Актуальные вопросы фтизиатрии

DOTS - единственная признанная стратегия контроля за туберкулёзом, дающая не менее 85% излечения. Цель ВОЗ в борьбе с туберкулёзом состоит в том, чтобы излечить 85% больных с положительным результатом исследования мазка мокроты и своевременно выявить не менее 70% больных. При этом DOTS - одна из наиболее рентабельных методик в мировом здравоохранении.

Суть DOTS (Directly Observed Treatment Short-course) - строго контролируемое лечение коротким курсом химиотерапии, "DOTS является наиболее эффективным доступным путём для того, чтобы остановить распространение туберкулёза в мире," - сказала доктор Арата Кохи, директор Глобальной программы по борьбе с туберкулёзом (Global ТВ Programme). - "Мы видим также, что она даёт большой экономический эффект. Сейчас её время!"

Стратегия DOTS направлена на выявление и излечение туберкулёза на уровне первичного звена здравоохранения. Во многих странах расчёт на специализированные туберкулёзные учреждения не оправдался, поскольку они не смогли организовать внедрение этой методики и оставались недоступными для многих больных туберкулёзом. DOTS предполагает децентрализацию системы диагностики и лечения больных на базе существующих медицинских учреждений и её интеграцию в систему первичной медицинской помощи. Под интеграцией подразумевают не скопление больных в одном учреждении с отрывом их от семьи и места жительства, что служит фактором, снижающим охват лечением, а единую систему руководства по оказанию противотуберкулёзной помощи в стране (регионе), единую систему подготовки кадров для реализации программы, единую систему регистрации случаев и обеспечения препаратами.

Важнейший момент в DOTS: ответственность за излечение каждого случая туберкулёза ложится на систему здравоохранения, а не на больного. Это крайне важно, поскольку большинство больных туберкулёзом, как только начинают чувствовать себя лучше в течение нескольких недель лечения, пытаются прекратить приём лекарств. А чтобы больной прекратил выделять бактерии, необходимо несколько месяцев. С внедрением DOTS система здравоохранения, а не отдельная служба отвечает за контролируемый приём лекарств каждым больным туберкулёзом, за динамическое наблюдение, абациллирование и документирование излечения.

Успех стратегии DOTS основан на пяти элементах. Отсутствие хотя бы одного элемента лишает нас возможности излечивать туберкулёз.

Ресурсы прежде всего должны быть направлены на выявление больных с положительным результатом микроскопии мокроты (заразные случаи) для направления их на лечение, поскольку они представляют собой источник инфекции. Пока не будет высокого процента излечения, не следует заниматься активным выявлением новых случаев другими методами, чтобы не расходовать ресурсы, предназначенные для лечения больных, представляющих угрозу заражения и распространяющих заболевание. Метод выявления микобактерий - микроскопия мазка с окраской по Цилю - Нильсену.

Больной должен принимать каждую дозу таблеток под контролем медицинского персонала или обученных добровольцев. Это особенно важно в течение первых двух месяцев лечения, когда пациент наиболее серьёзно болен, велик риск формирования приобретённой устойчивости микобактерий, а пациент представляет опасность для окружающих. Пациентам, не способным адекватно контактировать с работниками службы здравоохранения, необходима индивидуальная работа для продолжения лечения.

Больным туберкулёзом необходимо обеспечить полный курс лечения и контроль за тем, чтобы пациент был полностью излечен. Существует две причины, вынуждающие следить за успехом лечения. Во-первых, в случае обнаружения микобактерий при первом обследовании мокроту следует исследовать под микроскопом через два месяца и в конце лечения для того, чтобы быть уверенным в прекращении бактериовыделения. Во-вторых, системы записей и отчётов требуют пристального наблюдения за динамикой состояния во время лечения вплоть до излечения каждого больного туберкулёзом. Посредством анализа каждой группы пациентов становится возможной быстрая идентификация региона, где случаи успешного излечения составляют менее 85%, что требует дополнительного вмешательства координаторов программы и обучения персонала.

Правильное комбинирование и дозирование противотуберкулёзных средств, известное как краткосрочная терапия, нужно проводить в течение строго определённого периода времени. Ударное действие, позволяющее подавить и уничтожить микобактерий в организме, оказывают изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол. обычно применяемые в течение 6-8 мес. в соответствии с руководством ВОЗ по лечению туберкулёза. Обеспечение надёжными высококачественными противотуберкулёзными препаратами через систему здравоохранения - важнейшая часть стратегии DOTS, гарантирующая, что лечение больных туберкулёзом будет непрерывным. Качественные и необходимые лекарства должны быть всегда доступны для больных.

Правительство должно решительно поддерживать стратегию DOTS2 и наделить контроль над туберкулёзом высоким политическим приоритетом. Правительство и неправительственные организации должны обеспечивать материальную поддержку контроля за туберкулёзом. Контроль должен интегрироваться с существующей системой здравоохранения, гарантируя бесплатный доступ больных туберкулёзом к лечению и поддержку руководителя центрального туберкулёзного Союза. Хорошо проработанная национальная программа по борьбе с туберкулёзом должна иметь программное руководство, местную программу тренингов, план контроля и план развития. По мнению экспертов ВОЗ, дальнейшее промедление в распространении DOTS опасно. Случаи нелеченого туберкулёза и смертельные исходы от него продолжают встречаться. Наиболее плохим сценарием может оказаться тот, при котором туберкулёз станет в конечном счёте неизлечимым заболеванием вследствие множественной устойчивости микобактерий. Полирезистентные возбудители обычно убивают человека. Но нередко это наступает после того, как инфицируются или заболеют члены семьи больного или его окружение.

Пример успешного применения стратегии DOTS - Китай. В течение последних 5-ти лет применение этой методики охватило в стране около 600 млн. человек, что спасло жизнь сотен тысяч китайцев. В то же время в тех регионах Китая, где DOTS не используют, смерть от туберкулёза - типичное явление. Туберкулёз в недавнем прошлом был основной причиной бедности в Китае: семьи с низким доходом продавали имущество, чтобы купить противотуберкулёзные средства (часто неадекватные и неэффективные) для своих близких. С появлением новой стратегии ситуация меняется. Там где DOTS внедрена, люди перестали бояться туберкулёза, пациенты стали верить в свою излечимость. Большинство больных, лечение которых было начато сразу по выявлении, возвращаются на свои рабочие места. Семьи больше не несут потерь из своего бюджета. Тем не менее, работа продолжается, поскольку ежегодно туберкулёз уносит жизнь 250 тыс. китайцев, а 1 038 200 заболевает вновь. Парадокс, но отмечено отрицательное влияние введения лечения туберкулёза в частных клиниках, где нередко проводят нерациональную химиотерапию.

