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Dans le cas du psoriasis par voie orale, par voie intramusculaire ou par perfusion rapide dans les doses de 10 jusqu'à 25 mg par semaine. On augmente d'habitude la dose graduellement, à l'obtention de l'effet optimal clinique on commence à réduire la dose afin d'arriver à la dose la plus basse effective.

Dans le cas du granulome fongoïde par voie intramusculaire50 mg une fois par semaine ou 25 mg 2 fois par semaine ou par voie orale selon 2,5 mg aux jours pendant quelques semaines ou les mois. La réduction de la dose ou la suppression de l'introduction du médicament est définie par la réaction du patient et les paramètres hématologiques.

Les effets indésirables

Du côté du système de l'hématopoïèse : la leucopénie, la neutropénie, la lymphopénie (particulièrement T - lymphocytes), la trombocytopénie, l'anémie.

Du côté du système digestif : l'anorexie, la nausée, le vomissement, la stomatite, la gingivite, la glossite, la pharyngite; rarement - l'entérite, la diarrhée, les érosions ulcéreuses de l'appareil digéstif, l'hémorragie gastro-intestinale; dans les cas particuliers (à l'administration de longue durée quotidienne) - les trouble de la fonction du foie, l'augmentation de l'activité de foie transaminaz, le fibrose périportale et la cirrhose du foie, la nécrose du foie, la dystrophie de graisse du foie, la pancréatite.

Du côté dusystème cérébro-spinal et le système nerveux périphérique : l'encéphalopathie (à l'introduction intrathécale des doses multiples, l'actinothérapie du crâne),

La fatigue, la faiblesse, la confusion mentale, l'ataxie, le branlement, l'irritation, les crampes, le coma; à l'introduction intrathécale de méthotrexate le vertige, le vague de la vue, le mal de tête, les douleurs dans le dos, la tension des muscles occipitaux, les crampes, la paralysie, l'hémiparésie.

Du côté du système respiratoire : rarement - le pneumonite interstitiel, fibrosedes poumons, l'aggravation des infections pulmonaires. Du côté du système urinaire : la cystite, la néphropathie, le trouble de la fonction des reins (l'augmentation du niveau de la créatinine, l'hématurie).

Du côté du système reproductif : le trouble du procès de l'ovogenèse, la spermatogenèse, la réduction du libido/impuissance, le changement de la fertilité, les effets tératogènes.

Du côté des organes de sens : la conjonctivite, le larmoiement excédentaire, la cataracte, la photophobie, la cécité d'écorce (à l'administration dans de hautes doses), le trouble de la vue.

Les réactions dermatologiques : l'érythème cutanée et/ou l'éruption, la démangeaison cutanée, les téléangiectasies, la furonculose, la dépigmentation ou l'hyperpigmentation, les acnés, la desquamation de la peau, la folliculite, la calvitie (rarement), l'aggravation de la dermatite de radiation.

Les réactions allergiques : la fièvre, les frissons, l'éruption, l'urticaire, l'anaphylaxie, l'érythème malin exsudatif (le syndrome de Stevens-Johnson), la nécrolyse (syndrome de Lyell) toxique épidermique, la photosensibilisation.

Les autres : l'immunodépression (la réduction de la stabilité aux maladies infectieuses), l'indisposition, l'ostéoporose, l'hypéruricémie, le vasculite, arthralgie/myalgie.

