Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Виявлені особливості відмінностей показників при різних генотипах PPАRг₂ підтверджують асоціацію поліморфізму PPАRг₂ з вираженістю ремоделювання судин і ЕД у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

На наступному етапі оцінювався вплив поліморфізму PPАRг₂ на показники ліпідного і вуглеводного спектрів крові (таблиця 6.15).

Встановлено, що при Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі пацієнти мали достовірно (p<0,05) нижчі рівні загального холестерину при достовірно (p<0,001) вищих рівнях антиатерогенних ХС ЛПВЩ порівняно з Pro/Рro генотипом. Крім того, для зазначеного об'єднаного генотипу були характерні достовірно (p<0,001) нижчі рівні глюкози, HbА1c, інсуліну та менш виражена ІР порівняно з Pro/Рro генотипом.

Таблиця 6.15

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів основної групи в залежності від генотипів PPАRг₂

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Pro/Рro, n=242	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=78
загальний холестерин, ммоль/л	6,374 ± 0,036	6,233 ± 0,029*
тригліцериди, ммоль/л	2,293 ± 0,031	2,268 ± 0,051
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,120 ± 0,038	5,080 ± 0,058
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,964 ± 0,006	1,050 ± 0,014*
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,190 ± 0,022	6,938 ± 0,029*
HbА1c, %	7,103 ± 0,013	6,878 ± 0,053*
інсулін, мкОд/мл	25,182 ± 0,255	21,987 ± 0,501*
HOMА-IR	8,039 ± 0,083	6,763 ± 0,147*
адипонектин, нг/мл	6,575 ± 0,518	6,612 ± 0,629
лептин, нг/мл	16,880 ± 1,274	16,582 ± 1,262
ФНП-б, пг/мл	189,191 ± 2,884	175,774 ± 2,693*
ІЛ-6, нг/мл	166,950 ± 2,749	156,926 ± 2,454*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа в основній групі пацієнтів.

Зазначені особливості можна пояснити тим, що PPАRг₂ контролюють адипогенез, зокрема, продукцію ВЖК, підвищений рівень яких є однією з причин ІР. Крім того, від активності PPАRг₂ залежить продукція і циркуляція ліпопротеїдів, що впливає на вираженість атеросклеротичних процесів [287].

Порівняльна оцінка рівнів адипокінів і прозапальних цитокінів при різних генотипах PPАRг₂ показала відсутність достовірних різниць рівнів адипонектину і лептину (таблиця 6.15). При цьому пацієнти з Pro/Рro генотипом мали достовірно (p<0,001) вищі рівні прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6, ніж пацієнти з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом. Зазначені зміни можуть бути обумовлені тим, що PPАRг₂ впливають на експресію генів прозапальних цитокінів, зокрема, підвищення активності PPАRг₂ сприяє пригніченню експресії ФНП-б у жировій тканині [15].

Таким чином, у результаті дослідження встановлено, що генетичний поліморфізм PPАRг₂ має вплив на АТ, вираженість ремоделювання серця і судин, атеросклеротичні процеси та активність прозапальних цитокінів у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. При цьому Pro12Аlа/Аlа12Аlа можна розглядати як протективний поліморфізм при зазначеній коморбідності.

Наступний етап роботи полягав у встановленні впливу поліморфізму PPАRг₂ на метаболічні і гемодинамічні показники у хворих на ГХ без ЦД 2т.

У таблиці 6.16 представлені досліджувані показники при трьох варіантах генотипів PPАRг₂.

Оцінка рівнів АТ та ІМТ при різних варіантах генотипів PPАRг₂ показала, що пацієнти з ГХ без ЦД 2т при наявності Pro/Рro генотипу мали достовірно (p<0,05) вищі рівні САТ порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом. Відсутність різниць рівнів ДАТ і середнього АТ при різних поліморфізмах пацієнтів групи порівняння, на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т, може свідчити про те, що в умовах коморбідності асоціації гемодинамічних показників з поліморфізмом PPАRг₂ проявляються більшою мірою.

Як представлено в таблиці 6.16, у пацієнтів з Pro/Рro генотипом PPАRг₂ відзначалися більші порушення гемодинамічних показників, більш виражені ремоделювання серця і судин та ІР порівняно з іншими генотипами. При цьому Pro/Аlа і Аlа/Аlа генотипи за жодним з показників достовірно між собою не відрізнялися. Враховуючи виявлені особливості рівнів досліджуваних показників при різних генотипах PPАRг₂, а також незначну кількість пацієнтів з Аlа/Аlа генотипом, генотипи Pro/Аlа і Аlа/Аlа, як і у пацієнтів основної групи, на подальших етапах роботи розглядалися об'єднаним Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом.

Таблиця 6.16

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів групи порівняння в залежності від поліморфізму PPАRг₂

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Pro/Рro	Pro/Аlа	Аlа/Аlа
САТ, мм рт. ст.	172,524 ± 0,841	166,493 ± 0,633є	165,001 ± 0,021єє
ДАТ, мм рт. ст.	101,284 ± 0,335	101,176 ± 0,580	99,000 ± 0,000
Середній АТ, мм рт. ст.	131,316 ± 1,601	128,931 ± 0,399	127,720 ± 0,000
ІМТ	27,175 ± 0,506	27,176 ± 0,994	26,557 ± 1,049
КДД ЛШ, см	4,833 ± 0,031	4,626 ± 0,052є	4,570 ± 0,000єє
КСД ЛШ, см	3,149 ± 0,021	2,922 ± 0,044є	2,820 ± 0,000єє
ІММЛШ, г/м 2	125,141 ± 2,077	123,561 ± 4,447	120,793 ± 10,811
ВТС	0,466 ± 0,003	0,463 ± 0,008	0,489 ± 0,043
E/А	0,888 ± 0,021	0,861 ± 0,037	1,072 ± 0,071
Е/е	5,806 ± 0,182	5,784 ± 0,312	4,997 ± 0,224
ТІМ, мм	0,847 ± 0,010	0,791 ± 0,025є	0,805 ± 0,035єє
ШПХ СА, м/с	7,647 ± 0,099	7,459 ± 0,167	7,305 ± 0,475
ШПХ ЧА, м/с	8,143 ± 0,083	8,072 ± 0,195	7,205 ± 0,375
ЕЗВД, %	8,749 ± 0,137	8,939 ± 0,227	9,855 ± 0,225єє
ДК, нмоль/мл	25,315 ± 0,247	24,867 ± 0,449	23,450 ± 1,750
МДА, нмоль/мл	34,151 ± 0,120	33,771 ± 0,221	33,300 ± 2,100
СОД, Од/мг Hb хв	46,285 ± 0,323	47,348 ± 0,569	46,800 ± 2,900
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,126 ± 0,001	0,121 ± 0,005
загальний холестерин, ммоль/л	5,755 ± 0,082	5,581 ± 0,071	5,600 ± 0,300
тригліцериди, ммоль/л	2,082 ± 0,034	2,018 ± 0,047	2,000 ± 0,170
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,590 ± 0,050	4,514 ± 0,074	4,170 ± 0,480
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,175 ± 0,014	1,213 ± 0,019	1,210 ± 0,100
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,852 ± 0,034	4,662 ± 0,084є	4,730 ± 0,300
HbА1c, %	5,221 ± 0,046	5,119 ± 0,057	4,800 ± 0,600
інсулін, мкОд/мл	10,355 ± 0,293	9,272 ± 0,579	11,250 ± 1,550
HOMА-IR	2,225 ± 0,060	1,905 ± 0,112є	1,929 ± 0,188єє
адипонектин, нг/мл	7,944 ± 0,055	8,062 ± 0,083	8,165 ± 0,055
лептин, нг/мл	12,111 ± 0,198	12,943 ± 0,452	12,155 ± 1,575
ФНП-б, пг/мл	136,700 ± 3,496	119,157 ± 2,942є	113,600 ± 16,100єє
ІЛ-6, нг/мл	125,854 ± 2,140	121,748 ± 2,212	116,000 ± 1,500

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа у групі порівняння; єє - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Аlа/Аlа у групі порівняння.