Немногие сельские врачи в Китае добивались успеха, даже когда больных лекарствами бесплатно обеспечивало правительство. Эта проблема была решена посредством экономической стимуляции врачей. За каждый выявленный случай туберкулёза врач стал получать 1 доллар США, а за вылеченный случай - ещё 5 долларов. Эффект был ошеломляющий. На экспериментальных территориях врачи стали излечивать 94% вновь выявленных больных. Широкая пропаганда DOTS средствами массовой информации привлекла к нему уже болеющих, но неэффективно леченых пациентов. У них процесс стал хроническим, у многих появилась устойчивость микобактерий к фармакологическим препаратам. Тем не менее эксперты считают реальным излечение до 80% этой категории больных.

В России внедрение этой стратегии было начато в 1995 г. в Ивановской области. Сегодня эта стратегия уже внедрена в Ивановской и Томской областях, Республике Мари-Эл, начата работа в Ленинградской и Архангельской областях. Значительное расширение Ивановского Проекта стало возможным благодаря финансовой и организационной поддержке Нью-Йоркского Института Здравоохранения. К 1998 г. 181 страна сообщила ВОЗ о готовности к внедрению DOTS.

По последним данным 32% населения Земли живут там, где DOTS уже работает, но только 10% больных лечатся в соответствии с этой стратегией. Ещё 20 стран ведёт работу по внедрению этой технологии выявления и лечения туберкулёза. Там, где DOTS уже используют, отмечена высокая эффективность лечения. В 1998 г. в Казани прошёл Пленум научной медицинской ассоциации фтизиатров СНГ, одобривший внедрение в России технологий, предлагаемых ВОЗ. Следует также отметить внимание, уделяемое этой проблеме Правительством России. Постановлением Правительства Российской Федерации № 582 от 11 июня 1998 г. утверждена государственная Программа борьбы с туберкулёзом, создана межведомственная комиссия по реализации указанной федеральной Программы (Приказ МЗ РФ № 233 от 04.08.98 г).

13. Лечение туберкулеза

Противотуберкулезные препараты

Временем проверены три основных положения в подходе к больным туберкулёзом: химиотерапия, условия жизни пациента и длительное наблюдение за ним. Химиотерапия -- метод этиотропного лечения инфекционных болезней с помощью химических агентов -- основа терапии туберкулёза. Необходимо остановиться на туберкулостатиках довольно подробно, поскольку информация о них постоянно обновляется. Более того, современная концепция лечения туберкулёза ориентирована на то, что фтизиатрические учреждения берут на себя больных, требующих уточнения диагноза, интенсивного лечения и хирургических вмешательств, тогда как больные с верифицированным неосложнённым туберкулёзом могут проходить лечение и находиться под наблюдением в общей лечебной сети.

Антибактериальные препараты назначают врачи всех специальностей. Эффективность применения противомикробных средств определяют следующие универсальные положения:

- видоспецифичная чувствительность возбудителя, определяющая МИК (минимальная ингибирующая концентрация) препарата в тканях; её считают условной константой;

- индивидуальная чувствительность или устойчивость микроорганизмов к антибактериальным средствам; она постоянно меняется и требует контроля при посеве на среды;

- переносимость препарата человеком, уязвимость тех или иных органов и систем;

- путь и метод введения, доза действующего вещества и скорость его высвобождения из лекарственной формы;

- степень проникновения в поражённую ткань и физиологическую жидкость;

- пути и скорость выведения, особенности метаболизма и инактивации антибактериального препарата;

- степень сотрудничества больного с медицинскими работниками.

Определен ряд стандартных понятий, принятых при описании антибактериальной терапии.

* Бактериостатическая активность -- минимальная концентрация препарата, задерживающая рост микроорганизмов in vitro. Выражают в мкг/мл или Ед/мл. Чем меньше эта величина, тем активнее препарат. В международной литературе принят термин «минимальная ингибирующая концентрация» (МИК).

* Бактериостатический индекс -- отношение концентрации препарата в крови к его бактериостатической активности. Индекс показывает во сколько раз концентрация в крови выше минимальной бактериостатической. Высокая химиотерапевтическая активность бывает у препаратов, имеющих бактериостатический индекс больше 10.

* Минимальная бактерицидная концентрация -- минимальная концентрация препарата, вызывающая гибель микроорганизмов. Во многих лабораториях обычно определяют МИК, и этот последний показатель является достаточным основанием для лечения большинства инфекций.

Химиотерапия направлена на одного возбудителя -- микобактерию туберкулёза. Важнейший фактор для выбора химиотерапии -- устойчивость микобактерий к противотуберкулёзным препаратам. Пороговые значения для каждого препарата упоминались при бактериологической диагностике туберкулёза.

Классификация антибактериальных препаратов основана на эффективности их влияния на возбудителя.

Американское Торакальное Общество по профилактике и лечению туберкулёза к потенциально эффективным препаратам относит амикацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин, клофазимин, р-лактамные и макролидные антибиотики.

Центральный комитет Германии по химиотерапии туберкулёза в 1995 г. включил ципрофлоксацин в комбинированную терапию туберкулёза, вызванного микобактериями, устойчивыми к лекарственным препаратам.

Фторхинолоны (максаквин и таривид) вошли в стандарты схемы терапии, утверждённые Минздравом России (1998 г.).

Классификация противотуберкулёзных препаратов (Международный противотуберкулёзный Союз)

I. Наиболее эффективные препараты

I. 1. Синтетический препарат изониазид (ГИНК)

I. 2. Антибиотик рифампицин

II. Препараты умеренной эффективности

II. Антибиотики:

II. 1. стрептомицин

II. 2. канамицин

II. 3. флоримицин (виомицин)

II. 4. циклосерин

Синтетические препараты.

