Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Кат є одним з основних антиоксидантних ферментів, тому її зниження у пацієнтів з коморбідністю підтверджує послаблення активності антиоксидантної системи і посилення оксидативного стресу на тлі ЦД 2т.

У процесі дослідження оцінювалися зміни показників антиоксидантного захисту пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при збільшенні маси тіла (таблиця 4.8).

Таблиця 4.8

Показники антиоксидантної системи пацієнтів основної групи в залежності від ІМТ

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=97	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=223
СОД, од/мг Hb хв	42,301 ± 0,073	40,778 ± 0,046*
Кат, од/мг Hb хв	0,117 ± 0,001	0,108 ± 0,001*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів основної групи.

Було встановлено, що у хворих основної групи з ІМТ 25-34,9 кг/м ² вміст СОД був достовірно (р<0,001) нижчим, ніж при нормальній масі тіла - 40,778 ± 0,046 і 42,301 ± 0,073 од/мг Hb хв відповідно.

Подібні зміни були відзначені також у рівнях Кат - достовірне (р<0,001) зменшення показника з 0,117 ± 0,001 од/мг Hb хв у пацієнтів з нормальною масою тіла до 0,108 ± 0,001 од/мг Hb хв у пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст. (таблиця 4.8).

У пацієнтів з ГХ без ЦД 2т також було встановлено зниження рівнів показників антиоксидантного захисту при збільшенні маси тіла (таблиця 4.9). Так значення СОД і Кат пацієнтів з нормальною масою тіла становили 42,301 ± 0,073 і 0,117 ± 0,001 од/мг Hb хв відповідно, тоді як при ІМТ 25-34,9 кг/м ² зазначені показники набували достовірно (р<0,001) нижчих значень: 40,778 ± 0,046 і 0,108 ± 0,001 од/мг Hb хв відповідно.

Таблиця 4.9

Показники антиоксидантної системи пацієнтів групи порівняння в залежності від ІМТ

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=40	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=50
СОД, од/мг Hb хв	49,383 ± 0,097	44,274 ± 0,126*
Кат, од/мг Hb хв	0,128 ± 0,001	0,121 ± 0,001*

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Отримані дані свідчать про важливу роль Ож (навіть його початкового ступеню) у функціонуванні системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, що проявляється у зниженні вмісту показників антиоксидантної системи пацієнтів з ГХ при відсутності ЦД 2т.

Для дослідження особливостей вмісту СОД і Кат у пацієнтів основної групи і групи порівняння з урахуванням маси тіла, окремо порівнювалися показники хворих на ГХ і супутній ЦД 2т з показниками хворих на ГХ без ЦД 2т, які мали нормальну масу тіла (таблиця 4.10), а також пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст. (таблиця 4.11).

Було встановлено, що пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали достовірно нижчі рівні СОД і Кат як при нормальній масі тіла, так і при ІМТ 25-34,9 кг/м ², ніж хворі на ГХ без ЦД 2т.

Так у хворих на ГХ і супутній ЦД 2т з нормальною масою тіла вміст у крові СОД становив 42,301 ± 0,073 од/мг Hb хв, тоді як у хворих на ГХ без ЦД 2т з аналогічним ІМТ - 49,383 ± 0,097 од/мг Hb хв (р<0,001), а рівні Кат були 0,117 ± 0,001 і 0,128 ± 0,001 од/мг Hb хв відповідно, що із р<0,001 відрізняло підгрупи між собою (таблиця 4.10).

Таблиця 4.10

Порівняльна оцінка показників антиоксидантної системи пацієнтів основної групи і групи порівняння з нормальною масою тіла

Показники	ГХ + ЦД 2т нормальна маса тіла, n=97	ГХ без ЦД 2т нормальна маса тіла, n=40
СОД, од/мг Hb хв	42,301 ± 0,073	49,383 ± 0,097є
Кат, од/мг Hb хв	0,117 ± 0,001	0,128 ± 0,001є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Подібна різниця показників мала місце і при порівнянні хворих на ГХ з та без ЦД 2т, які мали надлишкову вагу і Ож І ст. При наявності ЦД 2т значення СОД у пацієнтів з ІМТ 25-34,9 кг/м ² було достовірно (р<0,001) нижчим, ніж при відсутності ЦД 2т (39,250 ± 0,059 і 26,848 ± 0,118 од/мг Hb хв відповідно). За вмістом Кат зазначені групи також достовірно (р<0,001) відрізнялися між собою: 0,108 ± 0,001 і 0,121 ± 0,001 од/мг Hb хв відповідно (таблиця 4.11).

Таблиця 4.11

Порівняльна оцінка показників антиоксидантної системи пацієнтів основної групи і групи порівняння з надмірною вагою і Ож І ст

Показники	ГХ + ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=223	ГХ без ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=50
СОД, од/мг Hb хв	39,250 ± 0,059	26,848 ± 0,118є
Кат, од/мг Hb хв	0,108 ± 0,001	0,121 ± 0,001є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Цікаві результати отримані при аналізі вмісту показників антиоксидантного захисту у хворих на ГХ в залежності від наявності у них ІР (таблиця 4.12).

Таблиця 4.12

Показники антиоксидантної системи пацієнтів групи порівняння при наявності та відсутності ІР

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	ІР відсутня, n=69	ІР наявна, n=21
СОД, од/мг Hb хв	47,282 ± 0,318	44,954 ± 0,512^
Кат, од/мг Hb хв	0,127 ± 0,001	0,122 ± 0,001^

Примітка: ^ - статистично значущі відмінності між групами.

У хворих на ГХ при наявності у них ІР встановлені достовірно (р<0,05) нижчі значення СОД (44,954 ± 0,512 од/мг Hb хв), ніж у хворих на ГХ без ІР (47,282 ± 0,318 од/мг Hb хв). Подібні зміни були характерні і для вмісту основного ферменту системи антиоксидантного захисту Кат: при ІР рівні показника були 0,122 ± 0,001 од/мг Hb хв, а при відсутності ІР - 0,127 ± 0,001 од/мг Hb хв, що із р<0,05 відрізняло групи між собою (таблиця 4.12).

Зазначені зміни показників антиоксидантного захисту поряд з підвищенням активності оксидативного стресу (встановлені у підрозділі 4.1) у пацієнтів з ІР підтверджують наявність дисфункції ендотелію при ГХ ще на етапі відсутності ЦД 2т.

4.3 Оцінка стану системи оксидативного стресу-антиоксидантного захисту за допомогою кореляційного і дисперсійного аналізів

Використання t-критерію Стьюдента допомагало проаналізувати значущість розходжень між двома групами, проте не дало уявлення про вплив певних факторів на мінливість змінних у групах і не дозволило оцінити зв'язаність показників.

Для більшого розуміння патологічних процесів, які мали місце у обстежених пацієнтів, виникла необхідність застосування додаткових статистичних методів дослідження - кореляційного і дисперсійного аналізів.

Проведення кореляційного аналізу з розрахунком r-коефіцієнта лінійної кореляції (добутку моментів за Пірсоном) дозволило оцінити ступінь зв'язаності і синхронність у змінах показників, а дисперсійного аналізу з визначенням коефіцієнта Фішера - порівняти значення показників одночасно в усіх групах обстеження з урахуванням факторів-умов належності пацієнтів до однієї або іншої групи.