Оцінка рівнів АТ та ІМТ при різних варіантах генотипів PPАRг₂ показала, що пацієнти з ГХ без ЦД 2т при наявності Pro/Рro генотипу мали достовірно (p<0,05) вищі рівні САТ порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом (таблиця 6.17). Відсутність різниць рівнів ДАТ і середнього АТ при різних поліморфізмах пацієнтів групи порівняння, на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т, може свідчити про те, що в умовах коморбідності асоціації гемодинамічних показників з поліморфізмом PPАRг₂ проявляються більшою мірою.

Таблиця 6.17

Порівняльна оцінка рівнів АТ та ІМТ при Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа генотипах PPАRг₂ у пацієнтів групи порівняння

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Pro/Рro, n=67	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=23
САТ, мм рт. ст.	172,524 ± 0,841	166,070 ± 0,590є
ДАТ, мм рт. ст.	101,284 ± 0,335	100,261 ± 0,549
Середній АТ, мм рт. ст.	131,316 ± 1,601	128,917 ± 1,613
ІМТ, кг/м 2	27,175 ± 0,506	26,948 ± 0,922

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа у групі порівняння.

Аналіз показників структурно-функціонального стану серця при різних генотипах PPАRг₂ показав, що при Pro/Рro генотипі відзначалися достовірно (p<0,05) більші розміри ЛШ, ніж при Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі. Так КДД і КСД при Pro/Рro становили 4,833 ± 0,031 і 3,149 ± 0,021 см відповідно, тоді як при Pro12Аlа/Аlа12Аlа - 4,743 ± 0,050 і 3,086 ± 0,024 см відповідно (таблиця 6.18).

Таблиця 6.18

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів PPАRг₂

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Pro/Рro, n=67	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=23
КДД ЛШ, см	4,833 ± 0,031	4,743 ± 0,050є
КСД ЛШ, см	3,149 ± 0,021	3,086 ± 0,024є
ІММЛШ, г/м 2	125,141 ± 2,077	123,320 ± 4,112
ВТС	0,466 ± 0,003	0,465 ± 0,008
E/А	0,888 ± 0,021	0,879 ± 0,036
Е/е	5,806 ± 0,182	5,716 ± 0,288
ТІМ, мм	0,847 ± 0,010	0,794 ± 0,023є
ШПХ СА, м/с	7,647 ± 0,099	7,446 ± 0,156
ШПХ ЧА, м/с	8,143 ± 0,083	7,997 ± 0,186
ЕЗВД, %	8,749 ± 0,137	9,218 ± 0,215є
ДК, нмоль/мл	25,315 ± 0,247	24,743 ± 0,432
МДА, нмоль/мл	34,151 ± 0,120	33,730 ± 0,242
СОД, Од/мг Hb хв	46,285 ± 0,323	47,300 ± 0,551
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,125 ± 0,001

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа у групі порівняння.

Оцінка показників структурно-функціонального стану судин та системи окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів з ГХ без ЦД 2т показала асоціацію поліморфізму PPАRг₂ з вираженістю ремоделювання судин і ЕД, проте меншою мірою, ніж у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. Це підтверджують достовірні (p<0,05) різниці ТІМ та ЕЗВД в залежності від генотипу PPАRг₂ (при Pro/Рro генотипі відзначалася більша ТІМ і нижчий ступінь ЕЗВД порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом) та відсутність відмінностей показників окислювального стресу - антиоксидантного захисту (таблиця 6.18).

Порівняльна оцінка метаболічних показників пацієнтів групи порівняння з Pro/Рro і Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипами PPАRг₂ показала, що у хворих на ГХ при відсутності ЦД 2т поліморфізм PPАRг₂ менше впливав на атеросклеротичні процеси і вираженість ІР, ніж при коморбідності ГХ і ЦД 2т. Підтвердженням зазначених положень була менша кількість достовірних різниць показників вуглеводного профілю при відсутності різниць показників ліпідного спектру крові у хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.19).

Так у пацієнтів групи порівняння не було встановлено достовірних відмінностей рівнів загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ І ХС ЛПВЩ в залежності від поліморфізму PPАRг₂. При цьому хворі на ГХ без ЦД 2т при наявності Pro/Рro мали достовірно (p<0,05) вищі рівні глюкози крові і HOMА-IR, ніж хворі з Pro12Аlа/Аlа12Аlа (таблиця 6.19).

Таблиця 6.19

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів PPАRг₂

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Pro/Рro, n=67	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=23
загальний холестерин, ммоль/л	5,755 ± 0,082	5,583 ± 0,067
тригліцериди, ммоль/л	2,082 ± 0,034	2,016 ± 0,044
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,590 ± 0,050	4,484 ± 0,077
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,175 ± 0,014	1,213 ± 0,019
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,852 ± 0,034	4,683 ± 0,080є
HbА1c, %	5,221 ± 0,046	5,091 ± 0,067
інсулін, мкОд/мл	10,355 ± 0,293	9,444 ± 0,549
HOMА-IR	2,225 ± 0,060	1,951 ± 0,107є
адипонектин, нг/мл	7,944 ± 0,055	8,071 ± 0,076
лептин, нг/мл	12,111 ± 0,198	12,875 ± 0,426
ФНП-б, пг/мл	136,700 ± 3,496	119,543 ± 3,075є
ІЛ-6, нг/мл	125,854 ± 2,140	121,248 ± 2,047

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа у групі порівняння.

Був проведений аналіз рівнів адипокінів і прозапальних цитокінів хворих на ГХ без ЦД 2т в залежності від поліморфізму PPАRг₂ та встановлено, що у групі порівняння рівні адипонектину і лептину достовірно не відрізнялися в залежності від генотипів PPАRг₂. В той же час, пацієнти з Pro/Рro генотипом мали достовірно (p<0,01) вищі рівні ФНП-б, ніж пацієнти з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом, при відсутності достовірних різниць рівнів ІЛ-6 (таблиця 6.19).

Таким чином, встановлено, що поліморфізм PPАRг₂ при ГХ без ЦД 2т мав вплив на САТ, деякі показники ремоделювання серця і судин, рівень глюкози, HOMА-IR та ФНП-б, не впливаючи на адипокіни і показники ліпідного спектру крові. Враховуючи асоціації Pro/Рro генотипу PPАRг₂ з більшою вираженістю гемодинамічних і метаболічних порушень у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т (як і у пацієнтів з коморбідністю ГХ та ЦД 2т), зазначений варіант генотипу можна розцінювати як несприятливий поліморфізм.

Після встановлення асоціацій поліморфізму PPАRг₂ з вираженістю гемодинамічних і метаболічних порушень у хворих на ГХ при наявності і відсутності ЦД 2т, була проведена порівняльна оцінка зазначених показників пацієнтів з коморбідністю і без в залежності від поліморфізму PPАRг₂. Для цього показники хворих на ГХ і супутній ЦД 2т при Pro/Рro генотипі порівнювалися з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т, а показники пацієнтів з ГХ і ЦД 2т при Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі - з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.20).

На підставі даних таблиці 6.20 отримані цікаві результати: за більшістю показників структурно-функціонального стану судин, активності системи окислювального стресу - антиоксидантного захисту, ліпідного і вуглеводного спектрів, рівнями адипокінів і прозапальних цитокінів пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т відрізнялися достовірно більшою їхньою вираженістю порівняно з аналогічними показниками хворих на ГХ без ЦД 2т при обох варіантах генотипів PPАRг₂.

