Роль генетичних, кардіогемодинамічних і метаболічних механізмів у розвитку коморбідної патології – гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу

Середньої сили прямі кореляції HOMА-IR встановлені з лептином та прозапальними цитокінами, що підтверджує асоціації зростання зазначених показників з прогресуванням ІР.

Для встановлення асоціації зростання маси тіла обстежених пацієнтів зі змінами метаболічних показників, адипокінів та прозапальних цитокінів проведено кореляційний аналіз ІМТ із зазначеними показниками (таблиця 5.21).

Таблиця 5.21

Лінійні кореляції ІМТ з показниками ліпідного і вуглеводного профілів, адипокінами, прозапальними цитокінами

Показники	ІМТ
ХС ЛПВЩ	r = -0,223
глюкоза крові натще	r = 0,103
HbА1c	r = 0,004
інсулін	r = 0,389
HOMА-IR	r = 0,399
адипонектин	r = 0,585
лептин	r = 0,673
ФНП-б	r = 0,578
ІЛ-6	r = 0,609

Відзначено, що збільшення ІМТ асоціювалося зі зростанням інсуліну крові та HOMА-IR (r = 0,389, р<0,001 і r = 0,399, р<0,001 відповідно), а також зі зниженням ХС ЛПВЩ (r = -0,223, р<0,01). Тісну асоціацію ІМТ з рівнями адипокінів та прозапальних цитокінів підтверджують відповідні сильні прямі кореляції з адипонектином, лептином, ФНП-б і ІЛ-6.

Встановлені прямі середньої сили кореляціі лептину з інсулінемією (r = 0,253, р<0,001) і HOMА-IR (r = 0,271, р<0,001) свідчать про залучення гіперлептинемії у розвиток ІР при зростанні маси тіла за рахунок периферичних механізмів його дії. Виявлені зв'язки адипонектину та показників ліпідного обміну (зворотні кореляції з атерогенними ліпопротеїдами - тригліцеридами (r = -0,261, р<0,001) і ХС ЛПНЩ (r = 0,354, р<0,001), та прямі кореляції з ЛПВЩ (r = 0,323, р<0,001)) свідчать про антиатерогенну роль зазначеного адипокіну.

Оскільки з біологічно активними пептидами і протеїнами жирової тканини пов'язаний розвиток і прогресування багатьох патологічних станів, був проведений кореляційний аналіз адипокінів з показниками системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту (таблиця 5.22).

Встановлено, що рівень адипонектину зменшується при зростанні активності показників окислювального стресу та при зниженні активності показників антиоксидантного захисті, про що свідчать сильні зворотні кореляції адипонектину з ДК і МДА (r = -0,616, р<0,001 і r = -0,641, р<0,001 відповідно), а також середньої сили прямі кореляції з СОД і Кат (r = 0,348, р<0,001 і r = 0,318, р<0,001 відповідно).

Таблиця 5.22

Кореляційні зв'язки адипокінів з показниками оксидативного стресу - антиоксидантного захисту

Показники	адипонектин	лептин
ДК	r = -0,616	r = 0,736
МДА	r = -0,641	r = 0,768
СОД	r = 0,348	r = -0,489
каталаза	r = 0,318	r = -0,476

В той же, дані кореляційного аналізу свідчать про зростання рівнів іншого адипокіну - лептину при підвищенні активності системи окислювального стресу і зниженні активності антиоксидантної системи. Підтвердженням зазначених положень є сильні прямі кореляційні зв'язки лептину з ДК і МДА та середньої сили зворотні корелції з СОД і Кат.

На наступному етапі досліджувалися асоціації прозапальних цитокінів з показниками стану судинної стінки, системи окислювального стресу - антиоксидантного захисту та адипокінами (таблиця 5.23).

Встановлено, що зростання рівнів прозапальних цитокінів асоціювалося зі зниженням адипонектину та збільшенням лептину, про що свідчать середньої сили зворотні кореляційні зв'язки ФНП-б і ІЛ-6 з адипонектином та сильні прямі зв'язки зазначених показників з лептином. Дані кореляційного аналізу свідчили також про асоціацію зростання рівнів прозапальних цитокінів і підвищення активності системи окислювального стресу при зниженні системи антиоксидантного захисту. Зазначені положення підтверджувала наявність сильних прямих кореляцій ФНП-б і ІЛ-6 з ДК та МДА, а також сильні зворотні кореляційні зв'язки цитокінів з СОД і Кат (р<0,001). Крім того, ФНП-б і ІЛ-6 корелювали з показниками структурно-функціонального стану судин: відзначені середньої сили прямі кореляційні звязки ФНП-б і ІЛ-6 з ТІМ та ШПХ СА, слабкої сили прямі кореляції - з ШПХ ЧА, а також середньої сили зворотні кореляції - зі ступенем ЕЗВД (р<0,001).

Таблиця 5.23

Кореляції прозапальних цитокінів з показниками структурно-функціонального стану судин, оксидативного стресу - антиоксидантного захисту та адипокінами

Показники	ФНП-б	ІЛ-6
ТІМ	r = 0,350	r = 0,338
ШПХ СА	r = 0,332	r = 0,337
ШПХ ЧА	r = 0,156	r = 0,179
ЕЗВД	r = -0,382	r = -0,386
ДК	r = 0,687	r = 0,664
МДА	r = 0,705	r = 0,700
СОД	r = -0,579	r = -0,622
каталаза	r = -0,513	r = -0,502
адипонектин	r = -0,416	r = -0,492
лептин	r = 0,599	r = 0,612

На підставі встановлених кореляцій прозапальних цитокінів (ФНП-б і ІЛ-6) з показниками стану судин (ТІМ, ШПХ СА, ШПХ ЧА та ЕЗВД) розроблений новий "Спосіб діагностики ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №92704, заявл. 14.04.2014; опубл. 26.08.2014, Бюл. №16), згідно якого у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при значеннях ФНП-б 182,4±7,4 пг/мл і більше та ІЛ-6 162,5±7,1 нг/мл) і більше діагностують наявність ендотеліальної дисфункції.

5.5 Дисперсійний аналіз варіативності показників ліпідного та вуглеводного профілів, адипокінів і прозапальних цитокінів

На наступному етапі дослідження оцінювалося яким чином належність до тієї або іншої групи обстеження впливала на варіативність метаболічних показників, адипокінів і цитокінів у пацієнтів з ГХ.

На підставі результатів дисперсійного аналізу встановлено, що усі показники ліпідного спектру крові, представлені у таблиці 5.24, достовірно змінювалися в залежності від того, до якої групи належали пацієнти.

Таблиця 5.24

Дисперсійний аналіз показників ліпідного і вуглеводного профілів, рівнів адипокінів і прозапальних цитокінів у групах обстеження

Показники	ГХ + ЦД 2т + норм. маса тіла	ГХ + ЦД 2т + надмірна вага і Ож	ГХ без ЦД 2т + норм. маса тіла	ГХ без ЦД 2т + надмірна вага і Ож	Коефіцієнт Фішера	Достовірність різниці
загальний холестерин	6,213 ± 0,046	6,395 ± 0,037	5,553 ± 0,102	5,838 ± 0,078	36,19	р<0,001
тригліцериди	2,236 ± 0,048	2,309 ± 0,031	1,957 ± 0,054	2,152 ± 0,017	8,266	р<0,001
ХС ЛПНЩ	5,032 ± 0,063	5,145 ± 0,036	4,210 ± 0,047	4,845 ± 0,027	38,94	р<0,001
ХС ЛПВЩ	1,027 ± 0,012	0,967 ± 0,007	1,240 ± 0,018	1,140 ± 0,012	100,7	р<0,001
глюкоза крові натще	6,856 ± 0,020	7,248 ± 0,021	4,720 ± 0,058	4,880 ± 0,035	1514,1	р<0,001
HbА1c	6,947 ± 0,042	7,113 ± 0,014	5,180 ± 0,064	5,194 ± 0,048	892,6	р<0,001
інсулін	23,105 ± 0,373	24,968 ± 0,297	9,818 ± 0,398	10,366 ± 0,346	318,1	р<0,001
HOMА-IR	7,031 ± 0,111	8,031 ± 0,095	2,051 ± 0,084	2,238 ± 0,068	521,4	р<0,001
адипонектин	6,315 ± 0,022	6,770 ± 0,013	7,813 ± 0,072	8,107 ± 0,052	710,3	р<0,001
лептин	13,080 ± 0,149	17,766 ± 0,085	10,977 ± 0,131	13,370 ± 0,223	525,1	р<0,001
ФНП-б	151,459 ± 4,873	171,581 ± 4,514	116,520 ± 3,972	131,202 ± 3,896	853,8	р<0,001
ІЛ-6	170,712 ± 5,312	194,285 ± 5,519	123,965 ± 4,367	144,056 ± 4,186	896,1	р<0,001