II. 5. этамбутол

II. 6. этионамид, протионамид

II. 7. пиразинамид (тизамид)

III. Менее эффективные препараты

Синтетические препараты:

III. 1. ПАСК тибон (тиоацетазон)

В учебнике инфекционных болезней США (1997 г.) выделены следующие группы препаратов:

а. препараты первой линии -- изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол;

б. препараты второй линии -- этионамид, циклосерин, капреомицин и канамицин;

в. альтернативные препараты -- рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин и офлоксацин.

I. 1. ГИДРАЗИД ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ГИНК)

Препараты ГИНК (Isoniazidum) применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид, эмпирическая формула которого C6H7N3O. Применяют также метазид (С13Н10N6O2), фтивазид (C14H13N3O3), ларусан (C14H13N3O2), салюзид (C16H15N3O5) и некоторые другие.

Микробиология. Препарат активен в отношении М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). В диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречают с частотой 1:100000.

Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерии, расположенные вне- и внутриклеточно. В микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией -- аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН 5,0 - 8,0 при температуре 37 0С. Вероятные механизмы действия -- замена никотиновой кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамид-аденин-динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды либо нарушение синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего кислотоустойчивость микобактерий туберкулёза. Существуют и другие гипотезы. Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК.

Фармакокинетика. Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальной концентрации в крови достигает через 1-2 ч после приёма. При использовании терапевтических доз изониазида в крови создаётся концентрация 0,3-3,0 мкг/мл (а МИК=0,015!). Связывание ГИНК с белками составляет менее 10%. Бактериостатический индекс препарата от 10 до 100, а бактериостатическая активность составляет 0,03 мкг/мл. Период полувыведения препарата -- порядка 6 ч.

Изониазид проникает во все физиологические жидкости -- спинномозговую, плевральную, асцитическую. Концентрация изониазида в спинномозговой жидкости составляет 1/3 содержания в плазме крови, однако при менингите проникновение препарата увеличивается в 2 раза.

Судить о концентрации ГИНК в крови можно при помощи оценки бактериостатической активности крови. Для этого кровь больного, получающего препарат, в различных разведениях смешивают со средой, используемой для посева М. tuberculosis.

Препараты группы ГИНК выводятся в виде метаболитов преимущественно почками (50 - 75% принятой дозы) в течение 24 ч.

Изониазид дезактивируется в организме путём ацетилирования ферментом N-ацетилтрансферазой и гидролиза. Ацетилирование -- важный путь метаболизма многих веществ, содержащих группу NH2. По скорости инактивации ГИНК (определяется конкретным генным фенотипом) людей можно разделить на быстрых инактиваторов (ацетиляторов), имеющих период полураспада препарата менее 1 ч, и медленных инактиваторов, имеющих период полураспада ГИНК более 3 ч.

В США среди афроамериканцев быстрое ацетилирование отмечено в 52% случаев, среди представителей европеоидной расы -- в 48%, но особенно часто у эскимосов -- в 95% случаев. Среди японцев эта величина составляет 88%, у таитян -- 72%, тогда как среди британцев -- 38%, шведов -- 32%, египтян -- 18%. Большинство европейцев -- медленные ацетиляторы.

Внутривенное введение изониазида обеспечивает проникновение препарата в очаги раньше, чем происходит его ацетилирование в печени, что даёт больший клинический эффект у быстрых инактиваторов. Современная точка зрения такова, что скорость ацетилирования ГИНК существенно не меняет этиотропного эффекта препарата при ежедневном приёме изониазида. Во всемирно известных мадрасских исследованиях связь эффективности лечения со скоростью ацетилирования выявили только при применении повышенных доз ГИНК и интермиттирующем лечении (приём не менее 2 раз в неделю).

У лиц с медленными процессами ацетилирования стандартные дозы ГИНК нередко вызывают периферические невропатии, т. к. препарат вмешивается в метаболизм пиридоксина. Практически проще всем больным назначать небольшие дозы пиридоксина, чем определять тип ацетилирования.

Профилактическое назначение. Изониазид -- единственный препарат, используемый при проведении первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактных по туберкулёзу лиц без сочетания с другими туберкулостатиками в суточной дозе 5-10 мг/кг.

В США взрослым рекомендуют ежедневную дозу 0,3 г (5 мг/кг), детям -- 10 мг/кг, но не более 0,5 г. В европейских странах химиопрофилактику чаще проводят комбинацией изониазида с рифампицином или препаратами, к которым сохранена чувствительность М. tuberculosis у потенциального источника инфицирования.

Побочные эффекты изониазида изучены хорошо. Знать их необходимо, поскольку многим детям и молодым людям во всём мире назначают этот препарат в период виража туберкулиновых проб.

* Токсическое поражение центральной и периферической нервной системы (периферическая невропатия < 1%, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подёргивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, неврит зрительных нервов), вероятно поражение мотонейронов (уменьшено проведение возбуждения) с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры. Известно также, что применение изониазида предрасполагает к миастении. Защита от этих эффектов состоит в назначении пиридоксина (1 мл 5% р-ра в/м), тиамина (1 мл 5% р-ра в/м в разное время с пиридоксином), реже -- глутаминовой кислоты, седуксена. Особенно важна превентивная витаминотерапия у больных с хроническим алкоголизмом и диабетом. Периферические невропатии чаще развиваются у медленных инактиваторов ГИНК; введение в максимально отдалённое время в течение суток ГИНК и стрептомицина также снижает вероятность нейротоксического эффекта.

* Особенного внимания требуют больные эпилепсией, поскольку ГИНК может провоцировать развитие судорожных припадков.

* Токсический гепатит (около 1%). Необходимы контроль функции печени и назначение гепатопротекторов. Эксперты ВОЗ считают, что резкое увеличение содержания трансаминаз (АЛТ и ACT) в конце курса химиотерапии не имеет серьёзного клинического значения. Гепатотоксические реакции чаще встречаются у лиц с быстрым типом ацетилирования ГИНК.

* Возможно раздражение ЖКТ. Показаны препараты висмута и альмагель, однако последний резко нарушает всасывание препаратов из ЖКТ.

