Актуальные вопросы фтизиатрии

5. ТУБЕРКУЛЁЗ ГЛАЗА встречают среди внелёгочных форм достаточно часто, во всех возрастных группах. Микобактерия может поражать любой отдел глаза. Различают туберкулёзное аллергическое поражение глаз, но чаще встречают метастатический туберкулёз глаз в виде передних и периферических увеитов, хориоидитов, хориоретинитов. Диагностика туберкулёза глаз крайне трудна, чаще диагноз ставят методом исключения. Клинические проявления туберкулёза глаза практически неотличимы от саркоидоза или системного микоза, но фликтенулёзный кератит встречают только при туберкулёзе, Фликтеной принято называть инфильтрат, расположенный в поверхностных слоях роговицы или конъюнктивы глазного яблока, состоящий главным образом из лимфоидных клеток. Фликтенулёзные повреждения представляют собой скорее проявления гиперчувствительности к туберкулотоксинам, нежели микобактериальной инфекции. Туберкулёзные бугорки на сосудистой оболочке глаза часто встречают у больных с милиарным туберкулёзом. Туберкулёз глаза неплохо поддаётся противотуберкулёзной терапии.

На консультацию к фтизиоокулисту целесообразно направлять пациентов с рецидивирующими увеитами, кератитами, хориоретинитами, больных, часто обращающихся к невропатологу по поводу головных болей, а также детей с гиперергическими пробами Манту и ухудшением зрения.

6. ТУБЕРКУЛЁЗНЫЙ ПЕРИКАРДИТ иногда встречают в сочетании с плевритом, он может быть признаком распространения процесса. Обычно происходит обсеменение перикарда из поражённого лимфатического узла, то есть лимфогенно. Для пациентов с перикардиальным выпотом характерны лихорадка и боль в груди. При аускультации сердца можно выслушать шум трения перикарда. В некоторых случаях возникает тампонада сердца. Наиболее опасен хронический стенозирующий перикардит. Диагностика туберкулёзного перикардита нередко трудна и может потребовать торакотомии и биопсии перикарда.

7. ТУБЕРКУЛЁЗ БРЮШИНЫ обычно имеет гематогенную природу, реже бывает осложнением лимфаденита. Как и при других серозитах, типично наличие экссудата. Клинические проявления возникают либо при накоплении экссудата, либо при развитии адгезии (слипания). Отмечают интоксикацию, диспепсию, снижение массы тела, частичную кишечную непроходимость. Начало процесса не имеет типичной картины, и его иногда путают с циррозом печени у больных, страдающих алкоголизмом. В жидкости, полученной при парацентезе, редко обнаруживают микобактерии. Для точного диагноза нередко требуется лапароскопия с биопсией.

8. ТУБЕРКУЛЁЗ ОРГАНОВ ЖКТ. Желудок -- барьер для туберкулёзной инфекции. Как правило, заглатывание большого количества вирулентных возбудителей не приводит к развитию болезни.

Редко, обычно при обширном деструктивном туберкулёзе лёгких и выраженном истощении, проглоченные микроорганизмы достигают подвздошной и слепой кишки, тогда развивается туберкулёзный илеит. Хроническая диарея и образование свища -- типичные проявления; однако необходима дифференциальная диагностика с болезнью Крона. При стриктуре кишки развивается частичная кишечная непроходимость. Наиболее тяжёлое осложнение -- перфорация язвы кишки с развитием разлитого перитонита.

Туберкулёз печени можно встретить как самостоятельную клиническую форму или как проявление милиарного туберкулёза.

Туберкулёзный мезаденит в инфильтративной фазе характеризуется скудной клинической картиной, только в казеозно-некротической фазе появляется симптоматика, обусловленная вовлечением в процесс брюшины. Это относительно редкое внелёгочное поражение.

9. ТУБЕРКУЛЁЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ разделяют на ограниченный и генерализованный. Чаще эту форму туберкулёза регистрируют в районах с развитым животноводством, а причиной поражения нередко становится М. bovis. В большинстве случаев происходит поражение подчелюстных и шейных лимфатических узлов, реже -- подмышечных и абдоминальных. В лимфатических узлах происходит развитие туберкулёзных гранулём и их казеозное расплавление. Термином scrofula принято называть хронический туберкулёзный лимфаденит шейных лимфатических узлов. Возможно поражение любых групп шейных узлов, но передний шейный треугольник -- излюбленное место этой формы туберкулёза. Поражённые туберкулёзом лимфатические узлы бывают упругими и безболезненными. При прогрессировании они становятся более плотными и спаянными. Могут образовываться кожные свищи с хронической лимфореей, но это происходит редко. Диагноз ставят, как правило, на основании биопсии. Взятый для биопсии лимфатический узел исследуют как бактериологически, так и гистологически. До проведения биопсии или сразу после неё начинают химиотерапию, позволяющую избежать образования послеоперационного свища. Лимфатические узлы, расположенные вне шеи, страдают реже, составляя примерно 35% туберкулёзных лимфаденитов.

Течение этой формы туберкулёза волнообразное, требует упорной химиотерапии, а иногда (при ограниченной форме) удаления всех поражённых узлов и иссечения свища.

У детей поражение лимфатических узлов могут вызывать M. scrofulaceum и М. intracellulare. Обычно этот процесс развивается в возрасте до 5 лет. Как и при туберкулёзе, чаще всего происходит поражение верхних шейных лимфатических узлов. Нередко бывает увеличен только один узел. Типично отсутствие общих симптомов, а воспалённый узел не бывает болезненным. Столь же типично прогрессирование процесса с развитием некроза лимфатического узла и формированием свищевого хода. Эти микобактерии не чувствительны к туберкулостатикам, и иногда узел иссекают. Спонтанное выздоровление происходит после полового созревания.

10. ТУБЕРКУЛЁЗ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ - редкая форма туберкулёза, способная проявляться первичной или вторичной скрофулодермой, острым милиарным туберкулёзом кожи, золотушным лишаем либо хроническим прогрессирующим туберкулёзом кожи (волчанкой -- lupus vulgaris). Последняя форма -- гранулематозное поражение кожи, хорошо поддающееся лечению. Клинические проявления этой формы очень многообразны -- рассеянный васкулит, пустулы, эрозии, поверхностные язвы, бугорки, инфильтраты, рубцы. Диагноз ставят на основании результатов биопсии кожи. Типична туберкулиновая гиперчувствительность. Иногда встречают узловатую эритему, хотя этот признак более типичен для других гранулематозных процессов (саркоидоза, системного микоза). Иногда возникают туберкулиды -- папулёзные поражения кожи или слизистых оболочек, возникающие вследствие специфической сенсибилизации к возбудителю туберкулёза.