Проте суттєвий діапазон коливань коефіцієнтів Фішера зазначених показників свідчить про те, що на показники ліпідного спектру крові належність до тієї або іншої групи впливала по-різному: наявність ендокринної коморбідності (ЦД 2т, надмірної ваги і Ож І ст.) найменше впливала на рівень тригліцеридів, підтвердженням чого є значення F, що дорівнює 8,266. В той же час від наявності ЦД 2т та Ож рівні загального холестерину і ХС ЛПНЩ залежали більшою мірою, про що свідчать відповідні коефіцієнти Фішера (36,19 і 38,94). Проте найбільша асоціація значень показника з ендокринною коморбідністю ГХ встановлена у ХС ЛПВЩ, у якого значено F досягало 100,7 (таблиця 5.24).

На рис. 5.1 представлені середньогрупові оцінки ХС ЛПВЩ у хворих на ГХ і ЦД 2т з нормальною масою тіла, хворих на ГХ і ЦД 2т з надмірною вагою і Ож І ст., хворих на ГХ без ЦД 2т при нормальній масі тіла і хворих на ГХ без ЦД 2т при надмірній вазі і Ож І ст.

Рис. 5.1. Середньогрупові значення ХС ЛПВЩ за результатами дисперсійного аналізу

За даними дисперсійного аналізу встановлено також, що на показники вуглеводного профілю і рівні адипокінів суттєво впливала належність до тієї або іншої групи обстеження. Як представлено в таблиці 5.24, окрім суттєвих відмінностей між групами за показниками вуглеводного профілю, що цілком пояснюється наявністю і відсутністю ЦД 2т у групах обстеження, високі значення коефіцієнта Фішера (710,3 і 525,1 відповідно) відзначені також у адипокінів.

На рис. 5.2 і 5.3 представлені середньогрупові значення адипонектину і лептину групах обстеження.

Рис. 5.2. Середньогрупові значення адипонектину за результатами дисперсійного аналізу

Рис. 5.3. Середньогрупові значення лептину за результатами дисперсійного аналізу

Таким чином, значна варіативність рівнів адипокінів у чотирьох групах обстеження є підтвердженням їх важливої ролі у формуванні ЦД 2т і Ож.

Дисперсійний аналіз встановив також тісну залежність рівнів прозапальних цитокінів від групи обстеження (таблиця 5.24). Відмінності між групами підтверджували високі значення коефіцієнтів Фішера для ФНП-б і ІЛ-6 (853,8 і 896,1 відповідно) при достовірних (р<0,001) різницях між групами.

Рис. 5.4 і 5.5 відображують середньогрупові рівні ФНП-б і ІЛ-6 у групах обстеження.

Рис. 5.4. Середньогрупові значення ФНП-б за результатами дисперсійного аналізу

Рис. 5.5. Середньогрупові значення ІЛ-6 за результатами дисперсійного аналізу

Таким чином, на підставі даних дисперсійного аналізу встановлено суттєвий вплив фактору належності до тієї або іншої групи (з та без ЦД 2т, з та без Ож) пацієнтів з ГХ на мінливість метаболічних показників, адипокінів та прозапальних цитокінів. На підставі узагальнення результатів, отриманих у розділі 3, можна зробити наступні висновки:

- У пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т ліпідні і вуглеводні порушення, рівні адипокінів і цитокінів пов'язані між собою та є основою для прогресування захворювання і виникнення ССУ.

- Хворі на ГХ з та без ЦД 2т мали достовірно вищі рівні атерогенних ліпопротеїдів і достовірно нижчі рівні антиатерогенних ЛПВЩ, ніж пацієнти контрольної групи. При цьому у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порушення ліпідного спектра крові були більш вираженими, ніж у хворих на ГХ без ЦД 2т, що може бути пояснено прогресуванням атерогенної дисліпідемії при ЦД 2т.

- При нормальній масі тіла та при ІМТ 25-34,9 кг/м ² рівні атерогенних ліпопротеїдів у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т були достовірно вищими, ніж при ГХ без ЦД 2т, а рівні антиатерогенних ХС ЛПНЩ - достовірно нижчими.

- Достовірні відмінності показників ліпідного спектра у пацієнтів з ГХ при наявності і відсутності ІР є підтвердженням важливого внеску ІР у прогресування атеросклеротичних процесів ще на етапі відсутності ЦД 2т.

- Збільшення лептину у хворих на ГХ з ЦД 2т у порівнянні з хворими без ЦД 2т підтверджує його участь у виникненні метаболічних порушень при ЦД 2т.

- Достовірне зменшення рівня адипонектину у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т може розцінюватися як залучення порушеної регуляції секреції адипонектину у розвиток ЦД 2т.

- При надмірній вазі та Ож І ст. пацієнти з ГХ і ЦД 2т мали більш виражену інсулінемію і лептинемію, ніж при нормальній масі тіла, що може свідчити про зростання ІР і лептинорезистентності при збільшенні ІМТ.

- Рівень адипонектину у хворих з нормальною масою тіла був достовірно нижчим, ніж у хворих з ІМТ 25-34,9 кг/м ², що пояснюється його контррегуляторним збільшенням на початкових етапах зростання маси тіла.

- Достовірне збільшення лептину у хворих на ГХ з ІР при відсутності ЦД 2т є свідченням того, що синтезований жировою тканиною лептин здатний погіршувати передачу інсулінового сигналу і викликати ІР ще до виникнення ЦД 2т.

- Рівні прозапальних цитокінів ФНП-б і ІЛ-6 у хворих на ГХ з та без ЦД 2т достовірно вищі, ніж у контрольній групі, при достовірно вищих значеннях показників у хворих з ГХ і ЦД 2т порівняно з хворими на ГХ без ЦД 2т, що обумовлено багатокомпонентністю механізмів дії зазначених цитокінів.

- Встановлено достовірне збільшення рівнів прозапальних цитокінів при зростанні ІМТ, що може бути пояснене посиленням процесів ліполізу в адипоцитах і гепатоцитах, збільшенням концентрації вільних ЖК у жировій та печінковій тканинах.

- Вплив ФНП-б і ІЛ-6 на різні ланки формування ІР підтверджується різницею рівнів зазначених цитокінів при ГХ без ЦД 2т за наявності і відсутності ІР.

- Кореляційні зв'язки різної сили і спрямованості HOMА-IR з показниками судинного ремоделювання, оксидативного стресу і антиоксидантного захисту, адипокінами та прозапальними цитокінами підтверджували багакомпонентність синдрому ІР.

- Відзначено, що збільшення ІМТ асоціювалося зі зростанням інсуліну крові та HOMА-IR, зниженням ЛПВЩ, збільшенням вмісту лептину, ФНП-б та ІЛ-6, що підтверджують відповідні кореляційні зв'язки. Доведено, що при коморбідності ГХ і ЦД 2т ступінь вираженості гіперінсулінемії, гіперлептинемії і гіпоадипонектинемії відрізняється в залежності від ІМТ пацієнтів.

- За даними кореляційного аналізу доведена асоціація метаболічних показників при коморбідності з показниками прооксидантної системи (ДК і МДА) і антиоксидантного захисту (Кат і СОД), а також з показниками структурно-функціонального стану судин.

- Виявлені зв'язки адипонектину та показників ліпідного обміну (зворотні кореляції з атерогенними ліпопротеїдами - тригліцеридами і ХС ЛПНЩ, та прямі кореляції з ЛПВЩ) свідчать про антиатерогенну роль зазначеного адипокіну.

- Встановлені прямі середньої сили кореляціі лептину з інсулінемією і HOMА-IR свідчать про залучення гіперлептинемії у розвиток ІР при зростанні маси тіла за рахунок периферичних механізмів його дії.