* Стимуляция коры надпочечников, приводящая к гинекомастии, дисменорее, кушингоиду, увеличению содержания сахара в крови, подъёму системного и лёгочного АД, усилению ишемии миокарда у пожилых. С лечебной целью этот эффект изониазида используют при бронхите с мучительным кашлем (в т.ч. и у детей). В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных кортикостероидов, уменьшая их концентрацию в крови.

* Побочные реакции. Внутривенное введение повышенных доз изониазида особенно часто приводит к побочным реакциям (в 51% случаев); отмечают учащение реакций со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем.

В единичных случаях отмечены тяжёлые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом.

Передозировка и отравления ГИНК сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением зрения и невнятной речью, позднее возможны угнетение дыхания, ступор, кома, трудно купируемые судороги. Если помощь не оказана или оказана в недостаточном объёме, возможен смертельный исход.

Прежде всего обеспечивают контроль за дыханием, при необходимости пациента переводят на искусственную вентиляцию лёгких (ИВЛ). Судороги могут быть купированы внутривенным введением барбитуратов короткого действия или пиридоксина из расчёта 1 мг витамина на 1 мг изониазида. Необходимы срочное исследование крови на содержание сахара и электролитов, а также контроль за кислотно-щелочным состоянием и клубочковой фильтрацией для решения вопроса о необходимости проведения гемодиализа. При отравлении таблетками показано промывание желудка (эффективно в течение нескольких часов после отравления).

Выявление метаболического ацидоза -- показание к немедленному введению бикарбоната натрия однократно или повторно (ориентируются по рН, концентрации натрия и т.д.). Изначально показаны осмотические диуретики; их введение продолжают ещё несколько часов после выраженного улучшения состояния. Контролируют объём принимаемой и выделяемой жидкости.

Примером могут быть реальные случаи отравления изониазидом.

Н. К. Казанбиев и соавторы в 1989 г. описали случай приёма с суицидальной целью 5 г (50 таблеток) изониазида. Клиника отравления развилась через 40 мин. Симптомы включали головную боль, судороги, цианоз, ретроградную амнезию, снижение АД, тахикардию, остановку сердца. Своевременные реанимационные мероприятия спасли жизнь больному.

В другом случае (описали Б.Г. Животовский и В.Э. Вальтере 1996 г.) пациент 40 лет принял 60 г изониазида (200 таблеток). Через 1,5 ч он потерял сознание, развились рвота, судороги, расстройство дыхания. Бригадой скорой помощи был промыт желудок, в/в введено 5 мл 5% р-ра пиридоксина. Реанимационные мероприятия в палате интенсивной терапии были начаты через 5 ч после приёма ГИНК. Было проведено повторное промывание желудка, поставлен мочевыделительный катетер, имплантирован артериовенозный шунт, подключён аппарат ИВЛ. В течение 3-х суток проводили инфузионную терапию, включавшую 4 мл 0,5% р-ра реланиума, 10 мл 5% р-ра витамина B6, 10 мл ноотропила, 10 мл 5% р-ра витамина С, 5 мл эссенциале, 800 мл 4% р-ра бикарбоната натрия, 1000 мл 10% р-ра глюкозы с 20 ЕД инсулина.

Проводили последовательно вливание 1000 мл р-ра Рингера, 400 мл реополиглюкина, 400 мл гемодеза, 1000 мл физиологического раствора, 300 мл нативной плазмы, 80 мг лазикса. Вводили в/м 6 мл 6% р-ра витамина В1 мл 1% р-ра никотиновой кислоты; пенициллин по 6 млн ЕД/сут. Через 6 ч после поступления больного в отделение был проведён 6-часовой гемодиализ (всего 3 раза). На третьи сутки было назначено 5 сеансов лазерного облучения крови. Через 20 дней больной был выписан из токсикологического отделения в удовлетворительном состоянии.

Противопоказания включают индивидуальную непереносимость изониазида (лекарственную лихорадку или артриты), эпилепсию, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приёма изониазида, острую печёночную недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз.

ГИНК в дозах, превышающих 10 мг/кг, противопоказан при беременности, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни 2-3 стадии, ЛСН III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, хронической почечной недостаточности, остром гепатите и циррозе печени.

Формы выпуска. Таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г, 10% р-р для внутривенного и внутримышечного введений (25 мг/мл) в ампулах по 2 мл. Нидразид выпускают в растворе (100 мг/мл). Отпуск препаратов ГИНК без рецепта запрещён.

Дозы. Препараты ГИНК чаще принимают ежедневно, а также в интермиттирующем режиме -- через день или 2 раза в неделю.

* Изониазид назначают обычно внутрь после еды в дозе 10 мг/кг (до 15 мг/кг), но ВОЗ допускает 5 мг/кг (взрослым 300 мг/сут) при ежедневном и 15 мг/кг при приёме 2-3 раза в неделю (не более 750 мг/сут). Длительность курса не ограничена. Внутримышечное введение 10% р-ра изониазида показано во всех случаях лечения туберкулёза, но особенно -- при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больных от приёма внутрь и контролируемой специфической терапии на амбулаторном этапе.

При экспресс-внутривенном введении применяют дозу 15 мг/кг и через 30 мин в/м вводят 4 мл пиридоксина (частота побочных реакций при экспресс-внутривенном введении достигает 29%, а при внутривенном капельном введении -- 35%), Растворяют ГИНК только в воде для инъекций. Обычно в/в капельно вводят 0,2% р-р изониазида из расчёта 10-15 мг/кг.

Изониазид назначают также в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преимущество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку минимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч.

* Метазид, фтивазид, салюзид. К препаратам группы ГИНК относят метазид (Methazidum, доза 20 мг/кг/сут) и фтивазид (Phthivazidum с характерным запахом ванили, доза 30-40 мг/кг/сут) в таблетках по 0,5 г. Максимальная суточная доза для фтивазида и метазида -- 2 г. Существует также салюзид растворимый (Saluzidum solubile) в виде 5% р-ра для введения п/к, в/м, в/в, эндолюмбально, в аэрозоле и эндобронхиально.

Дети. Детям назначают 5 -10 мг/кг/сут. При тяжёлых процессах дозу увеличивают до 10 -15 мг/кг, но не более 0,5г/сут. Руководства США рекомендуют 10 -20 мг/кг, но также не более 0,5 г/сут.