11. ТУБЕРКУЛЕЗ НАДПОЧЕЧНИКА. Гематогенное инфицирование надпочечника, вероятно, происходит часто, но болезнь вследствие этого развивается редко и обычно сопровождает обширные лёгочные процессы. В большинстве случаев в специфический процесс бывает вовлечена кора надпочечника, что приводит к надпочечниковой недостаточности. В дифференциальной диагностике следует учитывать, что даже обширное поражение коры надпочечника при карциноматозе редко приводит к адреналовой недостаточности.

12. ТУБЕРКУЛЁЗ ПРОЧИХ ОРГАНОВ. Сюда относят редко ветречающиеся поражения селезёнки, сердечной мышцы, перикарда, полисерозиты и др.

11. Туберкулез у больных пожилого и старческого возраста

По многочисленным данным, наибольший процент ошибок в диагностике ТБК в клинике внутренних болезней отмечается при обследовании больных пожилого и старческого возраста. Примечательно, что эта ситуация практически не меняется, несмотря на совершенствование методов диагностики ТБК (томография, эндоскопические и современные микробиологические методы).

Так, по данным А.Е. Рабухина, 81% больных, умерших от ТБК в терапевтических и инфекционных отделениях и не состоявших на учете в противотуберкулезных диспансерах, были старше 50 лет.

Согласно значительно более поздним данным, в 37 из 60 смертных случаев в гериатрических госпиталях ТБК был диагностирован только на аутопсии, причем у трети прижизненно ошибочно диагностировались злокачественные опухоли различной локализации. Если учитывать современную повсеместную тенденцию к уменьшению частоты патологоанатомических исследований умерших пожилого и старческого возраста, то есть основания полагать, что истинная частота нераспознанного ТБК в неспециализированных стационарах может быть выше.

Основными причинами трудностей и связанных с ними ошибок диагностики ТБК у старых больных могут быть следующие:

- накапливающаяся с возрастом сопутствующая патология;

- острое и не всегда типичное начало старческого ТБК (32 - 47% случаев);

- длительное торпидное течение хронического («старого») процесса под маской других заболеваний органов дыхания;

- несвоевременное обращение пожилых больных к врачам из-за недостаточного внимания к своему здоровью и «списывания» плохого самочувствия на возраст;

- недостаточная настороженность врачей-интернистов в отношении ТБК у пожилых больных и несвоевременное направление больных к специалистам.

У больных пожилого и старческого возраста диагностические трудности вызывает прежде всего легочный ТБК. Известно, что с возрастом увеличивается частота рентгенологического обнаружения туберкулезных очагов в легком и внутригрудных лимфатических узлах. Во времена «поголовных» рентгенофлюорографических обследований подобные изменения в возрасте 60 лет и старше выявлялись в несколько раз чаще, чем в более молодых возрастных группах. Это обусловлено, по-видимому, эндогенным инфицированием микобактериями, которые длительно сохраняют жизнеспособность не только в активных, но и в заглохших первичных очагах различной локализации (легкие, лимфатические узлы, другие органы). Не меньшее значение может иметь и экзогенная суперинфекция в результате длительных или кратковременных контактов с больными, выделяющими бациллы. В пользу этого свидетельствует обнаружение в мокроте у пожилых, впервые заболевших ТБК, микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам. Современная социально-эпидемиологическая ситуация наряду с недостаточным выявлением активного легочного ТБК и бацилловыделителей среди пожилых, составляющих основную массу контингента больных терапевтических и других нефтизиатрических стационаров, делает данный фактор возникновения ТБК вполне реальным.

Одним из объективных источников ошибок в диагностике ТБК легких у стариков являются часто встречающиеся различные заболевания с синдромно-сходной картиной. На эти заболевания (например, опухоли) клиницисты нацелены в большей степени из-за их частоты и общепризнанной реальности в данной возрастной группе. Довольно часто встречаются ошибки в расшифровке природы легочных диссеминаций у больных милиарным ТБК легких. Так, из 85 умерших, у которых активный ТБК был диагностирован при патологоанатомическом вскрытии, у 12 (средний возраст 79,5 года) клинически был диагностирован рак, причем рентгенологические изменения в легких обнаруживались у половины больных.

Милиарный ТБК был наиболее частой формой при патологоанатомическом исследовании умерших (средний возраст 84,5 года), которым прижизненно ставился ошибочный диагноз опухолевых заболеваний.

Не меньшие трудности возникают при диагностике внелегочного ТБК у стариков, в частности туберкулезного спондиллита. При этом имеющийся болевой синдром в сочетании с рентгенологическими изменениями в позвоночнике заставляет врача проводить онкологический поиск, нередко обременительный для пожилых и не подтверждающий наличия первичного опухолевого очага. Тем не менее в подобных ситуациях, даже при наличии рентгенологических изменений в легких, возможность туберкулезного спондиллита не принимается в расчет.

Наблюдали, например, 73-летнюю больную, у которой клинико-рентгенологическая картина трактовалась как опухоль почки (подозрение при УЗИ) с метастазами в легкие и позвоночник. При патологоанатомическом исследовании обнаружен гематогенно-диссеминированный ТБК с поражением легких, печени, лимфатических узлов, позвоночника. В ряде случаев имеющаяся клинико-рентгенологическая картина ошибочно трактуется как проявление сенильного остеопороза.

Трудности своевременного распознавания ТБК в пожилом и старческом возрасте усугубляются тяжестью состояния больных в связи с далеко зашедшим процессом, а также декомпенсацией сопутствующих заболеваний (сердечная и дыхательная недостаточность, сахарный диабет, анемии и др.). Последние нередко выступают на первый план в клинической картине заболевания и танатогенезе. Кроме того, тяжелое состояние больных и краткость их пребывания в стационаре в связи с летальным исходом не всегда позволяют провести детальное и целенаправленное обследование.