- При коморбідності ГХ і ЦД 2т зростання рівнів прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 асоціюються зі збільшенням ТІМ, ШПХ СА, HOMА-IR, глюкози крові, ІМТ при зниженні ступеня ЕЗВД, що підтверджує важливу роль зазначених цитокінів у формуванні ЕД і метаболічних порушень при ГХ і ЦД 2т.

- На підставі кореляцій прозапальних цитокінів (ФНП-б і ІЛ-6) з показниками стану судин (ТІМ, ШПХ СА, ШПХ ЧА та ЕЗВД) розроблений новий "Спосіб діагностики ендотеліальної дисфункції у пацієнтів з гіпертонічною хворобою і цукровим діабетом 2 типу" (Патент України на корисну модель №92704, заявл. 14.04.2014; опубл. 26.08.2014, Бюл. №16), згідно якого у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при значеннях ФНП-б 182,4±7,4 пг/мл і більше та ІЛ-6 162,5±7,1 нг/мл і більше діагностують наявність ендотеліальної дисфункції.

- На підставі даних дисперсійного аналізу встановлено, що усі показники ліпідного спектру крові (рівні загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ) достовірно змінювалися в залежності від того, до якої групи належали пацієнти. При цьому рівні ХС ЛПВЩ найбільше асоціювалися з фактором ендокринної коморбідності у хворих на ГХ.

- Значна варіативність рівнів адипокінів у чотирьох групах обстеження за даними дисперсійного аналізу є підтвердженням їх важливої ролі у формуванні ЦД 2т і Ож.

- Високі значення коефіцієнтів Фішера для ФНП-б і ІЛ-6 (853,8 і 896,1 відповідно) при високо достовірних (р<0,001) різницях між групами обстеження підтверджували тісну залежність рівнів прозапальних цитокінів від наявності або відсутності ЦД 2т і Ож у пацієнтів з ГХ.

Розділ 6. Внесок генетичного поліморфізму у формування і перебіг коморбідної патології

В останні роки дослідники приділяють окрему увагу вивченню генетичних компонентів розвитку тієї чи іншої патології.

За сучасними уявленнями, АГ розглядається як мультифакторне захворювання, провідне місце у патогенезі якого належить активації РААС. При цьому найбільш значущими серед предикторів АГ, які визначають розвиток, перебіг і прогноз захворювання, є саме спадкові фактори ризику [12, 96, 98]. Більш того, в низці досліджень [201, 203, 213, 214]встановлено, що поліморфізм ряду генів здійснює більший вплив на перебіг і ускладнення АГ, ніж на її розвиток.

Крім того, спадковому компоненту належить значна роль і у формуванні ІР. Проте генетична схильність до ІР може не реалізуватися і не проявитися клінічно при відсутності відповідних факторів зовнішнього середовища (надлишкового харчування, низької фізичної активності та ін.) [34, 38].

Тому важливим етапом дослідження було встановлення модулюючого впливу поліморфізму деяких генетичних маркерів АГ (АGTR1) та ЦД 2т (PPАRг₂, IRS-1, TCF7L2) на метаболізм і гемодинаміку при коморбідності.

6.1 Роль поліморфізму гена АGTR1 у розвитку і перебігу ГХ та супутнього ЦД 2т

Вибір у якості гена-кандидата саме гена рецепторів АТ-ІІ 1 типу (АGTR1) обумовлений тим, що саме з порушенням функціонування РААС в першу чергу пов'язують патогенез АГ.

За даними ряду науковців, причиною схильності до ГХ можуть бути мутаційні алелі гена рецептора АТ-ІІ, який є одним з найпотужніших вазоконстрикторів, що визначає його роль у патогенезі ГХ [39, 195]. При цьому саме рецептори АТ-ІІ 1 типу, які розташовані на ендотелії судин, опосередковують основні серцево-судинні ефекти ангіотензину, в тому числі, індукцію інсуліноподібного фактору росту та ендотеліну-1. Через АGTR1 опосередковується індукція росту клітин [306]. У ряді робіт встановлено, що поліморфізм АGTR1 може призводити до змін у регуляції судинного тонусу і проліферації елементів судинної стінки [26, 27, 322].

У даному дослідженні оцінювався А1166C поліморфізм гена АGTR1 у пацієнтів з коморбідністю та порівнювався з розподілом алелей і генотипів у практично здорових осіб та хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.1).

Було встановлено, що більше ніж у половини пацієнтів з ГХ як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т відзначалися А/С і С/С генотипи АGTR1, які за даними деяких науковців [27, 130, 131]розцінюються, як несприятливі щодо розвитку серцево-судинної патології. За спектром зазначених генотипів основна група і група порівняння достовірно відрізнялися від контрольної (p<0,01 і p<0,05 відповідно). Крім того, було відзначено, що алель С мав місце приблизно у третини пацієнтів з ГХ (як при наявності, так і при відсутності ЦД 2т), тоді як у контрольній групі він зустрічався достовірно (p<0,05) рідше - лише у 19,4 % пацієнтів.

Таблиця 6.1

Розподіл алелей і генотипів АGTR1 у обстежених пацієнтів

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90	Контрольна група, n=31
	n	%	n	%	n	%
алель А	214	66,9*	62	68,9**	25	80,6
алель С	106	33,1*	28	31,1**	6	19,4
А/А	123	38,4*	38	42,2**	20	64,5
А/С	182	56,9*	49	54,5**	10	32,3
С/С	15	4,7	3	3,3	1	3,2

Примітка: * - статистично значущі відмінності між основною і контрольною групами; ** - статистично значущі відмінності між групою порівняння і контрольною групою.

На наступному етапі дослідження порівнювалися гемодинамічні та метаболічні показники пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т при різних варіантах поліморфізму АGTR1 (таблиця 6.2).

Таблиця 6.2

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів основної групи в залежності від поліморфізму АGTR1

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	А/А, n=123	А/С, n=182	С/С, n=15
САТ, мм рт. ст.	166,04 ± 0,26	173,82 ± 0,22*	172,4 ± 0,62**
ДАТ, мм рт. ст.	99,46 ± 0,18	102,04 ± 0,23*	102,33 ± 0,85**
Середній АТ, мм рт. ст.	127,43 ± 0,13	132,19 ± 0,19*	131,76 ± 0,67**
КДД ЛШ, см	4,91 ± 0,03	5,03 ± 0,03*	5,161 ± 0,095**
КСД ЛШ, см	3,22 ± 0,03	3,32 ± 0,03*	3,42 ± 0,09**
ІММЛШ, г/м 2	134,57 ± 2,39	143,93 ± 3,09*	146,61 ± 3,79**
ВТС	0,46 ± 0,004	0,47 ± 0,003	0,46 ± 0,012
E/А	0,95 ± 0,02	0,897 ± 0,015*	0,98 ± 0,02
Е/е	6,223 ± 0,104	6,41 ± 0,25	6,66 ± 0,29
ТІМ, мм	0,914 ± 0,009	0,953 ± 0,007*	0,969 ± 0,024**
ШПХ СА, м/с	8,736 ± 0,097	8,870 ± 0,087	9,033± 0,333
ШПХ ЧА, м/с	8,866 ± 0,118	9,013 ± 0,099	9,109 ± 0,354
ЕЗВД, %	6,657 ± 0,077	6,211 ± 0,065*	6,187± 0,242**
ДК, нмоль/мл	38,098 ± 0,161	38,396 ± 0,121	39,173 ± 0,416
МДА, нмоль/мл	38,865 ± 0,107	38,957 ± 0,084	38,947 ± 0,327
СОД, Од/мг Hb хв	41,640 ± 0,101	40,984 ± 0,059*	39,067 ± 0,226**
Кат, Од/мг Hb хв	0,112 ± 0,001	0,110 ± 0,001*	0,108 ± 0,001**
загальний холестерин, ммоль/л	6,282 ± 0,031	6,368 ± 0,042	6,417 ± 0,155
тригліцериди, ммоль/л	2,308 ± 0,041	2,267 ± 0,036	2,352 ± 0,138
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,051 ± 0,050	5,136 ± 0,042	5,289 ± 0,179
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,016 ± 0,011	0,966 ± 0,007*	0,949 ± 0,027**
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,933 ± 0,052	7,046 ± 0,029*	7,201 ± 0,025**
HbА1c, %	6,993 ± 0,044	7,011 ± 0,036*	7,104 ± 0,015**
інсулін, мкОд/мл	23,249 ± 0,416	24,982 ± 0,29*	26,840 ± 0,994**
HOMА-IR	7,272 ± 0,130	7,991 ± 0,097*	8,276 ± 0,324**
адипонектин, нг/мл	6,738 ± 0,025	6,569 ± 0,020*	6,536 ± 0,076*
лептин, нг/мл	16,181 ± 0,746	16,551 ± 0,196	16,815 ± 0,203
ФНП-б, пг/мл	182,148 ± 3,332	188,338 ± 3,060	192,927 ± 3,476
ІЛ-6, нг/мл	163,726 ± 2,186	166,717 ± 3,863	164,887 ± 2,472

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С в основній групі пацієнтів; ** - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і С/С в основній групі пацієнтів.