Les indications spéciales

Il faut respecter la prudence à l'administration de méthotrexate. Dans le cas del'introduction intrathécale etla thérapeutique à hautes doses on ne peut pas utiliser les formes médicinales contenant les conservants (l'alcool benzylique). L'introduction des hautes doses de méthotrexate exige le contrôle soigneux du patient quiest nécessaire pour la révélation précoce des premiers signes des réactions toxiques. Seulement des chimiothérapeutes expérimentés peuvent mener la thérapeutique de hautes dosespour contrôler la concentration de méthotrexate dans le plasma du sang dans les conditions stationnaires sous la protection du calcium pholinate. Il faut contrôler pH de l'urine du patient pendant la thérapeutique de méthotrexate dans de hautes doses : au jour de l'introduction et aux 2-3 jours ultérieurs la réaction de l'urine doit être alcaline. C'est atteint par l'introduction par voie intraveineuse goute-à-goute du mélange comprenant 40 ml de 4,2 % de la solution de l'hydrocarbonate du sodium et 400-800 ml de solution isotonique de chlorure de sodium, la veille, le jour du traitement et les 2-3 jours ultérieurs. Il faut combiner le traitement de méthotrexate dans de hautes doses avec l'hydratation intensifiée - jusqu'à 2 l/jour. Il faut réaliser l'introduction de méthotrexate dans la dose 32 g/m3 sous contrôle de sa concentration dans le sérum du sang. La réduction du contenude méthotrexate dans le sérum du sang est considérée normale dans 22 h après l'introduction à 2 fois en comparaison avec le niveau initial. L'augmentation du niveau de la créatinine sur 350 % au contenu initial et/ou l'augmentation du niveau de la bilirubine demandent une thérapie de désintoxication intense.Pour le traitement du psoriasis le méthotrexate est recommand seulement aux patients avec la forme lourde de la maladie, qui ne cède pas à d'autres aspects de la thérapeutique. Pour la prophylaxie de la toxicité en train du traitement par le méthotrexate il faut périodiquement passer l'analyse du sang (une fois par semaine), définir le contenu des leucocytes et les globulins, organiser les tests de foie et rénaux fonctionnels. Au développement de la diarrhée et la stomatite peptique il faut interrompre la thérapeutiquepar le méthotrexatepour éviter le développement de l'entérite hémorragique et la mort du patient en conséquence de la perforation de l'intestin. Chez les patients avec les troubles de la fonction du foie la période de l'élimination de méthotrexate est augmentée, c'est pourquoi il faut passer la thérapeutique par le médicament avec la prudence spéciale, avec la baisse des doses. Le trouble de la fonction des reins dépend de la dose. Le risque du trouble est augmenté chez les patients avec l'hypofonction rénale ou la déshydratation, ainsi que chez les patients acceptant un autre médicament néphrotoxique.

L'influence sur la capacité à diriger les véhicules et d'autres mécanismes, qui demandent la concentration augmentée de l'attention

Certains effets secondaires du médicament peuvent négativement influencer la capacité de conduire et l'exécution des aspects potentiellement dangereux de l'activité, qui demandent la concentration augmentée de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Les interactions médicinales

A l'administration simultanée des hautes doses de méthotrexate avec unmédicament non stéroïde antiphlogistique (y compris les aspirines et d'autres salicylates, l'azapropazone, le diclofénac, l'indométhacine et le kétoprofène) la toxicité de méthotrexate peut se renforcer. L'action lourde toxique est possible dans unnombre de cas, parfois même avec l'issue fatale de la maladie. À l'observation des précautions spéciales et la tenue du monitoring correspondant, l'administration de méthotrexate dans les doses basses (7,5-15 mg par semaine), en particulier au traitement de l'arthrite rhumatoïde, à la combinaison avec le médicament non stéroïde antiphlogistique n'est pas contre-indiquée.

À l'administration simultanée avec des soulfamides, les dérivéesdu sulfuryle, le phénytoïne, le phénilbutazone, l'acide aminobenzoïque, le probénécide, la pyriméthamine ou le triméthoprime, une série des antibiotiques (y compris la pénicilline, la tétracycline, le chloramphénicol), les anticoagulants indirects et le médicament hypolipémiant (la cholestyramine), la toxicité de méthotrexatese renforce. Les antibiotiques, qui s'absorbent mal de l'appareil digestif (y compris les tétracyclines, le chloramphénicol), réduisent l'absorption de méthotrexate et violent son métabolisme en conséquence de la répression de la microflore normale de l'intestin.

À l'administration simultanée avec méthotrexate, les rétinoïdes, l'azathioprine, la sulfasalazine augmentent le risque du développement de l'hépatotoxicité. L'administration parentérale de l'aciclovir au fond de l'introduction intrathécale de méthotrexate augmente le risque du développement du trouble neurologique.

À l'administration simultanée de méthotrexate avec les multivitamines contenantl'acide folique ou ses dérivées, la réduction de l'efficacité de la thérapeutique par le méthotrexate est possible.

L-asparaginaza est l'antagoniste de méthotrexate.

L'anesthésie avec l'administration de dinitrogène oxideau fond de la thérapeutique par le méthotrexate peut amener au développement imprévisible de miélosupression grave et de stomatite.

À l'administration simultanée avec méthotrexate,l'amiodarone peut contribuer à l'ulcération de la peau. Le méthotrexateréduit la clairance de la théophylline.

