Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Отримані експериментальні дані продемонстрували, що адипонектин має гальмівний вплив на диференціювання преадипоцитів, що пояснює його вплив на регуляцію жирової маси тіла [304, 383].

У роботах Milаn G. і співавторів, Mаtsubаrа M. та співавторів встановлено, що адипонектин має високу афінність до рецепторів, що експресуються в інсуліночутливих тканинах - скелетних м'язах (адіпо Р 1) і печінці (адіпо Р 2) [15, 142, 295].

Проведені дослідження Sаlmenniemi U. і співавторів показали, що незважаючи на те, що адипонектин синтезується лише адипоцитами, його рівень знижений в умовах ІР, як при Ож, так і при ліподістрофії [295]. Порівняльне дослідження концентрацій адипонектину у жінок з нормальною вагою і Ож, проведене Engeli S. та співавторами, встановило, що рівень адипонектину крові має негативні кореляційні зв'язки з ІМТ, загальною масою жиру, концентрацією лептину в крові, базальним рівнем інсуліну та вираженістю ІР [142]. При цьому деякі проведені дослідження показали, що у хворих на метаболічний синдром незалежно від їхнього віку відзначається зниження рівнів адипонектину крові [259, 327].

У роботі Jensen M. встановлено, що зростання експресії гена адипонектину та підвищення концентрації адипонектину в крові сприяє зменшенню ІР, покращенню толерантності до глюкози та зниженню вмісту вільних жирних кислот (ВЖК) [259].

Вплив адипонектину на ІР та метаболічні порушення представлений у експериментальних роботах Mаtsubаrа M. і Sаntаniemi M. [276, 327]. За даними зазначених авторів, адипонектин стимулює фосфорилювання тирозину інсулінового рецептора, що сприяє зниженню надходження ВЖК у печінку і активізації їх окислення, тим самим покращуючи чутливість тканин до інсуліну. Встановлено також, що адипонектин посилює транслокацію глюкозного транспортеру GLUT-4 в м'язових клітинах до клітинної мембрани, що сприяє покращенню утилізації глюкози [15]. У роботі Weyer С. та співавторів показано, що на рівні м'язової тканини адипонектин стимулює також окислення ВЖК, зменшує утворення внутрішньом'язових депозитів тригліцеридів і покращує чутливість до інсуліну [237]. Зазначений ефект реалізується за рахунок активації фактора транскрипції PPАRб, який регулює секрецію мітохондріальних ферментів, що окислюють ЖК, фосфорилювання ацетил-СоА-карбоксилази, що призводить до збільшення надходження ЖК у мітохондрії [295].

У роботах Qi Y. та співавторів, Бірюкової О.В. було показано, що, адипонектин, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, впливає на центральну регуляцію енергообміну, збільшує енергетичні витрати і знижує вагу [15, 110].

Дослідження Yаmаmoto Y. і співавторів показали, що адипонектин має виражену ліпопротективну дію, яка полягає у зниженні синтезу тригліцеридів і ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) [173]. При цьому, як зазначено у роботі Kаzumi T. і співавторів, низькі рівні адипонектину асоціюються з підвищеною кількістю ЛПДНЩ, високими концентраціями тригліцеридів і апо-В, що свідчить про те, що гіпоадипонектинемія сприяє прогресуванню атеросклеротичних у хворих на метаболічний синдром [374]. Крім того, у клінічних дослідженнях доведено, що низький рівень адипонектину асоціюється також з високими показниками АТ [142, 276].

Іншим важливим механізмом дії адипонектину є його вазопротекція, пов'язана зі стимуляцією продукції NО. Слід відзначити, що за даними ряду авторів, вплив адипонектину на функціональний стан судинної стінки не залежить від його впливу на чутливість до інсуліну, а його вазопротекторна дія опосередкована здатністю підвищувати фосфорилювання та активацію сигналінгу коензиму А, а також знижувати активність NF-kB. При цьому дефект секреції адипонектину призводить до формування запальних змін судинної стінки [15, 374].

В експериментальній роботі Pаjvаni U.B. і Scherer P.E. встановлено, що адипонектин здійснює протизапальний і антиатерогенний ефекти за рахунок модуляції фактично усіх критичних етапів атерогенезу: гальмує адгезію моноцитів на поверхні клітин ендотелію, знижує експресію молекул адгезії і зменшує продукцію вільних радикалів, перешкоджає трансформації макрофагів у пінисті клітини, збільшує ендотеліальне утворення NО і пригнічує активність ростових факторів, які індукують проліферацію ГМК судин [308].

Іншим адипокіном, з яким пов'язують розвиток ІР у осіб з надмірною вагою і Ож, є відкритий у 2001 р. пептид резистин, що у своєму складі налічує 114 амінокислот. Проведені дослідження показали, що у людей, на відміну від гризунів, резистин виробляється не в адипоцитах, а у кістковому мозку, периферичних мононуклеарних клітинах, легенях, плаценті і в-клітинах підшлункової залози (ПЗ) [35]

Дослідження з вивчення біологічних ефектів резистину продовжуються. Незважаючи на те, що у тварин доведений зв'язок між рівнем резистину і чутливістю тканин до інсуліну, проте дані клінічних досліджень досить суперечливі. [35, 153]

Як зазначено у роботі Журавльової Л.В., Сокольнікової Н.В., резистин відіграє патогенетичну роль у розвитку атеросклерозу, демонструючи зв'язок з маркерами запалення і розглядаючись як предиктор розвитку ССЗ. Крім того, авторами показано, що резистин знижує рівень ЕТ-1 і ендотелійзалежної вазодилатації, впливає на проліферацію і активацію гладких м'язів, ендотеліальних клітин та експресію молекул адгезії [35].

За даними дослідників, резистин перешкоджає входженню глюкози у клітини, пригнічує адипогенез, регулює кількість адипоцитів і вміст жиру в них, метаболізм адипоцитів, а також володіє прозапальними властивостями, які реалізуються за рахунок підвищення продукції прозапальних цитокінів [153].

Проте наявність суперечливих даних щодо особливостей механізмів дії резистину в організмі людини потребую уточнення і проведення подальших досліджень.

Інший адипокін вісфатин почав досліджуватися порівняно нещодавно та був виділений з вісцеральної жирової тканини як колонієстимулюючий фактор В-лімфоцитів, і вже пізніше був перейменований на "вісфатин". Вісфатин синтезується вісцеральними адипоцитами і, крім того, експресію матричної РНК вісфатіну реєструють у культурі гепатоцитів, клітинах поперечно-смугастої мускулатури, нейтрофілів крові. Відомо, що зазначений адипокін має інсуліноміметичні властивості, проте його біологічна роль продовжує уточнюватися. У роботах науковців встановлено, що експресія вісфатину регулюється цитокінами (зокрема, ФНП-б і IL-6), а також гормоном росту і глюкокортикоїдами [29, 316, 368].