Як представлено у таблиці 6.2, пацієнти з А/С і С/С генотипами АGTR1 мали достовірно (p<0,001) вищі рівні АТ порівняно з А/А генотипом. Залежність зазначених показників від наявності того чи іншого генотипу АGTR1 підтверджувалася даними дисперсійного аналізу (рис. 6.1-6.2).

Рис. 6.1. Залежність рівнів САТ від генотипу АGTR1



Рис. 6.2. Залежність рівнів ДАТ від генотипу АGTR1

Крім того, встановлено, що пацієнти з А/С і С/С генотипами АGTR1 мали достовірно більші розміри ЛШ та ІММЛШ, більшу ТІМ при нижчому ступені ЕЗВД. Пацієнти-носії зазначених генотипів також мали достовірно більш виражені метаболічні порушення, ніж пацієнти з А/А генотипом, що підтверджувалося даними дисперсійного аналізу (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Залежність HOMА-IR від генотипу АGTR1

При цьому між гомозиготним генотипом С/С і гетерозиготним генотипом А/С не було встановлено достовірних різниць рівнів гемодинамічних і метаболічних показників.

Враховуючи той факт, що генотипи А/С і С/С достовірно відрізнялися від генотипу А/А більшою вираженістю порушень ехокардіографічних і біохімічних показників та не мали достовірних різниць між собою, на подальшому етапі дослідження пацієнтів з генотипами А/С і С/С було об'єднано в одну групу - з А/С + С/С генотипом.

Оскільки за даними ряду дослідників [26, 37, 39], згідно яких пацієнти з різними генотипами АGTR1 відрізнялися рівнями АТ, був оцінений вплив поліморфізму АGTR1 на рівень АТ пацієнтів основної групи (з ГХ і супутнім ЦД 2т). Встановлено, що при об'єднаному генотипі А/С + С/С рівні АТ були достовірно (p<0,01) вищими, ніж при А/А генотипі (таблиця 6.3). Механізм зазначених змін залишається до кінця не з'ясованим, проте, як свідчать результати проведених молекулярно-генетичних досліджень [130, 131], наявність у пацієнтів варіантного алелю С асоціюється з підвищеною чутливістю до АТ-ІІ, що сприяє збільшенню вазоконстрикції.

Таблиця 6.3

Порівняльна оцінка рівнів АТ при А/А і А/С + С/С генотипах АGTR1 у пацієнтів основної групи

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	А/А, n=123	А/С + С/С, n=197
САТ, мм рт. ст.	166,04 ± 0,26	173,711 ± 0,206*
ДАТ, мм рт. ст.	99,46 ± 0,18	102,061 ± 0,218*
Середній АТ, мм рт. ст.	127,43 ± 0,13	132,154 ± 0,187*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С + С/С в основній групі пацієнтів.

Для встановлення асоціації поліморфізму АGTR1 з ремоделюванням серця і судин була проведена порівняльна оцінка ехокардіографічних показників (таблиця 6.4), показників структурно-функціонального стану судин, системи оксидативного стресу і антиоксидантного захисту (таблиця 6.5) при різних генотипах пацієнтів основної групи.

Пацієнти з А/С + С/С генотипом мали достовірно більші розміри ЛШ, ніж пацієнти з А/А генотипом. Так КДД при генотипах А/С + С/С і А/А становили 5,040 ± 0,030 і 4,91 ± 0,03 см відповідно (р<0,01), а КСД - 3,326 ± 0,027 і 3,22 ± 0,03 см відповідно (р<0,05). При цьому хворі з А/С + С/С мали також достовірно (р<0,05) більший ІММЛШ у порівнянні з А/А генотипом. Крім того, при А/С + С/С відзначалися достовірно (р<0,05) нижчі значення одного з показників діастолічної функції - Е/А (0,95 ± 0,02 проти 0,903 ± 0,014 при А/А генотипі).

Зазначені зміни ехокардіографічних показників можна розцінювати як те, що активація АТ 1-рецепторів призводить до експресії та проліферації кардіоміоцитів, наслідком яких є ремоделювання міокарда [130, 131].

Таблиця 6.4

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів основної групи в залежності від генотипів АGTR1

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	А/А, n=123	А/С + С/С, n=197
КДД ЛШ, см	4,91 ± 0,03	5,040 ± 0,030*
КСД ЛШ, см	3,22 ± 0,03	3,326 ± 0,027*
ІММЛШ, г/м 2	134,57 ± 2,39	144,138 ± 2,965*
ВТС	0,46 ± 0,004	0,471 ± 0,003
E/А	0,95 ± 0,02	0,903 ± 0,014*
Е/е	6,223 ± 0,104	6,41 ± 0,15
ТІМ, мм	0,914 ± 0,009	0,952 ± 0,007*
ШПХ СА, м/с	8,736 ± 0,097	8,883 ± 0,084
ШПХ ЧА, м/с	8,866 ± 0,118	9,020 ± 0,095
ЕЗВД, %	6,657 ± 0,077	6,180 ± 0,062*
ДК, нмоль/мл	38,098 ± 0,161	38,379 ± 0,116
МДА, нмоль/мл	38,865 ± 0,107	38,956 ± 0,081
СОД, Од/мг Hb хв	41,640 ± 0,101	40,990 ± 0,057*
Кат, Од/мг Hb хв	0,112 ± 0,001	0,110 ± 0,001*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С + С/С в основній групі пацієнтів.

Оцінка стану магістральних судин показала, що ТІМ при генотипі А/С + С/С в основній групі була достовірно (p<0,001) більше, ніж при генотипі А/А (таблиця 6.4). В результаті дослідження не було виявлено достовірних різниць значень ШПХ у сонній артерії і черевній аорті в залежності від генотипу АGTR1. Слід відзначити, що у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2т рівень ЕЗВД при генотипі А/С + С/С був достовірно (p<0,001) нижчим, ніж при генотипі А/А.

Крім того, було встановлено, що генетичний поліморфізм АGTR1 впливав також на активність системи антиоксидантного захисту, про що свідчать достовірно нижчі рівні СОД (p<0,01) і Кат (p<0,05) при А/С + С/С генотипі порівняно з А/А генотипом (таблиця 6.4).

Таким чином, встановлено, що у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т генетичний поліморфізм АGTR1 впливав також і на ремоделювання судин.

Оцінка асоціації поліморфізму АGTR1 з вираженістю метаболічних порушень (таблиця 6.5) показала, що за наявності А/С + С/С генотипу відзначалися достовірно (p<0,001) нижчі рівні антиатерогенних ХС ЛПВЩ, ніж при А/А генотипі: 0,966 ± 0,007 проти 1,016 ± 0,011 ммоль/л відповідно.

Встановлені зміни метаболічних показників при різних варіантах генотипів АGTR1 є свідченням залученням поліморфізму зазначеного гена у розвиток і прогресування атеросклеротичних процесів, про що описано в ряді досліджень [3, 61, 157]. Більш виражену ІР при А/С + С/С генотипі можна пояснити спільними механізмами розвитку АГ та ІР, зокрема активацією РААС, яка впливає на чутливість тканин до інсуліну і компенсаторну гіперінсулінемію.

