Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Залежність рівнів прозапальних цитокінів від наявності або відсутності ЦД 2т і Ож у пацієнтів з ГХ підтверджували високі значення коефіцієнтів Фішера для ФНП-б і ІЛ-6 при високо достовірних (р<0,001) різницях між групами обстеження.

Враховуючи той факт, що в останні роки велика увага дослідників приділяється вивченню генетичних компонентів розвитку тієї чи іншої патології, в тому числі впливі поліморфізму ряду генів на розвиток, перебіг і ускладнення захворювань, четверта задача дослідження полягала у встановленні модулюючого впливу поліморфізму деяких генетичних маркерів АГ (АGTR1) та ЦД 2т (PPАRг₂, IRS-1, TCF7L2) на метаболізм і гемодинаміку при коморбідності ГХ і ЦД 2т.

Вибір у якості гена-кандидата АGTR1 був обумовлений тим, що саме з порушенням функціонування РААС в першу чергу пов'язують патогенез АГ, а через АGTR1 опосередковується індукція росту клітин. При цьому за даними ряду дослідників [39, 195], А1166C поліморфізм зазначеного гена у багатьох популяціях може призводити до змін у регуляції судинного тонусу або проліферації елементів судинної стінки.

Було встановлено, що більше ніж у половини пацієнтів з ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т відзначалися А/С і С/С генотипи АGTR1, які за даними деяких науковців [26, 27, 322]розцінюються, як несприятливі щодо розвитку серцево-судинної патології.

У даній роботі відзначено, що пацієнти з А/С і С/С генотипами АGTR1 мали достовірно вищі рівні АТ, більші розміри ЛШ та ІММЛШ, більшу товщину стінки СА при нижчому ступені ЕЗВД порівняно з А/А генотипом. При цьому між гомозиготним генотипом С/С і гетерозиготним генотипом А/С не було встановлено достовірних різниць рівнів гемодинамічних і метаболічних показників.

Враховуючи те, що генотипи А/С і С/С достовірно відрізнялися від генотипу А/А більшою вираженістю порушень ехокардіографічних і біохімічних показників та не мали достовірних різниць між собою, на подальшому етапі дослідження пацієнтів з генотипами А/С і С/С було об'єднано в одну групу - з А/С + С/С генотипом.

У пацієнтів з об'єднаним А/С + С/С генотипом АGTR1 рівні АТ були достовірно (р<0,01) вищими, ніж у пацієнтів з А/А, що можна пояснити асоціацією варіантного алелю С з підвищеною чутливістю до АТ-ІІ, наслідком якої є збільшення вазоконстрикції.

Крім того, пацієнти з А/С + С/С генотипом АGTR1 мали достовірно більші розміри ЛШ і нижчі значення Е/А порівняно з А/А генотипом.

Підтвердженням впливу генетичного поліморфізму АGTR1 на ремоделювання судин при коморбідності ГХ і ЦД 2т були достовірно (р<0,001) більша ТІМ та нижчий ступінь ЕЗВД при А/С + С/С генотипі порівняно з А/А генотипом. Слід зазначити, що зазначений поліморфізм впливав і на активність системи антиоксидантного захисту, про що свідчили достовірно нижчі рівні СОД (p<0,01) і Кат (p<0,05) при А/С + С/С генотипі порівняно з А/А генотипом.

Підтвердженням залучення поліморфізму зазначеного гена у розвиток і прогресування атеросклеротичних процесів були достовірно (р<0,001) нижчі рівні антиатерогенних ХС ЛПВЩ та достовірно (р<0,01) вищі рівні глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR у пацієнтів з А/С + С/С генотипом порівняно з А/А генотипом. Більш виражену ІР при А/С + С/С генотипі можна пояснити спільними механізмами розвитку АГ та ІР, зокрема активацією РААС, яка впливає на чутливість тканин до інсуліну і компенсаторну гіперінсулінемію.

Встановлені в результаті дослідження достовірно (р<0,05) нижчі рівні адипонектину і вищі рівні лептину при А/С + С/С генотипі АGTR1 пацієнтів з коморбідністю можна пояснити впливом активації АТ ІІ на зміну експресії генів, що кодують адипокіни.

В той же час, у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т, подібно до хворих з коморбідністю, поліморфізм АGTR1 асоціювався з різницею рівнів АТ, вираженістю ремоделювання серця і в меншій мірі судин, рівнями показників вуглеводного і ліпідного профілів, проте не впливав на рівні адипокінів. При цьому у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т А1166C поліморфізм гена АGTR1 мав більший вплив на рівні АТ, ремоделювання серця і судин, атеросклеротичні процеси порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

На наступному етапі дослідження оцінювався вплив поліморфізму PPАRг₂ (однієї з двох ізоформ PPАRг) - транскрипційних факторів з родини ядерних гормональних рецепторів, які є модуляторами експресії генів у багатьох тканинах і, зокрема, адипоцитах, на формування коморбідності. У роботах зарубіжних і вітчизняних науковців були отримані суперечливі дані щодо впливу зазначеного поліморфізму на розвиток ІР в різних популяціях, що дало підстави продовжувати дослідження в українській популяції пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Було встановлено, що в усіх групах дослідження переважали пацієнти з алелем Pro (86,6 % - в основній групі, 85,6 % - у групі порівняння і 87,1 % - у контрольній групі). Відзначено також, що в основній групі та групі порівняння не було достовірної різниці у частоті різних варіантів генотипів PPАRг₂. Розподіл генотипів PPАRг₂ з переважанням алелю Pro в українській популяції співпадає зі спектром генотипів в європейській популяції в цілому.

У хворих з Pro/Рro генотипом PPАRг₂ відзначалися достовірно вищі рівні АТ, більші розміри ЛШ, ТІМ та ШПХ при нижчому ступені ЕЗВД порівняно з Pro/Аlа і Аlа/Аlа генотипами. Залежність зазначених показників від генотипу PPАRг₂ підтверджувалася також даними дисперсійного аналізу. Крім того, пацієнти з Pro/Рro генотипом мали достовірно більш виражену дисліпідемію та ІР, ніж пацієнти з іншими генотипами PPАRг_2.

При цьому між гомозиготним генотипом Аlа/Аlа і гетерозиготним генотипом Pro/Аlа достовірна різниця значень показників була встановлена лише за рівнем ШПХ ЧА (p<0,05). З урахуванням того, що генотипи Pro/Аlа і Аlа/Аlа достовірно відрізнялися від генотипу Pro/Рro менш вираженими порушеннями гемодинамічних і метаболічних показників, різнилися між собою лише за ШПХ ЧА, а також враховуючи незначний відсоток пацієнтів з гомозиготним генотипом Аlа/Аlа (2,2 % в основній групі та 2,3 % - у групі порівняння), на подальшому етапі дослідження пацієнтів-носіїв генетичних алелей Аlа/Аlа і Pro/Аlа було об'єднано в одну групу - з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом.