У результаті проведення кореляційного аналізу у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т встановлені зв'язки показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту з антропометричними, гемодинамічними показниками та показниками, що відображають структурно-функціональний стан серця і судин.

Зокрема, встановлено, що показники системи окислювального стресу ДК і МДА мали тісні прямі кореляційні зв'язки з ІМТ (таблиця 4.13).

Таблиця 4.13

Кореляційні зв'язки показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту з з антропометричними, гемодинамічними показниками, показниками структурно-функціонального стану серця і судин

Показники	ДК	МДА	СОД	Кат
ІМТ	r = 0,689, р<0,001	r = 0,708, р<0,001	r = -0,578, р<0,001	r = -0,415, р<0,001
САТ			r = -0,242, р<0,001	r = -0,123, р<0,05
ДАТ				r = -0,117, р<0,05
КДД	r = 0,199, р<0,05	r = 0,188, р<0,01
КСД	r = 0,202, р<0,05	r = 0,195, р<0,01
ФВ		r = -0,144, р<0,05
ВТС				r = 0,118, р<0,05
ТЛА	r = 0,254, р<0,001	r = 0,257, р<0,001
е	r = -0,259, р<0,001	r = -0,265, р<0,001	r = 0,198, р<0,001	r = 0,153, р<0,01
а			r = -0,145, р<0,01	r = -0,131, р<0,01
е/а	r = -0,178, р<0,01	r = -0,171, р<0,01	r = 0,208, р<0,001	r = 0,125, р<0,05
Е	r = -0,218, р<0,05	r = -0,201, р<0,05	r = 0,202, р<0,001	r = 0,193, р<0,01
А			r = -0,116, р<0,05
Е/е	r = 0,141, р<0,05		r = 0,172, р<0,01	r = 0,163, р<0,01
ТІМ	r = 0,332, р<0,001	r = 0,367, р<0,001	r = -0,394, р<0,001	r = -0,415, р<0,001
ШПХ СА	r = 0,325, р<0,001	r = 0,374, р<0,001	r = -0,295, р<0,001	r = -0,255, р<0,001
ШПХ ЧА	r = 0,152, р<0,01	r = 0,172, р<0,01	r = -0,146, р<0,01	r = -0,155, р<0,01
ЕЗВД	r = -0,533, р<0,001	r = -0,512, р<0,001	r = 0,508, р<0,001	r = 0,522, р<0,001

Встановлені також прямі слабкі кореляційні зв'язки ДК з показниками систолічної функції ЛШ: (КДД і КСД). Що стосується показників діастолічної функції серця, то середньої сили прямий кореляційний зв'язок ДК встановлено з ТЛА, а зворотній середньої сили зв'язок - з "е тк". З такими показниками діастолічної функції, як "е/а тк" і "Е", ДК мали слабкі зворотні кореляційні зв'язки, а з інтегральним показником діастолічної функції "Е/е" - слабкий прямий зв'язок.

Інший маркер окислювального стресу МДА також корелював з показниками систолічної функції серця: прямі слабкі кореляційні зв'язки встановлені з КДД і КСД, а слабкі зворотні кореляції - з ФВ. З показниками діастолічної функції серця МДА мав кореляційні звязки різної сили і спрямованості: прямий середньої сили зв'язок - з ТЛА, зворотній середньої сили зв'язок - з "е" та зворотні слабкі кореляції з "е/а" і Е. Крім того, ДК і МДА мали тісні кореляцїї з показниками структурно-функціонального стану судин: сильні зворотні кореляційні зв'язки зі ступенем ЕЗВД, прямі середньої сили кореляції з ТІМ і ШПХ СА та прямі слабкі кореляції з ШПХ ЧА.

Після встановлення ступеня зв'язаності показників оксидативного стресу з ІМТ та структурно-функціональним станом серця і судин, на наступному етапі дослідження оцінювалися кореляційні зв'язки показників антиоксидантної системи - СОД і Кат.

Показник антиоксидантної системи СОД мав сильні зворотні кореляції з ІМТ та слабкі зворотні кореляції з САТ (таблиця 4.13). Інший показник антиоксидантної системи Кат мав середньої сили зворотні кореляційні зв'язки з ІМТ та слабкі зворотні кореляції з САТ і ДАТ.

На відміну від показників оксидативного стресу, СОД не мала кореляцій з показниками систолічної функції серця, проте корелювала з показниками діастолічної функції: слабкі кореляції встановлені з такими показниками тканинного допплеру, як "е" і "е/а" - прямі, а з "а" - зворотні; деякими показниками спектрального допплеру: прямі з Е і зворотні з А. З інтегральним показником діастолічної функції Е/е СОД мала слабкі прямі кореляційні зв'язки.

Кореляційний аналіз іншого показника системи антиоксидантного захисту Кат показав, що зазначений показник за більшістю параметрів мав подібної сили і спрямованості кореляційні зв'язки, як і СОД На відміну від СОД, Кат мала додаткову пряму слабку кореляцію з ВТС (таблиця 4.13).

Оцінка зв'язків показників антиоксидантної системи з показниками, які відображують стан судин, показала, що найтісніші зв'язки СОД і Кат мали з ЕЗВД - сильну пряму кореляцію. З такими показниками, як ТІМ і ШПХ СА, показник системи антиоксидантного захисту мали середньої сили зворотні зв'язки, а з ШПХ ЧА - слабкі зворотні кореляційні зв'язки. Інтегральний показник діастолічної функції Е/е прямо корелював з показником антиоксидантного захисту Кат (r=0,117, р<0,05), який у свою чергу корелював з ЕЗВД.

Таким чином, встановлені кореляційні зв'язки свідчать про тісний взаємозв'язок розвитку діастолічної та ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з коморбідною патологією ГХ і ЦД 2т.

Встановлені кореляції показників оксидативного стресу (ДК і МДА), і антиоксидантного захисту (Кат) з показниками структурно-функціонального стану судин (ТІМ, ШПХ СА, ШПХ ЧА і ЕЗВД) дозволили розробити новий "Спосіб оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією - гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №101637, заявл. 23.03.2015; опубл. 25.09.2015, Бюл. №18), згідно якого у пацієнтів з ГХ ІІ стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації при значеннях ДК 37,91±1,96 (нмоль/мл), МДА 38,53±1,87 (нмоль/мл) і Кат 0,11±0,0003 (од/мг Hb хв) діагностують ознаки порушення функціонального стану ендотелію.

Проведення дисперсійного аналізу на наступному етапі дослідження дозволило встановити яким чином наявність ЦД 2т, надмірної ваги і Ож І ст. впливали на варіативність показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту у пацієнтів з ГХ.

На підставі даних дисперсійного аналізу встановлено, що такі продукти ПОЛ, як ДК і СОД, суттєво змінюються в залежності від того, в якій групі пацієнтів вони представлені (таблиця 4.18). Дані положення підтверджують великі значення коефіцієнта Фішера (6669,1 і 1964,4) при високо достовірних (р<0,001) різницях між групами.