Беременность. По мнению экспертов ВОЗ, при беременности изониазид можно применять при 6-месячном курсе комплексного лечения. В то же время из литературы известно, что при использовании ГИНК в 1 триместре беременности происходит учащение случаев грубых аномалий развития плода (анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, эктопия мочевого пузыря, заращение анального отверстия, гипоспадия, спинномозговые грыжи, расщепление позвонков, косолапость), гемиплегии, замедления психомоторного развития, судорожного синдрома. Известно, что препарат проникает через плацентарный барьер, попадает в материнское молоко, где его концентрация сопоставима с таковой в плазме крови.

Взаимодействие с другими препаратами

1. Пиридоксин (витамин В6). Стандарты Минздрава РФ (1998 г.) по лечению больных туберкулёзом органов дыхания предусматривают обязательное назначение пиридоксина 60-100 мг/сут всем больным, получающим изониазид (независимо от пути введения ГИНК). Международные рекомендации при применении 0,3 г/сут не требуют назначения этого витамина лицам без гиповитаминоза, диспротеинемии и алкоголизма, но при прерывистой терапии назначают 15 мг/кг ГИНК в сочетании с 10 мг пиридоксина.

2. ПАСК тормозит развитие резистентности к изониазиду, замедляет скорость ацетилирования, конкурирует с изониазидом за N-ацетилтрансферазу печени, метаболизирующую эти препараты, что приводит к увеличению концентрации ГИНК в крови.

3. Стрептомицин. При совместном приёме изониазида и стрептомицина их выделение с мочой замедляется. В результате концентрация препаратов в крови повышается, что способствует возникновению нейротоксических побочных эффектов.

4. Глюкокортикоиды. Известно, что изониазид снижает эффективность экзогенных кортикостероидов, уменьшая их содержание в крови. Глюкокортикоиды, особенно преднизолон, могут ускорять печёночный метаболизм и/или экскрецию изониазида, приводя к уменьшению концентрации в плазме и снижению терапевтической эффективности этого препарата ГИНК, особенно у пациентов с быстрым типом ацетилирования. При одновременном назначении с кортикостероидами дозу изониазида необходимо увеличить. В то же время сочетание дексаметазона с изониазидом повышает вероятность нарушений психики.

5. Антациды существенно ухудшают всасывание ГИНК, снижают эффект.

6. Сульфаниламиды усиливают побочные эффекты ГИНК (при крайней необходимости назначения сульфаниламидов снижают дозу изониазида).

7. Препараты, влияющие на ЦНС. Изониазид усиливает действие трициклических антидепрессантов. Он повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени. Усиливается также угнетающее действие барбитуратов на ЦНС.

8. Противоэпилептические средства в сочетании с изониазидом чаще приводят к интоксикации, особенно у медленных инактиваторов ГИНК.

9. Препараты, понижающие содержание сахара в крови, менее эффективны при одновременном приёме изониазида.

10. Сочетание с адреномиметиками приводит к потенцированию эффекта последних. Препараты раувольфии также усиливают эффект ГИНК за счёт снижения скорости его инактивации. ГИНК усиливает антихолинергическое действие М-холиноблокаторов (вероятно потенцирование эффектов атропина, атровента, препаратов красавки).

11. Употребление алкоголя во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита. Нельзя назначать препараты ГИНК одновременно с тетурамом, поскольку могут развиться нарушения движений и поведения.

Коммерческие синонимы. Андразид, динакрин, изониазид («Акрихин», «Дарница», «Медтех», «Мосхимфармпрепараты», Тюменский ХФЗ, Sanavita, Wave International), изоницид, никазид, пелазид, римицид, рип-3 тибизид, тубазид, тибинекс (Themis Chemicals), зоназид, INH CIBA. ИНХ (Sanavita), Nidrazid injection (Apothecon), Rifater (Marion Merrel Dow), Isoniazid (Duramed), а также Metaniazid, Mynex, Niazid, Stanozide, Pelazid, Rimicid, Rimifon, Tebos, Uniad, Zindon и еще несколько сотен синонимов.

Другие препараты группы ГИНК: метазид («Акрихин»; синонимы Methilen-bis-INH, Ro 2-4969), опиназид (салюзид в виде 5% раствора, «Мосхимфармпрепараты»; синонимы Carboxyverazid, Opinazid), фтивазид («Акрихин», Тюменский ХФЗ; синонимы Isovin, Vanizid, Vanillaberon).

I. 2. РИФАМИЦИНЫ

Рифамицины -- группа антибиотиков, образуемых при биосинтезе лучистого гриба Streptomyces mediferranei, выделенных в 1957 г. Рифамицины (А, В, С, D и др.), полученные из культуральной жидкости продуцента, обладали разными свойствами.

I. 2.1. РИФАМПИЦИН

Рифампицин -- полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, синтезированный в 1963 г., производное рифампицина SV (продукт Streplomyces mediterranei). Представляет кирпично-красное или оранжевое вещество с суммарной формулой C43H58N4O12, и молекулярной массой 822,95. Хорошо растворим в метаноле, этилацетате, хлороформе и других органических растворителях. Растворимость в воде уменьшается при щелочном рН и возрастает при кислом.

Фармакодинамика. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительной к нему бактерии. Взаимодействуя с РНК-полимеразой микроба, антибиотик не угнетает активность этого вещества у млекопитающих. Особенно сильно он действует на быстро размножающиеся, расположенные внеклеточно микроорганизмы, но активен и в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей. В очагах поражения рифампицин создаёт концентрацию, почти в 100 раз превышающую МИК для М. tuberculosis.