Враховуючи дані деяких дослідників, згідно яких поліморфізм PPАRг₂ асоціювався з різницею рівнів АТ та ІМТ, були проаналізовані зазначені показники при різних генотипах PPАRг₂ у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. Було встановлено, що для об'єднаного генотипу Pro12Аlа/Аlа12Аlа характерні достовірно (p<0,001) нижчі рівні АТ, ніж для Pro/Рro генотипу. В той же час, не було встановлено достовірної різниці в ІМТ пацієнтів в залежності від генетичного поліморфізму. Різницю рівнів АТ в залежності від поліморфізму PPАRг₂ можна пояснити тим, що від активності цих рецепторів залежить в тому числі і продукція жировою тканиною цитокінів прозапального і гіпертензивного характеру, що призводить до АГ [15].

При цьому пацієнти з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом мали достовірно менші розміри ЛШ та менший ІММЛШ, ніж пацієнти з Pro/Рro генотипом PPАRг₂. Вплив зазначеного поліморфізму на ремоделювання серця можна пояснити тим, що PPАRг₂ виконують роль модуляторів експресії генів у багатьох тканинах, в тому числі гладеньких м'язах, тому порушення їх активності внаслідок поліморфізму сприяє розвитку і прогресуванню ССЗ [40, 77].

Слід відзначити, що генетичний поліморфізм PPАRг₂ впливав і на судинне ремоделювання: при Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі ТІМ (р<0,001) та ШПХ у сонній артерії (р<0,05) були достовірно меншими, ніж при генотипі Pro/Рro, тоді як ступінь ЕЗВД - достовірно (р<0,001) вищим, що підтверджує асоціацію поліморфізму PPАRг₂ з вираженістю ремоделювання судин.

Крім того, генетичний поліморфізм PPАRг₂ впливав на активність системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, про що свідчили достовірно вищі рівні ДК (p<0,01) і МДА (p<0,05) та нижчі рівні СОД і Кат (р<0,001) при Pro/Рro генотипі порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом.

Виявлені зміни показників підтверджують асоціацію поліморфізму PPАRг₂ з вираженістю ремоделювання судин і ЕД у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т.

У ході дослідження встановлено також, що при Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі PPАRг₂ метаболічні порушення були менш вираженими, що підтверджували достовірно нижчі рівні загального ХС (p<0,05), глюкози, HbА1c, інсуліну, менш виражена ІР та вищі рівні антиатерогенних ХС ЛПВЩ (р<0,001) порівняно з Pro/Рro генотипом, що можна пояснити, з однієї сторони тим, що PPАRг₂ контролюють адипогенез (зокрема, продукцією ВЖК, підвищений рівень яких є однією з причин ІР), а з іншої сторони тим, що активність PPАRг₂ впливає на продукцію і циркуляцію ліпопротеїдів і, як наслідок, - на вираженість атеросклеротичних процесів [287].

Слід відзначити, що поліморфізм PPАRг₂ порушував експресію генів прозапальних цитокінів у жировій тканині, про що свідчили достовірно (р<0,001) вищі рівні ФНП-б та ІЛ-6 при Pro/Рro генотипі порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом.

Таким чином, було встановлено, що генетичний поліморфізм PPАRг₂ впливав на рівень АТ, вираженість ремоделювання серця і судин, атеросклеротичні процеси та активність прозапальних цитокінів у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. При цьому Pro12Аlа/Аlа12Аlа можна розглядати як протективний поліморфізм при зазначеній коморбідності.

На наступному етапі роботи оцінювався вплив зазначеного поліморфізму на метаболічні і гемодинамічні показники у хворих на ГХ без ЦД 2т. При цьому було встановлено, що у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т поліморфізм PPАRг₂ меншою мірою асоціювався з вираженістю ремоделювання судин і ЕД, ніж у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. У хворих на ГХ при відсутності ЦД 2т поліморфізм PPАRг₂ менше впливав на атеросклеротичні процеси і вираженість ІР, ніж при коморбідності ГХ і ЦД 2т.

Оцінка рівнів АТ та ІМТ при різних варіантах генотипів PPАRг₂ показала, що пацієнти з ГХ без ЦД 2т при наявності Pro/Рro генотипу мали достовірно (p<0,05) вищі рівні САТ порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом. Відсутність різниць рівнів ДАТ і середнього АТ при різних поліморфізмах пацієнтів групи порівняння, на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т, може свідчити про те, що асоціації гемодинамічних показників з поліморфізмом PPАRг₂ в умовах коморбідності проявляються більшою мірою.

Цікаві результати отримані при проведенні порівняльної оцінки показників пацієнтів з коморбідністю і без в залежності від поліморфізму PPАRг₂. Відзначено, що деякі показники ремоделювання серця (КДД ЛШ, КСД ЛШ та ІММЛШ) та інтегральний показник діастолічної функції Е/е були достовірно вищими у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т лише за наявності Pro/Рro генотипу PPАRг₂, що підтверджує асоціацію Pro/Рro генотипу з більшою вираженістю ехокардіографічних порушень.

Враховуючи асоціації Pro/Рro генотипу PPАRг₂ з більшою вираженістю гемодинамічних і метаболічних порушень у пацієнтів з ГХ з та без ЦД 2т, зазначений варіант генотипу можна розцінювати як "несприятливий".

Вибір на подальшому етапі дослідження впливу поліморфізму гена IRS-1 був обумовлений тим, що більшість біологічних ефектів інсуліну опосередковується через перші два варіанти субстрату інсулінового рецептора (IRS-1 і IRS-2), тому генетичні дефекти на зазначеному рівні призводять до формування ІР за рахунок рецепторного рівня порушень. Як показано у роботах дослідників, поліморфізми гена IRS-1 пов'язують з розвитком ІР, проте дані щодо впливу Gly972Аrg поліморфізму відрізняються в різних популяціях [48, 220, 258, 290, 344]. Враховуючи наявність різних поглядів на внесок поліморфізму Gly972Аrg гена IRS-1 у формування ІР при ЦД 2т, було проведене дослідження зазначеного поліморфізму в українській популяції пацієнтів.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що більше половини пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали гомо- і гетерозиготний Gly972Аrg поліморфізм гена IRS-1 (15,9 % у вигляді гомозиготного генотипу Аrg/Аrg і 42,2 % - гетерозиготного генотипу Gly/Аrg). Частота пацієнтів-носіїв зазначених генотипів у хворих на ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т, була достовірно (p<0,001) вищою, ніж у контрольній групі. При цьому гомозиготний генотип Аrg/Аrg гена IRS-1 у пацієнтів з коморбідністю зустрічався достовірно частіше порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т.

