, зокрема ГЛЮТ-4, у м'язах та жировій тканині [75, 83, 317]. Що стосується змін ІЛ-6 при ГХ і ЦД 2т, то їх можна пояснити широким спектром біологічної дії зазначеного цитокіну. Зокрема, близько 15-35 % загальної кількості ІЛ-6 виробляється у жировій тканині, тому, за даними багатьох досліджень, зазначений цитокін асоціюється з розвитком ЦД 2т та інших метаболічних порушень [35].

Крім того, встановлено достовірне (р<0,001) збільшення рівнів прозапальних цитокінів при зростанні ІМТ, що може бути пояснене посиленням процесів ліполізу в адипоцитах і гепатоцитах, збільшенням концентрації вільних ЖК у жировій та печінковій тканинах.

Оскільки ФНП-б та ІЛ-6 багатьма дослідниками розглядаються як адипоцитокіни, які безпосередньо беруть участь у формуванні ІР, важливим завданням була оцінка рівнів зазначених показників у пацієнтів з ГХ на етапі відсутності ЦД 2т. У результаті порівняння груп хворих на ГХ без ЦД 2т при наявності і відсутності ІР встановлено, що у пацієнтів з ІР рівні ФНП-б та ІЛ-6 були достовірно (р<0,05) вищими, ніж у хворих без ІР.

Отримані дані можна пояснити тим, що зазначені адипоцитокіни впливають на різні ланки формування ІР. Зокрема, ФНП-б сприяє розвитку ІР за рахунок порушення передачі інсулінового сигналу, а зміни ІЛ-6 у пацієнтів з ІР пояснюються його подвійною фізіологічною і патологічною роллю у контролі тканинної чутливості до інсуліну та її протилежних зсувах у різних тканинах: з одного боку, ІЛ-6 бере участь у каналізації енергетичних потоків для забезпечення енергетичних потреб при роботі м'язів, а з іншого боку - стимулює оксидацію ліпідів і сприяє пригніченню секреції адипонектину жировими клітинами, посилюючи ІР [31, 35, 357].

Для більш розуміння внеску адипокінів і прозапальних цитокінів у розвиток коморбідності проведено кореляційний аналіз зазначених показників з показниками ліпідного і вуглеводного профілів, системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, показниками структурно-функціонального стану судин. Багакомпонентність синдрому ІР підтверджували кореляційні зв'язки різної сили і спрямованості HOMА-IR з показниками судинного ремоделювання, оксидативного стресу і антиоксидантного захисту, адипокінами та прозапальними цитокінами.

У результаті проведеного дослідження відзначено, що збільшення ІМТ асоціювалося зі зростанням інсуліну крові та HOMА-IR, зниженням ЛПВЩ, збільшенням вмісту лептину, ФНП-б та ІЛ-6, що підтверджують відповідні кореляційні зв'язки. Виявлені зв'язки адипонектину та показників ліпідного обміну (зворотні кореляції з атерогенними ліпопротеїдами - тригліцеридами і ХС ЛПНЩ, та прямі кореляції з ЛПВЩ) свідчать про антиатерогенну роль зазначеного адипокіну. Встановлені прямі середньої сили кореляціі лептину з інсулінемією і HOMА-IR свідчать про залучення гіперлептинемії у розвиток ІР при зростанні маси тіла за рахунок периферичних механізмів його дії.

Крім того, за даними кореляційного аналізу доведена асоціація метаболічних показників при ГХ і супутньому ЦД 2т з показниками прооксидантної системи і антиоксидантного захисту, а також з показниками структурно-функціонального стану судин.

При зазначеній коморбідності зростання рівнів прозапальних цитокінів асоціювалося зі збільшенням ТІМ, ШПХ СА, HOMА-IR, глюкози крові, ІМТ при зниженні ступеня ЕЗВД, що підтверджувало важливу роль ФНП-б та ІЛ-6 у формуванні ЕД і метаболічних порушень при ГХ і ЦД 2т.

На підставі кореляцій прозапальних цитокінів ФНП-б і ІЛ-6 з показниками структурно-функціонального стану судин (ТІМ, ШПХ СА, ШПХ ЧА та ЕЗВД) розроблений новий "Спосіб діагностики ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №92704, заявл. 14.04.2014; опубл. 26.08.2014, Бюл. №16), згідно якого у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т при значеннях ФНП-б 182,4±7,4 пг/мл і більше та ІЛ-6 162,5±7,1 нг/мл і більше діагностують наявність ендотеліальної дисфункції.

На наступному етапі дослідження шляхом проведення дисперсійного аналізу оцінювалася вплив належності до тієї або іншої групи обстеження пацієнтів з ГХ на варіативність метаболічних показників, адипокінів і цитокінів. Було встановлено, що показники ліпідного спектру крові достовірно (р<0,001) змінювалися в залежності від того, до якої групи належали пацієнти. При цьому рівні ХС ЛПВЩ найбільше асоціювалися з фактором ендокринної коморбідності у хворих на ГХ.

Підтвердженням важливої ролі адипокінів у формуванні ЦД 2т і Ож була значна варіативність їхніх рівнів у чотирьох групах обстеження за даними дисперсійного аналізу.