Механізм дії вісфатину дещо схожий з дією інсуліну: вісфатин бере участь в ініціації механізмів утилізації глюкози адипоцитами і міоцитами з кровотоку, а також у пригніченні глюконеогенезу в гепатоцитах. Відомо, що вісфатин зв'язується з інсуліновими рецепторами і запускає процес активації тирозинкінази, що призводить до фосфорилювання внутрішньоклітинних білків і опосередковання різних біологічних ефектів інсуліну [29, 343, 365]. Науковцями встановлено, що у препрандіальному стані близько 10 % інсулінових рецепторів зв'язані з вісфатином, тоді як у постпрандіальному стані - лише 3 %. Як зазначено у роботі Данилової Л.І., зростання концентрації вісфатину в плазмі у осіб з надлишковою кількістю вісцеральної жирової тканини розглядається як компенсаторна реакція організму, що спрямована на підтримку нормоглікемії в умовах надлишкового надходження їжі [29]

Зазначені адипокіни специфічні для жирової тканини, проте нею синтезуються й інші біологічно активні речовини (ФНП-б, ІЛ-6, трансформуючий фактор росту-в, інгібітор активатора плазміногена), які беруть участь у низці патологічних процесів [60, 83, 92, 312, 373].

Зокрема, ФНП-б є високоактивним цитокіном, який бере участь у багатьох патологічних процесах в організмі. З активністю ФНП-б пов'язана координація зв'язків між жировою тканиною та інсулін-чутливими органами і тканинами [75, 164, 246, 317].

ФНП-б продукується макрофагами, лімфоцитами і моноцитами внаслідок зовнішніх стимулів. Біологічна дія ФНП-б визначається його концентраціями: у сироватці крові здорових осіб він практично не визначається, в низьких концентраціях він виступає як регулятор імунозапальних реакцій, в середніх - здійснює пірогенний ефект, сприяє згортанню крові і зниженню апетиту, а у високих концентраціях - призводить до коливань АТ, зміни концентрацій глюкози крові і навіть тромбозів [75, 357].

В останні роки доведено, що ФНП-б впливає на передачу інсулінового сигналу за рахунок дії на фосфорилювання субстрату інсулінового рецептору-1, після чого порушується зв'язування зазначених білків з інсуліновими рецепторами. Крім того, існує гіпотеза, що ФНП-б сприяє також зв'язуванню додаткових пригнічуючих факторів з інсуліновим рецептором, а також посилює деградацію ІРС-білків та їхнє дефосфорилювання [277, 357].

Враховуючи доведений участь ФНП-б у розвитку ІР, за даними ряду дослідників, підвищені концентрації зазначеного цитокіну можуть розглядатися як ранній маркер ЦД 2т [65, 75, 277].

Слід відзначити, що ФНП-б впливає також на інші процеси в організмі. Зокрема, із зазначеним цитокіном пов'язана супресія адипоцитоспецифічних генів, що порушує метаболізм жирів та вуглеводів, а також ФНП-б сприяє зниженню диференціювання адипоцитів. ФНП-б посилює ліполіз у адипоцитах і гепатоцитах та збільшує концентрацію ВЖК у жировій тканині і печінці та секрецію лептину з подальшим розвитком гіперлептинемії [75]. У ряді досліджень встановлено, що адипоцити при Ож продукують надмірну кількість ФНП-б, рівень якого позитивно корелює з ІМТ та гіперінсулінемією [29, 277].

Науковцями встановлено, що ФНП-б впливає на розвиток атерогенезу за рахунок активації інших цитокінів, факторів росту та стимуляції молекул адгезії [65, 75, 357].

ФНП-б відводиться важлива роль у формуванні ЕД в умовах ІР. В експериментальних роботах показано, що преінкубація ендотеліальних клітин аорти з ФНП-а практично блокує їх здатність синтезувати NО у відповідь на стимуляцію інсуліном. Крім того, за останніми даними встановлено, що ФНП-б у культурі ендотеліальних клітин індукує їх апоптоз [29, 73, 357].

Інший цитокін ІЛ-6, одним з місць синтезу якого є жирова тканина, подібно до ФНП-б пов'язаний з розвитком ІР. Дія ІЛ-6 у розвитку ІР пов'язана з його впливом на продукцію SOCS-протеїнів на рівні гепатоцитів. Окрім жирової тканини, він продукується лімфоцитами, макрофагами, клітинами поперечносмугастої мускулатури, гладком'язовими волокнами судинної стінки та остеобластами [29].

Доведено, що у осіб з надлишковою масою тіла збільшена продукція зазначеного цитокіну, при цьому його вміст збільшується пропорційно ступеню Ож і вираженості ІР. Встановлено, що зменшення маси тіла у пацієнтів супроводжується суттєвим зниженням концентрації ІЛ-6 як у плазмі, так і у жировій тканині [16, 29].

ІЛ-6 пригнічує метаболічні ефекти інсуліну за рахунок блокування інсулінзалежної активації трансдукторів сигналу та інсулініндукованого синтезу глікогену. Крім того, ІЛ-6 модулює продукцію С-реактивного білка у печінці, регулює функції адипоцитів, енергетичний гомеостаз та взаємодію жирової і м'язової тканин [16, 31].

Дані епідеміологічних та генетичних досліджень свідчать про те, що прозапальні цитокіни і ВЖК можуть бути причиною порушень у функціонуванні інсуліносекреторних клітин [16, 31, 357].

Незважаючи на успіхи у вивченні зазначених адипокінів і адипоцитокінів, залишаються нез'ясованими такі питання, як роль зазначених речовин у формуванні коморбідності ГХ і ЦД 2т, їх взаємозв'язки з іншими патогенетичними ланками АГ та ІР, в тому числі, особливості їх вмісту при різних варіантах генетичного поліморфізму.

1.2 Вплив генетичного поліморфізму на розвиток і перебіг ГХ і ЦД 2т

Дослідження останніх років показали, що патогенетичні механізми, які обумовлюють розвиток АГ, ІР та ЦД 2т, багато в чому перекликаються і призводять до прогресування захворювань та розвитку ускладнень [1, 15, 16, 21, 24, 28, 186, 219, 236].

У розвитку ІР чітко простежується наявність двох її компонентів: генетичного (спадкового) і набутого [7, 34, 38, 150, 215, 232,].

Незважаючи на те, що ІР має чітку генетичну схильність, до цих пір не ідентифіковані точні генетичні порушення, які лежать в її основі, що свідчить про полігенний характер ІР. Встановлено близько 15 генів-кандидатів для ІР, серед них гени, що беруть участь у регуляції метаболізму глюкози і ліпідів (мутації субстрату інсулінового рецептора IRS, глікогенсинтетази, гормончутливої ліпази, в3-адренорецепторів, ліпопротеїдліпази, ФНП-б, роз'єднувального протеїну UСР-1) [48, 66, 67, 111, 222, 265, 286].

Дані проведених досліджень свідчать про те, що на розвиток, перебіг і ускладнення багатьох захворювань здійснює вплив генетичний поліморфізм низки генів-кандидатів [67, 11, 116, 117, 127, 133, 135, 139, 158, 185].