Фармакокинетика. Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ. При приёме вместе с пищей усваивается хуже. Если препарат принят натощак, концентрация становится максимальной через 2 ч, если после еды -- через 4 ч. После абсорбции рифампицин довольно быстро накапливается в жёлчи. Через 6 ч в жёлчи оказывается почти вся принятая доза в деацетилированной форме. Метаболит рифампицина сохраняет антибактериальную активность. Рифампицин на 60 -90% связывается с белком, растворяется в липидах. Большая часть несвязанного препарата не ионизирована и потому легко диффундирует в ткани, значительное количество поступает в СМЖ. Рифампицин способен накапливаться в лёгочной ткани и длительно сохранять концентрацию в кавернах (через 12 ч после приёма 0,45 г препарата его содержание в стенке каверны составляет 1,8 мкг/г). Интенсивное проникновение препарата в слюну, мочу и слезы приводит к их красному окрашиванию (возможна необратимая окраска глазных контактных линз). Максимальная концентрация в среднем составляет 10 мкг/мл (от 4 до 32 мкг/мл), время полувыведения колеблется в пределах 3-5 ч. При внутривенном введении (300 -600 мг в течение 30 мин) его концентрация в плазме достигает 9-17 мкг/мл. При повторном приёме скорость выведения рифампицина увеличивается (период полувыведения уменьшается до 2,5 ч). Бактериостатический индекс препарата от 20 до 120, а бактериостатическая активность составляет 0,1 -1,0 мкг/мл. До 15% препарата выводится с мочой в неизменённом виде. После прекращения приёма препарата его обнаруживают в жёлчи и моче ещё в течение 60 ч.

Дети. У детей (от 6 мес. до 5 лет) приём рифампицина в виде сиропа создаёт концентрацию в крови около 11 мкг/мл, а период полувыведения составляет примерно 3 ч. Внутривенное введение приводит к концентрации препарата в сыворотке крови до 26 мкг/мл.

Побочные эффекты

* Возможно развитие токсических гепатитов. Фильтрация через печень и концентрация в жёлчи создают предпосылки для токсических гепатитов. Необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением содержания трансаминаз и исследованием обмена жёлчных пигментов. Незначительная реакция со стороны печени не служит показанием к отмене рифампицина. Известно, что этот антибиотик нарушает захват печенью и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2 -3 недели его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Известны единичные случаи лекарственного гепатита с летальным исходом. Доказана возможность лекарственной гепатопротекции при нарушениях функции печени: назначают эссенциале, карсил, легален, липотропные вещества (метионин) и т.п. При жировом гепатозе показаны ноотропил (пирацетам) и рибоксин. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счёт повышенного содержания несвязанного рифампицина. Снижение объёмного кровотока печени, вызванное длительным приёмом рифампицина, может быть скорригировано приёмом 15% р-ра димефосфона (150 мг/кг/сут). Отмечены редкие случаи порфирии во время лечения рифампицином.

* В экспериментах на животных показан потенциальный канцерогенный эффект высоких доз этого антибиотика.

* Сигнал к прекращению лечения рифампицином -- тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими антителами - иммуноглобулинами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина. Также существуют описания острой гемолитической анемии, развившейся через 2-3 ч после приёма рифампицина.

* Возможны анафилактоидные реакции, лейкопения, тромбоз глубоких вен. К редким осложнениям при использовании рифампицина относят лейкопению, нарушения менструального цикла. Очень редко встречают некроз канальцев почки, интерстициальный нефрит, нарушения зрения, герпетоидные реакции. Рифампицин относят к потенциально нефротоксичным антибиотикам. Его нефротоксичность чаще отмечали у больных, имевших длительное ограничение в приёме жидкости.

* Гриппоподобный синдром. При интермиттирующем назначении рифампицина возможны гриппоподобный синдром (1%), или так называемая лекарственная температура, кожный синдром (жжение и/или зуд с сыпью или без неё, чаще на лице и голове, покраснение глаз, слезотечение), абдоминальный синдром (боли, тошнота, диарея), реже встречают респираторный синдром, ещё реже -- пурпуру и почечную недостаточность. При появлении гриппоподобного синдрома рифампицин целесообразно заменить рифабутином.

* Повторное применение рифампицина после перерыва в лечении может вызвать серьёзные иммунологические реакции с повреждением почек или развитием тромбоцитопении. При приёме этого препарата после недельного перерыва был отмечен аллергический шок,

* При внутривенном введении рифампицина выход препарата за пределы вены сопровождается раздражением и воспалением.

Передозировка и отравления: Необходимо учитывать, что специфического антидота нет. Клиника может проявляться угнетением нервной системы вплоть до сопора, но чаще -- тошнотой и рвотой. В течение нескольких часов может развиться увеличение печени, быстро возрастают содержание билирубина крови и активность трансаминаз. Облегчить состояние можно промыванием желудка в течение первых часов после приёма, усиленным диурезом. Возможен гемодиализ. У лиц с ранее интактной печенью нормализация состояния происходит в течение 72 ч.

Противопоказания к назначению рифампицина: желтуха, недавно перенесённый (менее 1-го года) инфекционный гепатит, лактация, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I триместр беременности, конец III триместра.

Формы выпуска. Выпускают в капсулах по 150 и 300 мг, таблетках в облатке по 450 и 600 мг, а также для внутривенного введения 300 мг сухого вещества с ампулой, содержащей 300 мг растворителя, 600 мг сухого вещества с 10 мл растворителя, для детей существует 2% сироп во флаконах по 50 мл (20 мг/мл). Рифампицин входит в состав комбинированных противотуберкулёзных препаратов, например рифамата (Marion Merrel Dow), содержащего 300 мг рифампицина и 150 мг изониазида.

Дозы. Рекомендуемые расчётные дозы при лечении туберкулёза 9 -10 мг/кг/сут, обычно 450 -600 мг/сут однократно утром за 30-60 мин до завтрака (или через 2 ч после завтрака; приём жирной пищи снижает концентрацию рифампнцина в крови) ежедневно или 3 раза в неделю. Препарат используют только в комбинации с изониазидом и другими туберкулостатиками. Длительность приёма не ограничена (6-9 мес.). При почечной недостаточности доза до 600 мг не требует коррекции.

Внутривенный раствор рифампицина готовят в день инъекции. Лиофилизированный антибиотик смешивают с 10 мл стерильной воды для инъекций и полностью растворяют. Полученный раствор содержит 60 мг препарата в 1 мл и может храниться до 24 ч при комнатной температуре. Непосредственно перед инфузией раствор разводят до 100 мл (время инфузии 30 мин) или до 500 мл (время инфузии 3 ч). Эти растворы годны к использованию в течение 4 ч (позднее может начаться преципитация антибиотика).

Внутрикавернозно Фармакологическим Комитетом РФ (по данным на начало 1998 г.) разрешено введение только раствора рифогала (ICN Galenika), тогда как на рифампицин («Ферейн») такого разрешения не получено.