Таблиця 4.14

Дисперсійний аналіз показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту у групах обстеження

Показники	ГХ + ЦД 2т + нормальна маса тіла	ГХ + ЦД 2т + надмірна вага і Ож І ст.	ГХ без ЦД 2т + нормальна маса тіла	ГХ без ЦД 2т + надмірна вага і Ож І ст.	Коефіцієнт Фішера	Достовірність різниці
ДК	36,020 ± 0,065	39,250 ± 0,059	23,070 ± 0,111	26,848 ± 0,118	6669,1	р<0,001
МДА	37,355 ± 0,061	39,603 ± 0,032	33,302 ± 0,164	34,636 ± 0,080	1964,4	р<0,001
СОД	42,301 ± 0,073	40,778 ± 0,046	49,383 ± 0,097	44,274 ± 0,126	1760,1	р<0,001
Кат	0,117 ± 0,001	0,108 ± 0,001	0,128 ± 0,001	0,121 ± 0,001	204,2	р<0,001

На рис. 4.1 і 4.2 представлені середньогрупові оцінки ДК і МДА при належності пацієнтів до тієї чи іншої груп (групи хворих на ГХ і ЦД 2т з нормальною масою тіла, групи хворих на ГХ і ЦД 2т з надмірною вагою і Ож І ст., групи хворих на ГХ без ЦД 2т при нормальній масі тіла та групи хворих на ГХ без ЦД 2т при надмірній вазі і Ож І ст.).

Рис. 4.1. Середньогрупові значення ДК за результатами дисперсійного аналізу

При цьому вплив належності до тієї або іншої групи на рівні ДК був у 3,4 рази більшим, ніж на рівні МДА.

Рис. 4.2. Середньогрупові значення МДА за результатами дисперсійного аналізу

У результаті проведення дисперсійного аналізу встановлено, що показники антиоксидантної системи (СОД і Кат) також зазнавали суттєвого впливу від того, в якій групи пацієнтів вони були представлені. Як представлено в таблиці 4.14, відмінності між групами підтверджували високі значення коефіцієнта Фішера (1760,1 і 204,4 відповідно) при високо достовірних (р<0,001) різницях між групами.

Рис. 4.3. Середньогрупові значення СОД за результатами дисперсійного аналізу

На рис. 4.3 і 4.4 представлені середньогрупові оцінки СОД і Кат в чотирьох групах обстеження. При цьому на рівень СОД належність до тієї або іншої групи впливала у 8,6 разів більше, ніж на рівень Кат.

Рис. 4.4. Середньогрупові значення Кат за результатами дисперсійного аналізу

Таким чином, дані дисперсійного аналізу дозволили встановити суттєвий вплив "фактору ендокринної коморбідності" у пацієнтів з ГХ на варіативність показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту.

На підставі узагальнення результатів, отриманих у розділі 4, можна зробити наступні висновки:

- Пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мають достовірно (р<0,001) вищі рівні ДК і МДА, ніж хворі на ГХ без ЦД 2т як при нормальній масі тіла, так і при надмірній вазі і Ож І ст.

- Достовірне зростання рівнів показників окислювального стресу МДА і ДК підтверджує прогресування ЕД у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

- Вищі рівні продуктів ПОЛ у хворих на ГХ з ІМТ 25-34,9 кг/м ² при наявності і відсутності ЦД 2т є свідченням більшої вираженості атеросклеротичних процесів, на які впливає Ож.

- Хворі на ГХ з ІР мають достовірно (р<0,05) вищі рівні ДК І МДА, ніж хворі на ГХ без ІР, що підтверджує важливу роль ІР у виникненні і прогресуванні ЕД навіть при відсутності ЦД 2т.

- Показники антиоксидантної системи СОД і Кат достовірно (р<0,001) знижуються у хворих на ГХ при наявності і відсутності ЦД 2т. При цьому пацієнти з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мають достовірно (р<0,001) нижчі рівні зазначених показників, ніж хворі на ГХ без ЦД 2т.

- Зниження рівнів СОД і Кат поряд з підвищенням значень ДК і МДА можна розцінювати як пригнічення активності антиоксидантної системи і посилення оксидативного стресу на тлі ЦД 2т.

- У хворих на ГХ з та без ЦД 2т рівні показників антиоксидантного захисту достовірно (р<0,001) знижуються при збільшенні маси тіла до ІМТ 25-34,9 кг/м ², що є свідченням важливої ролі навіть початкового ступеню Ож у функціонуванні системи антиоксидантного захисту.

- У хворих на ГХ при наявності ІР встановлені достовірно (р<0,05) нижчі значення СОД і Кат, ніж у хворих на ГХ без ІР. Зазначені зміни показників антиоксидантного захисту у пацієнтів з ІР підтверджують наявність дисфункції ендотелію при ГХ ще на етапі відсутності ЦД 2т.

- Встановлено кореляційні зв'язки різної сили і спрямованості ДК і МДА з ІМТ та показниками структурно-функціонального стану серця і судин: з ІМТ - сильні прямі кореляції; з показниками систолічної функції ЛШ: з КДД, КСД - прямі слабкі кореляційні зв'язки, з ФВ (тільки МДА) - слабкі зворотні кореляції; з показниками діастолічної функції серця: з ТЛА - середньої сили прямі кореляційні зв'язки, з "е" - зворотні середньої сили кореляції, з "е/а" і Е - слабкі зворотні кореляційні зв'язки. Відзначено також, що ДК мають додаткові кореляції з інтегральним показником діастолічної функції у вигляді слабкого прямого зв'язку.

- ДК і МДА тісно корелюють з показниками структурно-функціонального стану судин: сильні зворотні кореляційні зв'язки встановлено зі ступенем ЕЗВД, прямі середньої сили кореляції - з ТІМ і ШПХ СА, прямі слабкі кореляції - з ШПХ ЧА.

- У показників антиоксидантної системи СОД і Кат відзначені кореляційні зв'язки з антропометричними показниками: сильні зворотні кореляції - з ІМТ та слабкі зворотні кореляції - з САТ (у Кат встановлені додаткові слабкі кореляції з рівнем ДАТ).

- Встановлені кореляції СОД і Кат з показниками діастолічної функції: прямі слабкі кореляції - з "е", "е/а" і Е, слабкі зворотні - з "а" (СОД додатково зворотно корелює зі швидкістю пізнього наповнення ЛШ спектрального допплеру). З інтегральним показником діастолічної функції СОД і Кат має слабкі прямі кореляційні зв'язки.

- Показники антиоксидантної системи (СОД і Кат) тісно корелюють з показниками, які відображують стан судин. Встановлено сильну пряму кореляцію СОД і Кат - з ЕЗВД, середньої сили зворотні зв'язки - з ТІМ і ШПХ СА та слабкі зворотні кореляції - з ШПХ ЧА.

- Встановлені кореляції ДК, МДА, СОД та Кат з показниками структурно-функціонального стану серця і судин свідчать про асоціацію дисбалансу системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту з погіршенням стану серця і судин.