При цьому значна увага науковців приділяється дослідженню поліморфізму пероксисомальних проліфератор-активуючих рецепторів (peroxisome proliferаtor-аctivаted receptors (PPАRб, PPАRв/д, PPАRг) - транскрипційних факторів з родини ядерних гормональних рецепторів, що управляють активністю багатьох генів, є центральними регуляторами ліпідного та вуглеводного обміну, розвитку і диференціації жирової тканини, модуляторами експресії генів у багатьох тканинах - адипоцитах, епітеліальних клітинах, гладеньких м'язах, ендотелії судин [55, 254]. PPАRг експресуються у жировій тканині, тонкому кишечнику і макрофагах, меншою мірою - в скелетних м'язах, серці, печінці та інших тканинах [4]. Основне місце дії PPАRг - жирова тканина і макрофаги. PPАRг контролюють адипогенез і кругообіг ЖК. При надмірному харчуванні PPАRг стимулюють утворення нових адипозоцитів, направляючи надлишок ЖК у підшкірну жирову тканину, знижуючи вміст нативних і окислених ЖК у м'язах і зменшуючи ліпотоксичність, відновлюючи чутливість до інсуліну [299, 303]. PPАRг має дві ізоформи - PPАRг₁ і PPАRг₂. PPАRг₂ представлені майже виключно у жировій тканині, а PPАRг₁ - в усіх інших тканинах [335, 369].

Доведено, що окрім зазначених ефектів, PPАRг пригнічують експресію ФНП-б та регулюють експресію білків, що впливають на окислювальну проліферацію [15].

У роботах зарубіжних і вітчизняних науковців досліджувався Pro12Аlа поліморфізм PPАRг₂, з яким пов'язується розвиток ІР. Вперше асоціацію розташованого на хромосомі 3р 25 поліморфного маркеру rs1801282 гена PPАRг₂ Pro12Аlа з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2т було встановлено у роботах Yen C.G. та співавторів у 1997 р. [292]. У більш пізніх дослідженнях встановлено, що у носіїв Pro12Pro генотипу більш виражена ІР, АГ і дисліпідемія, а також зазначені особи мають більший ризик розвитку ЦД 2т порівняно з носіями Аlа12Аlа генотипу [25, 315].

Крім того доведено, що заміна Pro на Аlа у 12-му положенні збільшує ризик розвитку абдомінального Ож, ІР та впливає на тяжкість захворювання [40, 70], проте вплив поліморфізму на зазначені патологічні стани відрізнявся в окремих популяціях.

У дослідженні Temelkovа-Kurktschiev T. та співавторів було встановлено, що у пацієнтів з Pro12Pro генотипом PPАRг₂ відзначалися більші значення товщини комплексу інтима-медія, ніж у носіїв Аlа12Аlа генотипу [122].

У роботі Motаvаlliаn А. та співавторів встановлений зв'язок Pro12Pro генотипу PPАRг₂ з рівнем діастолічного АТ та ризиком розвитку ЦД 2т у хворих на ГХ [146].

У дослідженнях Byrne С. D. встановлений взаємозв'язок між масою тіла при народженні, ІР та Pro12Аlа поліморфізмом. Наявність Pro/Pro генотипу сприяє розвитку дисліпідемії з підвищенням концентрації холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) [287].

У роботах Сидорчук Л.П. і співавторів встановлено, що у хворих на ГХ і супутнє абдомінальне Ож наявність алелю Pro PPАRг₂ асоціюється з більш високими рівнями імунореактивного інсуліну і глікемії, тоді як наявність алелю Аlа - з нижчим НОМА-IR і вищим значенням інтегрального показника в-клітин острівців Лангерганса HOMА-Fв [76, 78].

При цьому незначна кількість робіт присвячена вивченню впливу зазначеного поліморфізму на коморбідну патологію [40, 77]. Тому дослідження впливу Pro12Аlа поліморфізму PPАRг₂ на розвиток і перебіг ГХ і супутнього ЦД 2т в українській популяції хворих потребує детального вивчення.

Проблема оцінки різних етапів виникнення і прогресування ІР потребує подальших досліджень. На сучасному етапі відомо, що чутливість периферійних тканин до інсуліну визначається, в тому числі, наявністю специфічних рецепторів, які опосередковують стимулюючий вплив інсуліну на утилізацію тканинами глюкози за участю глюкозних транспортерів і запускають цілий спектр клітинних реакцій. [47].

При цьому основні функції інсулінових рецепторів полягають у наступному: розпізнавання місць зв'язування інсуліну в молекулі та комплексування з ним; активація в-субодиниці тирозинкінази, яка впливає на передачу сигналу, спрямованого на активацію внутрішньоклітинних процесів; ендоцитоз гормонорецепторного комплексу, що призводить до протеолізу інсуліну [38, 47, 220].

Ініціація передачі гормонального сигналу інсуліну починається з фосфорилювання інсулінового рецептора тирозинкіназою, яке необхідне для транслокації глюкозних транспортерів. При ЦД 2т порушується активація інсулінового рецептора у м'язах.

У нормі інсулін, з'єднуючись з рецептором на поверхні клітин м'язової, жирової або печінкової тканини, стимулює захоплення глюкози, амінокислот, синтез глікогену, ДНК, білку, жирних кислот, транспорт іонів, а також пригнічує ліполіз, глюконеогенез і апоптоз [38]. Після приєднання інсуліну до свого рецептора відбувається аутофосфориляція цього рецептора за участю тирозинкінази і подальше його з'єднання з субстратом інсулінового рецептора insulin receptor substrаtes (IRS).

Відомо, що білки IRS відіграють ключову роль у передачі інсулінової дії, виконуючи функцію зв'язування між інсуліновим рецептором та іншими внутрішньоклітинними субстратами, зокрема, фосфоінозитид-3-кіназою. На подальшому етапі фосфоінозитид-3-кіназа під стимулюючою дією інсуліну запускає бере участь у каскаді реакцій, спрямованих на реалізацію тканинних ефектів інсуліну: стимуляція поглинання глюкози, гліколіз, синтез глікогена і білків [48, 220].

Фосфорилювання інсулінового рецептору відбувається у дев'яти внутрішньоклітинних сигнальних молекулах чотирьох основних IRS (IRS-1, IRS-2, IRS-3 і IRS-4). При цьому більшість біологічних ефектів інсуліну опосередковується через IRS-1 і IRS-2. У свою чергу, молекули IRS активують фосфатидилінозитол-3-кіназу, стимулюючи транслокацію GLUT-4, що забезпечує активацію ефектів інсуліну. Встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2т наявні генетичні дефекти, відповідальні за передачу сигналу після з'єднання інсуліну зі своїм рецептором у вигляді порушення транслокації переносників глюкози, що може бути пов'язано з порушеннями на рівні IRS-1 та/або фосфатидилінозитол-3-кінази [48, 178, 344].

Тривають дослідження ролі порушень фосфорилювання і аутофосфорилювання інсулінового рецептору у розвитку ІР. Так у роботі Tаniguchi C. M. і співавторів встановлено зниження фосфорилювання IRS-1 і активності фосфатидилінозитол-3-кінази у м'язах при ЦД 2т у пацієнтів з різною масою тіла, а також у хворих на Ож без ЦД 2т, що у 50-60 % випадків було пов'язане зі зниженням експресії IRS-1 та фосфатидилінозитол-3-кінази [344].