Що стосується рівнів адипокінів та їх асоціацій з генетичним поліморфізмом АGTR1, то в результаті дослідження були встановлені достовірно (p<0,05) нижчі рівні адипонектину і вищі рівні лептину при А/С + С/С генотипі (таблиця 6.5).

Відмінності рівнів адипокінів при різних генотипах АGTR1 можна пояснити впливом активації АТ ІІ на зміну експресії генів, що кодують адипокіни.

Таблиця 6.5

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів основної групи в залежності від генотипів АGTR1

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	А/А, n=123	А/С + С/С, n=197
загальний холестерин, ммоль/л	6,282 ± 0,041	6,376 ± 0,041
тригліцериди, ммоль/л	2,308 ± 0,041	2,273 ± 0,034
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,051 ± 0,050	5,148 ± 0,041
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,016 ± 0,011	0,966 ± 0,007*
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,933 ± 0,052	7,181 ± 0,024*
HbА1c, %	6,993 ± 0,044	7,095 ± 0,014*
інсулін, мкОд/мл	23,249 ± 0,416	25,124 ± 0,280*
HOMА-IR	7,272 ± 0,130	8,013 ± 0,093*
адипонектин, нг/мл	6,738 ± 0,025	6,567 ± 0,020*
лептин, нг/мл	16,181 ± 0,746	16,615 ± 0,203*
ФНП-б, пг/мл	182,148 ± 3,332	191,383 ± 2,012
ІЛ-6, нг/мл	163,726 ± 2,186	165,578 ± 2,818

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С + С/С в основній групі пацієнтів.

Для зазначеного генотипу були характерні також достовірно (р<0,01) вищі рівні глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR, ніж для А/А генотипу.

Крім того, відзначена тенденція до зростання прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 у пацієнтів з А/С + С/С порівняно з А/А генотипом, проте різниці рівнів зазначених цитокінів не були достовірними.

Таким чином, у результаті дослідження встановлено, що генетичний поліморфізм АGTR1 впливає на рівень АТ, ремоделювання серця і судин, метаболічні показники у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Наступний етап роботи полягав у встановленні впливу поліморфізму АGTR1 на досліджувані показники у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т.

У таблиці 6.6 представлені гемодинамічні і метаболічні показники при трьох варіантах генотипів АGTR1.

Таблиця 6.6

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів з ГХ без ЦД 2т в залежності від поліморфізму АGTR1

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	А/А	А/С	С/С
САТ, мм рт. ст.	165,32 ± 0,45	173,469 ± 0,441є	175,667 ± 1,453єє
ДАТ, мм рт. ст.	100,158 ± 0,33	102,000 ± 0,404є	103,667 ± 1,856єє
Середній АТ, мм рт. ст.	127,524 ± 0,23	132,017 ± 0,384є	133,907 ± 1,625єє
КДД ЛШ, см	4,69 ± 0,02	4,93 ± 0,04є	4,81 ± 0,1
КСД ЛШ, см	3,05 ± 0,02	3,21 ± 0,03є	3,01 ± 0,08
ІММЛШ, г/м 2	121,49 ± 2,61	127,69 ± 2,65	115,79 ± 10,18
ВТС	0,47 ± 0,004	0,46 ± 0,005	0,47 ± 0,003
E/А	0,99 ± 0,03	0,81 ± 0,02є	0,86 ± 0,12
Е/е	5,587 ± 0,222	5,67 ± 0,22	4,23 ± 1,16єє
ТІМ, мм	0,829 ± 0,013	0,870 ± 0,014є	0,910 ± 0,021єє
ШПХ СА, м/с	7,721 ± 0,133	7,474 ± 0,111	7,980 ± 0,285
ШПХ ЧА, м/с	8,158 ± 0,122	8,068 ± 0,100	8,043 ± 0,805
ЕЗВД, %	8,643 ± 0,184	8,929 ± 0,153	9,213 ± 0,630
загальний холестерин, ммоль/л	5,418 ± 0,068	6,058 ± 0,086є	6,100 ± 0,603єє
тригліцериди, ммоль/л	2,176 ± 0,037	1,982 ± 0,034є	2,023 ± 0,328
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,550 ± 0,056	4,544 ± 0,054	4,647 ± 0,478
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,222 ± 0,014	1,225 ± 0,013є	1,173 ± 0,136
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,433 ± 0,120	4,714 ± 0,046є	4,961 ± 0,038єє
інсулін, мкОд/мл	9,570 ± 0,337	10,605 ± 0,400є	13,033 ± 0,917єє
HOMА-IR	1,995 ± 0,068	2,326 ± 0,080є	2,577 ± 0,244єє
HbА1c, %	5,001 ± 0,058	5,127 ± 0,046	5,282 ± 0,067
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,123 ± 0,001	0,123 ± 0,002
СОД, Од/мг Hb хв	46,558 ± 0,451	46,586 ± 0,375	45,700 ± 1,563
МДА, нмоль/мл	33,994 ± 0,141	34,018 ± 0,143	33,600 ± 0,839
ДК, нмоль/мл	25,097 ± 0,342	25,182 ± 0,289	25,867 ± 1,126
ІЛ-6, нг/мл	122,897 ± 3,388	125,886 ± 3,451	127,467 ± 7,686
ФНП-б, пг/мл	133,379 ± 3,211	135,780 ± 4,812	146,600 ± 5,757
адипонектин, нг/мл	8,033 ± 0,244	8,012 ± 0,061	7,946 ± 0,069
лептин, нг/мл	12,208 ± 0,251	12,350 ± 0,293	13,347 ± 0,692

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С у групі порівняння; єє - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і С/С у групі порівняння.

Як зазначено у таблиці 6.6, у пацієнтів групи порівняння, як і в основній групі, при А/С і С/С генотипах АGTR1 відзначалися більш виражені порушення показників, ніж при А/А генотипі. При цьому не було встановлено достовірних різниць значень показників між А/С і С/С генотипами. Враховуючи зазначені особливості та незначну кількість пацієнтів з С/С генотипом, на подальшому етапі у пацієнтів групи порівняння, як і в основній групі, гетерозиготний генотип А/С і гомозиготний генотип С/С були об'єднані в один - А/С + С/С генотип.

Порівняльна оцінка рівнів АТ при різних варіантах генотипів АGTR1 показала, що у пацієнтів з ГХ при наявності А/С + С/С генотипу відзначаються достовірно (p<0,001) вищі рівні АТ, ніж при наявності А/А генотипу (таблиця 6.7).

Таблиця 6.7

Порівняльна оцінка рівнів АТ при А/А і А/С + С/С генотипах АGTR1 у пацієнтів групи порівняння

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	А/А, n=38	А/С + С/С, n=52
САТ, мм рт. ст.	165,32 ± 0,45	173,596 ± 0,427є
ДАТ, мм рт. ст.	100,158 ± 0,33	102,096 ± 0,394є
Середній АТ, мм рт. ст.	127,524 ± 0,23	132,126 ± 0,374є

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С + С/С у групі порівняння.

Відзначено, що поліморфізм АGTR1 у пацієнтів групи порівняння, як і у пацієнтів основної групи, асоціювався з розвитком ремоделювання серця, підтвердженням чого є достовірні (p<0,001) різниці розмірів ЛШ при різних генотипах (таблиця 6.8). Так пацієнти з А/С + С/С генотипом мали достовірно більші КДД і КСД (4,922 ± 0,038 і 3,200 ± 0,028 см відповідно) порівняно з А/А генотипом (4,69± 0,02 і 3,05± 0,02 см відповідно). Крім того, співвідношення швидкостей раннього і пізнього наповнення ЛШ у хворих з А/С + С/С генотипом було достовірно (p<0,001) меншим, ніж у хворих з А/А генотипом.