Пацієнти з генотипами Аrg/Аrg і Gly/Аrg достовірно відрізнялися від пацієнтів з Gly/Gly генотипом достовірно меншим Е/А, більшими рівнями загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, глюкози, HbА1c, інсуліну, НОМА-IR і лептину. При цьому пацієнти з генотипом Аrg/Аrg також достовірно (p<0,05) відрізнялися від пацієнтів з Gly/Gly генотипом меншими рівнями показників системи антиоксидантного захисту. Крім того, для Аrg/Аrg генотипу були характерні найвищі рівні загального ХС, тригліцеридів, глюкози і НОМА-IR, чим зазначений генотип достовірно відрізнявся від гетерозиготного генотипу Gly/Аrg.

Враховуючи те, що генотипи Аrg/Аrg і Gly/Аrg достовірно відрізнялися від генотипу Gly/Gly більшою вираженістю порушень ліпідного і вуглеводного спектрів крові, на подальшому етапі роботи пацієнти з генотипами Аrg/Аrg і Gly/Аrg були об'єднані в групу з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом.

Наявність об'єднаного Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу IRS-1 у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т асоціювалася з вищими рівнями загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПНЩ. Крім того, асоціацію Gly972Аrg поліморфізму з розвитком і прогресуванням ІР у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т підтверджували достовірні вищі рівні інсуліну, НОМА-IR, глюкози, HbА1c при Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипі.

Було встановлено, що при об'єднаному Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипі пацієнти мали достовірно (p<0,05) нижчі рівні показника антиоксидантної системи Кат порівняно з Gly/Gly генотипом, що можна пояснити впливом зазначеного поліморфізму на рецепторний рівень формування ІР. При цьому розвиток ІР сприяє прогресуванню ЕД, одним з компонентів якої є зниження активності системи антиоксидантного захисту.

Аналіз рівнів прозапальних цитокінів і адипокінів при різних варіантах генотипів IRS-1 не показав достовірних відмінностей значень ФНП-б, ІЛ-6 та адипонектину в залежності від Gly972Аrg поліморфізму, проте хворі з Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипом мали достовірно (p<0,05) вищі рівні лептину порівняно з пацієнтами з Gly/Gly генотипом, що можна пояснити тим, що формування ІР (одним з механізмів якої є рецепторний рівень, регулятором якого є в тому числі IRS-1) асоціюється також з лептинорезистентністю.

Таким чином, встановлено, що Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 асоціювався з розвитком коморбідної патології - ГХ і ЦД 2т. При цьому для пацієнтів з коморбідністю при наявності Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипів характерні більш виражені порушення ліпідного спектру крові, більш виражена ІР та ЕД (при найбільших порушеннях зазначених показників у носіїв гомозиготного генотипу Аrg/Аrg), ніж при Gly/Gly генотипі.

Для того, щоб з'ясувати, чи впливає Gly972Аrg поліморфізм IRS-1 на рівні досліджуваних показників пацієнтів з ГХ ще на етапі відсутності ЦД 2т, був проведений аналіз показників при різних генотипах IRS-1 у хворих на ГХ без ЦД 2т. При цьому було встановлено, що зазначений поліморфізм у хворих на ГХ як при наявності, так і відсутності ЦД 2т, асоціювався з вираженістю порушень ліпідного спектру крові. Пацієнти з ГХ без ЦД 2т при наявності Gly/Аrg + Аrg/Аrg генотипу мали достовірно вищі рівні загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, інсуліну та НОМА-IR, ніж пацієнти з Gly/Gly генотипом, що пояснюється впливом зазначеного поліморфізму на ліпідний спектр крові та формування ІР ще на етапі відсутності ЦД 2т.

На наступному етапі дослідження оцінювався вплив поліморфізму іншого гена - TCF7L2 у формування коморбідності. Вибір зазначеного гена був обумовлений тим, що в останні роки почали досліджувати гени, які впливають на формування ЦД 2т не за рахунок ІР, а за рахунок порушення механізмів розвитку, проліферації та функціонування в-клітин ПЗ, а одним з найбільш значущих генів, відповідальних за формування дисфункції в-клітин, є саме TCF7L2 [124, 240, 309].

При проведенні дослідження встановлено, що алель Т, який за деякими даними [8, 124, 187, 257], асоціюється з розвитком ЦД 2т, мав місце у достовірно більшої кількості пацієнтів основної групи порівняно з групою хворих без ЦД 2т (p<0,01) і з контрольною (p<0,001) групою: у 16,9 % пацієнтів основної групи - у вигляді гомозиготного генотипу Т/Т і у 47,2 % пацієнтів - гетерозиготного генотипому С/Т. В той же час, генотип С/С встановлений лише у 35,9 % пацієнтів основної групи, тоді як у 48,9 % пацієнтів групи порівняння і у 61,3 % пацієнтів контрольної групи був присутній саме цей варіант генотипу, що достовірно (p<0,01) відрізняло основну групу від інших.

При цьому встановлено, що хворі з гомозиготним Т/Т і гетерозиготним С/Т генотипами мали більш виражені порушення метаболічних і гемодинамічних показників, ніж пацієнти з С/С генотипом. Хворі з гомозиготним Т/Т генотипом TCF7L2 додатково відрізнялися від пацієнтів з С/С генотипом достовірно більшими розмірами ЛШ, більшим значенням інтегрального показника діастолічної функції, меншими рівнями НОМА-IR і лептину, а від носіїв С/Т генотипу - достовірно нижчими ІМТ та рівнями ХС ЛПВЩ.

Враховуючи більшу вираженість порушень досліджуваних показників у пацієнтів з Т/Т і С/Т генотипами порівняно з С/С генотипом, на подальшому етапі роботи генотипи С/Т і Т/Т були об'єднані в один генотип - С/Т + Т/Т.

Оцінка рівнів АТ пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т не встановила достовірних відмінностей показників в залежності від генотипів TCF7L2, проте пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом мали достовірно (p<0,001) нижчий ІМТ, ніж пацієнти з С/С генотипом, що співпадає з даними деяких дослідників [124, 187].

Показник діастолічної функції Е/А відрізнявся в залежності від генотипу TCF7L2: відзначені достовірно нижчі рівні показника при С/Т + Т/Т генотипі порівняно з С/С генотипом. При цьому оцінка структурно-функціонального стану судин і активності системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту не показала достовірних відмінностей рівнів показників в залежності від поліморфізму TCF7L2.

Цікаві результати отримані при аналізі впливу різних варіантів генотипів на різницю показників ліпідного і вуглеводного профілів: пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом мали більш виражені порушення ліпідного профілю - достовірно вищі рівні загального ХС, тригліцеридів (p<0,001) та ХС ЛПНЩ (p<0,05) порівняно з С/С генотипом. При цьому для С/Т + Т/Т генотипу були характерні достовірно (p<0,001) вищі рівні глюкози та HbА1c при достовірно нижчих рівнях інсуліну, ніж для С/С генотипу, що можна пояснити тим, що наявність алелю Т (генотипів Т/Т і С/Т) супроводжується зниженням глюкозозалежної секреції інсуліну та перетворенням проінсуліну в інсулін, а також впливом TCF7L2 на експресію гена проглюкагона і диференціювання в-клітин ПЗ [187, 240, 257].