Дети. Суточная доза рифампицина для новорождённых -- 5-10мг/кг (на 2-3 приёма). Новорождённым необходимо вводить витамин К для предупреждения кровотечений. Детям препарат назначают из расчёта 10-20 мг/кг, но не более 600 мг/сут.

Беременность. Эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина в комплексном 6-месячном курсе терапии туберкулёза, хотя в отечественной литературе беременность рассматривают как противопоказание (особенно I триместр и конец III триместра). В общей практике применение этого антибиотика при беременности противопоказано, его относят к категории С*, поскольку доказано его проникновение через плацентарный барьер. Концентрация рифампицина в сыворотке крови пуповины плода составляет 30% его содержания в крови беременной. Высокие дозы антибиотика обладают тератогенным эффектом. В экспериментах на крысах доказано эмбриотоксическое действие этого антибиотика. По данным Российского НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, рифампицин может ускорять метастазирование опухолей. Применение рифампицина в последние недели перед родами может вызвать послеродовое кровотечение (показано превентивное применение витамина К).

*По классификации Food and Drug Administration (Комитет по контролю за лекарственными веществами и пищевыми добавками, США) лекарственные средства по степени опасности (тератогенность) для развития плода разделены на категории А, В, С, D, X. Категория А (например, хлорид калия) и В (например, инсулин): эффекты на плод неизвестны ни в экспериментах на животных, ни из клинической практики; категория С (например, изониазид): эффекты на плод известны из экспериментов на животных, но не из клинической практики; категория D (например, диазепам): существует потенциальный тератогенный риск, но эффект лекарства на беременную женщину обычно перевешивает этот риск; категория Х (например, изотретиноин): препарат безусловно противопоказан при беременности и при желании забеременеть.

Взаимодействие с другими препаратами

* Рифампицин увеличивает активность микросомальных ферментов печени, чем существенно изменяет фармакокинетику ряда лекарственных препаратов -- глюкокортикоидов, барбитуратов, пероральных контрацептивов (что, в частности, требует применения дополнительных негормональных средств), фенитоина, хинидина, препаратов наперстянки, пероральных гипогликемических средств и непрямых антикоагулянтов, что снижает их эффективность и требует увеличения доз. В присутствии рифампицина снижается эффект сердечных гликозидов. Биотрансформация теофиллина ускоряется, поэтому легко происходит его передозировка. Применение лескола, препарата, снижающего содержание холестерина крови, на фоне лечения рифампицином снижает его биодоступность почти на 50%.

* Сочетание рифампицина с препаратами ГИНК увеличивает гепатотоксичность. При назначении классического сочетания (изониазид, рифампицин и пиразинамид) отмечены случаи молниеносного гепатита. При обследовании больного, получающего рифампицин, нельзя использовать пробу с нагрузкой бромсульфофталеином, поскольку антибиотик конкурентно угнетает выведение бромсульфофталеина. Рифампицин может замедлять выведение контрастных средств, применяемых при рентгенологической диагностике патологии желчевыводящей системы.

* Рифампицин эффективно сочетается с аминогликозидами, левомицетином, метронидазолом, пиразинамидом, эритромицином, этамбутолом. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (гидросиликат алюминия), следует назначать не ранее чем через 8 ч после приёма рифампицина, поскольку происходит нарушение всасывания последнего и снижение его концентрации в крови. В то же время комбинированный приём рифампицина и ПАСК увеличивает свободную (не связанную с белками) фракцию первого почти в 2 раза.

* При использовании рифампицина в сочетании с сульфаниламидами или цефалоспоринами происходит взаимное ослабление антибактериального эффекта, хотя известно, что бисептол способен замедлять развитие устойчивости микобактерий к рифампицину. Согласно стандартам, принятым Минздравом РФ в 1998 г., сочетание рифампицина с офлоксацином (таривидом) и ломефлоксацином (максаквином) недопустимо, хотя этот вопрос нельзя считать до конца изученным. В то же время есть данные об успешном сочетании рифампицина и ципрофлоксацина.

Рифампицин входит в состав препарата рифатер (изониазид 50 мг + рифампицин 120 мг + пиразинамид 300 мг). При его приёме максимальная концентрация рифампицина на 18% ниже, чем при раздельном приёме препаратов (PDR). Рифампицин входит также в состав препарата рифинаг (150/300 мг рифампицина + 100/150мг изониазида).

Коммерческие синонимы: бенемицин (Polfa), Р-Цин (Lupin), римактан (Ciba-Geigy), рифадин, рифамат (Marion Merrel Dow), рифампицин (Ферейн, Sanavita, Mesco Pharmaceuticals) рифалепицин, рифамор (ICN Galenika), рифогал (ICN Galenika), рифтан (Hemofarm), тибинил (M.J. Pharmaceuticals), тибицин (Themis Chemicals LTD), тубоцин.

I. 2. 2. РИФАБУТИН (МИКОБУТИН)

Микобутин -- коммерческое название антимикобактериального препарата рифабутина (С46Н62N4О11).

Микробиология. Главная особенность рифабутина -- его активность в отношении комплекса микроорганизмов М. avium и М. intracellulare, хотя его активность в отношении М. tuberculosis, а также кишечной палочки и ряда других микроорганизмов также несомненна.

Фармакодинамика. Рифабутин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу у чувствительных к нему возбудителей. Взаимодействуя с РНК-полимеразой микроба, рифабутин не угнетает её в клетках организма млекопитающих.

Фармакокинетика. Рифабутин хорошо всасывается из ЖКТ, при приёме 300 мг достигает максимальной концентрации в плазме (около 375 нг/мл) через 3,3 ч. Затем происходит снижение концентрации. Т1/2 больше, чем у рифампицина, и составляет приблизительно 45 ч (от 16 до 69 ч). Благодаря высокой липофильности рифабутин обладает способностью к внутриклеточному проникновению. В ткани лёгкого концентрация рифабутина в 6,5 раз превышает его содержание в крови. Около 85% препарата связывается с белками плазмы. У здоровых людей средний общий клиренс рифабутина после приёма однократной дозы составляет 0,69 л/ч/кг. Около 30% препарата выводится с калом, с мочой -- менее 10% в неизменённом виде и 53% в виде метаболитов.