- На підставі кореляцій показників оксидативного стресу і антиоксидантного захисту з показниками структурно-функціонального стану судин розроблено новий "Спосіб оцінки функціонального стану ендотелію у пацієнтів з коморбідною патологією - гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №101637, заявл. 23.03.2015; опубл. 25.09.2015, Бюл. №18), згідно якого ознаки порушення функціонального стану ендотелію у пацієнтів з ГХ ІІ стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації діагностуються при значеннях ДК 37,91±1,96 (нмоль/мл), МДА 38,53±1,87 (нмоль/мл) і Кат 0,11±0,0003 (од/мг Hb хв).

- На підставі даних дисперсійного аналізу встановлено суттєвий вплив "фактору ендокринної коморбідності" (наявності ЦД 2т, надмірної ваги і Ож І ст.) у пацієнтів з ГХ на варіативність показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, що підтверджують значення коефіцієнтів Фішера при високо достовірних (р<0,001) різницях між групами. При цьому на рівні ДК належність до тієї або іншої групи впливає найбільше, що підтверджують найвищі рівні коефіцієнта Фішера.

Розділ 5. Метаболічні порушення та їх асоціації з рівнями адипокінів і цитокінів у пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутнім цукровим діабетом 2 типу

В даний час ІР розглядається не тільки, як провідна ланка в розвитку ЦД 2т та його ускладнень, а також як компонент, що бере участь у патогенезі атеросклерозу, АГ і деяких інших захворювань. ІР та гіперінсулінемія є одними з тих факторів, які визначають частоту розвитку ССУ при ЦД 2т [16, 17, 29].

У численних дослідженнях встановлено, що інсулін може безпосередньо прискорювати розвиток атеросклеротичних процесів [54, 180, 281].

Тому одне із завдань дослідження полягало в оцінці впливу різних патогенетичних ланок ІР на розвиток коморбідності ГХ і ЦД 2т.

У даному розділі представлені особливості ліпідних і вуглеводних порушень у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, а також оцінені їх зв'язки з рівнями адипокінів (лептину і адипонектину) та прозапальних (ФНП-б і ІЛ-6) цитокінів при коморбідності.

5.1 Особливості порушення ліпідного обміну при ГХ і супутньому ЦД 2т

У пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т оцінювалися показники ліпідного спектра крові і проводилося їх порівняння з аналогічними показниками практично здорових осіб та хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 5.1).

Як представлено в таблиці 5.1, хворі на ГХ з та без ЦД 2т мали достовірно (р<0,001) вищі рівні атерогенних ліпопротеїдів, ніж пацієнти контрольної групи.

Таблиця 5.1

Показники ліпідного спектру крові обстежених пацієнтів

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90	Контрольна група, n=31
загальний холестерин, ммоль/л	6,340 ± 0,030*	5,711 ± 0,064**є	5,003 ± 0,078
тригліцериди, ммоль/л	2,287 ± 0,026*	2,065 ± 0,028**є	1,159 ± 0,035
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,111 ± 0,032*	4,563 ± 0,042**є	3,605 ± 0,086
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,985 ± 0,006*	1,184 ± 0,012**є	1,352 ± 0,028

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; ** - статистично значущі відмінності між групою порівняння і контрольною групою; є - статистично значущі відмінності між основною групою і групою порівняння.

При цьому у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т відзначені достовірно більш виражені порушення ліпідного спектра крові, ніж у хворих на ГХ без ЦД 2т. Так у пацієнтів основної групи і групи порівняння загальний холестерин становив 6,340 ± 0,030 і 5,711 ± 0,064 ммоль/л відповідно (р<0,001), тригліцериди - 2,287 ± 0,026 і 2,065 ± 0,028 ммоль/л відповідно (р<0,001), ХС ЛПНЩ - 5,111 ± 0,032 і 4,563 ± 0,042 ммоль/л відповідно (р<0,001). Встановлено також достовірне (р<0,001) зниження рівнів антиатерогенних ЛПВЩ з 1,352 ± 0,028 у контрольній групі, 1,184 ± 0,012-у пацієнтів з ГХ до 0,985 ± 0,006 ммоль/л у пацієнтів з коморбідністю (таблиця 5.1).

Більш високі рівні атерогенних ліпопротеїдів та нижчі значення антиатерогенного ХС ЛПВЩ у пацієнтів з коморбідністю можуть бути пояснені низкою патологічних процесів, пов'язаних з ІР, в тому числі прогресуванням атерогенної дисліпідемії [54, 180, 281].

Порівняльна оцінка показників ліпідного спектра крові пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, які мали нормальну масу тіла, з хворими, які мали надмірну вагу і Ож І ст., показала, що, незважаючи на тенденцію до зростання при збільшенні ІМТ, такі показники, як тригліцериди і ХС ЛПНЩ, не мали достовірних різниць значень в обох підгрупах (таблиця 5.2).

Таблиця 5.2

Показники ліпідного спектру крові пацієнтів основної групи в залежності від ІМТ

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=97	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=223
загальний холестерин, ммоль/л	6,213 ± 0,046	6,395 ± 0,037*
тригліцериди, ммоль/л	2,236 ± 0,048	2,309 ± 0,031
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,032 ± 0,063	5,145 ± 0,036
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,027 ± 0,012	0,967 ± 0,007*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів основної групи.

В той же час, рівні загального ХС були достовірно (р<0,01) вищими у пацієнтів з ІМТ 25-34,9 кг/м ² порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла - 6,395 ± 0,037 і 6,213 ± 0,046 ммоль/л відповідно. Рівень ХС ЛПВЩ достовірно (р<0,001) зменшувався з 1,027 ± 0,012 ммоль/л у пацієнтів з нормальною масою тіла до 0,967 ± 0,007 ммоль/л - у пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст. (таблиця 5.2).

Цікаві дані були отримані при порівнянні показників ліпідного спектра крові у групі пацієнтів з ГХ без ЦД 2т з урахуванням ІМТ (таблиця 5.3).

Встановлена достовірна різниця усіх представлених у дослідженні показників ліпідного спектра при зміні ІМТ у пацієнтів з ГХ. При цьому за усіма показниками, крім рівня загального ХС, різниця була високо достовірною - р<0,001 (за значеннями загального ХС підгрупи пацієнтів відрізнялися з достовірністю р<0,05).

Таблиця 5.3

Показники ліпідного спектру крові пацієнтів групи порівняння в залежності від ІМТ

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=40	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=50
загальний холестерин, ммоль/л	5,553 ± 0,102	5,838 ± 0,078є
тригліцериди, ммоль/л	1,957 ± 0,054	2,152 ± 0,017є
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,210 ± 0,047	4,845 ± 0,027є
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,240 ± 0,018	1,140 ± 0,012є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Більш виражену асоціацію показників ліпідного спектра крові з ІМТ хворих на ГХ при відсутності ЦД 2т, ніж у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т, можна пояснити тим, що для ГХ і супутнього ЦД 2т характерні більш суттєві зміни вмісту атерогенних і антиатерогенних ліпопротеїдів, ніж для ГХ без ЦД 2т, і тому початковий ступінь Ож не має у них такого вагомого впливу на зміни показників.

Порівняльна оцінка пацієнтів з ГХ та супутнім ЦД 2т і хворих на ГХ без ЦД 2т з урахуванням ІМТ показала, що як при нормальній масі тіла, так і при ІМТ 25-34,9 кг/м ² рівні атерогенних ліпопротеїдів у пацієнтів з супутнім ЦД 2т були достовірно вищими, ніж при ГХ без ЦД 2т, а рівні антиатерогенних ХС ЛПНЩ - достовірно нижчими (таблиці 5.4 і 5.5).