Встановлені відмінності рівнів глюкози, HbА1c, інсуліну в залежності від наявності того чи іншого генотипу TCF7L2 підтверджують роль rs7903146 поліморфізму TCF7L2 у формуванні коморбідності ГХ і ЦД 2т не за рахунок прогресування ІР, а за рахунок порушення функціонування в-клітин ПЗ.

Крім того, встановлено, що пацієнти з С/Т + Т/Т генотипом TCF7L2 мали достовірно нижчі рівні адипонектину і лептину, ніж носії С/С генотипу.

Слід зазначити, що на відміну від пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т, пацієнти з ГХ без ЦД 2т не мали достовірних різниць рівнів показників ліпідного спектру крові в залежності від поліморфізму TCF7L2. При цьому поліморфізм TCF7L2 асоціювався з порушеннями вуглеводного обміну ще на етапі відсутності ЦД 2т, про що свідчили вищі рівні глюкози і HbА1c при нижчих рівнях інсуліну та НОМА-IR у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т.

Для вирішення п'ятої задачі дослідження, яка полягала у виділенні детермінант розвитку коморбідної патології, був проведений факторний аналіз методом головних компонент з подальшою варимакс-ротацією факторних осей. До аналізу були включені 73 змінні, на підставі взаємозв'язків між якими були виділено 4 фактори, які у сукупності пояснювали 52,61 % всієї варіативності емпіричних даних.

Дією найпотужнішого Fаctor 1 пояснювалося 33,07 % всієї варіативності змінних, а спільною двох перших факторів - 41,17 % мінливості показників.

З урахуванням показників, які навантажували Fаctor 1, він отримав назву "метаболічно-ендотеліальний фактор". На позитивному полюсі фактора знаходилися показники, які мали високі значення, а на негативному полюсі фактора - показники з низькими значеннями. Найбільші навантаження за Fаctor 1 мали змінні: ДК, МДА, ФНП-б, ІЛ-6, глюкози, інсуліну крові, HbА1c, НОМА-IR, лептину, ТІМ СА, тоді як на негативному полюсі цього фактора опинилися такі показники, як СОД, Кат, ЕЗВД, адипонектин, ЛПВЩ та ШКФ.

Сукупною дією Fаctor 1 разом з другим по значущості фактором (Fаctor 2) пояснювалася майже половина варіативності показників. Найбільші навантаження за Fаctor 2 були у наступних змінних: на позитивному полюсі фактора - КСО, КСД, КДО, КДД, ММЛШ, ІММЛШ та на негативному полюсі фактора - ФВ. Враховуючи змінні, які входили до складу Fаctor 2, він отримав назву "фактор ремоделювання".

Fаctor 3 і Fаctor 4 значно меншою мірою впливали на варіативність показників, проте аналіз зазначених факторів показав, що їх навантажували гемодинамічні (середній і систолічний АТ) і антропометричні (вага, площа поверхні тіла, ІМТ) показники, а також показники діастолічної функції ЛШ (Е/А, Е/е, Е, ТЛА). З урахуванням показників, які навантажували Fаctor 3 і Fаctor 4, було запропоновано назвати зазначені фактори "гемодинамічно-діастолічним" і "антропометрично-діастолічним" відповідно.

На наступному етапі оцінювалася вираженість факторів у групах пацієнтів і достовірність різниць між груповими факторними оцінками. Було встановлено, що факторні оцінки за найбільш потужним "метаболічно-ендотеліальним фактором" з високим ступенем достовірності (p<0,001) відрізняли досліджувані групи пацієнтів та складали 0,517 ± 0,025 - в основній групі, -0,986 ± 0,039 - у групі порівняння і -2,476 ± 0,037 - у контрольній групі. Враховуючи змінні, які навантажували Fаctor 1, зазначені положення можна інтерпретувати наступним чином: для пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т характерні високі рівні метаболічних показників (глюкоза крові натще, інсулін крові, HbА1c, НОМА-IR, лептин), показників оксидативного стресу (ДК, МДА), прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6), ТІМ СА при низьких значеннях показників антиоксидантного захисту (СОД, Кат) і низьких рівнях адипонектину, антиатерогенних ХС ЛПВЩ і ШКФ. Таким чином, встановлено, що у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т мали місце метаболічні порушення при вираженій ЕД, що достовірно (p<0,001) відрізняло основну групу від групи порівняння і контролю.

Інтерпретація результатів другого за значущістю Fаctor 2 показала, що для пацієнтів з ГХ при наявності і при відсутності ЦД 2т характерні зміни геометрії ЛШ (зростання розмірів, об'ємів та ІММЛШ при зниженні ФВ), які достовірно відрізняли основну і групу порівняння від контрольної (p<0,001).

При цьому дані факторного аналізу підтвердили той факт, що наявність ЦД 2т у пацієнтів з ГХ асоціювалася з більш вираженими порушеннями структурно-функціонального стану серця і судин, дисбалансом цитокінів, адипокінів, про- і антиоксидантної системи порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т. Слід відзначити, що у системі координат найвагоміших "Fаctor 1 - Fаctor 2" група з "подвійною ендокринною коморбідністю" (пацієнти з ГХ і супутнім ЦД 2т при надмірній вазі і Ож І ст.) була найбільш "патологічною", підтвердженням чого були найбільші її відстані від контрольної групи.

Логічним продовженням дослідження був аналіз ефективності лікування у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т. Тому шоста задача дослідження полягала в оцінці ефективності призначення ІАПФ або АРА ІІ в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1 у хворих з коморбідністю.

Для вирішення поставленого завдання група пацієнтів з 1-2 перехрестами несприятливих генетичних поліморфізмів була поділена на підгрупи в залежності від генотипу АGTR1 (97 хворих з А/А генотипом та 54 хворих з А/С + С/С генотипом). При цьому в кожній з підгруп були представлені 2 варіанти антигіпертензивних препаратів у комплексній терапії - ІАПФ раміприлом у комбінації з індапамідом та АРА ІІ телмісартан у комбінації з індапамідом.

Встановлено, що комплексна терапія позитивно вплинула на клінічну картину, антропометричні показники, показники ліпідного і вуглеводного профілів, структурно-функціонального стану серця і судин, при цьому зросла активність антиоксидантної системи та знизилася активність системи оксидативного стресу пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т, підтвердженням чого були достовірні різниці рівнів зазначених показників до- і після лікування.