Таблиця 6.20

Гемодинамічні та метаболічні показники пацієнтів основної групи і групи порівняння в залежності від поліморфізму PPАRг₂

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90
	Генотип	Генотип
	Pro/Рro,n=242	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=78	Pro/Рro, n=67	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=23
САТ, мм рт. ст.	172,372 ± 0,259	165,769 ± 0,330	172,524 ± 0,841	166,070 ± 0,590
ДАТ, мм рт. ст.	101,599 ± 0,196	99,397 ± 0,232	101,284 ± 0,335	100,261 ± 0,549
Середній АТ, мм рт. ст.	131,324 ± 0,194	127,274 ± 0,158	131,316 ± 1601	128,917 ± 1,613
ІМТ, кг/м 2	28,450 ± 1,554	28,743 ± 1,268	27,175 ± 0,506	26,948 ± 0,922
КДД ЛШ, см	5,024 ± 0,026	4,876 ± 0,035	4,833 ± 0,031*	4,743 ± 0,050
КСД ЛШ, см	3,316 ± 0,024	3,194 ± 0,032	3,149 ± 0,021*	3,086 ± 0,024
ІММЛШ, г/м 2	142,794 ± 2,551	133,215 ± 2,799	125,141 ± 2,077*	123,320 ± 4,112
ВТС	0,471 ± 0,003	0,476 ± 0,005	0,466 ± 0,003	0,465 ± 0,008
E/А	0,924 ± 0,013	0,917 ± 0,028	0,888 ± 0,021	0,879 ± 0,036
Е/е	6,348 ± 0,097	6,136 ± 0,190	5,806 ± 0,182*	5,716 ± 0,288
ТІМ, мм	0,951 ± 0,006	0,895 ± 0,011	0,847 ± 0,010*	0,794 ± 0,023**
ШПХ СА, м/с	8,910 ± 0,075	8,566 ± 0,114	7,647 ± 0,099*	7,446 ± 0,156**
ШПХ ЧА, м/с	9,020 ± 0,086	8,776 ± 0,143	8,143 ± 0,083*	7,997 ± 0,186**
ЕЗВД, %	6,155 ± 0,056	7,012 ± 0,075	8,749 ± 0,137*	9,218 ± 0,215**
ДК, нмоль/мл	38,433 ± 0,104	37,769 ± 0,208	25,315 ± 0,247*	24,743 ± 0,432**
МДА, нмоль/мл	39,014 ± 0,071	38,635 ± 0,142	34,151 ± 0,120*	33,730 ± 0,242**
СОД, Од/мг Hb хв	40,969 ± 0,053	42,078 ± 0,113	46,285 ± 0,323*	47,300 ± 0,551**
Кат, Од/мг Hb хв	0,110 ± 0,001	0,114 ± 0,001	0,124 ± 0,001*	0,125 ± 0,001**
загальний холестерин, ммоль/л	6,374 ± 0,036	6,233 ± 0,029	5,755 ± 0,082*	5,583 ± 0,067**
тригліцериди, ммоль/л	2,293 ± 0,031	2,268 ± 0,051	2,082 ± 0,034*	2,016 ± 0,044**
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,120 ± 0,038	5,080 ± 0,058	4,590 ± 0,050*	4,484 ± 0,077**
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,964 ± 0,006	1,050 ± 0,014	1,175 ± 0,014*	1,213 ± 0,019**
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,190 ± 0,022	6,938 ± 0,029	4,852 ± 0,034*	4,683 ± 0,080**
HbА1c, %	7,103 ± 0,013	6,878 ± 0,053	5,221 ± 0,046*	5,091 ± 0,067**
інсулін, мкОд/мл	25,182 ± 0,255	21,987 ± 0,501	10,355 ± 0,293*	9,444 ± 0,549**
HOMА-IR	8,039 ± 0,083	6,763 ± 0,147	2,225 ± 0,060*	1,951 ± 0,107**
адипонектин, нг/мл	6,575 ± 0,518	6,612 ± 0,629	7,944 ± 0,055*	8,071 ± 0,076**
лептин, нг/мл	16,880 ± 1,274	16,582 ± 1,262	12,111 ± 0,198*	12,875 ± 0,426**
ФНП-б, пг/мл	189,191 ± 2,884	175,774 ± 2,693	136,700 ± 3,496*	119,543 ± 3,075**
ІЛ-6, нг/мл	166,950 ± 2,749	156,926 ± 2,454	125,854 ± 2,140*	121,248 ± 2,047**

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипом Pro/Рro в основній групі пацієнтів і генотипом Pro/Рro у групі порівняння; ** - статистично значущі відмінності між генотипом Pro/Аlа + Аlа/Аlа в основній групі пацієнтів і генотипом Pro/Аlа + Аlа/Аlа у групі порівняння.

В той же час, такі ехокардіографічні показники, як КДД ЛШ, КСД ЛШ та ІММЛШ, Е/е були достовірно вищими у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т лише за наявності Pro/Рro генотипу PPАRг₂ (таблиця 6.20).

Зазначені положення є ще одним підтвердженням асоціації Pro/Рro генотипу з більшою вираженістю порушень досліджуваних показників порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом PPАRг₂. В тому числі, наявність Pro/Рro асоціюється з порушеннями структурно-функціонального стану серця і вираженістю діастолічної дисфункції у пацієнтів з ГХ.

Таким чином, проведене дослідження показало, що Pro12Аlа поліморфізм PPАRг₂ мав вплив на рівні АТ, атеросклеротичні процеси, вираженість ІР, ремоделювання серця і судин, активність прозапальних цитокінів у пацієнтів з ГХ. При цьому більша асоціація Pro12Аlа поліморфізму PPАRг₂ з рівнями зазначених показників характерна для пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

6.3 Асоціації поліморфізму гена IRS-1 з метаболічними і кардіогемодинамічними порушеннями при ГХ і супутньому ЦД 2т

Рецепторний рівень формування ІР є одним з трьох рівнів порушень та полягає у зменшенні кількості інсулінових рецепторів, аномальними формами рецепторів до інсуліну і IRS та порушенням афінності інсулінових рецепторів [38, 47]. На сучасному етапі відомі 4 основні IRS, серед яких IRS-1 і IRS-2 є основними, оскільки саме через них опосередковується більшість біологічних ефектів інсуліну.

Незважаючи на значні успіхи у дослідженнях генома, більшість генетичних факторів, що сприяють розвитку ЦД 2т, залишаються невизначеними. Встановлено, що окремі нуклеотидні поліморфізми Gly972Аrg, Pro170Аrg та Met209Thr у гені IRS-1 в деяких популяціях пов'язані зі зниженням фосфатидилінозитол-3-кіназної активності, що призводить до ІР різного ступеню вираженості. Крім того, було відмічено, що поліморфізми Gly972Аrg та Аlа513Pro здатні також впливати на гіперінсулінемію і склад ЖК у м'язах [120, 220, 344].

В той же час, наявність суперечливих поглядів на внесок поліморфізму Gly972Аrg гена IRS-1 у формування ІР при ЦД 2т у різних популяціях обумовило проведення дослідження зазначеного поліморфізму в українській популяції пацієнтів.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що більше половини (58,1 %) пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали гомо- і гетерозиготний Gly972Аrg поліморфізм гена IRS-1 (таблиця 6.21): у 15,9 % у вигляді гомозиготного генотипу Аrg/Аrg і у 42,2 % пацієнтів - гетерозиготного генотипу Gly/Аrg. Крім того, генотипи Gly/Аrg і Аrg/Аrg були відзначені у 43,3 % пацієнтів з ГХ без ЦД 2т. Частота зустрічаємості зазначених гетерозиготного і гомозиготного генотипів у хворих на ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т, була достовірно (p<0,001) вищою, ніж у контрольній групі.

Таблиця 6.21

Розподіл алелей і генотипів IRS-1 у обстежених пацієнтів

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90	Контрольна група, n=31
	n	%	n	%	n	%
алель Gly	201	62,8*	66	73,3**є	28	90,3
алель Аrg	119	37,2*	24	26,7**є	3	9,7
Gly/Gly	134	41,9*	51	56,7**є	27	87,1
Gly/Аrg	135	42,2*	31	34,4**	3	9,7
Аrg/Аrg	51	15,9*	8	8,9є	1	3,2

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; ** - статистично значущі відмінності між групою порівняння і контрольною групою; є - статистично значущі відмінності між основною групою і групою порівняння.

В той же час, гомозиготний генотип Аrg/Аrg був встановлений лише у одного пацієнта контрольної групи, тоді як він мав місце у 15,9 % хворих основної групи і 8,9 % хворих групи порівняння. При цьому частота генотипу Аrg/Аrg у пацієнтів з коморбідністю була достовірно (p<0,01) вищою порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

Крім того, алель Аrg, який за даними ряду науковців [48, 220], асоціюються з розвитком ЦД 2т, був встановлений у достовірно (p<0,001) більшої кількості пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т порівняно з контрольною групою та групою хворих без ЦД 2т (таблиця 6.21).