Таблиця 5.4

Порівняльна оцінка показників ліпідного спектру крові пацієнтів основної групи і групи порівняння з нормальною масою тіла

Показники	ГХ + ЦД 2т нормальна маса тіла, n=97	ГХ без ЦД 2т нормальна маса тіла, n=40
загальний холестерин, ммоль/л	6,213 ± 0,046	5,553 ± 0,102є
тригліцериди, ммоль/л	2,236 ± 0,048	1,957 ± 0,054є
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,032 ± 0,063	4,210 ± 0,047є
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,027 ± 0,012	1,240 ± 0,018є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

При цьому різниця показників у всіх групах була на рівні р<0,001, крім значень тригліцеридів, які у пацієнтів з нормальною масою тіла відрізнялися у межах р<0,01, а при надмірній вазі і Ож І ст. - з достовірністю р<0,05.

Таблиця 5.5

Порівняльна оцінка показників ліпідного спектру крові пацієнтів основної групи і групи порівняння з надмірною вагою і Ож І ст.

Показники	ГХ + ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=223	ГХ без ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=50
загальний холестерин, ммоль/л	6,395 ± 0,037	5,838 ± 0,078є
тригліцериди, ммоль/л	2,309 ± 0,031	2,152 ± 0,017є
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,145 ± 0,036	4,845 ± 0,027є
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,967 ± 0,007	1,140 ± 0,012є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Підтвердженням важливого внеску ІР у прогресування атеросклеротичних процесів є достовірні відмінності показників ліпідного спектра у пацієнтів з ГХ при наявності і відсутності ІР (таблиця 4.6). Встановлено, що при наявності ІР пацієнти з ГХ мали достовірно вищі рівні загального ХС, ХС ЛПНЩ (р<0,001), тригліцеридів (р<0,01) при достовірно нижчих рівнях ХС ЛПВЩ (р<0,001).

Таблиця 5.6

Показники ліпідного спектру крові пацієнтів групи порівняння при наявності та відсутності ІР

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	ІР відсутня, n=69	ІР наявна, n=21
загальний холестерин, ммоль/л	5,566 ± 0,061	6,381 ± 0,131^
тригліцериди, ммоль/л	2,025 ± 0,031	2,250 ± 0,033^
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,499 ± 0,046	4,856 ± 0,066^
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,209 ± 0,012	1,069 ± 0,018^

Примітка: ^ - статистично значущі відмінності між групами.

Зазначені особливості змін показників можна пояснити тим, що навіть на етапі відсутності ЦД 2т, ІР суттєво впливає на рівні показників ліпідного спектра крові, пришвидшуючи атеросклеротичні процеси.

5.2 Вплив ЦД 2т на рівні адипокінів у хворих на ГХ

За даними епідеміологічних досліджень, близько 80-90 % хворих на ЦД 2т мають надмірну масу тіла або ожиріння. На сьогодні є всі підстави вважати, що жирова тканина представляє собою один з ендокринних органів, який є місцем синтезу значної кількості гормонів і біологічно активних пептидів [31, 41, 259]. Існують докази, що деякі синтезовані жировою тканиною речовини здатні погіршувати передачу інсулінового сигналу і викликати ІР вже на ранніх етапах, на стадії предіабету [10, 31, 109, 141].

Найбільш вивченим з адипокінів до теперішнього часу є лептин, який секретується адипоцитами жирової тканини, кісткового мозку, трофобластами плаценти, зародковими тканинами серця, кістки / хряща і клітинами амніону. Лептин регулює харчову поведінку і активність симпатичної нервової системи, стимулює ріст і проліферацію адипоцитів, посилює термогенез і регулює гомеостаз ВЖК. В умовах вісцерального Ож і лептинорезистентності, ймовірно, посилюється вплив лептину на кальцифікацію судин, акумуляцію холестерину макрофагами і підвищення тонусу симпатичної нервової системи, що сприяє розвитку раннього атеросклерозу [32, 69, 370].

Вважається також, що розвиток ІР при прогресуванні Ож може бути наслідком зниження секреції адипонектину зрілими адипоцитами жирової тканини. На відміну від інших адипоцитокінів, зв'язок адипонектину з ІР і масою вісцеральної жирової тканини має зворотну залежність [173, 276]. Зниження концентрації адипонектину в крові передує початку ожиріння і сприяє розвитку ІР, яка властива ряду інших патологічних процесів, включаючи ССЗ. Встановлено, що підвищення експресії гена адипонектину і зростання концентрації адипонектину зменшує ІР, покращує толерантність до глюкози, знижує вміст ВЖК і ендогенну продукцію глюкози [142, 259, 295].

Таким чином, дослідження впливу ЦД 2т на гормональну функцію жирової тканини, що відіграє важливу роль у розвитку ІР при коморбідній патології, потребує детального вивчення.

У даному підрозділі представлені асоціації показників вуглеводного профілю з рівнями адипокінів (лептину і адипонектину) у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

Оцінка показників вуглеводного профілю і рівнів адипокінів у обстежених пацієнтів показала, що за всіма показниками обидві групи достовірно (p<0,001) відрізнялися від контрольної (таблиця 5.7).

Таблиця 5.7

Рівні адипокінів і показники вуглеводного обміну обстежених пацієнтів

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90	Контрольна група, n=31
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,129 ± 0,019*	4,809 ± 0,033**є	4,113 ± 0,060
HbА1c, %	7,728 ± 0,079*	5,188 ± 0,039**є	4,771 ± 0,060
інсулін, мкОд/мл	24,403 ± 0,240*	10,122 ± 0,261**є	7,865 ± 0,196
HOMА-IR	7,063 ± 0,016*	2,155 ± 0,054**є	1,438 ± 0,041
адипонектин, нг/мл	6,633 ± 0,016*	7,977 ± 0,046**є	9,821 ± 0,116
лептин, нг/мл	16,346 ± 0,142*	12,306 ± 0,185**є	9,211 ± 0,089

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; ** - статистично значущі відмінності між групою порівняння і контрольною групою; є - статистично значущі відмінності між основною групою і групою порівняння.

Порівняння показників групи хворих на ГХ і ЦД 2т з групою хворих на ГХ без ЦД 2т показало не лише достовірну різницю таких показників, як глюкоза, HbА1c, інсулін, HOMА-IR, що було досить очікуваним для пацієнтів з ЦД 2т, а також достовірно (p<0,001) нижчі рівні адипонектину та достовірно (p<0,001) вищі рівні лептину в основній групі (таблиця 5.7).

Збільшення значень лептину у хворих на ГХ з ЦД 2т у порівнянні з хворими без ЦД 2т може свідчити про те, що лептин є одним із пускових факторів виникнення метаболічних порушень при ЦД 2т. Достовірне зменшення рівня адипонектину у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т співпадає з даними інших дослідників та може розцінюватися як залучення порушеної регуляції секреції адипонектину у розвиток ЦД 2т (у нормі адипонектин пригнічує синтез глюкози печінкою) [173, 259, 276].