При цьому цікаві результати отримані при порівняльній оцінці динаміки зазначених показників ІАПФ і АРА ІІ з у рахуванням генетичного поліморфізму АGTR1: у пацієнтів при А/А генотипі АGTR1 не було відзначено достовірної різниці динаміки показників при застосуванні у комплексній терапії ІАПФ або АРА ІІ. Що ж стосується хворих з А/С + С/С генотипом АGTR1, то у них застосування в комплексній терапії АРА ІІ телмісартану в більшій мірі впливало на зниження САТ, рівнів лептину, а також у меншої кількості пацієнтів потребувало додаткового призначення лерканідипіну, порівняно з терапією ІАПФ раміприлом.

Для вирішення сьомої задачі дослідження, яка полягала в оцінці динаміки ремоделювання серця і судин, факторів імунного запалення, ліпідного і вуглеводного профілів у пацієнтів з коморбідністю на тлі лікування препаратами, що впливають на різні патогенетичні ланки ГХ і ЦД 2т, з урахуванням генетичного поліморфізму, у групі пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів були виділені підгрупи, які отримували лише базисну терапію, та підгрупи, які додатково до комплексної терапії отримували мельдоній або б-ЛК, або їх комбінацію. Додавання до комплексної базисної терапії зазначених препаратів було обумовлено тим, що пацієнти з 3-4 перехрестами "несприятливих" генотипів мали виражені антропометричні і гемодинамічні відхилення, порушення функції ендотелію, дисбаланс адипокінів і прозапальних цитокінів. Тому виникла необхідність оцінити яким чином препарати, що мають впливати на зазначені порушення, діють у складі комплексного лікування ГХ і супутнього ЦД 2т.

Встановлено, що при проведенні комплексної терапії пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів без додавання мельдонію і б-ЛК дія ІАПФ і АРА ІІ була зіставленою за більшістю показників та відрізнялася лише за вираженістю впливу на розміри ЛП і ШПХ СА. При цьому додаткове призначення мельдонію, б-ЛК або їх комбінації до базисної терапії з ІАПФ або АРА ІІ сприяло більш вираженому впливі на динаміку антропометричних, ехокардіографічних і біохімічних показників пацієнтів з 3-4 перехрестами "несприятливих" генотипів, ніж базисна терапія ІАПФ або АРА ІІ.

Слід відзначити, що додавання мельдонію до базисної терапії з ІАПФ або АРА ІІ більше впливало на ознаки ХСН (зменшення задишки, зниження ФК СН) та активність прозапальних цитокінів, а призначення б-ЛК сприяло більш вираженому впливу на ЕД, що підтверджували більші ступені ЕЗВД та вищі рівні показників антиоксидантної системи при пригніченні показників окислювального стресу.

Більший вплив мельдонію на зниження ознак СН пов'язане з його подвійним механізмом дії за рахунок зниження синтезу карнітину (при блокаді його попередника г-бутиробетаїну), наслідком якого є зменшення транспорту довголанцюгових ЖК через мембрану мітохондрій, зменшення пошкодження клітинних мембран і відновлення синтезу АТФ з альтернативних джерел, що вимагає значно меншої кількості кисню. В той же час, зниження рівнів ФНП-б та ІЛ-6 при застосуванні мельдонію можна пояснити описаною в ряді досліджень зменшеною експресією прозапальних цитокінів під впливом зазначеного препарату [53, 93].

При цьому більш виражений вплив б-ЛК на систему оксидативного стресу - антиоксидантного захисту та судинне ремоделювання можна пояснити стимуляцією активності антиоксидантних ферментів, що забезпечують стійкість до шкідливого впливу гіпоксії при її застосуванні [36, 206, 351].

На підставі встановлених особливостей впливу б-ЛК на динаміку показників, що характеризують функцію ендотелію, був розроблений новий "Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції у хворих з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №92680, заявл. 07.04.2014; опубл. 26.08.2014, Бюл. №16), згідно якого додаткове призначення до стандартної терапії б-ЛК у таблетках в дозі 600 мг/добу на протязі 6 місяців дає змогу оптимізувати медикаментозну терапію пацієнтів з коморбідністю.

Крім того, встановлено, що додаткове призначення б-ЛК також більше поліпшувало функціонування жирової тканини, про що свідчили більш виражене зниження лептину та зростання адипонектину (p<0,01), порівняно з базисною терапією і додаванням мельдонію. Зазначений вплив препарату на функціонування жирової тканини можна пояснити, тим б-ЛК є подвійним агоністом рецепторів PPАRб і PPАRг, здатна активувати гени-мішені зазначених рецепторів, а також б-ЛК індукує диференціювання і дозрівання преадипоцитів, що є кардинальним властивістю агоністів PPАRг.

При цьому встановлено, що найбільш позитивна динаміка антропометричних, біохімічних і кардіогемодинамічних показників пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів досягалася при додаванні до базисної терапії комбінації мельдонію і б-ЛК.

Після того, як був оцінений внесок додаткового призначення мельдонію, б-ЛК та їх комбінації до комплексної терапії пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, виникла необхідність оцінити зіставленість ефектів ІАПФ і АРА ІІ у хворих з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Слід відзначити, що вибір в якості антигіпертензивного препарату ІАПФ або АРА ІІ по-різному впливав на додавання мельдонію, б-ЛК або їх комбінацій до комплексної терапії. На підставі даних дисперсійного аналізу встановлена залежність САТ від вибору терапевтичної стратегії (F=13,139 при p<0,001). При цьому найсуттєвіше САТ знижувався при лікуванні комбінацією "АРА ІІ + мельдоній + -ЛК". Найбільше до зазначеної групи лікування за ефективністю зниження САТ наближалися групи пацієнтів, які на тлі базисної терапії АРА ІІ додатково отримували мельдоній або б-ЛК. В той же час найменш ефективними у зниженні САТ були групи пацієнтів, які отримували лише базисну терапію ІАПФ або АРА ІІ.

Додавання мельдонію, б-ЛК або їх комбінацій до комплексної терапії на тлі АРА ІІ більше впливало на динаміку деяких антропометричних показників (САТ і середній АТ), показників клінічної картини (ФК СН, задишка), структурно-функціонального стану серця (розміри ЛП, ТМШПд, ТЗСЛШд, ВТС, Е, Е/А, е тк, а тк, е/а тк) і судин (ШПХ СА, ШПХ ЧА, ЕЗВД), метаболічних показників (інсулін, HOMА-IR), показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту (МДА, СОД, Кат) і прозапальних цитокінів (ФНП-б, ІЛ-6), ніж при додаванні зазначених препаратів до базисної терапії з ІАПФ. Можна припустити, що більш виражений вплив АРА ІІ на динаміку зазначених показників пов'язаний з тим, що телмісартан є помірним агоністом PPАRг, важлива роль яких у розвитку коморбідності була описана вище.

На заключному етапі дослідження проведена комплексна оцінка ефективності лікування. При цьому була введена нова похідна характеристика - відносне відхилення показників від норми, та весь масив даних був компактно представлений у вигляді трьох мета-змінних: біохімічних, антропометрично-гемодинамічних та ехокардіографічних відхилень від норми.