Таким чином, достовірні відмінності у розподілі генотипів і алелів пацієнтів основної групи, групи порівняння та практично здорових осіб дозволили встановити асоціацію поліморфного маркера rs1801278 гена IRS-1 з розвитком коморбідності ГХ і ЦД 2т в українській популяції пацієнтів.

Наступний етап дослідження полягав в оцінці впливу Gly972Аrg поліморфізму IRS-1 на перебіг ГХ і ЦД 2т у обстежених пацієнтів (таблиця 6.22).

Аналіз таблиці 6.22 показав, що пацієнти з генотипами Аrg/Аrg і Gly/Аrg достовірно відрізнялися від пацієнтів з Gly/Gly генотипом меншим значенням Е/А (p<0,05), більшими рівнями загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, глюкози, HbА1c, інсуліну, НОМА-IR (p<0,01) і лептину (p<0,05) (рис. 6.8-6.10).

Таблиця 6.22

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів основної групи в залежності від поліморфізму IRS-1

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Gly/Gly	Gly/Аrg	Аrg/Аrg
САТ, мм рт. ст.	170,590 ± 0,410	170,719 ± 0,414	171,333 ± 0,630
ДАТ, мм рт. ст.	100,910 ± 0,257	101,081 ± 0,262	101,412 ± 0,410
Середній АТ, мм рт. ст.	130,176 ± 0,277	130,329 ± 0,280	130,779 ± 0,446
ІМТ	28,787 ± 0,412	29,061 ± 0,367	27,978 ± 0,434
КДД ЛШ, см	4,975 ± 0,033	4,941 ± 0,031	5,047 ± 0,061
КСД ЛШ, см	3,272 ± 0,030	3,238 ± 0,028	3,349 ± 0,056
ІММЛШ, г/м 2	141,545 ± 3,136	136,501 ± 2,844	148,085 ± 6,419
ВТС	0,477 ± 0,004	0,476 ± 0,004	0,469 ± 0,008
E/А	0,988 ± 0,016	0,873 ± 0,018*	0,879 ± 0,032**
Е/е	6,314 ± 0,139	6,088 ± 0,113	6,500 ± 0,258
ТІМ, мм	0,934 ± 0,009	0,937 ± 0,009	0,947 ± 0,012
ШПХ СА, м/с	8,778 ± 0,096	8,858 ± 0,100	8,868 ± 0,163
ШПХ ЧА, м/с	8,966 ± 0,118	8,954 ± 0,108	8,967 ± 0,197
ЕЗВД, %	6,473 ± 0,007	6,356 ± 0,079	6,295 ± 0,124
ДК, нмоль/мл	38,195 ± 0,151	38,228 ± 0,143	38,584 ± 0,232
МДА, нмоль/мл	38,844 ± 0,104	38,962 ± 0,098	39,016 ± 0,154
СОД, Од/мг Hb хв	41,297 ± 0,084	41,293 ± 0,090	40,949 ± 0,113**є
Кат, Од/мг Hb хв	0,112 ± 0,001	0,111 ± 0,001	0,109 ± 0,001**
загальний холестерин, ммоль/л	6,082 ± 0,039	6,422 ± 0,045*	6,798 ± 0,047**є
тригліцериди, ммоль/л	2,118 ± 0,038	2,351 ± 0,040*	2,561 ± 0,057**є
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,930 ± 0,049	5,220 ± 0,042*	5,294 ± 0,090**
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,998 ± 0,009	0,983 ± 0,010	0,957 ± 0,014**
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,025 ± 0,023	7,153 ± 0,032*	7,339 ± 0,044**є
HbА1c, %	7,013 ± 0,027	7,095 ± 0,025*	7,136 ± 0,027**
інсулін, мкОд/мл	23,110 ± 0,433	24,888 ± 0,496*	25,503 ± 0,291**
НОМА-IR	7,186 ± 0,126	8,091 ± 0,106*	8,132 ± 0,109**є
адипонектин, нг/мл	6,632 ± 0,026	6,644 ± 0,024	6,605 ± 0,040
лептин, нг/мл	16,177 ± 0,229	17,536 ± 0,202*	17,285 ± 0,380**
ФНП-б, пг/мл	186,205 ± 1,235	186,869 ± 1,284	190,312 ± 1,911
ІЛ-6, нг/мл	164,619 ± 1,142	165,585 ± 1,025	167,473 ± 1,399

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Gly/Аrg в основній групі пацієнтів; ** - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Аrg/Аrg в основній групі пацієнтів; є - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Аrg і Аrg/Аrg в основній групі пацієнтів.



Рис. 6.8. Залежність рівнів загального ХС і тригліцеридів від генотипу IRS-1

Рис. 6.9. Залежність рівнів ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ від генотипу IRS-1

Рис. 6.10. Залежність рівнів глюкози та інсуліну від генотипу IRS-1

При цьому пацієнти з генотипом Аrg/Аrg також достовірно (p<0,05) відрізнялися від пацієнтів з Gly/Gly генотипом меншими рівнями показників системи антиоксидантного захисту (СОД і Кат). Крім того, для Аrg/Аrg генотипу були характерні найвищі рівні загального ХС (p<0,05), тригліцеридів (p<0,05), глюкози (p<0,05) і НОМА-IR (p<0,01), чим зазначений генотип достовірно відрізнявся від гетерозиготного генотипу Gly/Аrg (таблиця 6.30).

Враховуючи той факт, що генотипи Аrg/Аrg і Gly/Аrg достовірно відрізнялися від генотипу Gly/Gly більшою вираженістю порушень ліпідного і вуглеводного спектрів крові, на подальшому етапі роботи пацієнтів з генотипами Аrg/Аrg і Gly/Аrg було об'єднано в одну групу - з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом.

Порівняльна оцінка рівнів АТ пацієнтів з Gly/Gly генотипом і об'єднаним Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом не показала їх достовірних різниць (таблиця 6.23). Хоча за даними деяких дослідників [48, 220]Gly972Аrg поліморфізм асоціюється зі значенням ІМТ, у даному дослідженні не було встановлено достовірних відмінностей ІМТ при різних генотипах IRS-1 у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Таблиця 6.23

Порівняльна оцінка рівнів АТ та ІМТ при Gly/Gly і Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипах IRS-1 у пацієнтів основної групи

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Gly/Gly, n=134	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=186
САТ, мм рт. ст.	170,590 ± 0,410	170,887 ± 0,346
ДАТ, мм рт. ст.	100,910 ± 0,257	101,172 ± 0,220
Середній АТ, мм рт. ст.	130,176 ± 0,277	130,452 ± 0,237
ІМТ, кг/м 2	28,787 ± 0,412	28,490 ± 0,299

Аналіз структурно-функціонального стану серця не показав достовірних відмінностей показників систолічної функції ЛШ в залежності від поліморфізму IRS-1 (таблиця 6.24).

Таблиця 6.24

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів основної групи в залежності від генотипів IRS-1

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Gly/Gly, n=134	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=186
КДД ЛШ, см	4,975 ± 0,033	4,997 ± 0,029
КСД ЛШ, см	3,272 ± 0,030	3,296 ± 0,026
ІММЛШ, г/м 2	141,545 ± 3,136	139,678 ± 2,729
ВТС	0,477 ± 0,004	0,469 ± 0,003
E/А	0,988 ± 0,016	0,875 ± 0,016*
Е/е	6,314 ± 0,139	6,283 ± 0,110
ТІМ, мм	0,934 ± 0,009	0,940 ± 0,007
ШПХ СА, м/с	8,778 ± 0,096	8,861 ± 0,085
ШПХ ЧА, м/с	8,966 ± 0,118	8,957 ± 0,095
ЕЗВД, %	6,473 ± 0,007	6,285 ± 0,067
ДК, нмоль/мл	38,195 ± 0,151	38,326 ± 0,122
МДА, нмоль/мл	38,844 ± 0,104	38,977 ± 0,082
СОД, Од/мг Hb хв	41,297 ± 0,084	41,198 ± 0,073
Кат, Од/мг Hb хв	0,112 ± 0,001	0,110 ± 0,001*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Gly/Аrg + Аrg/Аrg в основній групі пацієнтів.