Асоціації варіативності показників вуглеводного профілю і рівнів адипокінів зі зміною ІМТ досліджувалися на підставі проведення порівняльних оцінок зазначених показників між пацієнтами з нормальною масою тіла та пацієнтами з надмірною вагою і Ож І ст. в основній групі (таблиця 5.8) і групі порівняння (таблиця 5.9).

Таблиця 5.8

Вміст адипокінів і показники вуглеводного обміну у пацієнтів основної групи в залежності від ІМТ

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=97	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=223
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,856 ± 0,020	7,248 ± 0,021*
HbА1c, %	6,947 ± 0,042	7,113 ± 0,014*
інсулін, мкОд/мл	23,105 ± 0,373	24,968 ± 0,297*
HOMА-IR	7,031 ± 0,111	8,031 ± 0,095*
адипонектин, нг/мл	6,315 ± 0,022	6,770 ± 0,013*
лептин, нг/мл	13,080 ± 0,149	17,766 ± 0,085*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів основної групи.

В основній групі пацієнтів була встановлена тісна асоціація змін показників при зростанні ІМТ (таблиця 5.8). Так відзначено достовірне (p<0,001) зростання рівнів глюкози і HbА1c при збільшенні ІМТ. Подібні зміни були характерні також для інсуліну і HOMА-IR (p<0,001).

Крім того, пацієнти з ІМТ 25-34,9 кг/м ² мали достовірно (p<0,001) вищі рівні лептину порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла. Зазначене зростання рівнів лептину при збільшенні ІМТ може свідчити про наявність лептинорезистентності у пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст.

Цікаві результати отримані щодо вмісту іншого адипокіну - адипонектину при різній масі тіла. Рівень адипонектину у хворих з нормальною масою тіла був достовірно (p<0,001) нижчим, ніж у хворих з ІМТ 25-34,9 кг/м ². Встановлені зміни значень адипонетину можна розцінювати як його контррегуляторне збільшенням на початкових етапах зростання маси тіла. Отримані результати співпадають з даними деяких досліджень [142, 327, 374], згідно яких при Ож І ст. рівні адипонектину збільшуються, проте при подальшому зростанні ступенів Ож значення показника зменшуються.

Що стосується асоціацій показників вуглеводного профілю і рівнів адипокінів з ІМТ у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т, то в процесі дослідження були отримані результати відмінні від результатів у групі пацієнтів з коморбідністю (таблиця 5.9). Встановлено, що у хворих на ГХ без ЦД 2т були відсутні достовірні різниці рівнів показників вуглеводного профілю у підгрупах з різною масою тіла, хоча спостерігалася тенденція до зростання значень глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR при збільшенні маси тіла.

Таблиця 5.9

Вміст адипокінів і показники вуглеводного обміну у пацієнтів групи порівняння в залежності від ІМТ

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=40	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=50
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,760 ± 0,058	4,820 ± 0,035
HbА1c, %	5,180 ± 0,064	5,194 ± 0,048
інсулін, мкОд/мл	9,818 ± 0,398	10,366 ± 0,346
HOMА-IR	2,051 ± 0,084	2,238 ± 0,068
адипонектин, нг/мл	7,813 ± 0,072	8,107 ± 0,052є
лептин, нг/мл	10,977 ± 0,131	13,370 ± 0,223є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

В той же час рівні адипокінів пацієнтів з ГХ без ЦД 2т зазнавали аналогічних змін, як і у пацієнтів з супутнім ЦД 2т (таблиця 5.9). Так значення лептину достовірно (р<0,001) збільшувалися при зростанні ІМТ: з 10,977 ± 0,131 нг/мл при нормальній масі тіла до 13,370 ± 0,223 нг/мл при надмірній вазі і Ож І ст. Рівень адипонектину у хворих з ГХ був достовірно (р<0,01) вищим при ІМТ 25-34,9 кг/м ² порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла (8,107 ± 0,052 і 7,813 ± 0,072 нг/мл відповідно).

Для визначення особливостей рівнів показників вуглеводного спектру і адипокінів у пацієнтів основної групи і групи порівняння з урахуванням ІМТ, окремо порівнювалися значення показників хворих з супутнім ЦД 2т із значеннями показників хворих на ГХ без ЦД 2т, які мали нормальну масу тіла (таблиця 5.10), а також пацієнтів з надмірною вагою і Ож І ст. (таблиця 5.11).

Таблиця 5.10

Порівняльна оцінка вмісту адипокінів і показників вуглеводного обміну пацієнтів основної групи і групи порівняння з нормальною масою тіла

Показники	ГХ + ЦД 2т нормальна маса тіла, n=97	ГХ без ЦД 2т нормальна маса тіла, n=40
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,856 ± 0,020	4,720 ± 0,058є
HbА1c, %	6,947 ± 0,042	5,180 ± 0,064є
інсулін, мкОд/мл	23,105 ± 0,373	9,818 ± 0,398є
HOMА-IR	7,031 ± 0,111	2,051 ± 0,084є
адипонектин, нг/мл	6,315 ± 0,022	7,813 ± 0,072є
лептин, нг/мл	13,080 ± 0,149	10,977 ± 0,131є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

У результаті дослідження встановлено, що хворі на ГХ і супутній ЦД 2т як при нормальній масі тіла, так і при ІМТ 25-34,9 кг/м ², мали достовірно (р<0,001) вищі рівні глюкози, HbА1c, інсуліну, HOMА-IR, лептину, а також достовірно (р<0,001) нижчі значення адипонектину, ніж хворі на ГХ без ЦД 2т.

Таблиця 5.11

Порівняльна оцінка вмісту адипокінів і показників вуглеводного обміну пацієнтів основної групи і групи порівняння з надмірною вагою і Ож І ст

Показники	ГХ + ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=223	ГХ без ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=50
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,248 ± 0,021	4,880 ± 0,035є
HbА1c, %	7,113 ± 0,014	5,194 ± 0,048є
інсулін, мкОд/мл	24,968 ± 0,297	10,366 ± 0,346є
HOMА-IR	8,031 ± 0,095	2,238 ± 0,068є
адипонектин, нг/мл	6,770 ± 0,013	8,107 ± 0,052є
лептин, нг/мл	17,766 ± 0,085	13,370 ± 0,223є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Оскільки механізми ІР тісно пов'язані з рівнем гормонів жирової тканини, важливим елементом дослідження була оцінка рівнів адипокінів у хворих на ГХ без ЦД 2т в залежності від наявності або відсутності у них ІР (таблиця 5.12).

Таблиця 5.12

Рівні адипокінів і показники вуглеводного обміну пацієнтів групи порівняння при наявності та відсутності ІР

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	ІР відсутня, n=69	ІР наявна, n=21
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,622 ± 0,042	4,791 ± 0,038^
HbА1c, %	4,862 ± 0,058	5,258 ± 0,041^
інсулін, мкОд/мл	9,310 ± 0,224	13,881 ± 0,088^
HOMА-IR	1,999 ± 0,049	2,875 ± 0,018^
адипонектин, нг/мл	7,992 ± 0,054	7,904 ± 0,070
лептин, нг/мл	12,089 ± 0,198	13,307 ± 0,428^

Примітка: ^ - статистично значущі відмінності між групами.