При проведенні двофакторного аналізу MАNOVА встановлено, що у пацієнтів з 3-4 перехрестами несприятливих генотипів, подібно до хворих з 1-2 перехрестами несприятливих генотипів, при наявності А/А генотипу АGTR1 ефективність ІАПФ і АРА ІІ була співставлена за трьома блоками мета-показників (антропометрично-гемодинамічним, ехокардіографічним і біохімічним), тоді як при А/С + С/С генотипі АGTR1 дія сартанів була більш ефективною порівняно з ІАПФ за антропометричним мета-показником.

На підставі встановлених особливостей динаміки показників в залежності від генотипу АGTR1 був розроблений новий "Спосіб диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №101132, заявл. 23.03.2015; опубл. 25.08.2015, Бюл. №16), згідно якого у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при наявності А/С + С/С генотипу АGTR1 слід віддавати перевагу АРА ІІ телмісартану, який в більшій мірі впливає на динаміку антропометрично-гемодинамічних показників порівняно з ІАПФ раміприлом. При А/А генотипі АGTR1 ефективність призначення ІАПФ і сартану є співставленою.

При оцінці всіх трьох факторів впливу одночасно (кількості перехрестів несприятливих генотипів, генотипу АGTR1 і варіанту обраної терапії) на динаміку показників встановлено, що вибір варіанта терапії (а саме застосування у комплексному лікуванні АРА ІІ у комбінації з мельдонієм і б-ЛК) найбільше впливав на динаміку біохімічного мета-показника, тоді як кількість перехрестів несприятливих генотипів мала найбільший вплив на динаміку ехокардіографічного мета-показника, а генотип АGTR1 - на динаміку антропометрично-гемодинамічного мета-показника.

На підставі одержаних даних, пацієнтам з ГХ ІІ стадії, 2 ступеню у сполученні з ЦД 2т, середньої важкості, субкомпенсованим був запропонований алгоритм лікування: при 1-2 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів та наявності А/А генотипу АGTR1 призначити раміприл у комбінації з індапамідом або телмісартан у комбінації з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту; при 1-2 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів та наявності А/С + С/С генотипу АGTR1 призначити телмісартан у комбінації з індапамідом (при недостатньому зниженні АТ додати лерканідипін), метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту; при 3-4 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів та вираженій ЕД додатково до базисної терапії (раміприл з індапамідом або телмісартан з індапамідом, метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота) призначити б-ЛК; при 3-4 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів та вираженій клініці СН і високих рівнях прозапальних цитокінів додатково до базисної терапії призначити мельдоній; при 3-4 перехрестах несприятливих генетичних поліморфізмів як найбільш ефективну комбінацію призначити: телмісартан з індапамідом, метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилову кислоту, б-ЛК, мельдоній (альтернативна комбінація: раміприл з індапамідом, метформін, гліклазид, аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота, б-ЛК, мельдоній).

Таким чином, дисертаційна робота була завершена досягненням мети і виконанням усіх поставлених завдань дослідження з використанням сучасних методів діагностики і лікування.

Висновки

1. У дисертаційній роботі представлено нове вирішення сучасної проблеми внутрішніх хвороб, а саме розроблені нові заходи, спрямовані на оптимізацію діагностики і розробку диференційованих підходів до лікування ГХ і супутнього ЦД 2т на підставі вивчення генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку зазначеної коморбідності.

2. У 80,94 % пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при збереженій систолічній функції ЛШ спостерігаються прогностично несприятливі гіпертрофічні варіанти ремоделювання ЛШ - концентрична (64,06 %) і ексцентрична (16,88 %) гіпертрофії, тоді як у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т не відзначається статистично значущих різниць у частоті зустрічаємості гіпертрофічних і негіпертрофічних варіантів ремоделювання ЛШ. При ГХ без ЦД 2т діастолічна дисфункція представлена лише початковими змінами у вигляді порушеної релаксації, тоді як при коморбідності ГХ і ЦД 2т відзначається прогресування діастолічної дисфункції, яке підтверджується наявністю псевдонормального кровотоку у 14,38 % пацієнтів, вищими значеннями рівнів ТЛА та інтегрального показника діастолічної функції ЛШ Е/е. Відмінною особливістю пацієнтів з ГХ і ЦД 2т у порівнянні з хворими на ГХ без ЦД 2т є вищі значення ТІМ, ШПХ у СА та ЧА при нижчому ступені ЕЗВД.

3. При коморбідності ГХ і ЦД 2т має місце виражена активація прооксидантної системи при пригніченні системи антиоксидантного захисту, що проявляється достовірно вищими рівнями ДК і МДА (38,271 ± 0,095 нмоль/мл і 38,921 ± 0,065 нмоль/мл відповідно) при нижчих рівнях Кат і СОД (0,111 ± 0,001 од/мг Hb хв і 41,240 ± 0,055 од/мг Hb хв відповідно) порівняно з ГХ без ЦД 2т (p<0,001). Зазначені зміни асоціюються з погіршенням стану судин, зростанням рівнів глюкози крові та НОМА-IR.

4. Для пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т характерна гіперлептинемія і гіпоадипонектинемія, ступінь вираженості яких відрізняється в залежності від ІМТ. При надмірній вазі та Ож І ст. більш виражена інсулінемія і лептинемія, ніж при нормальній масі тіла (р<0,001). Рівень адипонектину у пацієнтів з нормальною масою тіла достовірно нижчий, ніж при надмірній вазі та Ож І ст. (р<0,01). Вплив гіперлептинемії на розвиток ІР при зростанні маси тіла підтверджується асоціаціями зростання рівнів лептину з підвищенням вмісту інсуліну в крові і збільшенням HOMА-IR. Антиатерогенну роль адипонектину підтверджують асоціації зростання зазначеного адипокіну при збільшенні рівнів ЛПВЩ і зниженні рівнів атерогенних ліпопротеїдів (тригліцеридів і ХС ЛПНЩ). У формуванні ЕД і метаболічних порушень при ГХ і ЦД 2т важлива роль належить прозапальним цитокінам ФНП-б та ІЛ-6, зростання рівнів яких асоціюються зі збільшенням ТІМ, ШПХ СА, НОМА-IR, глюкози крові, ІМТ при зниженні ЕЗВД.