Проте встановлено, що при ГХ і ЦД 2т зазначений поліморфізм впливав на показник діастолічної функції - Е/А. Так відзначені достовірно (p<0,001) нижчі рівні Е/А при Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипі порівняно з Gly/Gly генотипом: 0,875 ± 0,016 і 0,988 ± 0,016 відповідно.

Оцінка структурно-функціонального стану судин при різних генотипах IRS-1 не виявила достовірних різниць показників в залежності від поліморфізму (таблиця 6.24). В той же час, було встановлено, що пацієнти з об'єднаним Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом мали достовірно (p<0,05) нижчі рівні Кат (одного з важливих показників антиоксидантної системи) порівняно з Gly/Gly генотипом: 0,110 ± 0,001 і 0,112 ± 0,001 Од/мг Hb хв відповідно.

Зазначені зміни Кат можна пояснити впливом Gly972Аrg поліморфізму гена IRS-1 на рецепторний рівень формування ІР. В той же час розвиток ІР сприяє прогресуванню ЕД, одним з компонентів якої є зниження активності системи антиоксидантного захисту.

У доступній літературі були представлені дані про те, що Gly972Аrg поліморфізм впливає на рівні атерогенних ліпопротеїдів [48, 120, 220], тому вивченню особливостей стану ліпідного спектру крові пацієнтів при різних генотипах IRS-1 була приділена особлива увага (таблиця 6.25).

Дані, представлені у таблиці 6.25, співпадають з результатами інших дослідників і підтверджують те, що наявність об'єднаного Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу у пацієнтів асоціювалася з вищими рівнями загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ (p<0,001).

Асоціацію Gly972Аrg поліморфізму з розвитком і прогресуванням ІР у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т підтверджують достовірні відмінності рівнів інсуліну, НОМА-IR, глюкози, HbА1c при різних варіантах генотипів IRS-1 (таблиця 6.25). Так пацієнти з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом мали достовірно (p<0,001) вищі рівні інсуліну і НОМА-IR, ніж пацієнти з Gly/Gly генотипом. Рівні глюкози і HbА1c при Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипі також були вищими, ніж при Gly/Gly генотипі (з достовірністю p<0,001 і p<0,05 відповідно).

Таблиця 6.25

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів основної групи в залежності від генотипів IRS-1

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Gly/Gly, n=134	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=186
загальний холестерин, ммоль/л	6,082 ± 0,039	6,525 ± 0,037*
тригліцериди, ммоль/л	2,118 ± 0,038	2,408 ± 0,034*
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,930 ± 0,049	5,241 ± 0,039*
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,998 ± 0,009	0,976 ± 0,008
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,025 ± 0,023	7,204 ± 0,027*
HbА1c, %	7,013 ± 0,027	7,098 ± 0,020*
інсулін, мкОд/мл	23,110 ± 0,433	25,334 ± 0,251*
НОМА-IR	7,186 ± 0,126	8,119 ± 0,090*
адипонектин, нг/мл	6,632 ± 0,026	6,633 ± 0,020
лептин, нг/мл	16,177 ± 0,229	17,468 ± 0,180*
ФНП-б, пг/мл	186,205 ± 1,235	187,813 ± 1,072
ІЛ-6, нг/мл	164,619 ± 1,142	166,103 ± 0,838

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Gly/Аrg + Аrg/Аrg в основній групі пацієнтів.

Пацієнти з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом мали достовірно (p<0,001) вищі рівні тригліцеридів і ЛПНЩ порівняно з носіями Gly/Gly генотипу.

Аналіз рівнів прозапальних цитокінів і адипокінів при різних варіантах генотипів IRS-1 не показав достовірних відмінностей значень ФНП-б, ІЛ-6 та адипонектину в залежності від Gly972Аrg поліморфізму (таблиця 6.25). Проте у пацієнтів з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом встановлений достовірно (p<0,05) вищий рівень лептину порівняно з пацієнтами з Gly/Gly генотипом. Виявлені особливості значень лептину Gly972Аrg при поліморфізмі можна пояснити тим, що формування ІР (одним з механізмів якої є рецепторний рівень, що регулюється IRS-1) асоціюється також з лептинорезистентністю.

Таким чином, у результаті дослідження рівнів показників пацієнтів основної групи було встановлено, що Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 асоціюється з розвитком коморбідності ГХ і ЦД 2т. Для об'єднаного Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу характерні більш виражені порушення ліпідного спектру крові, більш виражена ІР та ЕД, ніж для Gly/Gly генотипу. При цьому найбільш виражені порушення показників ліпідного і вуглеводного спектрів були характерні для пацієнтів з гомозиготним генотипом Аrg/Аrg.

Після встановлення асоціацій Gly972Аrg поліморфізму з розвитком і перебігом коморбідності були оцінені рівні досліджуваних показників при різних генотипах IRS-1 у хворих на ГХ без ЦД 2т для відповіді на питання: яким чином зазначений поліморфізм впливає на показники пацієнтів з ГХ ще на етапі відсутності ЦД 2т. Для цього була проведена порівняльна оцінка показників при всіх генотипах IRS-1 у хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.26).

Аналіз рівнів показників пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів IRS-1 показав достовірні відмінності вираженості порушень ліпідного і вуглеводного профілів. Як зазначено в таблиці 6.26, пацієнти з Gly/Аrg і Аrg/Аrg генотипами мали достовірно вищі рівні загального холестерину, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, інсуліну та НОМА-IR. Проте на відміну від пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т, хворі на ГХ без ЦД 2т не мали достовірних відмінностей рівнів атерогенних ліпопротеїдів та вираженості ІР при гомозиготному генотипі Аrg/Аrg і гетерозиготному генотипі Gly/Аrg.

Враховуючи встановлені вище відмінності показників генотипів Аrg/Аrg і Gly/Аrg від Gly/Gly, на подальшому етапі дослідження гомозиготний генотип Аrg/Аrg та гетерозиготний генотип Gly/Аrg були об'єднані в одну групу Gly/Аrg + Аrg/Аrg.

Таблиця 6.26

Оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів групи порівняння в залежності від поліморфізму IRS-1

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Gly/Gly, n=51	Gly/Аrg, n=31	Аrg/Аrg, n=8
САТ, мм рт. ст.	171,824 ± 0,637	167,484 ± 0,891	169,250 ± 1,509
ДАТ, мм рт. ст.	101,863 ± 0,404	100,581 ± 0,442	100,250 ± 0,453
Середній АТ, мм рт. ст.	131,246 ± 0,438	128,680 ± 0,519	129,230 ± 0,806
ІМТ, кг/м 2	27,153 ± 0,580	27,027 ± 0,777	27,237 ± 1,596
КДД ЛШ, см	4,732 ± 0,038	4,762 ± 0,039	4,879 ± 0,037
КСД ЛШ, см	3,165 ± 0,026	3,101 ± 0,032	3,083 ± 0,037
ІММЛШ, г/м 2	126,464 ± 2,582	123,073 ± 2,845	119,485 ± 6,953
ВТС	0,463 ± 0,004	0,466 ± 0,005	0,483 ± 0,012
E/А	0,924 ± 0,032	0,864 ± 0,022	0,849 ± 0,047
Е/е	5,794 ± 0,210	5,657 ± 0,240	6,202 ± 0,593
ТІМ, мм	0,832 ± 0,013	0,829 ± 0,015	0,863 ± 0,029
ШПХ СА, м/с	7,509 ± 0,110	7,750 ± 0,143	7,545 ± 0,290
ШПХ ЧА, м/с	8,215 ± 0,102	7,874 ± 0,134	8,301 ± 0,213
ЕЗВД, %	8,909 ± 0,156	8,682 ± 0,195	8,766 ± 0,405
ДК, нмоль/мл	25,004 ± 0,292	25,435 ± 0,378	25,188 ± 0,547
МДА, нмоль/мл	34,008 ± 0,144	34,081 ± 0,186	34,125 ± 0,456
СОД, Од/мг Hb хв	46,739 ± 0,387	46,223 ± 0,472	46,550 ± 0,833
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,124 ± 0,001	0,125 ± 0,001
загальний холестерин, ммоль/л	5,329 ± 0,050	6,152 ± 0,093є	6,438 ± 0,107єє
тригліцериди, ммоль/л	1,961 ± 0,037	2,184 ± 0,036є	2,273 ± 0,052єє
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,441 ± 0,053	4,698 ± 0,070є	4,814 ± 0,108єє
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,240 ± 0,012	1,125 ± 0,018є	1,064 ± 0,025єє
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,790 ± 0,051	4,839 ± 0,041	4,813 ± 0,109
HbА1c, %	5,233 ± 0,051	5,126 ± 0,062	5,138 ± 0,165
інсулін, мкОд/мл	8,996 ± 0,278	11,403 ± 0,426є	12,338 ± 0,696єє
НОМА-IR	1,908 ± 0,058	2,441 ± 0,084є	2,617 ± 0,098єє
адипонектин, нг/мл	7,913 ± 0,064	8,064 ± 0,070	8,046 ± 0,150
лептин, нг/мл	11,833 ± 0,199	13,015 ± 0,379є	12,575 ± 0,492
ФНП-б, пг/мл	133,649 ± 1,714	135,694 ± 2,445	142,350 ± 5,577
ІЛ-6, нг/мл	123,351 ± 1,343	125,900 ± 1,728	128,388 ± 3,309

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Gly/Аrg у групі порівняння; єє - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Аrg/Аrg у групі порівняння.