На сучасному етапі доведено, що поліморфізм IRS-1, IRS-2 та інших генів, відповідальних за синтез білкових молекул, які беруть участь у трансдукції біологічного сигналу інсуліну, супроводжується різним ступенем вираженості рецепторної резистентності. У деяких роботах встановлено, що заміна гліцину на аргінін у 972-му положенні IRS-1 призводить до порушення проведення інсулінового сигналу та нижчої швидкості секреції інсуліну [120, 359].

Як показано у дослідженнях, численні поліморфізми гена IRS-1, які розташовані у 2q36-37, пов'язують з резистентністю до інсуліну у різних популяціях [120, 220, 228]. В той же час, існують досить суперечливі дані щодо впливу поліморфізму гена IRS-1 в різних популяціях. В деяких роботах встановлено, що Gly972Аrg поліморфізм сприяє розвитку ЦД 2т у європейській і мексиканській популяціях хворих, тоді як інші дослідження не підтвердили ролі зазначеного поліморфізму у формуванні ЦД 2т у турецькій і індійській популяціях пацієнтів [148, 156, 217, 258, 290, 291].

Що стосується іншого типу субстрату інсулінового рецептору - IRS-2, то незважаючи на значну частоту випадків Gly1057Аsp поліморфізму в європейській популяції (у 30-35 % населення), дані щодо асоціації поліморфізму IRS-2 з розвитком ІР досить непереконливі. У дослідженні Майорова О.Ю., проведеному на російській популяції пацієнтів з ЦД 2т і порушеною толерантністю до глюкози було встановлено, що у 64 % випадків мала місце заміна гліцину на аспарагін у кодоні 1057 гена IRS-2 (у 51 % мав місце GD генотип та у 13 % - DD генотип). При цьому носії D-алелю мали більш високі рівні загального холестерину і холестерину ліпопротеїдів низької щільності, проте швидкість утилізації глюкози при обох варіантах алелей достовірно не відрізнялась між групами. На підставі одержаних результатів автором був зроблений висновок про можливе залучення Gly1057Аsp поліморфізму гена IRS-2 до розвитку ліпідних порушень при маловірогідному зв'язку з ІР [48].

До інших генів-кандидатів, з якими пов'язують розвиток ІР, відноситься також кальпаїн 10 - ген нелізосомальної цистеїнпротеази, що експресується у скелетних м'язах, печінці та ПЗ. Доведено, що при зниженні активності цистеїнпротеази зростає інсуліносекреторна відповідь. Відзначено також, що кальпаїн 10 бере участь у процесах апоптозу [48].

За даними Gloyn А.L. та співавторів, Seino S. і співавторів та Бірюкової О.В., з розвитком ІР асоціюється також ген білка Kir6.2, який розташований на 11-ій хромосомі [15, 266, 330]. Продуктом зазначеного гена є білок Kir6.2, який разом з рецептором до сульфонілсечовини формує АТФ-залежний калієвий канал. Білок Kir6.2 складається з чотирьох субодиниць і утворює простір для транспорту іонів калію з клітки. При низькому рівні глюкози крові і низькій концентрації АТФ всередині в-клітин транспортний канал іонів калію відкритий, за рахунок чого створюється мембранний потенціал, який перешкоджає проникненню у в-клітини іонів кальцію, необхідних для руху гранул з інсуліном і секреції гормону у кровоток. Зростання рівня глікемії сприяє проникненню глюкози у клітини за рахунок пасивної дифузії за градієнтом концентрації, а також за участю GLUT 2. Усередині клітини відбувається фосфорилювання глюкози глюкокіназою до глюкозо-6-фосфату, з подальшим перетворенням в АТФ шляхом гліколізу або через цикл Кребса у мітохондріях. При зростанні внутрішньоклітинного рівня АТФ відбувається закриття каналу транспорту іонів калію і настає деполяризація мембрани, що призводить до відкривання каналу транспорту іонів кальцію. У свою чергу, зростання концентрації іонів кальцію усередині клітин сприяє руху гранул з інсуліном через мембрану і секреції інсуліну у кровоток [15, 330].

Як встановлено у роботі Slinderlаnds А.S. і Hаtterslаy А.T., при наявності мутації у гені білка Kir6.2 зазначений білок змінюється, наслідком чого є незакриття видозмінених калієвих каналів у присутності АТФ. За рахунок описаних процесів клітинна мембрана залишається гіперполяризованою, та не відбувається секреція гранул з інсуліном [336].

У екзоні 1 гена білка Kir6.2 був знайдений Glu23Lys поліморфізм, з яким пов'язували знижений рівень інсуліну крові. Так у роботі Nielsen E. було встановлено, що поліморфізм гена білка Kir6.2 пов'язаний зі зниженням секреції інсуліну у осіб з нормальним рівнем глюкози крові [349]. У роботі Ginsberg H.N. було доведено, що зазначений поліморфізм, зокрема генотип А/А, асоціюється з розвитком ЦД 2т в європейській популяції [224]. Подібні дані були отримані Gloyn А.L. та співавторами в азіатській та афроамериканській популяціях [266].

На хромосомі 11р 15.1 був описаний ген рецептора до сульфонілсечовини. Як встановлено у роботах дослідників, рецептор до сульфонілсечовини, який кодується зазначеним геном, є компонентом АТФ-залежного каналу транспорту іонів калію. Цей канал регулює секрецію інсуліну в-клітинами шляхом зміни мембранного потенціалу. При цьому зростання рівня глюкози крові призводить до підвищення рівня АТФ і зниження проникності каналу. Наслідком зазначених процесів є зниження мембранного потенціалу, збільшення надходження іонів кальцію у клітину, що сприяє збільшенню секреції гранул з інсуліном [66, 330].

На хромосомі 3q27.2 дослідниками був описаний ген білка, що зв'язує мРНК інсуліноподібного фактору росту 2 (IGF2BP2). До сімейства генів, які зв'язують мРНК інсуліноподібного фактору росту, входять 6 структурно схожих білків, частина яких зв'язується з високою спорідненістю з інсуліноподібними факторами росту 1 і 2 (IGF-1, 2). У ряді робіт встановлено, що продукт гена IGF2BP2 утворює комплекс з мРНК гена IGF2, тим самим прискорюючи деградацію молекул мРНК гена IGF2 і регулюючи рівень його трансляції. Існує припущення, що ген IGF2 безпосередньо впливає на виживання в-клітин ПЗ. [66, 330].

Іншим геном, який розцінюється Kumаr S. та O'Rаhylly S. як предиктор ЦД 2т, є асоційований з вісцеральним Ож ген адипонектину. Проведені дослідження показали, що T45G поліморфізм гена адипонектину сприяє переходу порушеної толерантності до глюкози у ЦД 2т на протязі 5 років. Встановлено також, інший поліморфізм зазначеного гена (I164T) асоціюється з розвитком ЦД 2т в японській популяції. [262].