Патогенетическим фоном развития ТБК в позднем возрасте могут быть инволюционный Т-клеточный иммунодефицит и нарушения в системе местной защиты легких, а также иммунодепрессивное состояние, обусловленное сопутствующими опухолевыми и другими заболеваниями (сахарный диабет, хронический алкоголизм), лекарственной терапией (антибиотики, глюкокортикоиды/цитостатические средства), несбалансированным питанием и т.д. Имеющийся у стариков Т-клеточный дефицит проявляется снижением выраженности или отсутствием кожных реакций на туберкулин, что не позволяет в должной мере опираться на туберкулиновые тесты в диагностике ТБК у пожилых.

Милиарный туберкулез в старческом возрасте

Туберкулез (ТБК) у больных пожилого и старческого возраста продолжает оставаться одной из важных клинических проблем для врачей общей практики, неспециализированных отделений и стационаров. По многочисленным данным, наибольший процент ошибок в диагностике ТБК в клинике внутренних болезней отмечается у пожилых и стариков. Примечательно, что со временем ситуация практически не меняется, несмотря на совершенствование методов диагностики ТБК и появление современных лучевых, эндоскопических и микробиологических методов исследования.

По данным А.Е. Рабухина, относящихся к 1975 г., около 80% больных, умерших от ТБК в терапевтических и инфекционных отделениях и не состоявших на учете в противотуберкулезных диспансерах, были старше 50 лет.

Согласно более поздним данным в 37 из 60 смертных случаев в гериатрических госпиталях ТБК был диагностирован только на аутопсии, причем у трети прижизненно ошибочно диагностировались злокачественные опухоли различной локализации. Если учитывать современную повсеместную тенденцию к уменьшению числа патологоанатомических вскрытий умерших стариков, то есть основания полагать, что истинная частота нераспознанного ТБК в неспециализированных стационарах может быть выше.

Основными причинами трудности и связанных с ней ошибками диагностики ТБК у пожилых и стариков являются следующие:

- атипичное течение заболевания и его патоморфоз в данном возрасте;

- частое наличие сопутствующей патологии (полиморбидность) со сходными синдромными проявлениями;

- длительное торпидное течение хронического («старого») процесса под маской других заболеваний органов дыхания;

- тяжесть состояния больных (декомпенсация сопутствующей патологии и др.), не позволяющая проводить адекватное обследование;

- недостаточная настороженность врачей общей практики в отношении реальности ТБК у стариков.

В качестве иллюстрации особенностей течения и трудностей диагностики ТБК в старческом возрасте можно привести пример наблюдения за пациенткой.

Больная Л., 78 лет, поступила в ГКБ с жалобами на повышеную температуру тела до 38-390 С в течение 3 нед, устойчивую к гентамицину, боли в нижнем отделе позвоночника, слабость. В анамнезе: хронический бронхит, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

При объективном обследовании: состояние больной тяжелое, адинамична, число дыханий 28 в 1 мин, дыхание жесткое, сухие рассеянные хрипы, в нижних отделах легких влажные единичные хрипы. ЧСС - 105 в 1 мин. АД 160/90 мм рт. ст. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на аорте. Печень выступает из подреберья на 3 см, селезенка не увеличена. Периферические лимфоузлы не увеличены. Болезненность при пальпации поясничного отдела позвоночника. Подвижность больной из-за боли в спине ограничена.

Анализ крови: Нb 90 г/л, эр. 2,7 х 1012/л, л. 9,2 х 109/л, п. 7%, с. 70%, лимф. 10%, мон. 13%; СОЭ 65 мм/ч, тр. 95 х 109/л. Общий белок 60 г/л.

Моноклоновый иммуноглобулин при электрофоретическом исследовании сыворотки отсутствует, холестерин 4,6 ммоль/л, фибриноген 5 г/л, мочевина 7 ммоль/л. Анализ мочи: относительная плотность 1015, белок 0,65 0/00, эритроциты 2-3 в поле зрения, лейкоциты 3-4 в поле зрения.

Рентгенография грудной клетки: мелкоочаговая диссеминация в обоих легких, преимущественно в верхних отделах на фоне усиления и деформации легочного рисунка.

УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени с наличием в ней диффузных изменений. Размеры почек не изменены, умеренное расширение чашечно-лоханочной системы с обеих сторон. Образование в верхнем полюсе правой почки (киста?).

Рентгенография позвоночника: деформация тела IV поясничного позвонка, неоднородная структура, разрушение верхней замыкательной пластинки.

ЭХО-кардиография: гипертрофия левого желудочка, склероз и кальциноз аортального клапана.

ЭКГ: диффузные изменения миокарда.

Гастроскопия: недостаточность кардии, рефлюкс-эзофагит, эрозивный гастрит.

Состояние больной продолжало оставаться тяжелым. Тяжесть состояния была обусловлена выраженной интоксикацией с вероятным развитием ДВС-синдрома (единичные кожные геморрагии, эрозии слизистой, тромбоцитопения).

Окончательный диагноз оставался неясным. Имеющаяся клинико-рентгенологическая симптоматика (двусторонняя легочная диссеминация, рентгенологические изменения поясничного позвонка, лихорадка, устойчивая к антибиотикам, анемия, увеличение СОЭ, наличие образования в почке) давала основание подозревать опухоль правой почки с метастазами в легкие, позвоночник. Вместе с тем нельзя было полностью исключить наличие гематогенно-диссеминированного туберкулеза. Миеломная болезнь у данной больной была исключена на основании отсутствия в крови моноклонового иммуноглобулина.

Лечение больной включало антибиотики цефалоспоринами III поколения (цефоперазон), ципрофлоксацином, инфузионную терапию (свежезамороженная плазма, гемодез), антиагреганты, анальгетики. Несмотря на проводимую терапию, состояние больной прогрессивно ухудшалось, появились признаки сердечной недостаточности, возникло желудочное кровотечение и наступила смерть.

Клинический диагноз: рак правой почки с метастазами в поясничный отдел позвоночника и легкие, хронический пиелонефрит. Острые эрозии желудка, желудочное кровотечение, отек легких. ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, атеросклероз аорты, недостаточность кровообращения II степени. Хронический бронхит вне обострения, эмфизема легких.