Оцінка рівнів АТ та ІМТ пацієнтів групи порівняння, як і в основній групі хворих, не показала достовірних відмінностей рівнів зазначених показників при різних варіантах генотипів IRS-1 (таблиця 6.27).

Таблиця 6.27

Порівняльна оцінка рівнів АТ та ІМТ при Gly/Gly і Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипах IRS-1 у пацієнтів групи порівняння

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Gly/Gly, n=51	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=39
САТ, мм рт. ст.	171,824 ± 0,637	168,846 ± 1,773
ДАТ, мм рт. ст.	101,863 ± 0,404	100,513 ± 0,362
Середній АТ, мм рт. ст.	131,246 ± 0,438	129,793 ± 0,441
ІМТ, кг/м 2	27,153 ± 0,580	27,070 ± 0,690

Аналіз показників систолічної функції серця також не показав достовірних відмінностей в залежності від Gly972Аrg поліморфізму (таблиця 6.28). Крім того, у хворих на ГХ без ЦД 2т, на відміну від пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, зазначений поліморфізм не впливав на показники діастолічної функції ЛШ.

Поліморфізм Gly972Аrg у хворих на ГХ без ЦД 2т не асоціювався з ремоделюванням судин, що підтверджувала відсутність достовірних відмінностей рівнів показників структурно-функціонального стану судин та показників системи окислювального стресу - антиоксидантного захисту (таблиця 6.28).

Таблиця 6.28

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів IRS-1

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Gly/Gly, n=51	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=39
КДД ЛШ, см	4,732 ± 0,038	4,776 ± 0,032
КСД ЛШ, см	3,165 ± 0,026	3,097 ± 0,027
ІММЛШ, г/м 2	126,464 ± 2,582	122,337 ± 2,639
ВТС	0,463 ± 0,004	0,469 ± 0,004
E/А	0,924 ± 0,032	0,854 ± 0,028
Е/е	5,794 ± 0,210	5,769 ± 0,225
ТІМ, мм	0,832 ± 0,013	0,836 ± 0,014
ШПХ СА, м/с	7,509 ± 0,110	7,708 ± 0,127
ШПХ ЧА, м/с	8,215 ± 0,102	7,962 ± 0,117
ЕЗВД, %	8,909 ± 0,156	8,699 ± 0,173
ДК, нмоль/мл	25,004 ± 0,292	25,385 ± 0,318
МДА, нмоль/мл	34,008 ± 0,144	34,090 ± 0,172
СОД, Од/мг Hb хв	46,739 ± 0,387	46,290 ± 0,408
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,124 ± 0,001

В той же час, зазначений поліморфізм при ГХ і відсутності ЦД 2т, як і при наявності ЦД 2т, асоціювався з вираженістю порушень ліпідного спектру крові (таблиця 6.29).

При Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипі встановлені достовірно (p<0,001) вищі рівні загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ, ніж при Gly/Gly генотипі. Рівні інсуліну та НОМА-IR пацієнтів з об'єднаним генотипом Gly/Аrg + Аrg/Аrg були достовірно (p<0,001) вищими, ніж при Gly/Gly генотипі. Зазначені особливості можна пояснити тим, що Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 впливає на ліпідний спектр крові та формування ІР ще на етапі відсутності ЦД 2т.

Аналіз вмісту адипокінів і прозапальних цитокінів у пацієнтів з ГХ не позав достовірних відмінностей рівнів зазначених показників при різних генотипах IRS-1 (таблиця 6.29).

Таблиця 6.29

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів IRS-1

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	Gly/Gly, n=51	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=39
загальний холестерин, ммоль/л	5,329 ± 0,050	6,210 ± 0,079є
тригліцериди, ммоль/л	1,961 ± 0,037	2,202 ± 0,031є
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,441 ± 0,053	4,722 ± 0,059є
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,240 ± 0,012	1,112 ± 0,015є
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,790 ± 0,051	4,833 ± 0,039
HbА1c, %	5,233 ± 0,051	5,128 ± 0,059
інсулін, мкОд/мл	8,996 ± 0,278	11,595 ± 0,369є
НОМА-IR	1,908 ± 0,058	2,477 ± 0,070є
адипонектин, нг/мл	7,913 ± 0,064	8,060 ± 0,063
лептин, нг/мл	11,833 ± 0,199	12,925 ± 0,316є
ФНП-б, пг/мл	133,649 ± 1,714	137,059 ± 2,262
ІЛ-6, нг/мл	123,351 ± 1,343	126,410 ± 1,521

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами Gly/Gly і Gly/Аrg + Аrg/Аrg у групі порівняння.

Таким чином, оцінка впливу різних генотипів IRS-1 на досліджувані показники у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т показала меншу асоціацію різниць показників з Gly972Аrg поліморфізмом порівняно з пацієнтами з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. При цьому наявність Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу у хворих на ГХ без ЦД 2т асоціювалася з достовірно (p<0,01) вищими рівнями загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, інсуліну та НОМА-IR порівняно з Gly/Gly генотипом. Пацієнти з ГХ без ЦД 2т не мали достовірних відмінностей рівнів показників при гомозиготному генотипі Аrg/Аrg і гетерозиготному генотипі Gly/Аrg на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т.

Для того, щоб оцінити наявність або відсутність різниць досліджуваних показників пацієнтів основної групи і групи порівняння в залежності від поліморфізму IRS-1 була проведена порівняльна оцінка показників хворих на ГХ і супутній ЦД 2т при Gly/Gly генотипі з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т, а показників пацієнтів з ГХ і ЦД 2т та Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом - з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.30).

Таблиця 6.30

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів основної групи і групи порівняння в залежності від поліморфізму IRS-1