Таблиця 6.8

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів АGTR1

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	А/А, n=38	А/С + С/С, n=52
КДД ЛШ, см	4,69 ± 0,02	4,922 ± 0,038є
КСД ЛШ, см	3,05 ± 0,02	3,200 ± 0,028є
ІММЛШ, г/м 2	121,49 ± 2,61	127,005 ± 2,568
ВТС	0,47 ± 0,004	0,461 ± 0,005
E/А	0,99 ± 0,03	0,808 ± 0,016є
Е/е	5,587 ± 0,222	6,05 ± 0,19
ТІМ, мм	0,829 ± 0,013	0,887 ± 0,025є
ШПХ СА, м/с	7,721 ± 0,133	7,504 ± 0,106
ШПХ ЧА, м/с	8,158 ± 0,122	8,067 ± 0,101
ЕЗВД, %	8,643 ± 0,184	8,499 ± 0,191
ДК, нмоль/мл	25,097 ± 0,342	25,221 ± 0,279
МДА, нмоль/мл	33,994 ± 0,141	34,111 ± 0,177
СОД, Од/мг Hb хв	46,558 ± 0,451	46,535 ± 0,362
Кат, Од/мг Hb хв	0,124 ± 0,001	0,123 ± 0,001

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С + С/С у групі порівняння.

У процесі дослідження також встановлено, що поліморфізм АGTR1 впливав і на структурно-функціональний стан судин у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.8). Пацієнти з А/С + С/С генотипом АGTR1 мали достовірно (p<0,01) більшу ТІМ сонної артерії, ніж пацієнти з А/А генотипом: 0,887 ± 0,02 і 0,829 ± 0,013 мм відповідно). При цьому хворі на ГХ без ЦД 2т, на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т, не мали достовірних різниць рівнів ЕЗВД і показників системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту.

Зазначені зміни можна пояснити тим, що у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т більш виражені ЕД і ремоделювання судин, ніж при ГХ без ЦД 2т, тому у них більшою мірою проявляється чутливість до АТ-ІІ та, як наслідок, зростання жорсткості судин при несприятливих генотипах АGTR1.

Щодо впливу генетичного поліморфізму АGTR1 на рівні показників ліпідного і вуглеводного спектрів крові у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т, то у процесі дослідження було встановлено, що пацієнти з А/С + С/С генотипом мали достовірно (p<0,001) вищі рівні атерогенних ліпопротеїдів (загального ХС і тригліцеридів) при достовірно (p<0,001) нижчих рівнях антиатерогенного ХС ЛПВЩ (таблиця 6.9). Крім того, хворі на ГХ при А/С + С/С генотипі мали достовірно (р<0,01) вищі рівні глюкози, HbА1c, інсуліну та HOMА-IR, ніж хворі при А/А генотипі.

Таблиця 6.9

Показники ліпідного і вуглеводного спектрів, рівні адипокінів і протизапальних цитокінів пацієнтів групи порівняння в залежності від генотипів АGTR1

Показники	Група порівняння, n=90
	Генотип
	А/А, n=38	А/С + С/С, n=52
загальний холестерин, ммоль/л	5,418 ± 0,068	6,058 ± 0,074є
тригліцериди, ммоль/л	1,985 ± 0,036	2,176 ± 0,037є
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,550 ± 0,056	4,581 ± 0,065
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,222 ± 0,014	1,133 ± 0,016є
глюкоза крові натще, ммоль/л	4,433 ± 0,120	4,698 ± 0,045є
HbА1c, %	5,001 ± 0,058	5,119 ± 0,044є
інсулін, мкОд/мл	9,570 ± 0,337	10,570 ± 0,340є
HOMА-IR	1,995 ± 0,068	2,029 ± 0,068є
адипонектин, нг/мл	8,033 ± 0,244	7,951 ± 0,066
лептин, нг/мл	12,208 ± 0,251	12,274 ± 0,241
ФНП-б, пг/мл	133,379 ± 2,211	136,404 ± 1,764
ІЛ-6, нг/мл	122,897 ± 1,388	125,977 ± 1,416

Примітка: є - статистично значущі відмінності між генотипами А/А і А/С + С/С у групі порівняння.

Встановлені асоціації рівнів метаболічних показників з різницями генотипів АGTR1 підтверджують залучення поліморфізму зазначеного гена у розвиток і прогресування атеросклеротичних процесів та ІР у хворих на ГХ.

Аналіз адипокінів і прозапальних цитокінів у пацієнтів з ГХ в залежності від поліморфізму АGTR1, на відміну від хворих на ГХ і супутній ЦД 2т, не показав достовірних різниць рівнів зазначених показників при різних варіантах генотипів (таблиця 6.9).

Таким чином, було встановлено, що поліморфізм АGTR1 у пацієнтів з ГХ без ЦД 2т асоціювався з різницею рівнів АТ, вираженістю ремоделювання серця і в меншій мірі судин, значеннями показників вуглеводного і ліпідного спектрів крові та не впливав на рівні адипокінів і прозапальних цитокінів.

Після встановлення асоціацій поліморфізму АGTR1 з різницею рівнів метаболічних і гемодинамічних показників у хворих на ГХ, а також особливостей рівнів зазначених показників при наявності і відсутності ЦД 2т та в залежності від ІМТ (розглянуто у попередніх розділах), виникла необхідність оцінити як відрізняються гемодинамічні і метаболічні показники пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т від аналогічних показників хворих на ГХ без ЦД 2т з урахуванням поліморфізму АGTR1.

Для цього показники хворих на ГХ і супутній ЦД 2т при А/А генотипі порівнювалися з аналогічним генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т, а показники пацієнтів з ГХ і ЦД 2т при А/С + С/С генотипі - з А/С + С/С генотипом хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.10).

Як представлено в таблиці 6.10, ремоделювання серця і судин, активність системи окислювального стресу, прозапальних цитокінів, атеросклеротичних процесів у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т були достовірно більш вираженими порівняно з аналогічними показниками хворих на ГХ без ЦД 2т при обох варіантах генотипів АGTR1.

Таблиця 6.10

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників хворих на ГХ і ЦД 2т з хворими на ГХ без ЦД 2т в залежності від поліморфізму АGTR1

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90
	Генотип	Генотип
	А/А, n=123	А/С + С/С, n=197	А/А, n=38	А/С + С/С, n=52
САТ, мм рт. ст.	166,04 ± 0,26	173,711 ± 0,206	165,32 ± 0,45	173,596 ± 0,427
ДАТ, мм рт. ст.	99,46 ± 0,18	102,061 ± 0,218	100,158 ± 0,33	102,096 ± 0,394
Середній АТ, мм рт. ст.	127,43 ± 0,13	132,154 ± 0,187	127,524 ± 0,23	132,126 ± 0,374
КДД ЛШ, см	4,91 ± 0,03	5,040 ± 0,030	4,69 ± 0,02*	4,922 ± 0,038**
КСД ЛШ, см	3,22 ± 0,03	3,326 ± 0,027	3,05 ± 0,02*	3,200 ± 0,028**
ІММЛШ, г/м 2	134,57 ± 2,39	144,138 ± 2,965	121,49 ± 2,61*	127,005 ± 2,568**
ВТС	0,46 ± 0,004	0,471 ± 0,003	0,47 ± 0,004	0,461 ± 0,005
E/А	0,95 ± 0,02	0,903 ± 0,014	0,99 ± 0,03	0,808 ± 0,016**
Е/е	6,223 ± 0,104	6,41 ± 0,15	5,587 ± 0,222*	6,05 ± 0,19**
ТІМ, мм	0,914 ± 0,009	0,952 ± 0,007	0,829 ± 0,013*	0,887 ± 0,025**
ШПХ СА, м/с	8,736 ± 0,097	8,883 ± 0,084	7,721 ± 0,133*	7,504 ± 0,106**
ШПХ ЧА, м/с	8,866 ± 0,118	9,020 ± 0,095	8,158 ± 0,122*	8,067 ± 0,101**
ЕЗВД, %	6,657 ± 0,077	6,180 ± 0,062	8,643 ± 0,184*	8,499 ± 0,191**
ДК, нмоль/мл	38,098 ± 0,161	38,379 ± 0,116	25,097 ± 0,342*	25,221 ± 0,279**
МДА, нмоль/мл	38,865 ± 0,107	38,956 ± 0,081	33,994 ± 0,141*	34,111 ± 0,177**
СОД, Од/мг Hb хв	41,640 ± 0,101	40,990 ± 0,057	46,558 ± 0,451*	46,535 ± 0,362**
Кат, Од/мг Hb хв	0,112 ± 0,001	0,110 ± 0,001	0,124 ± 0,001*	0,123 ± 0,001**
загальний холестерин, ммоль/л	6,282 ± 0,031	6,376 ± 0,041	5,418 ± 0,068*	5,458 ± 0,074**
тригліцериди, ммоль/л	2,308 ± 0,041	2,273 ± 0,034	1,985 ± 0,036*	2,176 ± 0,037**
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,051 ± 0,050	5,148 ± 0,041	4,550 ± 0,056*	4,581 ± 0,065 **
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,016 ± 0,011	0,966 ± 0,007	1,222 ± 0,014*	1,133 ± 0,016 **
глюкоза крові натще, ммоль/л	6,933 ± 0,052	7,181 ± 0,024	4,433 ± 0,120*	4,698 ± 0,045**
HbА1c, %	6,993 ± 0,044	7,095 ± 0,014	5,001 ± 0,058*	5,119 ± 0,044**
інсулін, мкОд/мл	23,249 ± 0,416	25,124 ± 0,280	9,570 ± 0,337*	10,570 ± 0,340**
HOMА-IR	7,272 ± 0,130	8,013 ± 0,093	1,995 ± 0,068*	2,029 ± 0,068**
адипонектин, нг/мл	6,738 ± 0,025	6,567 ± 0,020	8,033 ± 0,244*	7,951 ± 0,066**
лептин, нг/мл	16,181 ± 0,746	16,615 ± 0,203	12,208 ± 0,251*	12,274 ± 0,241**
ФНП-б, пг/мл	182,148 ± 3,332	165,578 ± 2,818	133,379 ± 2,211*	136,404 ± 1,764**
ІЛ-6, нг/мл	163,726 ± 2,186	191,383 ± 2,012	122,897 ± 1,388*	125,977 ± 1,416**