5. У хворих з ГХ і супутнім ЦД 2т поліморфізм генетичних маркерів АGTR1, PPАRг₂, IRS-1 і TCF7L2 асоціюється з розвитком коморбідності. Для генотипів А/С і С/С поліморфного маркера А1166C гена АGTR1 характерні достовірно вищі рівні АТ, більш виражені порушення структурно-функціональних показників серця і судин, ніж при А/А генотипі. Наявність у пацієнтів Pro/Рro генотипу PPАRг₂ за поліморфізмом Pro12Аlа асоціюється з більш вираженими гемодинамічними і метаболічними порушеннями, ніж при генотипі Pro12Аlа/Аlа12Аlа, що проявляється достовірно вищими рівнями загального ХС, значеннями ТІМ і ШПХ СА, HOMА-IR при достовірно нижчих ступенях ЕЗВД і рівнях ХЛПВЩ. Генотипи Аrg/Аrg і Gly/Аrg поліморфного маркера rs1801278 гена IRS-1 пов'язані з підвищенням рівнів атерогенних ліпопротеїдів і більш вираженою ІР. Пацієнти з генотипом Т/Т і С/Т поліморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 мають більш виражені порушення вуглеводного і ліпідного спектрів, ніж пацієнти з генотипом С/С.

6. Основні детермінанти розвитку ГХ і супутнього ЦД 2т представлені 4 факторами, спільною дією яких пояснюється 52,61 % варіативності показників при коморбідності ГХ і ЦД 2т. Дією двох перших факторів ("метаболічно-ендотеліального" і "фактору ремоделювання") пояснюється 41,17 % змінності показників. Наявність ЦД 2т при ГХ асоціюється з більш вираженими порушеннями структурно-функціонального стану серця і судин, дисбалансом цитокінів, адипокінів, про- і антиоксидантної системи порівняно з ГХ без ЦД 2т.

7. Ефективність призначення ІАПФ раміприлу і АРА ІІ телмісартану у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т відрізняється в залежності від генетичного поліморфізму АGTR1: при А/С і С/С генотипах АGTR1 телмісартан більшою мірою впливає на динаміку АТ порівняно з раміприлом (F=17,882 ± 0,319 і F=16,542 ± 0,386 відповідно), рівень лептину (p<0,01), тоді як при генотипі А/А гена АGTR1 у пацієнтів із зазначеною коморбідністю відсутня достовірна різниця в ефективності призначення ІАПФ або сартану.

8. У пацієнтів з коморбідною патологією при наявності 3-4 перехрестів несприятливих генетичних поліморфізмів (А/С і С/С генотипах АGTR1, Pro/Рro генотипі PPАRг₂, Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) додаткове призначення мельдонію (1000 мг/доб) до комбінацій ІАПФ раміприлу з індапамідом і АРА ІІ телмісартану з індапамідом сприяє більшому зниженню рівнів прозапальних цитокінів та ФК СН, порівняно з базисною терапією ІАПФ з індапамідом або АРА ІІ з індапамідом, та клінічно проявляється зменшенням задишки. При призначенні б-ЛК (600 мг/доб) до комбінацій ІАПФ з індапамідом і АРА ІІ з індапамідом відзначається більш виражений вплив на ЕД (зниження рівнів ДК і МДА, зменшення ШПХ СА, зростання Кат і СОД, збільшення ЕЗВД) і баланс адипокінів (зниження лептину та зростання адипонектину). Найбільший вплив на рівень АТ, вираженість ЕД, активність цитокінів і системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту здійснюють комбінації АРА ІІ з індапамідом, мельдонієм і б-ЛК та ІАПФ з індапамідом, б-ЛК і мельдонієм. Комбінація АРА ІІ з індапамідом, б-ЛК і мельдонієм є найбільш ефективною, так як телмісартан потребує призначення менших доз препарату, у більшої кількості пацієнтів вдається не призначати додатково антагоніст кальцію для досягнення належного антигіпертензивного ефекту.

Практичні рекомендації:

1. Для визначення генетично-детермінованих порушень структурно-функціонального стану серця і судин у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т рекомендовано визначати поліморфний маркер А1166C гена АGTR1, та при наявності А/С і А/С генотипів АGTR1 вважати їх генетично обумовленими.

2. З метою додаткової оцінки гемодинамічних і метаболічнимих порушень у пацієнтів з коморбідністю рекомендовано визначати Pro12Аlа поліморфізмом PPАR?2, при цьому Pro/Рro генотип слід розцінювати як несприятливий щодо перебігу ГХ і ЦД 2т.

3. Для визначення генетично-детермінованих порушень вуглеводного і ліпідного спектрів пацієнтам з ГХ і супутнім ЦД 2т рекомендовано визначати rs7903146 поліморфізм гена TCF7L2, та при наявності Т/Т і С/Т генотипів вважати іх генетично обумовленими.

4. Дослідження генотипу Аrg/Аrg поліморфного маркера rs1801278 гена IRS-1 рекомендовано використовувати для оцінки ступеню вираженості генетично-детермінованого атеросклерозу та ІР.

5. Для комплексної оцінки функціонального стану судин пацієнтам з ГХ і супутнім ЦД 2т рекомендовано визначати концентрації показників окислювального стресу і антиоксидантного захисту; при цьому зростання вмісту ДК 37,91±1,96 нмоль/мл і МДА 38,53±1,87 нмоль/мл, а також зниження вмісту Кат 0,11±0,0003 од/мг Hb хв слід розцінювати як порушення функції магістральних судин.

6. Для покращення діагностики ЕД хворим з коморбідністю ГХ і ЦД 2т рекомендовано додатково визначати концентрації прозапальних цитокінів, та при значенні ФНП-? 182,4±7,4 пг/мл і більше та ІЛ-6 162,5±7,1 нг/мл і більше діагностувати наявність ЕД.

7. Для оптимізації вибору антигіпертензивного препарату пацієнтам з коморбідністю ГХ і ЦД 2т рекомендовано визначати А1166C поліморфізм гена АGTR1, та при наявності у них генотипів А/С і С/С гена АGTR1 в якості антигіпертензивного препарату слід віддавати перевагу АРА ІІ порівняно з ІАПФ, так як телмісартан у зазначених пацієнтів більш впливає на динаміку АТ, ніж раміприл. При генотипі А/А гена АGTR1 рекомендовано призначати обидва класи препаратів, оскільки відсутня достовірна різниця в ефективності їхнього призначення.

8. Для обґрунтування доцільності призначення?-ЛК і мельдонію пацієнтам з ГХ і супутнім ЦД 2т рекомендовано визначати поліморфізм генів АGTR1, PPАR?2, IRS-1, TCF7L2, та при наявності 3-4 перехрестів несприятливих генетичних поліморфізмів (А/С і С/С генотипах АGTR1, Pro/Рro генотипі PPАR?2, Аrg/Аrg і Gly/Аrg генотипах IRS-1, Т/Т і С/Т генотипах TCF7L2) рекомендовано призначати комбінацію АРА ІІ телмісартану з індапамідом,?-ЛК і мельдонієм в комплексі з цукрознижуючою та гіполіпідемічною терапією як найбільш ефективну щодо впливу на різні патогенетичні ланки коморбідності.

Перелік використаних джерел

1. Алельний поліморфізм генів, що кодують субодиниці протеасоми, та ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії у підлітків / С.В. Гончаров, В.Є. Досенко, М.В. Хайтович, О.О. Мойбенко // Фізіолог. журн. - 2009. - T. 55, № 2. - С. 3-10.