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90
	Генотип	Генотип
	Gly/Gly, n=242	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=78	Gly/Gly, n=51	Gly/Аrg + Аrg/Аrg, n=39
САТ, мм рт. ст.	170,590 ± 0,410	170,887 ± 0,346	171,824 ± 0,637	168,846 ± 1,773**
ДАТ, мм рт. ст.	100,910 ± 0,257	101,172 ± 0,220	101,863 ± 0,404	100,513 ± 0,362
Середній АТ, мм рт. ст.	130,176 ± 0,277	130,452 ± 0,237	131,246 ± 0,438*	129,793 ± 1,441**
ІМТ, кг/м 2	28,787 ± 0,412	28,490 ± 0,299	27,153 ± 0,580*	27,070 ± 0,690
КДД ЛШ, см	4,975 ± 0,033	4,997 ± 0,029	4,732 ± 0,038*	4,776 ± 0,032**
КСД ЛШ, см	3,272 ± 0,030	3,296 ± 0,026	3,165 ± 0,026*	3,097 ± 0,027**
ІММЛШ, г/м 2	141,545 ± 3,136	139,678 ± 2,729	126,464 ± 2,582*	122,337 ± 2,639**
ВТС	0,477 ± 0,004	0,469 ± 0,003	0,463 ± 0,004	0,469 ± 0,004
E/А	0,988 ± 0,016	0,875 ± 0,016	0,924 ± 0,032	0,854 ± 0,028
Е/е	6,314 ± 0,139	6,283 ± 0,110	5,794 ± 0,210*	5,769 ± 0,225**
ТІМ, мм	0,934 ± 0,009	0,940 ± 0,007	0,832 ± 0,013*	0,836 ± 0,014**
ШПХ СА, м/с	8,778 ± 0,096	8,861 ± 0,085	7,509 ± 0,110*	7,708 ± 0,127**
ШПХ ЧА, м/с	8,966 ± 0,118	8,957 ± 0,095	8,215 ± 0,102*	7,962 ± 0,117**
ЕЗВД, %	6,473 ± 0,007	6,285 ± 0,067	8,909 ± 0,156*	8,699 ± 0,173**
ДК, нмоль/мл	38,195 ± 0,151	38,326 ± 0,122	25,004 ± 0,292*	25,385 ± 0,318**
МДА, нмоль/мл	38,844 ± 0,104	38,977 ± 0,082	34,008 ± 0,144*	34,090 ± 0,172**
СОД, Од/мг Hb хв	41,297 ± 0,084	41,198 ± 0,073	46,739 ± 0,387*	46,290 ± 0,408**
Кат, Од/мг Hb хв	0,112 ± 0,001	0,110 ± 0,000	0,124 ± 0,001*	0,124 ± 0,001**
загальний холестерин, ммоль/л	6,082 ± 0,039	6,525 ± 0,037	5,329 ± 0,050*	6,210 ± 0,079**
тригліцериди, ммоль/л	2,118 ± 0,038	2,408 ± 0,034	1,961 ± 0,037*	2,202 ± 0,031**
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,930 ± 0,049	5,241 ± 0,039	4,441 ± 0,053*	4,722 ± 0,059**
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,998 ± 0,009	0,976 ± 0,008	1,240 ± 0,012*	1,112 ± 0,015**
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,025 ± 0,023	7,204 ± 0,027	4,790 ± 0,051*	4,833 ± 0,039**
HbА1c, %	7,013 ± 0,027	7,098 ± 0,020	5,233 ± 0,051*	5,128 ± 0,059**
інсулін, мкОд/мл	23,110 ± 0,433	25,334 ± 0,251	8,996 ± 0,278*	11,595 ± 0,369**
НОМА-IR	7,186 ± 0,126	8,119 ± 0,090	1,908 ± 0,058*	2,477 ± 0,070**
адипонектин, нг/мл	6,632 ± 0,026	6,633 ± 0,020	7,913 ± 0,064*	8,060 ± 0,063**
лептин, нг/мл	16,177 ± 0,229	17,468 ± 0,180	11,833 ± 0,199*	12,925 ± 0,316**
ФНП-б, пг/мл	186,205 ± 1,235	187,813 ± 1,072	133,649 ± 1,714*	137,059 ± 2,262**
ІЛ-6, нг/мл	164,619 ± 1,142	166,103 ± 0,838	123,351 ± 1,343*	126,410 ± 1,521**

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипом Gly/Gly в основній групі пацієнтів і генотипом Gly/Gly в групі порівняння; ** - статистично значущі відмінності між генотипом Gly/Аrg + Аrg/Аrg в основній групі пацієнтів і генотипом Gly/Аrg + Аrg/Аrg у групі порівняння.

Як представлено в таблиці 6.30, вираженість процесів серцево-судинного ремоделювання, підвищення активності системи окислювального стресу при пригніченні системи антиоксидантного захисту, зростання прозапальних цитокінів, дисбаланс адипокінів, вираженість атеросклеротичних процесів у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т були достовірно більшими порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т при обох варіантах генотипів IRS-1.

Таким чином, проведене дослідження показало, що Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 асоціювався з розвитком коморбідної патології - ГХ і ЦД 2т. У хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т генотипи Аrg/Аrg і Gly/Аrg характеризуються більш вираженими порушеннями ліпідного спектру крові, більш вираженою ІР та ЕД, ніж Gly/Gly генотип. Найбільш виражені порушення показників ліпідного і вуглеводного спектрів характерні для носіїв гомозиготного генотипу Аrg/Аrg. Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 впливає на ліпідний спектр крові та формування ІР ще на етапі відсутності ЦД 2т.

6.4 Роль поліморфізму гена TCF7L2 у формуванні коморбідності

Одним з найбільш значущих генів, який відповідає за формування дисфункції в-клітин ПЗ, є TCF7L2. Зазначений ген відповідає за кодування ядерного рецептору 3-катеніна, що бере участь в активації Wnt-сигнального шляху, відповідального за диференціювання і розвиток клітин [209, 210, 242].

За даними науковців, у багатьох популяціях поліморфні маркери rs7903146 і rs1225537 гена TCF7L2 показали найбільший зв'язок з розвитком ЦД 2т [240, 257, 354, 362].

Тому вивчення асоціації генетичного поліморфізму маркера rs7903146 гена TCF7L2 з розвитком і перебігом коморбідності ГХ і ЦД 2т в українській популяції пацієнтів потребує поглибленого дослідження.

У ході проведення дослідження було встановлено, що алель Т, який за даними ряду дослідників [124, 345, 346], асоціюється з розвитком ЦД 2т, мав місце у достовірно більшої кількості пацієнтів основної групи порівняно з групою хворих без ЦД 2т (p<0,01) і з контрольною (p<0,001) групою (таблиця 6.31). При цьому "несприятливий" алель Т у 16,9 % пацієнтів основної групи був представлений гомозиготним генотипом Т/Т і у 47,2 % пацієнтів - гетерозиготним генотипом С/Т. Генотип С/С був встановлений лише у третини (35,9 %) пацієнтів основної групи, тоді як у 48,9 % пацієнтів групи порівняння і у 61,3 % пацієнтів контрольної групи був присутній саме цей варіант генотипу, що статистично значуще (p<0,01) відрізняло основну групу від інших.

Таблиця 6.31

Розподіл алелей і генотипів TCF7L2 у обстежених пацієнтів

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90	Контрольна група, n=31
	n	%	n	%	n	%
алель С	190	59,4*	63	70є	24	77,4
алель Т	130	40,6*	27	30є	7	22,6
С/С	115	35,9*	44	48,9є	19	61,3
С/Т	151	47,2	38	42,2	11	35,5
Т/Т	54	16,9	8	8,9є	1	3,2

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; є - статистично значущі відмінності між основною групою і групою порівняння.

На наступному етапі дослідження проводилася порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при різних генотипах TCF7L2 (таблиця 6.32).

Таблиця 6.32

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів основної групи в залежності від поліморфізму TCF7L2

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	С/С	С/Т	Т/Т
САТ, мм рт. ст.	170,191 ± 0,428	171,099 ± 0,397	171,037 ± 0,619
ДАТ, мм рт. ст.	100,730 ± 0,264	101,331 ± 0,254	101,019 ± 0,397
Середній АТ, мм рт. ст.	129,904 ± 0,290	130,634 ± 0,269	130,426 ± 0,431
ІМТ, кг/м 2	31,579 ± 0,412	27,291 ± 0,295*	26,000 ± 0,308**є
КДД ЛШ, см	4,953 ± 0,035	4,982 ± 0,032	5,080 ± 0,056**
КСД ЛШ, см	3,243 ± 0,030	3,284 ± 0,029	3,383 ± 0,052**
ІММЛШ, г/м 2	137,423 ± 3,248	141,772 ± 3,017	143,255 ± 5,473
ВТС	0,484 ± 0,004	0,479 ± 0,003	0,472 ± 0,008
E/А	1,016 ± 0,015	0,920 ± 0,031*	0,834 ± 0,016**
Е/е	6,084 ± 0,131	6,125 ± 0,108	6,855 ± 0,239**
ТІМ, мм	0,935 ± 0,009	0,934 ± 0,008	0,953 ± 0,013
ШПХ СА, м/с	8,830 ± 0,108	8,915 ± 0,090	8,571 ± 0,158
ШПХ ЧА, м/с	8,937 ± 0,123	9,047 ± 0,113	8,770 ± 0,153
ЕЗВД, %	6,423 ± 0,085	6,363 ± 0,077	6,239 ± 0,098
ДК, нмоль/мл	38,359 ± 0,156	38,166 ± 0,140	38,378 ± 0,231
МДА, нмоль/мл	39,030 ± 0,100	38,851 ± 0,097	38,887 ± 0,164
СОД, Од/мг Hb хв	41,261 ± 0,094	41,318 ± 0,083	40,976 ± 0,212
Кат, Од/мг Hb хв	0,111 ± 0,001	0,111 ± 0,001	0,110 ± 0,001
загальний холестерин, ммоль/л	6,080 ± 0,045	6,470 ± 0,043*	6,528 ± 0,060**
тригліцериди, ммоль/л	2,110 ± 0,039	2,347 ± 0,039*	2,492 ± 0,061**
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,025 ± 0,050	5,163 ± 0,046*	5,147 ± 0,084
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,996 ± 0,009	0,992 ± 0,010	0,944 ± 0,012**є
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,850 ± 0,018	7,280 ± 0,025*	7,300 ± 0,042**
HbА1c, %	6,878 ± 0,021	7,158 ± 0,025*	7,191 ± 0,020**
інсулін, мкОд/мл	26,010 ± 0,307	23,846 ± 0,383*	22,537 ± 0,528**
НОМА-IR	7,920 ± 0,097	7,739 ± 0,136	7,289 ± 0,160**
адипонектин, нг/мл	6,717 ± 0,027	6,588 ± 0,022*	6,577 ± 0,041**
лептин, нг/мл	16,794 ± 0,225	16,209 ± 0,205	15,773 ± 0,367**
ФНП-б, пг/мл	187,134 ± 1,297	187,264 ± 1,194	186,804 ± 2,099
ІЛ-6, нг/мл	166,444 ± 1,131	164,409 ± 1,008	166,431 ± 1,613