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипом А/А в основній групі пацієнтів і генотипом А/А у групі порівняння; ** - статистично значущі відмінності між генотипом А/С + С/С в основній групі пацієнтів і генотипом А/С + С/С у групі порівняння.

Таким чином, проведене дослідження показало, що А1166C поліморфізм гена АGTR1 впливав на рівні АТ, ремоделювання серця і судин, атеросклеротичні процеси у пацієнтів з ГХ, при цьому більш виражений вплив поліморфізму відзначався у пацієнтів з коморбідністю ГХ і ЦД 2т.

Враховуючи важливу роль поліморфізму гена АGTR1 у розвитку ГХ і супутнього ЦД 2т, необхідно відзначити перспективність оцінки призначення диференційованого лікування пацієнтам із коморбідністю в залежності від поліморфізму АGTR1, що буде представлено у розділі лікування.

6.2 Генетичний поліморфізм PPАRг₂ у пацієнтів з коморбідною патологією

Незважаючи на те, що ІР має чітку генетичну схильність, до цих пір не ідентифіковані точні генетичні порушення, які лежать в її основі, що свідчить про полігенний характер ІР.

В останні роки велика увага науковців приділяється дослідженню поліморфізму PPАR транскрипційних факторів, які управляють активністю багатьох генів, регулюють розвиток і диференційовку жирової тканини, ліпідний та вуглеводний обміни [55, 254, 292].

У даній роботі досліджувалися PPАRг₂, які представлені майже виключно у жировій тканині, та основна роль яких полягає в контролі адипогенезу і кругообігу ЖК.

У роботах зарубіжних і вітчизняних науковців досліджувався поліморфізм PPАRг₂ у різних расових і етнічних групах, а також його вплив на особливості клініко-лабораторного статусу у пацієнтів з метаболічним синдромом [40, 46, 77, 287]. Встановлено, що генетичний поліморфізм PPАRг₂ відрізнявся в окремих популяціях, а дані щодо його впливу на розвиток ІР були досить суперечливими.

Таким чином, підвищений інтерес науковців до вивчення поліморфізму PPАRг₂ у розвитку ІР та інших патологічних процесів, а також наявність суперечних даних щодо його ролі у різних популяціях, дають підстави продовжувати дослідження в українській популяції пацієнтів з коморбідною патологією.

У дисертаційній роботі оцінювався Pro12Аlа поліморфізм PPАRг₂ у пацієнтів з коморбідністю і порівнювався з розподілом алелей та генотипів у практично здорових осіб та хворих на ГХ без ЦД 2т (таблиця 6.11).

Таблиця 6.11

Розподіл алелей і генотипів PPАRг₂ у обстежених пацієнтів

Показники	Основна група, n=320	Група порівняння, n=90	Контрольна група, n=31
	n	%	n	%	n	%
алель Pro	277	86,6	77	85,6	27	87,1
алель Аlа	43	13,4	13	14,4	4	12,9
Pro/Рro	242	75,6	67	74,4	24	77,4
Pro/Аlа	71	22,2	21	23,3	6	19,4
Аlа/Аlа	7	2,2	2	2,3	1	3,2

Встановлено, що в усіх групах дослідження переважали пацієнти з алелем Pro (86,6 % - в основній групі, 85,6 % - у групі порівняння і 87,1 % - у контрольній групі). Відзначено також, що в основній групі та групі порівняння не було достовірної різниці у частоті різних варіантів генотипів PPАRг₂. У пацієнтів обох груп переважав генотип Pro/Рro, частота якого становила 75,6 і 74,4 % відповідно. Гомозиготний генотип Аlа/Аlа встановлено лише у 2,2 % пацієнтів основної групи і 2,3 % пацієнтів групи порівняння (р>0,05). У пацієнтів контрольної групи також переважав генотип Pro/Рro (77,4 % випадків), генотип Pro/Аlа зустрічався у 19,4 %, а генотип Аlа/Аlа - у 3,2 % пацієнтів. Аналогічний розподіл генотипів PPАRг, за даними інших дослідників [40, 75], притаманний саме європейській популяції.

Наступний етап дослідження полягав у порівнянні гемодинамічних та метаболічних показників хворих на ГХ і супутній ЦД 2т при різних варіантах поліморфізму PPАRг₂ (таблиця 6.12).

Таблиця 6.12

Порівняльна оцінка гемодинамічних і метаболічних показників пацієнтів основної групи в залежності від поліморфізму PPАRг₂

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Pro/Рro	Pro/Аlа	Аlа/Аlа
САТ, мм рт. ст.	172,372 ± 0,259	165,775 ± 0,351*	165,714 ± 1,017**
ДАТ, мм рт. ст.	101,599 ± 0,196	99,338 ± 0,232*	100,000 ± 1,113
Середній АТ, мм рт. ст.	131,324 ± 0,194	127,241 ± 0,157*	127,600 ± 0,781**
ІМТ, кг/м 2	28,450 ± 1,554	27,943 ± 1,268	29,054 ± 2,512
КДД ЛШ, см	5,024 ± 0,026	4,878 ± 0,038*	4,856 ± 0,084
КСД ЛШ, см	3,316 ± 0,024	3,198 ± 0,034*	3,149 ± 0,072
ІММЛШ, г/м 2	142,794 ± 2,551	136,553 ± 2,983	139,933 ± 7,664
ВТС	0,471 ± 0,003	0,473 ± 0,006	0,503 ± 0,016
E/А	0,924 ± 0,013	0,915 ± 0,027	0,943 ± 0,158
Е/е	6,348 ± 0,097	6,108 ± 0,193	6,422 ± 0,866
ТІМ, мм	0,951 ± 0,006	0,900 ± 0,011*	0,849 ± 0,035**
ШПХ СА, м/с	8,910 ± 0,075	8,592 ± 0,122*	8,301 ± 0,300
ШПХ ЧА, м/с	9,020 ± 0,086	8,874 ± 0,146	7,779 ± 0,461**є
ЕЗВД, %	6,155 ± 0,056	7,017 ± 0,079*	6,959 ± 0,241**
ДК, нмоль/мл	38,433 ± 0,104	37,837 ± 0,225*	37,086 ± 0,380**
МДА, нмоль/мл	39,014 ± 0,071	38,648 ± 0,149*	38,500 ± 0,492
СОД, Од/мг Hb хв	40,969 ± 0,053	42,066 ± 0,118*	42,200 ± 0,447**
Кат, Од/мг Hb хв	0,110 ± 0,001	0,114 ± 0,001*	0,113 ± 0,002
загальний холестерин, ммоль/л	6,374 ± 0,036	6,241 ± 0,033*	6,071 ± 0,064**
тригліцериди, ммоль/л	2,293 ± 0,031	2,298 ± 0,054	1,967 ± 0,086
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	5,120 ± 0,038	5,087 ± 0,060	5,007 ± 0,233
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,964 ± 0,006	1,056 ± 0,015*	0,986 ± 0,051
глюкоза крові натще, ммоль/л	7,190 ± 0,022	6,968 ± 0,029*	6,643 ± 0,057**є
HbА1c, %	7,103 ± 0,013	6,939 ± 0,058*	6,929 ± 0,042**
інсулін, мкОд/мл	25,182 ± 0,255	21,906 ± 1,526	22,814 ± 1,735
HOMА-IR	8,039 ± 0,083	6,767 ± 0,156*	6,722 ± 0,484**
адипонектин, нг/мл	6,575 ± 0,518	6,813 ± 0,430	6,796 ± 0,644
лептин, нг/мл	16,880 ± 1,274	16,701 ± 1,268	16,173 ± 1,166
ФНП-б, пг/мл	189,191 ± 2,884	176,410 ± 2,823*	174,329 ± 3,032**
ІЛ-6, нг/мл	166,950 ± 2,749	158,983 ± 2,528*	151,343 ± 4,103