2. Анализ вклада генов СYР 11В 2, REN и АGT в генетическую предрасположенность к артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом / Н.М. Чихладзе, Х.Ф. Самедова, М.А. Судомоина [и др.]// Кардиология. - 2008. - № 1. - С. 37-42.

3. Анализ генетических факторов у больных хронической сердечной недостаточностью / Т.В. Мартынович, Н.С. Акимова, Э.А. Федотов [и др.]// Междунар. мед. журн. - 2014. - № 1. - С. 21-29.

4. Артериальная гипертензия и ее связь с наследственной отягощенностью в мужской популяции Новосибирска (программа ВОЗ МОNIСА) / Ю.П. Никитин, М.И. Воевода, В.Н. Максимов [и др.]// Кардиология. - 2005. - № 8. - С. 44-45.

5. Артериальная гипертензия и сахарный диабет / Р.А. Галяви, О.Ю. Михопарова, О.Б. Ощепкова [и др.]// Вестн. современ. клинич. медицины. - 2014. - Т. 7, прил. 1. - С. 78-81.

6. Ассоциация клинической картины и выраженности гипертрофии левого желудочка с I/D полиморфизмом гена АCE у больных гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем / М.Д. Смирнова, Т.В. Фофанова, З.Б. Хасанова [и др.]// Российский кардиолог. журн. - 2009. - № 2. - С. 65-69.

7. Ассоциация полиморфизма Q192R гена PON1 с сахарным диабетом 2 типа / М.Ю. Горшунская, Ю.И. Караченцев, Л.А. Атраментова [и др.]// Проблеми ендокринної патології. - 2009. - № 4. - С. 5-11.

8. Ассоциация полиморфных маркеров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2 / А.Г. Никитин, В.А. Потапов, А.Н. Бровкин [и др.]// Клинич. практика. - 2014. - № 1. - С. 4-11.

9. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPАRG (Pro12Аlа) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И.А. Бондарь, М.Л. Филипенко, О.Ю. Шабельникова, Е.А. Соколова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 17-22.

10. Бабак О.Я. Гормональні зміни в жировій тканині хворих на гіпертонічну хворобу й ожиріння / О.Я. Бабак, А.О. Андрєєва // Укр. терапевт. журн. - 2013. - № 1. - С. 63-67.

11. Бабак О.Я. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии / О.Я. Бабак, Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова // Укр. терапевт. журн. - 2006. - № 2. - С. 92-99.

12. Бабак О.Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О.Я. Бабак, Н.А. Кравченко // Укр. терапевт. журн. - 2005. - № 2. - С. 89-96.

13. Багмет А.Д. I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфофункциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией / А.Д. Багмет, Н.С. Шестопал // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 77, № 9. - С. 16-20.

14. Беловол А.Н. Новые подходы к лечению больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.Н. Беловол, В.В. Школьник, В.Д. Немцова // Укр. терапевт. журн. - 2012. - № 2. - С. 32-38.

15. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические аспекты метаболического синдрома: автореф. дис.... доктора мед. наук: спец. 14.00.03 - "Эндокринология" / Е.В. Бирюкова. - Москва, 2009. - 49 с.

16. Братусь В.В. Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром: фундаментальные и клинические аспекты / В.В. Братусь, Т.В. Талаева, В.А. Шумаков. - Киев: Четверта хвиля, 2009. - 416 с.

17. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / Бутрова С. А. // Русский мед. журн. - 2012. - № 20 (3). - С. 56-58.

18. Визир В.А. Клиническое значение кальцитонинген-регулирующего пептида при гипертонической болезни / В.А. Визир, И.Н. Волошина // Ліки України. - 2009. - № 5 (131). - С. 113-115.

19. Влияние генетических полиморфизмов на эффективность лозартана у больных эссенциальной артериальной гипертензией / О.В. Шевченко, О.В. Решетько, А.Р. Киселев [и др.]// Бюллетень медицинских Интернет?конференций. - 2012. - Т. 2, № 8. - С. 598-600.

20. Влияние полиморфизмов генов эндотелиальной NО-синтазы и NАDРН-оксидазы на развитие осложнений артериальной гипертензии / Т.Ю. Кузнецова, Д.В. Гаврилов, И.П. Дуданов [и др.]// Кардиология. - 2008. - № 3. - С. 27-33.

21. Внезапная сердечная смерть и полиморфизм генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний / М.И. Воевода, И.В. Куликов, В.Н. Максимов [и др.]// Кардиология. - 2009. - № 4. - С. 52-57.

22. Вплив поліморфізму гена PPАRG на клінічні вияви хвороби у пацієнтів з інсулінорезистентністю та артеріальною гіпертензією / О.Я. Бабак, Г.Д. Фадєєнко, Н.В. Ярмиш [та ін.]// Укр. терапевт. журн. - 2010. - № 2. - С. 12-17.

23. Вплив спадкових факторів на наявність і вираженість компонентів метаболічного синдрому у хворих з артеріальною гіпертензією / В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, С.В. Белозьорова [та ін.]// Укр. кардіолог. журн. - 2006. - № 4. - С. 27-32.

24. Генетические маркеры при эссенциальной артериальной гипертензии, ассоциированной с проявлениями метаболического синдрома / Д.К. Милославский, И.А. Снегурская, О.Н. Литвинова [и др.]// Медицина сьогодні і завтра. - 2010. - № 2-3 (47-48). - С. 99-107.

25. Генетические предикторы гипертрофии левого желудочка: играет ли роль полиморфизм генов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом: обзор / А.О. Минушкина, В.А. Бражник, Д.А. Затейщиков [и др.]// Кардиология. - 2003. - № 12. - С. 71-75.

26. Генотип рецептора до ангiотензину II 1-го типу як фактор впливу на структуру та функцiю мiокарда у хворих на гiпертонiчну хворобу рiзноi тяжкостi / В.М. Жебель, О.Л. Старжинська, Ю.О. Гефтер [та ін.]// Артериальная гипертензия. - 2009. - № 1. - С. 24-29.

27. Гефтер Ю.О. Стан мiокарда у хворих на гiпертонiчну хворобу в залежностi вiд варiанту генотипу рецепторiв ангiотензину II 1-го типу та наявностi судинних ускладнень / Ю.О. Гефтер, В.М. Жебель // Галицький лiкар. вiсн. - 2006. - № 1. - С. 20-24.

28. Давыдов А.И. Роль лептина в регуляции репродуктивной системы женщины / А.И. Давыдов, М.А. Стрижаков, О.Н. Орлов // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 6. - С. 84-90.

29. Данилова Л.И. Феномен инсулинорезистентности в клинической практике: механизмы формирования и возможности коррекции / Л.И. Данилова // Лечебное дело. - 2009. - № 2 (6). - С. 29-40.