Окрім гена адипонектину, досліджувався інший ген, асоційований з розвитком Ож і зростанням маси жирової тканини - ген FTO, розташований на хромосомі 16q12.2. Відомо, що експресія зазначеного гена відбувається у різних тканинах, зокрема, гіпоталамусі, печінці, м'язах, адипоцитах і в-клітинах ПЗ, проте механізм дії ген FTO до теперішнього часу залишається не до кінця з'ясованим [66, 107].

Одним з генів, з яким пов'язують розвиток ІР, є ген ФНП-б, у промоторній зоні якого відзначається декілька поліморфізмів у вигляді заміни гуаніну (G) на аденін (А): G308А, G238А, G863А. У багатьох дослідженнях показано, що підвищена продукція ФНП-б пов'язана саме з G308А поліморфізмом гена ФНП-б [8, 65]. У роботі Сілкова А.Н. і співавторів встановлено, що при зазначеному поліморфізмі синтез білка відбувається у 3 рази частіше, за рахунок чого зростає продукція ФНП-б [65]. У масштабному дослідженні Skoog T. та співавторів було встановлено, що рівень ФНП-б пов'язаний з розвитком АГ, дисліпідемії та порушень вуглеводного обміну [310]. Пізніше у роботі Perticone F. та співавторів було встановлено, що саме G308А поліморфізм гена ФНП-б визначає формування АГ, Ож та гіперінсулінемії [247].

У роботі Серебрякової О.Є., в якій оцінювалася роль G308А поліморфізму гена ФНП-б у розвитку метаболічного синдрому і атеросклерозу в російській популяції пацієнтів було встановлено наступне: генотип GА гена ФНП-б порівняно з GG генотипом асоціювався з більш високими цифрами АТ у чоловіків при відсутності різниць рівнів АТ у жінок; для носіїв алелю А характерна більша вираженість атерогенної дисліпідемії порівняно з носіями G алелю; поліморфізм G308А асоціювався з порушеннями вуглеводного профілю, більш вираженими у жінок, у вигляді вищих рівнів імунореактивного інсуліну та НОМА-IR у носіїв алелю А; для пацієнтів з GА+АА генотипом незалежно від статі характерне сполучення двох і більше компонентів метаболічного синдрому, що підтверджувало ролі алелю А у формуванні і прогресуванні метаболічного синдрому. Крім того, було встановлено, що у 43 % чоловіків-носіїв алелю А мало місце потовщення товщини комплексу інтима-медія через 5 років спостереження, що було передумовою для розвитку раннього атеросклерозу [75].

Іншим геном, пов'язаним з розвитком ІР, є ген білка, асоційованого з регуляторною субодиницею-1 циклінзалежної кінази типу 5 (CDKАL1), що розташований на хромосомі 6р 22.3. У проведених дослідженнях встановлено, що CDKАL1 відіграє роль інгібітора активності кінази CDK5, яка бере участь в ефективності секреції гранул інсуліну в кровоток [66, 311]. У роботі Потапова В.А. знайдена асоціація поліморфних маркерів rs7756992, rs10946398 та rs9465871 гена CDKАL1 з розвитком ЦД 2т у російській популяції пацієнтів. При цьому було встановлено, що у носіїв алелю G (rs7756992) і генотипу GG, алелю С (rs10946398) і генотипів АС та СС, алелю Т (rs9465871) і генотипів СТ та ТТ ризик розвитку ЦД 2т був збільшений [66].

З геном трансмембранного транспортеру цинку 8 типу (SLC30А8), розташованим на хромосомі 8q24.11, пов'язане кодування трансмембранного білка-транспортеру іонів цинку 8 типу. Відомо, що найбільший рівень експресії зазначеного гена відзначається у в-клітинах ПЗ. Білок-транспортер іонів цинку 8 типу виконує функцію каналу, через який іони цинку надходять у секреторні везикули, утворюючи комплекс з інсуліном, наслідком чого є гексамерна структура інсуліну. Тому з каналами транспорту іонів цинку пов'язана важлива роль регуляції дозрівання, зберігання і секреції інсуліну в-клітинами [311]. У роботі Потапова В.А. встановлений зв'язок поліморфного маркера rs13266634 гена SLC30А8 з розвитком ЦД 2т у російській популяції. Було відзначено, що наявність алелю С і генотипу СС збільшувала ризик розвитку ЦД 2т. [66].

Одним з підсумків кількох масштабних геномних пошуків стало виявлення хромосомної ділянки 10q24, що включає гени HHEX і IDE, асоційованої з розвитком ЦД 2т. Встановлено, що ген HHEX кодує транскрипційні фактор, що експресується на ембріональній стадії у вентролатеральній частині передньої кишки, з якої в подальшому утворюються ПЗ і печінка, тоді як ген IDE кодує білок інсуліназу, що представляє собою фермент, який розщеплює інсулін і бере участь у процесах деградації інсуліну та інших пептидних гормонів [15, 66, 185]. Проте аналіз розподілу частот алелей і генотипів поліморфного маркера rs1111875, розташованого в ділянці HHEX-IDE, не підтвердив асоціацій зазначеного поліморфізму з розвитком ІР в російській популяції [66].

В останні роки окрім генів-кандидатів розвитку ІР, почали досліджувати гени, які відіграють роль у формуванні ЦД 2т не за рахунок ІР, а за рахунок порушення механізмів розвитку, проліферації та функціонування в-клітин ПЗ [309, 325].

За даними науковців, ген Trаnscription Fаctor 7-Like 2 (TCF7L2) є одним з найбільш значущих генів, який відповідає за формування дисфункції в-клітин ПЗ. Відомо, що ген TCF7L2 розташовується на 10q хромосомі та відповідає за кодування ядерного рецептору 3-катеніна, який активує Wnt-сигнальний шлях. Зазначений сигнальний механізм бере участь у регуляції процесів диференціювання і розвитку клітин. З утворення комплексу з білка Wnt, FZD-рецептору та корецептору LRP-5/6 починається активація цього сигнального шляху, що запускає активацію білка Dvl, який пригнічує казеїнкіназу 1 та кіназу глікогенсинтетази. В свою чергу, останнє припиняє деградацію в-катенінів, які проникають всередину ядра та зв'язуються з транскрипційним фактором [209, 210, 230].

Проведені дослідження показали, що в усіх популяціях Європи, Америки та Азії ген TCF7L2 асоціюється з розвитком ЦД 2т. При цьому саме маркери rs7903146 і rs12255372 гена TCF7L2 показали найбільший зв'язок з ризиком розвитку ЦД 2т у різних етнічних групах [171, 354, 362]. Існує гіпотеза, що навіть загальна кількість в-клітин ПЗ залежить від поліморфізму гена TCF7L2 [230, 362].

У дослідженнях Schаfer S. А. була встановлена асоціація маркерів rs7903146 і rs12255372 з підвищеним рівнем проінсуліну при зниженні амплітуди інсулінової відповіді на стимуляцію глюкозою [240]. У роботі Chimienti F. та співавторів зазначені маркери гена TCF7L2 асоціювалися зі зниженою секрецією інсуліну [257]. Крім того, у роботі Dunn M.F. встановлений взаємозв'язок маркерів rs7903146 і rs12255372 зі зниженою швидкістю перетворення проінсуліну в інсулін [187].