При патологоанатомическом исследовании обнаружены деструктивный процесс в IV поясничном позвонке с наличием в нем желтоватых масс; множественные белесоватые просовидные бугорки во всех долях обоих легких, более интенсивные в нижнезадних отделах; сужение просвета левой коронарной артерии на 70%; фиброзные бляшки и кальциноз аорты; множественные эрозии слизистой желудка с содержимым типа «мелены» в тонком и восходящем отделе толстого кишечника; тонкостенная киста.

Гистологическое исследование внутренних органов: легкие - множественные гранулемы с эпителиоидными клетками и клетками Пирогова-Лангханса, участки казеозного некроза (см. рис. 24). В отдельных полях зрения вокруг бугорков выраженная эмфизема.



Рис. 24. Туберкулезная гранулема

Сердце: жировая дистрофия миокардиоцитов, диффузные поля соединительной ткани.

Печень: множественные туберкулезные гранулемы с типичным строением.

IV поясничный позвонок: выраженный казеозный некроз, туберкулезные гранулемы.

Паратрахеальные лимфоузлы: рисунок стерт за счет большого количества туберкулезных бугорков с клетками Пирогова-Лангханса (см. рис. 25) .

Рис. 25. Туберкулезная гранулема в лимфатическом узле

В правой части рисунка видна клетка Лангханса.

Двенадцатиперстная кишка: поверхностный некроз эпителия, кровоизлияния в поверхностный слой.

Почки: картина хронического пиелонефрита.

Таким образом, у 78-летней больной, у которой прижизненно диагностировался рак почки в отдаленными метастазами, посмертно был выявлен острый милиарный ТБК с поражением легких, печени, лимфоузлов, туберкулезный спондилит IV поясничного позвонка. Морфологическая картина в виде очагов казеозного некроза в пораженных органах свидетельствовала об активности процесса, который манифестировался клинико-лабораторными признаками. Источником гематогенной диссеминации туберкулезной инфекции явился, по всей вероятности, туберкулезный спондилит IV поясничного позвонка, в котором был выявлен острый деструктивный процесс со значительным разрушеним и наличием массивных казеозных участков.

Диагностика туберкулезного спондилита у стариков представляет немалые трудности. Имеющийся болевой синдром обычно расценивается как проявление сенильного остеопороза, спондилеза, остеохондроза. Выявляемые рентгенологические изменения в позвоночнике при соответствующей клинической картине заставляют врача в первую очередь проводить онкологический поиск (миеломная болезнь, метастазы рака), обременительный для стариков и часто не подтверждающий наличие первичного опухолевого очага. Тем не менее, даже в подобных ситуациях вероятность туберкулезного спондилита не принимается в расчет.

Параспецифические реакции при туберкулезе

Клиницистам и морфологам давно известно, что ТБК в большей степени, чем другим инфекциям, свойственно вызывать разнообразные неспецифические (параспецифические) реакции иммунокомпетентной системы в ответ на туберкулезную инфекцию в легких или внелегочной локализации. Морфологически при этом обнаруживаются лимфогистиоцитарные инфильтраты, фибриноидные некрозы, васкулиты. Развитие параспецифических реакций наблюдается преимущественно при первичном ТБК и при гематогенной диссеминации туберкулезной инфекции. Первичный ТБК часто протекает хронически, характеризуется наличием обызвествлений в лимфатических узлах, ошибочно расцениваемых как признак неактивного туберкулеза. Первичный аффект при патологоанатомическом исследовании выявляется не всегда.

Клинический спектр параспецифических проявлений при ТБК достаточно разнообразен и может включать следующие синдромы :

* кожные проявления (узловая эритема, геморрагический васкулит, панникулиты);

* кератоконъюнктивит;

* суставной синдром (артриты, синовиты);

* поражение серозных оболочек (плевриты, перитониты, перикардиты);

* нефропатии (гломерулонефрит с нефротическим синдромом, амилоидоз);

* поражения миокарда в виде неспецифических миокардитов;

* гематологический синдром (анемии, лейкемоидные реакции и др.).

Поражения кожи и слизистых оболочек наиболее часто характеризуются наличием узловой эритемы и кератоконъюнктивита (фликтены). Узловая эритема, будучи проявлением кожного васкулита, требует исключения не только ТБК, но и некоторых других заболеваний, в том числе саркоидоза, ревматической лихорадки, опухолевого процесса, медикаментозных реакций, некоторых других инфекций (например, стрептококковой). Другое параспецифическое поражение с кожными проявлениями - геморрагический васкулит, описанный еще в начале века как паратуберкулезная пурпура или как «претуберкулезные» проявления латентного внелегочного и милиарного ТБК. Известен другой случай наблюдения больного гематогенно-диссеминированным ТБК, у которого проявления кожного васкулита сочетались с суставным синдромом, что было ошибочно расценено как болезнь Шенлейна-Геноха и повлекло за собой назначение глюкокортикоидов до верификации диагноза ТБК из-за высокой клинико-лабораторной активности. В качестве параспецифических кожных реакций может развиваться панникулит в виде подкожных узлов, который, однако, может носить и специфический характер (наличие туберкулезных бугорков).

Суставной синдром - одно из частых параспецифических проявлений при ТБК; он составляет наряду с поражениями кожи, серозитами и васкулитами так называемую паратуберкулезную тетраду.

В конце прошлого столетия лионский хирург А. Понсе описал 15-летнего больного с ТБК легких, шейных лимфатических узлов и тазобедренного сустава, у которого были выявлены множественные синовиты, тендовагиниты, деформирующий полиартрит кистей без бугорковых воспалений, казеоза и микобактерий. Эти неспецифические проявления ТБК были известны как «туберкулезный ревматизм Понсе». В последующем Е.М. Тареев предложил для них название «ревматоид Понсе» на основании сходства клинических проявлений, рентгенологической картины и морфологических признаков с таковыми ревматоидного артрита. Суставной синдром может развиваться постепенно, после длительного периода артралгий с вовлечением лучезапястного, голеностопного, коленного суставов, суставов кистей. Встречаются также моноартриты, представляющие особые трудности дифференциальной диагностики между туберкулезным и параспецифическим синовитом. Последние характеризуются признаками иммунного воспаления, отсутствием туберкулезных бугорков и микобактерий в синовиальной жидкости и в тканях. Характерно длительное течение, иногда до 25 (!) лет; заболевание носит характер моноартрита или синовита (как правило, коленного сустава) с обострениями (чаще сезонными) и постепенным вовлечением других суставов. Рентгенологически выявляются остеопороз, узурация в местах прикрепления синовиальной оболочки, признаки деформирующего артроза (при длительном течении). С учетом возможности параспецифических синовитов и трудностей дифференциальной диагностики с туберкулезными синовитами необходимо тщательное обследование всех больных с хроническими синовитами неясного происхождения, находящихся под наблюдением интернистов, ревматологов, хирургов, травматологов. Обследование этих пациентов нельзя считать адекватным, если не используются такие методы, как исследования синовиальной жидкости на наличие микобактерий (в том числе и методом ПЦР), артроскопия, биопсия синовиальной оболочки. В противном случае истинная природа синовитов остается нераспознанной и состояние больных расценивается как «неспецифический синовит». На примере этих больных можно убедиться в неблагоприятных последствиях несвоевременной диагностики как ТБК коленного сустава, протекавшего вначале в виде синовита без очевидных костных проявлений, так и нераспознанного генитального ТБК у больной с хроническим синовитом.