Области применения. Основными клиническими показаниями к применению рифабутина служат туберкулёз и микобактериозы у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом.

Профилактическое назначение. Рифабутин рекомендуют в качестве средства предупреждения генерализации инфекции, вызванной комплексом М. avium. Так, в Италии рифабутин -- единственный препарат, разрешённый для профилактики инфекции внутриклеточного комплекса М. avium. Клинически доказано, что этот препарат (в сравнении с плацебо) предупреждает бактериемию (комплекс М. avium) у больных СПИДом, уменьшает такие симптомы, как лихорадка, ночные поты, снижение массы тела, боль в животе, анемия и дисфункция ЖКТ. Однако влияние рифабутина на выживаемость больных СПИДом недостоверно. Больным активным туберкулёзом с ВИЧ-инфекцией превентивная терапия одним рифабутином не показана, им необходимо проводить комплексную химиотерапию. Монотерапия в этом случае приводит к устойчивости как к рифабутину, так и к рифампицину. Эффективность рифабутина для химиопрофилактики инфицирования М. tuberculosis не доказана, поэтому назначают изониазид.

Побочные эффекты. Больные хорошо переносят рифабутин. В сравнительном исследовании 16% пациентов, получавших этот препарат, прервали лечение вследствие побочных реакций, тогда как среди получавших плацебо -- 8%. Наиболее частые причины: сыпь (4%), изменения со стороны ЖКТ (3%) и нейтропения (2%). Рифабутин окрашивает в тёмно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, слезы и кожу, необратимо прокрашивает контактные линзы.

Передозировка и отравления. Следует тщательно промыть желудок. Ни гемодиализ, ни форсированный диурез существенно не усиливает выведение рифабутина из организма. Показана симптоматическая терапия.

Противопоказание -- непереносимость этого препарата или других рифамицинов.

Формы выпуска. Выпускают в капсулах по 150 мг рифабутина, по 100 капсул в бутылочке. Выдача препарата без рецептов запрещена.

Дозы. Рекомендуемые расчётные дозы при лечении туберкулёза 300 мг на 1 приём, при плохой переносимости -- 150 мг 2 раза/сут с пищей. При почечной недостаточности доза не требует коррекции.

Дети. Эффективность использования рифабутина для профилактики бактериемии, вызванной комплексом М. avium, пока не установлена, однако есть опыт применения препарата у ВИЧ-инфицированных детей. В педиатрической практике рифабутин можно смешивать с яблочным соком. Средняя доза для детей до 1 года 15-25 мг/кг, для подростков 14-16 лет -- 4 мг/кг.

Беременность. Препарат относят к категории В. Тератогенность рифабутина не доказана. Применение рифабутина у беременных должно быть оправдано ожидаемым от него эффектом. Специальных исследований проникновения препарата в молоко матери не проводилось.

Взаимодействие с другими препаратами. Рифабутин снижает концентрацию противовирусного препарата зидовудина (ZDV). Как и рифампицин, рифабутин способен менять скорость метаболизма в печени многих препаратов, чем снижает их эффективность (антикоагулянты, кортикостероиды, циклоспорины, сердечные гликозиды, пероральные контрацептивы и препараты, уменьшающие содержание сахара в крови, хинидин, ненаркотические и наркотические анальгетики). В отличие от рифампицина, рифабутин не влияет на ацетилирование изониазида.

Коммерческие синонимы: рифабутин (Pharmacia Adria).

II. 1. СТРЕПТОМИЦИН

Стрептомицина сульфат (Streplomycinum sulfas) -- антибиотик широкого спектра, продуцируемый Actinomyces globisporus streptomycini (griseus), белый горьковатый порошок. Его эмпирическая формула (c21h39n7o12)2, 3H2SO4. Стрептомицин открыл в 1943 г. S.A. Waksman (Селман Ваксман, Нобелевская премия 1952 г. «за открытие стрептомицина -- первого эффективного противотуберкулёзного препарата»). В России исследования фармакологических свойств антибиотика были проведены в 50-60-х годах.

Микробиология. В клинических исследованиях и in vitro стрептомицин проявлял высокую активность против М. tuberculosis. Как и другие аминогликозиды, он наиболее активен в отношении грамотрицательной флоры.

Фармакодинамика. Стрептомицин -- бактерицидный антибиотик, вмешивается в процессы синтеза белка бактериальной клеткой, связанные с 30S субъединицей рибосом. Хороший эффект препарат даёт в активную фазу заболевания, снимает инфильтрацию. Не показан при инкапсулированных процессах, т.к. стимулирует склерозирование тканей. Уже в 60-х годах отмечали малую эффективность стрептомицина при процессах с большими морфологическими изменениями в лёгких и большим количеством рубцовой ткани. Стрептомицин не способен проникать через клеточную стенку, через мозговые оболочки и плевру при условии, что в ткани нет воспалительных изменений. Активен в отношении быстро размножающихся микобактерий, расположенных внеклеточно, быстро проникает во внеклеточные компоненты большинства тканей и достигает бактерицидной концентрации в туберкулёзных кавернах.

Фармакокинетика. Препарат практически не всасывается из ЖКТ, поэтому его вводят в/м. Концентрация в крови становится максимальной через 1 ч после инъекции. Период полувыведения обычно составляет от 2-3 до 6 ч; он больше у новорождённых и престарелых, а также при почечной недостаточности. До 50% стрептомицина связывается с белками. Комплекс препарат -белок неактивен. Концентрация стрептомицина в сыворотке крови перед последующей инъекцией не должна превышать 4 мкг/мл. При введении терапевтических доз стрептомицина в крови создаётся концентрация 25-50 мкг/мл. Бактериостатический индекс препарата 30-40, а бактериостатическая активность -- 1,0 мкг/мл. Микробиологически значимые концентрации препарата создаются практически везде, за исключением мозга. Существенное количество стрептомицина попадает в плевральную жидкость и полости в лёгких. Проникновение его в казеозные очаги невелико, малоперспективно его применение при выраженном фиброзе лёгочной ткани. В СМЖ попадает небольшое количество препарата, увеличивающееся при воспалении мозговых оболочек. До 80% стрептомицина выводится с мочой в неизменённом виде в течение 24 ч.