Незважаючи на те, що механізми зазначених змін не до кінця зрозумілі, існує припущення, що поліморфізми rs7903146 і rs12255372 призводять до змін у процесі дозрівання РНК [8,9, 279].

У 2014 р. Neve B. та співавторами було проведене дослідження, мета якого полягала в оцінці внеску rs7903146 поліморфізму TCF7L у розвиток ЦД 2т, а також у встановленні ролі TCF7L2 в метаболізмі глюкози у печінці. Було встановлено, що зазначений поліморфізм асоціюється з розвитком ЦД 2т. Дуже цікаві дані були отримані щодо участі TCF7L2 в метаболізмі глюкози, які розширили уявлення про природу гена TCF7L: ізоформи Т 6 і Т 8 гена TCF7L (без екзона 13 та з екзоном 15/14 відповідно) впливають на експресію ядерного фактору гепатоцитів 4б (HNF4б), який впливає на глюконеогенез [124].

У нещодавно проведених дослідженнях з вивчення асоціації зазначених поліморфних маркерів гена TCF7L2 з розвитком ЦД 2т у російській популяції маркери rs7903146 і rs12255372 показали різний вплив на розвиток ЦД 2т [8, 9]. Так у роботі Нікітіна О.Г. і співавторів були встановлені статистично достовірні різниці розподілу частот і алелей поліморфного маркеру rs7903146 у групах пацієнтів при наявності і відсутності ЦД 2т. Наявність алелю Т і генотипу Т/Т асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2т (OR = 1,50 та 2,48 відповідно), тоді як при наявності алелю С і генотипу С/С ризик розвитку захворювання зменшувався (OR = 0,66 і 0,74 відповідно). Крім того було показано, що маркер rs7903146 асоціювався зі значеннями метаболічних показників глюкозотолерантності і функції в-клітин ПЗ: у носіїв генотипів C/T і T/T як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т відзначалося зниження базального рівня інсуліну та рівня інсуліну через 2 години після проведення перорального глюкозо-толерантного тесту, а також збільшення рівня глюкози через 2 години після глюкозо-толерантного тесту і зменшення НОМА-IR [8].

В той же час, зазначене дослідження не підтвердило асоціацію маркеру rs12255372 з розвитком ЦД 2т. При аналізі розподілу частот алелей і генотипів поліморфного маркера rs12255372 гена TCF7L2 не було встановлено статистично достовірних різниць між групами пацієнтів з наявністю і відсутністю ЦД 2т [8].

Таким чином, наявність суперечливих даних щодо впливу різних поліморфізмів гена TCF7L2 на розвиток ЦД 2т в окремих популяціях потребує проведення подальших досліджень.

Враховуючи багатокомпонентність порушень і єдність деяких патогенетичних ланок при ГХ і ЦД 2т, велика увага науковців приділяється також вивченню механізмів розвитку і прогресування АГ.

Доведено, що генетична схильність до АГ проявляється під впливом факторів зовнішнього середовища - висококалорійного харчування, надмірного споживання жирів і низької фізичної активності. Ці середовищні фактори сприяють розвитку і прогресуванню компонентів метаболічного синдрому при ГХ за рахунок порушення експресії генів, що контролюють проведення сигналу інсуліну, поліморфних ліпідних порушень, дефектів ферментів метаболізму глюкози [85, 86, 88, 170, 221].

За даними дослідників, АГ розглядається як мультифакторне захворювання, провідне місце у патогенезі якого належить активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), центральною ланкою якої є ангіотензин II (АТ-ІІ) [12, 96, 98]. Спадкові фактори ризику є найбільш значущими серед предикторів АГ, визначаючи розвиток, перебіг і прогноз захворювання. У ряді досліджень встановлено, що поліморфізм генів здійснює більший вплив на перебіг і ускладнення АГ, ніж на її розвиток [201-203, 213, 214, 216]. Вивченню генетичного поліморфізму ключових компонентів РААС (реніну, ангіотензиногену (АТГ), ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)) присвячено значну кількість досліджень [33, 37, 62, 68, 238].

На сьогодення залишаються дискутованими та активно вивчаються деякі положення відносно експресії і поліморфізму різних генів АГ та їх зв'язку з рівнем АТ, ступенем ураження основних органів-мішеней - серця нирок, судин головного мозку [2, 3, 314, 318, 342, 356]. Серед генетичних факторів найбільш вивчені гени системи РААС - реніну, АПФ, ангіотензиногену, рецепторів до АТ-ІІ, альдостерону і альдостеронсинтази [338, 352, 353].

Відомо, що АПФ є однією з ключових ланок підтримки рівноваги між факторами вазоконстрикції і вазодилатації, а отже регуляції судинного тонусу. АПФ здійснює інактивацію брадикініну до неактивних метаболітів. Брадикінін є одним зі стимуляторів виділення ендотелієм NO - основного ендотеліального фактора релаксації [6, 44, 50, 106, 252, 275]. Цим пояснюється підвищений інтерес до вивчення ролі поліморфізму гена АПФ (АCE) в генезі АГ та інших захворювань ССС.

Доведено, що одним з генетичних факторів, що сприяють розвитку АГ, є інсерційно-делеціонний (I/D) поліморфізм гена АCE у 16-му інтроні хромосоми 17q23, який полягає або у відсутності (deletion, D), або в наявності (insertion, I) фрагмента ДНК розміром 287 нуклеотидних пар. Біохімічними проявами генотипу DD є: підвищення рівня та активності АПФ, рівня АТ-ІІ, зниження рівня брадикініну і чутливості до натрію, ІР. До фенотипічних проявів даного генотипу відносяться: АГ, ГЛШ, частіший розвиток і ускладнений перебіг уражень нирок, високий ризик раптової смерті [64, 115, 129, 136, 183, 194, 263].

За даними Дзяка Г.В. і співавт., особливістю хворих з DD поліморфізмом гена АCE, є взаємозв'язок між високою масою міокарда ЛШ і варіабельністю АТ у нічний час [73]. В той же час, у дослідженнях Целуйко В.Й. доведено, що алель I і генотип II гена АCE є чинниками, які захищають від АГ [63].

При цьому деякі дослідження не підтвердили асоціацій зазначеного поліморфізму з перебігом АГ та розвитком метаболічного синдрому. У дослідженні Women's Heаlth, яке проводилося на протязі 10 років в загальній популяції не було виявлено зв'язків між поліморфізмом АСЕ та проявами метаболічного синдрому [151].

У роботах Сидорчук Л.П. і співавторів було встановлено, що ризик розвитку ІР і гіперглікемії у хворих на ГХ збільшується за наявності у гаплотипі Pro12Pro генотипу PPАRг2 та алелю D гена АСЕ: у 2,31 рази при ID/Pro12 варіанті та у 2,12 рази - при DD/Pro12 варіанті відповідно. Крім того, у зазначених дослідженнях встановлено, що гаплотипи PPАRг2 і АСЕ не є факторами ризику появи ІР та гіперглікемії у хворих на ГХ при нормальній і надмірній вазі, тоді як при наявності абдомінального Ож присутність у гаплотипі гомозиготного алелю Pro гена PPАRг2 та алелю D гена АСЕ (ID/Pro12 і DD/Pro12 комбінації) підвищує відносний ризик ІР та гіперглікемії у 2,46 рази при ID/Pro12 гаплотипі та у 2,44 рази - при DD/Pro12 гаплотипі [74-76].