Встановлено, що у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т за наявності ІР адипонектин мав тенденцію до зниження (порівняно з хворими без ІР), проте його зниження не було достовірним. В той же час інший гормон жирової тканини - лептин був достовірно (р<0,05) вищим у пацієнтів з ІР: 13,307 ± 0,428 нг/мл порівняно з пацієнтами без ІР, у яких значення показника було 12,089 ± 0,198 нг/мл (таблиця 5.12).

Отримані результати є свідченням того, що деякі синтезовані жировою тканиною речовини, зокрема лептин, здатні погіршувати передачу інсулінового сигналу і викликати ІР ще до виникнення ЦД 2т.

5.3 Вміст цитокінів у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т

Дані досліджень останніх років сприяли розширенню уявлень про участь прозапальних і протизапальних цитокінів у багатьох патологічних процесах, зокрема, прогресуванні ЕД, ІР при метаболічному синдромі. Проте асоціації цитокінів з розвитком і прогресуванням патологічних процесів при коморбідності ГХ і ЦД 2т потребують подальшого вивчення.

На даному етапі дослідження оцінювалася роль прозапальних цитокінів (ФНП-б і ІЛ-6) у розвитку коморбідності.

Якщо розглянуті у попередньому підрозділі адипонектин і лептин, є специфічними для жирової тканини адипоцитокінами, то ФНП-б, ІЛ-6 та ряд інших (інгібітор активатора плазміногена, трансформуючий фактор росту-в і т.д.) розглядаються як неспецифічні для жирової тканини цитокіни [75, 83, 317].

Збільшення концентрації ФНП-б у крові відзначається на різних етапах розвитку запальних процесів. ФНП-б пригнічує диференціювання адипоцитів через вплив на фактори транскрипції, а також відіграє важливу роль у метаболізмі жирів та вуглеводів шляхом супресії адипоцитоспецифічних генів. На сучасному етапі ФНП-б розглядається як біологічно активний цитокін, який бере участь у координації взаємозв'язків між жировою тканиною та інсулін-чутливими органами і тканинами [75].

У результаті порівняльної оцінки вмісту ФНП-б у групах обстеження (таблиця 5.13) встановлено, що вміст ФНП-б у хворих на ГХ з та без ЦД 2т був достовірно (р<0,001) вищим, ніж у контрольній групі. При цьому хворі із супутнім ЦД 2т мали достовірно (р<0,001) вищі значення ФНП-б, ніж пацієнти з ГХ без ЦД 2т (135,127 ± 4,983 і 135,127 ± 4,983 пг/мл відповідно).

Таблиця 5.13

Вміст прозапальних цитокінів у крові обстежених пацієнтів

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90	Контрольна група, n=31
ФНП-б, пг/мл	187,140 ± 5,810*	135,127 ± 4,983**є	67,058 ± 2,532
ІЛ-6, нг/мл	165,482 ± 4,683*	124,677 ± 4,014**є	60,171 ± 2,131

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; ** - статистично значущі відмінності між групою порівняння і контрольною групою; є - статистично значущі відмінності між основною групою і групою порівняння.

Підвищення активності ФНП-б у пацієнтів з АГ може бути обумовлено декількома причинами: з однієї сторони, ФНП-б сприяє збільшенню секреції лептину з подальшим розвитком гіперлептинемії, наслідком якої є стимулюючий вплив на симпатоадреналові реакції і підвищення АТ; з іншої сторони, ФНП-б сприяє прогресуванню атеросклеротичного ураження судинної стінки, в тому числі, за рахунок блокування здатності ендотеліальних клітин продукувати оксид азоту у відповідь на стимуляцію інсуліном [75, 83].

Більш високі рівні ФНП-б у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т співпадають з даними інших авторів та можуть бути пояснені тим, що інсулін стимулює експресію гена ФНП-б та секрецію макрофагами зазначеного цитокіна [73, 317]. ФНП-б пригнічує також тирозинкіназу інсулінового рецептора, що сприяє порушенню трансдукції гормонального сигналу і біологічної дії інсуліну. Крім того, ФНП-б пригнічує експресію гена, який відповідальний за синтез внутрішньоклітинних переносників глюкози, зокрема GLUT-4, у м'язах та жировій тканині [29, 83].

Для іншого цитокіну ІЛ-6 були характерні подібні зміни його рівнів у групах дослідження, як і для ФНП-б. Так пацієнти з ГХ як в основній, так і в групі порівняння, мали достовірно (р<0,001) вищі значення ІЛ-6 порівняно з контрольною групою (таблиця 5.13). В той же час, рівень ІЛ-6 у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т був достовірно (р<0,001) вищим, ніж у хворих на ГХ без ЦД 2т. Зазначені зміни ІЛ-6 можна пояснити його мультифакторністю та широким спектром біологічної дії. ІЛ-6 виробляється фібробластами, ендотеліоцитами, моноцитами та, в тому числі, адипоцитами. У жировій тканині виробляється близько 15-35 % загальної кількості ІЛ-6 [35]. Саме тому розвиток ІР пов'язують також з ІЛ-6, і за даними багатьох досліджень зазначений цитокін асоціюється з розвитком ЦД 2т та інших метаболічних порушень [16, 29, 31].

На наступному етапі дослідження оцінювалися зміни цитокінів при зростанні ІМТ (таблиця 5.14).

Таблиця 5.14

Вміст прозапальних цитокінів у пацієнтів основної групи в залежності від ІМТ

Показники	Основна група ГХ + ЦД 2т, n=320
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=97	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=223
ФНП-б, пг/мл	170,712 ± 5,312	194,285 ± 5,519*
ІЛ-6, нг/мл	151,459 ± 4,873	171,581 ± 4,514*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів основної групи.

Встановлено, що рівні прозапального цитокіна ФНП-б достовірно (р<0,01) збільшувалися при зростанні ІМТ: з 170,712 ± 5,312 пг/мл при нормальній масі тіла до 194,285 ± 5,519 пг/мл при надмірній вазі та Ож І ст.

Зростання рівнів ФНП-б при збільшенні маси тіла може бути пояснене тим, що зазначений адипоцитокін посилює процеси ліполізу в адипоцитах і гепатоцитах, збільшуючи концентрацію вільних ЖК у жировій та печінковій тканинах [31, 357]. Крім того, в адипоцитах вісцеральної жирової тканини найбільш виражена експресія ФНП-б, тому у пацієнтів з Ож ними продукується надмірна кількість зазначеного цитокіну.

Подібно до змін концентрацій ФНП-б, встановлено також збільшення рівнів ІЛ-6 при зростанні ІМТ. Зазначені зміни також можуть бути пояснені збільшенням продукції ІЛ-6 адипоцитами при Ож.

У пацієнтів з ГХ при відсутності ЦД 2т встановлені подібні зміни значень ФНП-б і ІЛ-6 при зростанні маси тіла, як і у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т (таблиця 5.15).