Гематологический синдром при ТБК чаще всего характеризуется нормохромной и нормоцитарной анемией, развивающейся в результате перераспределения железа в запасы (так называемая анемия хронических заболеваний) и сопровождающейся высоким уровнем ферритина в крови. Наряду с анемией в крови почти у половины больных обнаруживаются нейтрофильный лейкоцитоз, иногда в виде лейкемоидной реакции, тромбоцитоз, возможно, связанный с повышенной продукцией интерлейкина-6, моноцитопения.

Среди других параспецифических проявлений следует указать на развитие гломерулонефрита или амилоидоза почек с формированием нефротического синдрома, миокардитов, проявляющихся нарушениями ритма, а также плевритов, реже перикардитов, перитонитов.

Таким образом, расшифровка вышеуказанной симптоматики представляет для интернистов значительные трудности, что является одной из причин несвоевременного обнаружения ТБК, а часто и ошибочной диагностики других заболеваний. Если при моносимптомных проявлениях диагностический поиск обычно направлен на определение характера органного поражения (суставы, почки и др.), то в случаях сочетанной симптоматики врач обоснованно подозревает системные васкулиты (системную красную волчанку, узелковый артериит), хронический гепатит, сепсис. Все эти больные находились в нетуберкулезных стационарах, чаще всего в терапевтических, им назначали антибиотики, глюкокортикоиды, ухудшающие течение туберкулезного процесса и усиливающие его активность. Характерно, что частота расхождений клинического и посмертного патологоанатомического диагнозов в неспециализированных отделениях достигает 50%, причем за последние несколько десятилетий этот показатель увеличился вдвое.

Наряду с объективно существующими, подчас непреодолимыми трудностями дифференциальной диагностики одной из причин ошибок в этих ситуациях является недостаточная осведомленность врачей-интернистов о существовании и характере параспецифических реакций, маскирующих ТБК. Врач-интернист должен не только иметь «фтизиатрическую настороженность», но и уметь своевременно и обоснованно заподозрить ТБК у больных с соответствующими клиническими проявлениями как в виде изолированных (моноорганных) поражений, так и в сложных сочетаниях, наводящих прежде всего на мысль о системных или о других, но отнюдь не туберкулезных заболеваниях.

Существование параспецифических реакций при ТБК подтверждает необходимость клинической интеграции интернистов и фтизиатров, знания ими многих смежных вопросов клиники и патологии и более тесного конструктивного взаимодействия между ними.

12. Принципы химиотерапии туберкулеза

В сложившейся ситуации первостепенное значение для борьбы с туберкулезом имеет раннее выявление методами флюорографии и бактериологического исследования мокроты. Сразу же после постановки диагноза необходимо начинать лечение, основу которого составляет антибактериальная терапия.

Для эффективной терапии туберкулеза прежде всего необходимо применение основных противотуберкулезных препаратов, хорошо зарекомендовавших себя при лечении больных. Таковыми являются изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол.

Расширение возможностей антибактериального лечения основными противотуберкулезными препаратами связано с разработкой новых схем химиотерапии, которые позволяют в течение 14-20 дней добиться прекращения бактериовыделения у большинства больных и сделать их неопасными для окружающих.

В ряде случаев эффективность воздействия на микобактерии туберкулеза может быть повышена путем использования новых препаратов широкого спектра действия, обладающих также противотуберкулезным эффектом. К таким препаратам относятся фторхинолоны. Они положительно зарекомендовали себя при лечении больных с впервые диагностированными тяжелыми казеозно-некротическими формами туберкулеза легких, особенно при наличии лекарственной устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам и сопутствующих неспецифических воспалительных заболеваний.

Возможности антибактериальной терапии туберкулеза расширяют также разработка и более широкое применение новых форм многокомпонентных противотуберкулезных препаратов. Они высоко эффективны, обычно хорошо переносятся и значительно удобнее в использовании для больных и медицинского персонала. Применение комбинированных многокомпонентных препаратов может стать надежным способом проведения контролируемой комбинированной антибактериальной терапии туберкулеза.

Обеспечение противотуберкулезных учреждений основными антибактериальными препаратами остается недостаточным. Практическое применение комбинированных противотуберкулезных препаратов, а также новых препаратов широкого спектра действия, обладающих противотуберкулезным эффектом, еще более ограничено. Основными причинами этого являются недостаточная информированность врачей и отсутствие необходимой инициативы и предприимчивости со стороны медицинской администрации. Предпринимаются попытки организации централизованного снабжения медицинскими препаратами, однако в новых экономических условиях рациональным представляется и другой общеизвестный путь обеспечения лекарствами. Он заключается в закупках необходимых лекарств регионами и лечебными учреждениями у конкретных фирм. Для успеха необходимы инициатива, информированность и предприимчивость региональной медицинской администрации и ее поддержка органами местной власти.

Приступая к химиотерапии туберкулёза, врач должен понимать, какую ответственность он берёт на себя, назначая на длительное время приём препаратов, способных нарушать нормальную функцию органов и систем, и принять все меры, чтобы уменьшить вероятность побочных реакций. До начала лечения необходимо полностью реализовать диагностические возможности своего лечебного учреждения, дабы свести к минимуму случаи проведения пробного противотуберкулёзного лечения. Наиболее надёжный критерий -- микробиологическое подтверждение диагноза при исследовании мокроты, бронхиальных смывов, промывных вод желудка, мочи, биоптата или операционного материала. Если врач назначит правильное лечение туберкулёза, а больной чётко выполнит его рекомендации, выздоровление наступит непременно. Исключение составляют больные с выраженной устойчивостью микобактерий к назначенным препаратам.