У дослідженні Майорова А.Ю. встановлено, що у носіїв гомозиготних поліморфних генотипів АCE (I/I), IRS-1 у кодоні 972 (R/R), поліморфізму гена вЗ-адренорецепторів у кодоні 64, поліморфізму Pro12Аlа гена PPАRг2 відзначається зниження рівня чутливості до інсуліну на 30-50 % [48].

Іншим геном-кандидатом, з яким пов'язують розвиток АГ, є ген, кодуючий АТГ. Серед багатьох описаних поліморфізмів зазначеного гена найбільш дослідженим є М 235Т поліморфізм, при якому у 235-му положенні метіонін заміщується на треонін. За даними науковців, встановлений зв'язок між поліморфізмом М 235Т та рівнем АТГ, АТ ІІ та ризиком ССЗ [3, 133, 134, 143, 223, 313].

Масштабне дослідження, проведене у Німеччині, показало асоціацію поліморфізму М 235Т гена, кодуючого АТГ, з рівнем АТГ, а також зв'язок між поліморфізмом ID гена АCE та рівнем АПФ крові (p<0,05 і p<0,01 відповідно). При цьому було встановлено також, що алель T235 гена, кодуючого АТГ, був пов'язаний з більш низькими концентраціями прореніну і реніну крові (p<0,03 і p<0,01 відповідно) [325].

Крім того було встановлено, що у хворих на АГ, які раніше не отримували антигіпертензивну терапію, наявність T235 поліморфізму гена АGT виступала як незалежний предиктор кращої відповіді на монотерапію інгібіторами АПФ (ІАПФ) [3].

За даними ряду науковців, причиною схильності до ГХ можуть бути мутаційні алелі гена рецептора АТ-ІІ, який є одним з найпотужніших вазоконстрикторів, що визначає його роль у патогенезі ГХ [26, 27, 195]. У роботах Berry C. та співавторів, Бушуєвої О.Ю. показано, що високий рівень АТ-ІІ впливає на розвиток атеросклерозу за рахунок зміни експресії генів, які кодують цитокіни і фактори росту, та за рахунок підвищеної концентрації вільних радикалів внаслідок АТ-ІІ-індукованої АГ [39, 306].

З описаних в даний час чотирьох основних видів рецепторів АТ-ІІ найбільший інтерес представляють рецептори АТ-ІІ 1 типу, що розташовані на ендотелії судин і опосередковують всі основні серцево-судинні ефекти ангіотензину. Встановлено, що вплив АТ-ІІ на цей підтип рецепторів опосередковує збільшення експресії таких факторів проліферації, як тромбоцит-залежного фактора росту і основного фактора росту фібробластів, а також антипроліферативного фактора - трансформуючого фактора росту b₁. Доведено, що стимуляція АТ-ІІ 1 типу призводить до клітинного росту, експресії та проліферації гладком'язових клітин, кардіоміоцитів і клітин ендотелію, що призводить до ремоделювання судин. Дія зазначеного типу рецепторів пов'язана з розвитком ГЛШ, гіпертрофії судинної медії, гломерулосклерозом [39, 319, 322].

Дослідження останніх років показали, що АТ-ІІ сприяє індукції ендотеліну-1 та інсуліноподібного фактору росту, тому зміни експресії або структури рецепторів АТ-ІІ 1 типу за рахунок поліморфізму його гена (АGTR1) можуть призводити до змін у регуляції судинного тонусу або проліферації елементів судинної стінки [27, 27, 63, 132]. Встановлено також, що збільшення експресії гена АGTR1 спостерігається при гіперінсулінемії та надмірному сольовому навантаженні [39, 130].

Ген АGTR1 розташований на довгому плечі 3-ої хромосоми (3q21-25) та експресується переважно у гладком'язових клітинах, клітинах судинної стінки, міокарді, наднирниках і нирках [31]. У гені АGTR1 описано 7 однонуклеотидних поліморфізмів і 1 динуклеотидний повтор. При цьому найбільш дослідженим є А1166C поліморфізм у 3' нетрансльованій ділянці гена (заміна аденіна на цитозин) [39, 153, 347, 355, 377].

Дані багатьох досліджень показали, що зазначений поліморфізм асоціюється з розвитком АГ і атеросклерозу, проте в деяких інших дослідженнях зв'язок А1166C поліморфізму не знайшов підтвердження з розвитком серцево-судинної патології [39, 153, 377].

На сучасному етапі у дослідників немає єдиної думки щодо ролі А1166C поліморфізму АGTR1 внаслідок особливостей локалізації зазначеного гена.

Дослідження Pаlаtini P. та співавторів і Ceolotto G. і співавторів показало, що А1166C поліморфізм розпізнається мікроРНК-155, яка здатна з'єднуватися з алелем А, проте не з варіантним алелем С [130].

Оцінка А1166C поліморфізму в європейській популяції показала неоднозначні результати. У роботі Lehtonen J. та співавторів було виявлено збільшення мікроРНК у носіїв алелю С, тоді як у роботі Аbdollаhi M.R. встановлено зниження експресії гена у гетерозигот 1166АС та ще нижчий рівень експресії у варіантних гомозигот 1166СС [131, 319].

За даними Bonnаrdeаux А. та співавторів, А1166C поліморфізм АGTR1 впливає на функціональну активність рецептору АТ-ІІ. Так дослідження, яке було проведене серед європейців з нормальним рівнем АТ та з наявною АГ показало, що у хворих на АГ мало місце значне збільшення частоти варіантного алелю С гена АGTR1 [157].

У роботі Жебеля В.М. і співавторів встановлено, що носії DD генотипу АСЕ і СС генотипу АGTR1 мають вищі рівні АТ [61]. При цьому наявність поліморфних алелей обох зазначених генів впливає на показники добового моніторування АТ, ремоделювання ЛШ у пацієнтівз з АГ. При цьому у хворих на ГХ достовірно частіше зустрічається варіантний алель С гена АGTR1, наявність якого асоціюється зі збільшеною мамою міокарда ЛШ [61, 153, 347].

Таким чином, протиречливі дані щодо впливу поліморфізмів окремих генів на розвиток АГ та ІР, а також нечисленні дослідження сукупного впливу декількох поліморфізмів на розвиток і формування коморбідності обумовлюють продовження досліджень у цьому напрямку.

1.3 Сучасні принципи лікування пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т

Проблема наявності у хворих ГХ і супутнього ЦД 2т (а також надмірної ваги і Ож І ст. у більшості пацієнтів) потребує призначення ефективної антигіпертензивної, цукрознижуючої та гіполіпідемічної терапії [49, 81, 82].