Таблиця 5.15

Рівні прозапальних цитокінів пацієнтів групи порівняння в залежності від ІМТ

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	Підгрупа 1 нормальна маса тіла, n=40	Підгрупа 2 надмірна вага і Ож І ст., n=50
ФНП-б, пг/мл	123,965 ± 4,367	144,056 ± 4,186є
ІЛ-6, нг/мл	116,520 ± 3,972	131,202 ± 3,896є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

При порівняльній оцінці хворих на ГХ з ЦД 2т та без ЦД 2т з урахуванням ІМТ (таблиці 5.17 і 5.18) відзначено, що як при нормальній масі тіла, так і при надмірній вазі і Ож І ст., рівні ФНП-б і ІЛ-6 у пацієнтів з ГХ і ЦД 2т були достовірно (р<0,001) вищими, ніж при ГХ без зазначеної коморбідності.

Таблиця 5.16

Порівняльна оцінка рівнів прозапальних цитокінів пацієнтів основної групи і групи порівняння з нормальною масою тіла

Показники	ГХ + ЦД 2т нормальна маса тіла, n=97	ГХ без ЦД 2т нормальна маса тіла, n=40
ФНП-б, пг/мл	170,712 ± 5,312	123,965 ± 4,367є
ІЛ-6, нг/мл	151,459 ± 4,873	116,520 ± 3,972є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Таблиця 5.17

Порівняльна оцінка рівнів прозапальних цитокінів пацієнтів основної групи і групи порівняння з надмірною вагою і Ож І ст

Показники	ГХ + ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=223	ГХ без ЦД 2т надмірна вага і Ож І ст., n=50
ФНП-б, пг/мл	194,285 ± 5,519	144,056 ± 4,186є
ІЛ-6, нг/мл	171,581 ± 4,514	131,202 ± 3,896є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між першою і другою підгрупами пацієнтів групи порівняння.

Оскільки ФНП-б та ІЛ-6 багатьма дослідниками розглядаються як адипоцитокіни, які безпосередньо беруть участь у формуванні ІР, важливим завданням була оцінка рівнів зазначених показників у пацієнтів з ГХ на етапі відсутності ЦД 2т. Порівнювалися значення показників між групою хворих на ГХ без ІР та групою пацієнтів з ГХ та ІР (таблиця 5.18).

Таблиця 5.18

Вміст прозапальних цитокінів у пацієнтів групи порівняння при наявності та відсутності ІР

Показники	Група порівняння ГХ без ЦД 2т, n=90
	ІР відсутня, n=69	ІР наявна, n=21
ФНП-б, пг/мл	133,151 ± 4,448	149,263 ± 4,143^
ІЛ-6, нг/мл	122,981 ± 3,087	137,519 ± 3,646^

Примітка: ^ - статистично значущі відмінності між групами.

Як представлено у таблиці 5.18, рівень ФНП-б пацієнтів з ІР був достовірно (р<0,05) вищим, ніж при відсутності ІР (149,263 ± 4,143 і 133,151 ± 4,448 пг/мл відповідно). Подібна різниця значень показників відзначена також і у ІЛ-6.

Отримані дані можна пояснити тим, що зазначені адипоцитокіни впливають на різні ланки формування ІР. Зокрема, ФНП-б сприяє розвитку ІР за рахунок порушення передачі інсулінового сигналу (ФНП-б стимулює фосфорилювання білка субстрату інсулінового рецептора-1, після чого вони втрачають здатність зв'язуватися з інсуліновим рецептором). Зміни ІЛ-6 у пацієнтів з ІР пояснюються його подвійною фізіологічною і патологічною роллю у контролі тканинної чутливості до інсуліну та її протилежних зсувах у різних тканинах: з одного боку, ІЛ-6 бере участь у каналізації енергетичних потоків для забезпечення енергетичних потреб при роботі м'язів, а з іншого боку, він посилює оксидацію ліпідів і сприяє пригніченню секреції адипонектину жировими клітинами, посилюючи ІР [31, 35, 357].

5.4 Кореляції метаболічних показників, рівнів адипокінів, прозапальних цитокінів та судинного ремоделювання

Для більш розуміння внеску адипокінів і прозапальних цитокінів у розвиток коморбідності проведено кореляційний аналіз зазначених показників з показниками ліпідного і вуглеводного профілів, системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, показниками структурно-функціонального стану судин.

На підставі даних кореляційного аналізу пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т встановлені кореляційні зв'язки показників ліпідного і вуглеводного спектрів різної сили та спрямованості (таблиця 5.19).

Таблиця 5.19

Лінійні кореляції показників ліпідного і вуглеводного профілів

Показники	загальний холестерин	тригліцериди	ХС ЛПНЩ	ХС ЛПВЩ
глюкоза крові натще	r = 0,359	r = 0,234	r = 0,119	r = -0,257
HbА1c	r = 0,253	r = 0,169	r = 0,168	r = -0,176
інсулін крові	r = 0,040	r = 0,030	r = 0,145	r = -0,182
HOMА-IR	r = 0,136	r = 0,092	r = 0,174	r = -0,255

Зокрема, встановлено, що рівні загального ХС мають середньої сили прямі кореляційні зв'язки з глюкозою крові натще (r = 0,359, р<0,001) і HbА1c (r = 0,253, р<0,01), а також слабку пряму кореляцію з HOMА-IR (r = 0,136, р<0,01). Для тригліцеридів встановлені слабкі прямі кореляції з рівнями глюкози крові та HbА1c (r = 0,234, р<0,01 і (r = 0,169, р<0,01 відповідно). Інший показник ліпідного профілю - ХС ЛПНЩ - мав слабкі прямі кореляції з HbА1c, інсуліном і HOMА-IR з р<0,01, а з глюкозою крові натще - на рівні р<0,05. Крім того, відзначено, що ХС ЛПВЩ мав зворотні кореляції з показниками вуглеводного профілю: середньої сили - з глюкозою крові натще і HOMА-IR (р<0,001) та слабкі - з HbА1c та інсуліном (р<0,01).

Підтвердженням багакомпонентності синдрому ІР та залученням у його розвиток показників судинного ремоделювання, оксидативного стресу і антиоксидантного захисту, адипокінів та прозапальних цитокінів, стали встановлені кореляційні зв'язки різної сили і спрямованості HOMА-IR (таблиця 5.20).

Таблиця 5.20

Лінійні кореляції HOMА-IR з показниками структурно-функціонального стану судин, системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, адипокінами та цитокінами

Показники	HOMА-IR
ТІМ ЗСА сер	r = 0,174
ШПХ ЗСА сер	r = 0,103
ШПХ ЧА	r = 0,101
ЕЗВД	r = -0,317
ДК	r = 0,341
МДА	r = 0,303
СОД	r = -0,373
каталаза	r = -0,301
адипонектин	r = -0,038
лептин	r = 0,271
ФНП-б	r = 0,338
ІЛ-6	r = 0,309

Відзначено, що HOMА-IR мав кореляційні зв'язки з показниками структурно-функціонального стану судин: середньої сили зворотній - з ЕЗВД (r = -0,317, р<0,001) та слабкий прямий - з ТІМ (r = 0,174, р<0,01). Встановлені також середньої сили кореляції HOMА-IR з показниками оксидативного стресу - антиоксидантного захисту: прямі - з ДК (r = 0,341, р<0,001) і МДА (r = 0,303, р<0,001) та зворотні - з СОД (r = -0,373, р<0,001) і Кат (r = - 0,301, р<0,001).