Трудно лучше сформулировать цели лечения туберкулёза, чем это сделали Дж. Крофтон и соавторы (1996): «Излечить больных с наименьшим изменением их привычного образа жизни, предотвратить летальный исход у тяжелобольных, предотвратить обширные поражения лёгких с последующими осложнениями, предотвратить рецидив болезни, предотвратить развитие лекарственно устойчивых штаммов туберкулёзных бацилл (приобретённая резистентность), защитить членов семьи и общество от инфекции».

Важнейшие условия проведения химиотерапии

* достоверность того факта, что пациент действительно принимает лекарства, а не выбрасывает и не продаёт их;

* качество назначенных препаратов (надёжность фирмы-производителя).

Компоненты рациональной химиотерапии

* Комплексность лечения состоит в применении не менее 4-х препаратов в начале лечения всех больных с бацилловыделением в связи с риском формирования устойчивости М. tuberculosis.

* Комбинированность лечения -- сочетание этиотропного лечения с патогенетической, симптоматической и иммуномодулирующей терапией, коллапсотерапией, а также с назначением средств коррекции осложнений туберкулёза -- бронхолитиков, гемостатических средств и т.д. Хирургические методы применяют по показаниям. Следует подчеркнуть, что комбинированному лечению особое значение придают в России и других странах СНГ, тогда как в странах Западной Европы и в США ограничиваются комплексной химиотерапией.

* Непрерывность. Перерывы в лечении при активном процессе ведут к формированию устойчивости возбудителя. Интермиттирующую методику, внедрённую в 1964-1966 гг., считают непрерывной (через день, 2-3 раза в неделю). Особенно нежелательны перерывы в лечении рифампицином.

* Длительность. Под краткосрочным курсом для больных вторичным туберкулёзом лёгких с 1972 г, подразумевают 6-месячный курс лечения. При необходимости продолжительность лечения составляет несколько лет. Лечение схемами «изониазид/рифампицин/пиразинамид» короче 6 мес. или «изониазид/рифампицин» короче 9 мес. следует считать неадекватным. Неоднозначно мнение о длительности нетрудоспособности пациента. Отечественное законодательство допускает продление больничного листа вновь выявленным пациентам до 12 мес. При обзоре зарубежных работ можно сделать вывод, что при своевременном выявлении для бацилловыделителей этот срок составляет не более 3 мес., а для пациентов без бацилловыделения и осложнений -- до 3 нед.

* Индивидуальный подход. Разные препараты более эффективны в разные фазы течения болезни; необходим подбор согласно чувствительности возбудителя, переносимости лекарств больным, сопутствующей патологии и возрасту. Следует считаться с социальными факторами, искать подход к больному, не отказывать ему в лечении, если он категорически против госпитализации (важна лишь изоляция детей, беременных и кормящих женщин), необходимо развивать работу дневных стационаров, стационаров на дому, амбулаторное лечение. Известно, что при использовании 3-х препаратов и более через 2 нед. контролируемой терапии больной не представляет эпидемиологической опасности и может лечиться в амбулаторных условиях. Согласно рекомендациям ВОЗ, больных с отрицательными мазками на туберкулёз можно не госпитализировать.

* Этапность лечения. Как правило, последовательность лечения следующая: стационар (или дневной стационар) - санаторий - амбулаторное лечение - диспансерное наблюдение с противорецидивными курсами. Это обеспечивает преемственность во фтизиатрической службе. За рубежом с 1956 г. существенное место занимает амбулаторное лечение больных. Длительный отрыв от семьи, привычного окружения, соблюдение режима больницы отрицательно сказываются на моральном и социальном облике пациента, в 21% случаев приводят к распаду семьи. Большинство сравнительных исследований в Российской Федерации, выполненных в 90-е годы XX столетия, свидетельствуют о высокой эффективности амбулаторного лечения при меньшей частоте побочного действия препаратов и экономии средств. В рекомендациях III съезда фтизиатров (1997 г.) пребывание в стационаре вновь выявленных бацилловыделителей сокращено до 3 мес., бацилловыделителей с рецидивом -- до 4 мес., вновь выявленных пациентов без выделения микобактерий -- до 2 мес.

* Контролируемость химиотерапии -- приём препаратов в присутствии персонала (в исключительных случаях -- контроль концентрации препарата в моче или преимущественно парентеральное введение). Известно, что до 50% неудач в лечении связано с недисциплинированностью пациентов. В то же время при хорошем сотрудничестве медицинских работников и пациента не следует оскорблять больного недоверием. Американские исследователи также указывают на необходимость использования этого метода (DOT -- directly observed therapy).

Качество противотуберкулёзной работы за рубежом определяется доступностью и достаточным количеством препаратов, обеспечением бесплатного проезда в ПТД и обратно, удобством для больных клинических процедур по времени и продолжительности, хорошим контактом между персоналом и больными, полной информированностью пациента о тяжести заболевания, необходимости лечения и возможных исходах, поощрением наиболее дисциплинированных больных. Так, в Гарлеме (Нью-Йорк) программа контролируемой терапии базировалась на развитии духовной близости между персоналом и больным, сопровождалась мощной социальной поддержкой больных, включавшей в себя купоны на питание, принадлежности туалета и одежду. Такой действенный подход к контролируемой терапии американские врачи сравнивают с уходом за автомобилем. Если регулярно менять масляный фильтр, двигатель прослужит долго, и мы серьёзно сэкономим на покупке нового автомобиля (реклама гласит: «Вы можете не заплатить сегодня, но позже вы всё равно заплатите!»). Экономия на подготовке персонала, отсутствие государственной поддержки в реализации противотуберкулёзных программ, подмена сотрудничества персонал-больной административными угрозами неизбежно приводят к росту расходов на борьбу с туберкулёзом.