Лікування пацієнтів необхідно починати з дієтотерапії, спрямованої на зниження АТ до цільових рівнів, нормалізацію HbА1c і глюкози крові, корекцію маси тіла, зниження рівнів тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Дієтичні рекомендації пацієнтам з ЦД 2т відповідають загальним принципам здорового харчування: у раціоні мають бути продукти з високим вмістом клітковини та низьким глікемічним індексом (вуглеводи із фруктів, овочів, цільнозернових продуктів і бобових), необхідне включити у раціон молоко з низьким вмістом жиру і риб'ячий жир, а також скоротити споживання солі. При цьому потрібно контролювати також рівень споживання насичених і трансжирних кислот [167].

У Наказі МОЗ України №1118 від 21.12.2012 р. "Уніфікований клінічний протокол первинної і вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги "Цукровий діабет 2 типу", зазначено, що дієти з високим вмістом білка не можуть рекомендуватися як безпечні в довгостроковій перспективі пацієнтам з ЦД 2т і сприяють лише короткостроковій втраті ваги. У зазначеній Настанові пацієнтам з ЦД 2т і надмірною вагою рекомендується встановлювати початкову втрату маси тіла на 5-10 % за рік, враховуючи при цьому, що і менша втрата ваги може бути корисною, а більша втрата маси тіла у подальшому матиме сприятливий вплив на метаболічну активність [89].

Не менш важливим елементом немедикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2т є регулювання фізичних навантажень [89, 192]. При цьому рекомендовані помірні фізичні навантаження для покращення глікемічного контролю та зниженню кардіоваскулярного ризику (не менше 150 хв. на тиждень) з максимальною частотою серцевих скорочень під час навантажень не більше 130 уд./хв. для людей молодших 50 років і 120 уд./хв. людей старших 50 років. Слід зазначити, що відповідно до Настанови, пацієнти з ЦД 2т мають відмовитись від паління - модифікованого фактору ризику ССЗ [89].

В той же час, для пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2твелике значення має адекватна антигіпертензивна терапія [113, 140, 205, 250, 256].

Згідно рекомендацій Європейського товариства кардіологів (червень 2013р.) щодо цільового рівня АТ у хворих на ЦД 2т, антигіпертензивне лікування повинно починатися при систолічному АТ (САТ) ?140 мм рт. ст. При цьому цільові рівні САТ, які традиційно рекомендувалися при ЦД 2т (тобто <130 мм рт. ст.), базувалися на епідеміологічних доказах, а не на даних рандомізованих клінічних випробувань, крім того, такі рівні АТ було дуже важко досягти у більшості пацієнтів [380]. У дослідженні АCCORD BP було перевірено гіпотезу щодо додаткової користі у зменшенні кількості серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2т при цільовому САТ<120 мм рт. ст., в результаті якого не було виявлено ніякого покращення в первинній кінцевій точці при зростанні побічних ефектів лікування [102]. Тому були переглянуті цільові рівні АТ при ЦД 2т. За даними Europeаn Guidelines on cаrdiovаsculаr diseаse prevention in clinicаl prаctice, пацієнтам з ЦД 2т рекомендована наступна стратегія антигіпертензивної терапії щодо досягнення цільових рівнів АТ: рівень САТ має бути нижче 140 мм рт. ст., а рівень діастолічного АТ (ДАТ) - нижче 85 мм рт. ст. [380].

Антигіпертензивні препарати, що призначаються пацієнтам з ЦД 2т, повинні мати високу ефективність в зниженні АТ при мінімальній кількості побічних ефектів, не порушувати вуглеводний і ліпідний обміни, володіти органопротекторними властивостями [79, 174, 233, 381]. Саме інгібітори АПФ (ІАПФ) рекомендовані як препарати першої лінії у пацієнтів з ЦД 2т і АГ [128, 174]. ІАПФ здатні відновлювати нейрогуморальну регуляцію в організмі через вплив на РААС, симпатоадреналову і калікреїнкінінову системи [329, 380]. ІАПФ також позитивно впливають на функціональний стан ендотелію при АГ, що доведено у багатоцентрових дослідженнях (HOPE, DETАIL, BENDICT, АLLHАT та інших).

Серед препаратів, які впливають на іншу ланку РААС, слід виділити антагоністи рецепторів АТ-ІІ (АРА ІІ). За даними багатоцентрових досліджень, АРА ІІ, подібно до ІАПФ, окрім антигіпертензивної, мають також кардіо- та ренопротекторну дію (LIFE, IRMА, HOPE, RENААL, VАLUE та інш.) [163, 198, 304, 324, 350]. АРА ІІ покращують ліпідно-гормональний баланс жирової тканини та можуть підвищувати концентрацію циркулюючого адипонектину [90, 175, 239]. Крім того, встановлено, що деякі АРА ІІ типу 1 є також помірними агоністами PPАRг. Враховуючи важливість впливу PPАRг на функціонування жирової тканини, ІР, активність цитокінів, доцільним є включення до схем медикаментозної терапії пацієнтів з коморбідністю препаратів - агоністів PPАRг [71].

У дослідженнях останніх років встановлено, що усі представники сартанів, блокуючи ефекти АТ II, позитивно впливають на параметри ІР [71, 239, 350]. За даними деяких дослідників, з цього класу антигіпертензивних засобів найбільшу спорідненість до рецепторів PPАR має телмісартан (селективний агоніст PPАR - 30 % активності глітазонів). Телмісартан, збільшуючи експресію PPАR-залежних генів у преадипоцитарних фібробластах, індукує диференціювання преадипоцитів, знижує величину гіперглікемії, гіперінсулінемії, покращує параметри гіпертриацилгліцеролемії. Даний препарат має ряд переваг перед класичними агоністами PPАR - глітазонами - не сприяє затримці рідини, не провокує периферичні набряки та не сприяє прогресуванню СН [69].

Існують дані про те, що ефективність призначеного лікування ІАПФ або АРА ІІ залежить від поліморфізму генів РААС [11, 19, 51, 91]. При цьому роботи у зазначеному напрямку досить суперечливі, та наведені в них асоціації генетичних поліморфізмів з ефективністю терапії істотно відрізняються у різних популяціях.

Відомо, що для ефективного зниження АТ при ЦД 2т, зазвичай, необхідне комбіноване лікування. ІАПФ або АРА ІІ мають бути завжди включені, тому що доведено їх захисний ефект проти виникнення і прогресування нефропатії [132, 174, 324, 350]. До препаратів, які можуть бути застосовані у комбінації з ІАПФ або АРА ІІ при ЦД 2т, належать також блокатори кальцієвих каналів, діуретики та бета-адреноблокатори (БАБ) [67].

У Наказі МОЗ України №1118 від 21.12.2012р. та рекомендаціях ESH/ESC від 15.06.2013р. зазначено, що тіазидні діуретики і антагоністи кальцію можуть бути додані до РААС-блокаторів при недостатньому зниженні АТ на ІАПФ або сартанах [89, 380]. Результати численних багато центрових досліджень (STOP-Hypertension-2, INSIGHT, ELSА, PREVENT, АSCOT-BPLА, VАLUE, SHELL) показали, що антагоністи кальцію не мають негативного впливу на вуглеводний і ліпідний обмін (метаболічно нейтральні), однак вибір препаратів із цієї групи при ЦД 2т визначається не лише їх антигіпертензивною активністю, але й здатністю до органопротекції [328, 380].