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т в основній групі пацієнтів; ** - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і Т/Т в основній групі пацієнтів; є - статистично значущі відмінності між генотипами С/Т і Т/Т в основній групі пацієнтів.

Як представлено у таблиці 6.32, пацієнти з генотипами С/Т і Т/Т мали достовірно нижчі ІМТ, Е/А (p<0,05), рівні інсуліну та адипонектину (p<0,01) при достовірно вищих рівнях загального ХС, тригліцеридів (p<0,01), глюкози і HbА1c (p<0,001). Залежність зазначених показників від генотипу TCF7L2 підтверджувалися даними дисперсійного аналізу (рис. 6.11-6.13).

Рис. 6.11. Залежність ІМТ і адипонектину від генотипу TCF7L2

Рис. 6.12. Залежність рівнів загального ХС і тригліцеридів від генотипу TCF7L2



Рис. 6.13. Залежність рівнів глюкози крові та значень HOMА-IR від генотипу TCF7L2

Пацієнти з гомозиготним Т/Т генотипом додатково відрізнялися від пацієнтів з С/С генотипом достовірно більшими розмірами ЛШ, більшим значенням інтегрального показника діастолічної функції (p<0,05), меншими рівнями НОМА-IR і лептину (p<0,01). Крім цього, встановлено, що пацієнти з Т/Т генотипом мали достовірно нижчі ІМТ (p<0,05) та рівні ХС ЛПВЩ (p<0,01) порівняно з С/Т генотипом (таблиця 6.32).

Враховуючи більшу вираженість порушень метаболічних і гемодинамічних показників у хворих з гомозиготним Т/Т і гетерозиготним С/Т генотипами порівняно з С/С генотипом, на подальшому етапі роботи генотипи С/Т і Т/Т були об'єднані в один генотип - С/Т + Т/Т.

Оцінка рівнів АТ пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т не встановила достовірних відмінностей показників в залежності від генотипів TCF7L2 (таблиця 6.33). В той же час, було встановлено, що пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом мали достовірно (p<0,001) нижчий ІМТ, що співпадає з даними деяких дослідників, згідно яких носії алелю Т мали менший ІМТ, ніж пацієнти з С/С генотипом TCF7L2 [124, 187].

Таблиця 6.33

Порівняльна оцінка рівнів АТ та ІМТ при С/С і С/Т + Т/Т генотипах TCF7L2 у пацієнтів основної групи

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	С/С, n=115	С/Т + Т/Т, n=205
САТ, мм рт. ст.	170,191 ± 0,428	171,083 ± 0,334
ДАТ, мм рт. ст.	100,730 ± 0,264	101,249 ± 0,214
Середній АТ, мм рт. ст.	129,904 ± 0,290	130,579 ± 0,228
ІМТ, кг/м 2	31,579 ± 0,412	26,951 ± 0,235*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т + Т/Т в основній групі пацієнтів.

При аналізі структурно-функціонального стану серця не було виявлено достовірних відмінностей показників систолічної функції ЛШ в залежності від поліморфізму TCF7L2 (таблиця 6.34).

Таблиця 6.34

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів основної групи в залежності від генотипів TCF7L2

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	С/С, n=115	С/Т + Т/Т, n=205
КДД ЛШ, см	4,953 ± 0,035	5,007 ± 0,028
КСД ЛШ, см	3,243 ± 0,030	3,310 ± 0,025
ІММЛШ, г/м 2	137,423 ± 3,248	142,163 ± 2,642
ВТС	0,484 ± 0,004	0,475 ± 0,003
E/А	1,016 ± 0,015	0,870 ± 0,015*
Е/е	6,084 ± 0,131	6,392 ± 0,121
ТІМ, мм	0,935 ± 0,009	0,939 ± 0,007
ШПХ СА, м/с	8,830 ± 0,108	8,824 ± 0,079
ШПХ ЧА, м/с	8,937 ± 0,123	8,974 ± 0,093
ЕЗВД, %	6,423 ± 0,085	6,330 ± 0,062
ДК, нмоль/мл	38,359 ± 0,156	38,221 ± 0,119
МДА, нмоль/мл	39,030 ± 0,100	38,860 ± 0,084
СОД, Од/мг Hb хв	41,261 ± 0,094	41,228 ± 0,068
Кат, Од/мг Hb хв	0,111 ± 0,001	0,111 ± 0,001

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т + Т/Т в основній групі пацієнтів.

В той же час, було встановлено, що у пацієнтів основної групи показник діастолічної функції Е/А відрізнявся в залежності від генотипу TCF7L2 (достовірно (p<0,001) нижчі рівні при С/Т + Т/Т генотипі порівняно з С/С генотипом).

Оцінка структурно-функціонального стану судин і активності системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту не показала достовірних відмінностей рівнів показників в залежності від поліморфізму TCF7L2 (таблиця 6.34).

Цікаві результати отримані при аналізі впливу різних варіантів генотипів на різницю показників ліпідного і вуглеводного профілів (таблиця 6.35). Встановлено, що пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом мали більш виражені порушення ліпідного профілю - достовірно вищі рівні загального ХС, тригліцеридів (p<0,001) та ХС ЛПНЩ (p<0,05) порівняно з С/С генотипом.

Таблиця 6.35

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів основної групи в залежності від генотипів TCF7L2

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	С/С, n=115	С/Т + Т/Т, n=205
загальний холестерин, ммоль/л	6,080 ± 0,045	6,485 ± 0,035*
тригліцериди, ммоль/л	2,110 ± 0,039	2,386 ± 0,033*
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,025 ± 0,050	5,158 ± 0,040*
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,996 ± 0,009	0,979 ± 0,008
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,850 ± 0,018	7,285 ± 0,021*
HbА1c, %	6,878 ± 0,021	7,166 ± 0,019*
інсулін, мкОд/мл	26,010 ± 0,307	23,501 ± 0,317*
НОМА-IR	7,920 ± 0,097	7,620 ± 0,109
адипонектин, нг/мл	6,717 ± 0,027	6,585 ± 0,019*
лептин, нг/мл	16,794 ± 0,225	16,094 ± 0,179*
ФНП-б, пг/мл	187,134 ± 1,297	187,143 ± 1,036
ІЛ-6, нг/мл	166,444 ± 1,131	164,941 ± 0,856

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами С/С і С/Т + Т/Т в основній групі пацієнтів.

При цьому для С/Т + Т/Т генотипу були характерні достовірно (p<0,001) вищі рівні глюкози та HbА1c при достовірно (p<0,001) нижчих рівнях інсуліну, ніж для С/С генотипу (таблиця 4.35).