С 1972 г. (до широкого применения рифампицина и этамбутола) противотуберкулёзные препараты делили на два ряда, что и определяло последовательность их применения. Впервые выявленным больным назначали только препараты 1-го ряда (основные): изониазид, стрептомицин и ПАСК. Препараты 2-го ряда именовали резервными и применяли после 4-6 мес. химиотерапии препаратами 1-го ряда. Рифампицин и этамбутол именовали новыми препаратами и вновь выявленным больным не назначали.

Три состояния микобактерий в организме. При проведении химиотерапии важно знать, что у больного туберкулёзом микобактерии находятся в трёх состояниях : метаболически активные внеклеточно расположенные, относительно неактивные внутриклеточно расположенные и локализованные в казеозных массах. Только рифампицин бактерициден во всех трёх состояниях, и схемы с этим препаратом не требуют длительных курсов, тогда как другие препараты, ориентированные на метаболически активные микобактерии, требуют длительного применения для достижения стерилизации. Изониазид и стрептомицин бактерицидны в отношении внеклеточных метаболически активных особей. В отношении внутриклеточно локализованных микобактерий изониазид и пиразинамид бактерицидны, тогда как стрептомицин неэффективен. Согласно данным клинических испытаний, пиразинамид наиболее целесообразно назначать в первые 2 мес. химиотерапии. Этамбутол -- только бактериостатик.

Рекомендации Комиссии Международного союза борьбы с туберкулёзом и заболеваниями лёгких разделяют противотуберкулёзные препараты следующим образом:

По бактерицидному действию, определяемому как способность быстро убивать большое количество активно метаболизирующих М. tuberculosis. Наиболее активный бактерицидный препарат -- изониазид, далее следуют "рифампицин-стрептомицин-пиразинамид".

По стерилизующему действию, т.е. способности убивать особые популяции медленно или периодически метаболизирующих и полуспящих М. tuberculosis. Таким стерилизующим действием обладают только рифампицин и пиразинамид. Они способны убивать М. tuberculosis, пережившие бактерицидное действие изониазида.

По способности предотвращать возникновение приобретённой лекарственной устойчивости путём подавления резистентности мутантов, имеющихся в любой бактериальной популяции. Здесь ведущие препараты -- изониазид и рифампицин, несколько слабее стрептомицин и этамбутол, значительно слабее пиразинамид.

По пригодности для использования в интермиттируюших схемах специфической терапии. С этой целью наиболее приемлемы изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол.

На ранних сроках лечения туберкулёза лечение разделяют на два этапа:

1. Интенсивная насыщенная терапия, направленная на размножающуюся бактериальную популяцию, уменьшение количества бактерий.

2. Менее интенсивная терапия, направленная на оставшуюся бактериальную популяцию, особенно на внутриклеточные и персистирующие формы.

Рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения

ВОЗ в 1993 г. предложила руководящие принципы лечения туберкулёза для национальных программ. Этот документ разделяет больных по приоритетности и характеру лечения на 4 категории:

* Категория I. Больные с впервые выявленным лёгочным туберкулёзом (новые случаи) с положительными результатами исследования мазков и с тяжёлыми формами туберкулёза. Лечение проводят интенсивно: первые 2 мес. -- 4 препарата, затем ещё 4-6 мес. -- 2 препарата.

* Категория II. Лица с рецидивом туберкулёза и те, у кого лечение не дало ожидаемого эффекта (положительный мазок мокроты). 2-3 мес. -- 4-5 препаратов, затем 5 мес. -- 3 препарата.

* Категория III. Больные, страдающие лёгочным туберкулёзом с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также больные с внелёгочным туберкулёзом (не отнесённые к категории I). 2 мес. -- 3 препарата, затем 2-6 мес. -- 2 препарата.

* Категория IV. Больные хроническим туберкулёзом лёгких. Рекомендуют назначать изониазид для пожизненного приёма в надежде, что это будет способствовать снижению их контагиозности и сведёт к минимуму риск передачи лекарственно устойчивых штаммов М. tuberculosis.

Воспринимая со всей серьёзностью рекомендации ВОЗ по первым трём категориям, трудно согласиться с категорией IV, в настоящее время требующей огромного внимания к лечению как туберкулёза, так и сопутствующей патологии и осложнений. Рекомендации ВОЗ представляются негуманными по отношению к больному, хотя и экономически обоснованными. При отсутствии учреждений типа хосписов (богаделен) больные IV категории нередко оказываются вообще без средств к существованию и без крыши над головой. Поэтому стационарное лечение для многих из них остаётся единственным возможным путём выживания, а для здравоохранения -- единственным способом их изоляции от населения, хотя с точки зрения экономики это требует огромных затрат на отдельно взятого больного.

В 1997 г. эта точка зрения была пересмотрена, было принято, что при лечении больных с хроническими формами туберкулёза, а также детей и подростков необходим индивидуальный подход. Стали шире применять амбулаторные методы лечения, особого внимания среди них заслуживает дневной стационар, когда пациент днём лечится в ПТД, а остальное время находится дома в привычной для него обстановке.

Рекомендации Центрального института туберкулёза наиболее чётко отражают современное воззрение на химиотерапию туберкулёза схемы, рекомендованные Центральным институтом туберкулёза РАМН в 1997 г. (табл. 8). Для сравнения приведены схемы, принятые в США и рекомендованные экспертами ВОЗ (табл. 9,10).

Таблица 8. Схемы химиотерапии больных туберкулёзом, рекомендованные центральным НИИ туберкулёза РАМН в 1997 г.

Категории больных	1-й этап лечения Интенсивная химиотерапия, подавление размножающейся популяции, уменьшение её количества	2-й этап лечения Менее интенсивная химиотерапия, воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию (внутриклеточную или персистирующую)
1-я категория новый случай бациллярной формы туберкулёза; тяжёлый случай абациллярной формы туберкулёза; тяжёлый случай внелёгочного туберкулёза	2HRZE 2 Н3R3Z3E3 2HRZS	4HR 4Н3R3 6 НЕ
2-я категория продолжение бактериовыделения после лечения; рецидив	2 HRZES++1 HRZE	5HRE
Другие случаи повторного лечения (бацилловыделение, лечение после перерыва)	Н3R3Z3Е3	5 Н3R3Е3
3-я категория Абациллярная форма туберкулёза (нетяжёлая); внелёгочный туберкулёз (нетяжёлый)	2HRZ 2 Н3R3Z3	6 НЕ 6 НЕ
4-я категория Хронические формы туберкулёза лёгких	3 AZPEO	5PZEO

Примечание: Н -- изониазид, R -- рифампицин, Z -- пиразинамид, Е -- этамбутол, S -- стрептомицин, Р -- протионамид (этионамид), О -- офлоксацин (либо ципрофлоксацин, ломефлоксацин), А -- амикацин. Индекс -- количество приёмов в неделю. Цифра, предшествующая формуле, -- длительность приёма в месяцах.