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа в основній групі пацієнтів; ** - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Аlа/Аlа в основній групі пацієнтів; є - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Аlа і Аlа/Аlа в основній групі пацієнтів.

Як представлено у таблиці 6.16, у хворих з Pro/Рro генотипом PPАRг₂ відзначалися достовірно (р<0,01) вищі рівні АТ, більші розміри ЛШ, ТІМ та ШПХ при нижчому ступені ЕЗВД порівняно з Pro/Аlа і Аlа/Аlа генотипами. Залежність зазначених показників від генотипу PPАRг₂ підтверджувалася також даними дисперсійного аналізу (рис. 6.4-6.5).

Рис. 6.4. Залежність рівнів САТ від генотипу PPАRг₂

Крім того, пацієнти з Pro/Рro генотипом мали достовірно більш виражену дисліпідемію (р<0,01) та ІР (р<0,001), ніж пацієнти з іншими генотипами PPАRг₂ (таблиця 6.16, рис. 6.6-6.7).



Рис. 6.5. Залежність ШПХ СА і ступеню ЕЗВД від генотипу PPАRг₂

Рис. 6.6. Залежність рівнів загального ХС і ХС ЛПВЩ від генотипу PPАRг₂

Рис. 6.7. Залежність HOMА-IR від генотипу PPАRг₂

При цьому між гомозиготним генотипом Аlа/Аlа і гетерозиготним генотипом Pro/Аlа достовірна різниця значень показників була встановлена лише за рівнем ШПХ ЧА (p<0,05). З урахуванням того, що генотипи Pro/Аlа і Аlа/Аlа достовірно відрізнялися від генотипу Pro/Рro менш вираженими порушеннями гемодинамічних і метаболічних показників, різнилися між собою лише за ШПХ ЧА, а також враховуючи незначний відсоток пацієнтів з гомозиготним генотипом Аlа/Аlа, на подальшому етапі дослідження пацієнтів-носіїв генетичних алелей Аlа/Аlа і Pro/Аlа було об'єднано в одну групу - з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом.

Оскільки за даними деяких досліджень, поліморфізм PPАRг₂ асоціювався з різницею рівнів АТ та ІМТ, були проаналізовані зазначені показники при різних генотипах PPАRг₂ при коморбідності ГХ і ЦД 2т (таблиця 6.13). Встановлено, що для генотипу Pro12Аlа/Аlа12Аlа характерні (p<0,001) нижчі рівні АТ, ніж для Pro/Рro генотипу. В той же час, не було встановлено достовірної різниці в ІМТ пацієнтів в залежності від генетичного поліморфізму.

Різницю рівнів АТ пацієнтів основної групи в залежності від поліморфізму PPАRг₂ можна пояснити тим, що від активності цих рецепторів залежить в тому числі і продукція жировою тканиною цитокінів прозапального і гіпертензивного характеру, що призводить до АГ [15].

Таблиця 6.13

Порівняльна оцінка рівнів АТ та ІМТ при Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа генотипах PPАRг₂ у пацієнтів основної групи

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Pro/Рro, n=242	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=78
САТ, мм рт. ст.	172,372 ± 0,259	165,769 ± 0,330*
ДАТ, мм рт. ст.	101,599 ± 0,196	99,397 ± 0,232*
Середній АТ, мм рт. ст.	131,324 ± 0,194	127,274 ± 0,158*
ІМТ, кг/м 2	28,450 ± 1,554	28,743 ± 1,268

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа в основній групі пацієнтів.

Аналіз відмінностей показників, що характеризують структурно-функціональний стан серця, показав, що пацієнти з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом мали достовірно менші розміри ЛШ (p<0,01) та менший ІММЛШ (p<0,05), ніж пацієнти з Pro/Рro генотипом (таблиця 6.14).

Таблиця 6.14

Структурно-функціональний стан серця і судин, показники окислювального стресу - антиоксидантного захисту пацієнтів основної групи в залежності від генотипів PPАRг₂

Показники	Основна група, n=320
	Генотип
	Pro/Рro, n=242	Pro/Аlа + Аlа/Аlа, n=78
КДД ЛШ, см	5,024 ± 0,026	4,876 ± 0,035*
КСД ЛШ, см	3,316 ± 0,024	3,194 ± 0,032*
ІММЛШ, г/м 2	142,794 ± 2,551	133,215 ± 2,799*
ВТС	0,471 ± 0,003	0,476 ± 0,005
E/А	0,924 ± 0,013	0,917 ± 0,028
Е/е	6,348 ± 0,097	6,136 ± 0,190
ТІМ, мм	0,951 ± 0,006	0,895 ± 0,011*
ШПХ СА, м/с	8,910 ± 0,075	8,566 ± 0,114*
ШПХ ЧА, м/с	9,020 ± 0,086	8,776 ± 0,143
ЕЗВД, %	6,155 ± 0,056	7,012 ± 0,075*
ДК, нмоль/мл	38,433 ± 0,104	37,769 ± 0,208*
МДА, нмоль/мл	39,014 ± 0,071	38,635 ± 0,142*
СОД, Од/мг Hb хв	40,969 ± 0,053	42,078 ± 0,113*
Кат, Од/мг Hb хв	0,110 ± 0,001	0,114 ± 0,001*

Примітка: * - статистично значущі відмінності між генотипами Pro/Рro і Pro/Аlа + Аlа/Аlа в основній групі пацієнтів.

Вплив поліморфізму PPАRг₂ на вираженість ремоделювання серця можна пояснити тим, що PPАRг₂ виконують роль модуляторів експресії генів у багатьох тканинах, в тому числі гладеньких м'язах, тому порушення їх активності внаслідок поліморфізму сприяє розвитку і прогресуванню ССЗ [40, 77].

Враховуючи дані зарубіжних і вітчизняних дослідників про те, що PPАRг₂ впливають на експресію генів в епітеліальних клітинах, ендотелії судин та макрофагах, був проведений аналіз стану судин і показників системи окислювального стресу - антиоксидантного захисту при різних генотипах PPАRг₂ (таблиця 6.14).

Аналіз стану магістральних судин у пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т показав, що ТІМ при генотипі Pro12Аlа/Аlа12Аlа була достовірно (p<0,001) меншою, ніж при генотипі Pro/Рro. При цьому були виявлені достовірні (p<0,05) різниці значень ШПХ СА в залежності від генотипу PPАRг₂: 8,910 ± 0,075 м/с - при Pro/Рro генотипі та 8,566 ± 0,114 м/с - при Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипі. Було встановлено також, у хворих основної групи рівень ЕЗВД при генотипі Pro/Рro був достовірно (p<0,001) нижчим, ніж при генотипі Pro12Аlа/Аlа12Аlа. Слід відзначити, що генетичний поліморфізм PPАRг₂ впливав і на активність системи оксидативного стресу - антиоксидантного захисту, про що свідчили достовірно вищі рівні ДК (p<0,01) і МДА (p<0,05) та нижчі рівні СОД і Кат (p<0,001) при Pro/Рro генотипі порівняно з Pro12Аlа/Аlа12Аlа генотипом (таблиця 6.14).