Таблица 9. Рекомендуемые дозы для начального этапа лечения туберкулёза у детей и взрослых, принятые Американским Торакальным Обществом (ATS) в США (PDR, 1995)

Препараты	Ежедневный приём	Максимальная суточная доза	Приём 2 раза в неделю
	Дети	Взрослые	Дети	Взрослые	Дети	Взрослые
Изониазид	10-20 мг/кг	5 мг/кг	300 мг	300 мг	20-40 мг/кг	15 мг/кг
Рифампицин	10-20 мг/кг	10 мг/кг	600 мг	600 мг	10-20	10 мг/кг
Стрептомицин	20-40	15 мг/кг	1 г	1 г*	25-30	25-30
Этамбутол	15-25	15-25	2,5 г	2,5 г	50 мг/кг	50 мг/кг

Примечание :* -- для лиц старше 60 лет суточная доза стрептомицина не превышает 750мг (10 мг/кг).

Таблица 10. Количество таблеток для ежедневного приёма вновь выявленными взрослыми больными при 8-месячном курсе лечения (ВОЗ, 1996)

Месяц лечения	Препараты	Масса тела 25-39 кг	Масса тела 40-55 кг	Масса тела более 55 кг
1-2-й месяц Интенсивная фаза	[RH] Рифадин 0,15 г + изониазид 0,1 г (комбинация)	2	3	4
	Пиразинамид 0,4 г	2	3	4
	Этамбутол 0,4 г	1,5	2	3
3-8-й месяц Фаза продолжения	[ТН] Тиоацетазон 0,05 + Изониазид 0,1 г (комбинация)	2	-	-
	[ТН] Тиоацетазон 0,15 + изониазид 0,3 г (комбинация)	-	1	1

Примечание : Н -- изониазид; R -- рифампицин; Т -- Тиоацетазон

Причины рецидивов. Наиболее вероятная причина рецидива у пациента, получавшего лечение ранее, -- устойчивость к препаратам, поэтому оценку чувствительности микобактерий к химиопрепаратам следует проводить обязательно и тщательно. У трети больных с рецидивами после адекватно проведённой химиотерапии туберкулёз вызван резистентными возбудителями. Если же пациент принимал препараты нерегулярно или режим лечения был неадекватным процессу, вероятность резистентности составляет 2:3.

Лечение больных с устойчивой флорой должно включать 4 препарата, причём 2 из них он не должен был получать ранее. Следует применять как можно больше новых препаратов. Сразу после получения результатов исследования микобактерий на чувствительность следует внести коррекцию в назначения. Изониазид обычно из схем не исключают, даже при наличии устойчивости к нему. В целом всех больных с рецидивами должен вести внимательный врач, имеющий опыт работы с такими больными.

Первичная лекарственная устойчивость часто выявляется при наличии контакта пациента с больным, имеющим устойчивую к препаратам флору, либо у пациентов из регионов или контингентов с большой распространённостью полирезистентности.

Следует напомнить, что этионамид индуцирует полную перекрёстную резистентность к протионамиду. В то же время штаммы, устойчивые к стрептомицину, сохраняют чувствительность к канамицину и амикацину. Резистентность к канамицину вызывает полную перекрёстную устойчивость к амикацину. В последнее время появляется всё больше данных о перекрёстной устойчивости микобактерий к фторхинолонам.

Основные принципы лечения полирезистентных форм туберкулёза:

- применение препаратов второго ряда (не следует сохранять в резерве);

- назначение препаратов, не получаемых пациентом ранее;

- коррекция химиотерапии после очередного определения чувствительности микобактерий;

- схема лечения на начальном этапе должна включать 4-5 препаратов;

- желательно, чтобы в схему лечения входили инъекционный аминогликозид и пиразинамид (бактерицидная активность).

Пока нет результатов оценки чувствительности возбудителя, лекарственную терапию назначают, исходя из предшествующего лечения. Среди иммигрантов наиболее часто встречают устойчивость к изониазиду. Однако в этом случае лечение начинают с изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. Один из этих препаратов можно отменить после определения чувствительности. Четвёртым препаратом может быть фторхинолон. Существует мнение, что пятым препаратом необходимо назначать стрептомицин, циклосерин или этионамид.

Серьёзной проблемой стала децентрализация закупок антибактериальных препаратов. Известно, что чем больше объём закупок, тем ниже стоимость одной упаковки препарата. По оценкам экспертов Фонда Сороса, стоимость препаратов для проведения курса лечения туберкулёза составляет $11-50, а в России эта сумма достигает $120.

Хирургическое лечение полирезистентных форм туберкулёза показано при сохранении чувствительности только к 2-3 слабым туберкулостатикам. После хирургического вмешательства химиотерапию продолжают не менее 18 мес.

Химиотерапия -- основа лечения и залог успеха и безопасности дополнительных методов лечения.

Стратегия DOTS

Всемирная организация здравоохранения всегда следила за ситуацией, складывающейся в мире по эпидемическим и социально значимым заболеваниям. Внимание к туберкулёзу было постоянным. В последние годы эксперты ВОЗ констатировали, что во многих странах эта инфекция не контролируется правительством и органами здравоохранения. Они считают особенно приоритетной борьбу с туберкулёзом в 13 странах мира, на которые приходится 75% всех случаев этого заболевания. Это Пакистан, Индия, Бангладеш, Таиланд, Индонезия, Филиппины, Китай, Бразилия, Мексика, Россия, Эфиопия, Заир и Южная Африка.

Страны с низкой заболеваемостью туберкулёзом также не могут оставить без внимания эту проблему. В течение прошлого десятилетия сворачивание служб контроля за туберкулёзом привело к увеличению случаев в США и Восточной Европе, а также способствовало появлению лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий. Кроме того, существуют проблемы иммиграции и туризма.