Chez quelques patients avec le psoriasis ou le granulome fongoïde, qui recevaient auparavant le traitement par le méthotrexate à la combinaison avec la PUVA-thérapeutique (le méthoxsalène et l'irradiation ultraviolette) était révélé le cancer de la peau. Il faut respecter la prudence à l'administration simultanée de la masse érythrocytaire et de méthotrexate. La combinaison de la thérapeutique par le méthotrexate avec la radiothérapie peut augmenter le risque de la nécrose des tissus mous. Le méthotrexatepeut réduire la réponse immunologique à la vaccination; à l'introduction simultanée du médicament avec la vaccine vivante peuvent se développer les réactions lourdes antigénétiques.

Le surdosage

Le traitement : il faut commencer l'introduction de l'antiouvrage permanent spécifique - le calcium pholinate - immédiatement, il est désirable pendant la première heure, dans la dose égale ou excédant la dose de méthotrexate; les doses ultérieures sont introduites en cas de besoin, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum du sang. Pour prévenir la précipitation de méthotrexate et/ou ses métabolites dans des tubes rénaux, on hydratel'organisme et alcalinisel'urine. Au surdosage à l'introduction intrathécale, il faut à la fois produire les ponctions lombaires réitérées pour la garantie du drainage rapide du liquide céphalo-rachidien. Il y a une possibilité de l'intervention neurochirurgicale avec la perfusion ventriculo-lombaire. Il faut accomplir toutes ces procédures au fond de la thérapeutique intense soutenant et l'introduction systémique du calcium pholinate dans de hautes doses.

Les conditions de la conservation Garder à inaccessible pour les enfants, la place protégée contre la lumière à la température n'est pas plus haut que25°Ñ.

La validité 3 ans. --

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Méthotrexate

Forme d'émission

Tablettes

Solution pour injection.

Concentré pour la préparation d'une solution pour

infusion.

Composition

Solution pour injections

Une bouteille contient:

Principe actif: méthotrexate 10 mg

ou 50 mg.

Excipients: chlorure de sodium,

hydroxyde de sodium, eau d / et.

Concentré pour la préparation de la solution

pour les infusions

1 ml (1 bouteille) contient:

Ingrédients actifs : méthotrexate 100 mg (500 mg), 100 mg (1 g) ou 100 mg (5 g).

Excipients: hydroxyde de sodium, eau d / u.

Comprimés

1 comprimé contient:

Ingrédient actif: méthotrexate 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.

Excipients: lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline,

colloïde de dioxyde de silicium, stéarate de magnésium.

Emballage

Solution pour injections

Dans un flacon de 1 ou 5 ml d'une solution. Dans le carton 1 bouteille.

Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions

Dans un flacon de 5, 10 ou 50 ml de concentré. Dans le carton 1 bouteille.

Comprimés

Dans une bouteille de polypropylène 50 comprimés. Dans le carton 1 bouteille.

Action pharmacologique

Pharmacodynamique

Médicament antitumoral du groupe des antimétabolites - analogues de l'acide folique. Avec

antitumorale a un effet immunosuppresseur.

Inhibe la dihydrofolate réductase impliquée dans la réduction de l'acide dihydrofolique

l'acide tétrahydrofolique - le transporteur de fragments de carbone nécessaires à la synthèse de la purine

________________________________________

Page 2

les nucléotides et leurs dérivés.

Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire (en phase S). Particulièrement sensible à l'action

le méthotrexate avec une prolifération cellulaire élevée: tissu tumoral, moelle osseuse, cellules épithéliales

muqueuses, cellules embryonnaires. En outre, le méthotrexate est immunosuppresseur

propriétés.

Pharmacocinétique

Aspiration

L'absorption par le tractus gastro-intestinal pendant l'ingestion dépend de la dose: lorsque 30 mg / m 2 sont bien absorbés, le

biodisponibilité - 50%. L'absorption diminue lorsque pris à des doses> 80 mg / m 2 (probablement en raison de

saturation). La nourriture ralentit l'absorption du méthotrexate et réduit la C max . Tmax est de 1 à 2 heures lorsqu'il est pris

À l'intérieur et 30-60 minutes - avec l'introduction / m.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50%.

Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, quelle que soit la voie d'administration, le méthotrexate ne

pénètre dans la BHE (après injection intrathécale dans le liquide céphalo-rachidien,

concentration). Excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Après ingestion, le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale, la partie principale - dans le foie

(indépendamment de la voie d'administration) pour former une forme de polyglutamine pharmacologiquement active,

inhibition de la synthèse de la dihydrofolate réductase et de la thymidine.

Excrétion

T 1/2 dans la phase initiale est de 2-4 heures, et dans la phase finale (qui est prolongée) est

3-10 heures en utilisant des doses normales et 8-15 heures - lors de l'utilisation de fortes doses du médicament.

Il est excrété inchangé principalement avec l'urine par filtration glomérulaire et tubulaire

sécrétion (avec une injection intraveineuse 80-90% est excrétée dans les 24 heures), la bile est déduite jusqu'à 10% (avec

réabsorption dans l'intestin). Avec l'administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous la forme de métabolites.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Chez les enfants atteints de leucémie, l' absorption varie de 23 à 95%.

Dans l'insuffisance rénale chronique, les deux phases d'excrétion peuvent être significativement

prolongé. Enlèvement du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, ascite exprimée

ou le transudate est significativement ralenti.

Méthotrexate, indications d'utilisation

Tumeurs trophoblastiques;

q

leucémie aiguë lymphoblastique et myéloblastique;

q

Neuroleucémie;

q

Lymphome non hodgkinien, y compris les lymphosarcomes;

q

cancer du sein, carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cancer du poumon, cancer de la peau, cancer du col de l'utérus, cancer

q

la vulve, le cancer de l'œsophage, le cancer du rein, le cancer de la vessie, le cancer des testicules, le cancer de l'ovaire, le cancer du pénis,

rétinoblastome, médulloblastome;

le sarcome ostéogénique et les sarcomes des tissus mous;

q

mycose des champignons (stade très avancé);

q

formes graves de psoriasis, rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, dermatomyosite, LED,

q

Spondylarthrite ankylosante (si la thérapie standard est inefficace).

Contre-indications

Anémie prononcée, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie;

q

insuffisance rénale;

q

insuffisance hépatique;

q

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Page 3

grossesse

q

la période d'allaitement maternel;

q

sensibilité accrue au méthotrexate et / ou à tout autre composant du médicament.

q

Avec prudence: le médicament doit être utilisé dans les ascites, les épanchements dans la cavité pleurale, ulcéreuse

maladies de l'estomac et du duodénum, colite ulcéreuse, déshydratation, goutte ou

néphrolithiase dans une histoire, précédemment radiothérapie ou chimiothérapie, infectieuse

les maladies de nature virale, fongique ou bactérienne.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Utilisation contre-indiquée du médicament pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement par le méthotrexate et, au

3 mois après il est nécessaire d'appliquer des méthodes de contraception fiables.

Dosage et administration

Le méthotrexate fait partie de nombreux schémas chimiothérapeutiques et, par conséquent, lors du choix d'une voie

l'introduction, le traitement et les doses dans chaque cas individuel doivent être guidés par des données

littérature spéciale.

Le méthotrexate-Ebweve pour injection peut être administré en / m, in / in, in / a ou par voie intrathécale. Méthotrexate

Ebewe devrait être pris par voie orale avant de manger, sans mâcher.

Lorsque les tumeurs trophoblastiques - 15-30 mg par voie orale, / m, tous les jours pendant 5 jours avec un intervalle de

= 1 semaine (en fonction des signes de toxicité). Soit 50 mg une fois tous les 5 jours avec un intervalle de = 1 mois.

Les taux de traitement sont habituellement répétés 3 à 5 fois jusqu'à une dose totale de 300-400 mg.

Avec des tumeurs solides en combinaison avec d'autres médicaments antitumoraux - 30-40 mg / m 2 in / in

jet une fois par semaine.

Avec la leucémie ou les lymphomes - 200-500 mg / m 2 par perfusion intraveineuse une fois toutes les 2-4 semaines.

Lorsque neuroleukemia - 12 mg / m 2 intrathécale pendant 15-30 secondes 1 ou 2 fois par semaine.

Lors du traitement des enfants, la dose est choisie en fonction de l'âge:

Les enfants de moins de 1 an sont prescrits 6 mg;

q

les enfants âgés de 1 an - 8 mg;

q

les enfants âgés de 2 ans - 10 mg;

q

enfants de plus de 3 ans - 12 mg.

q

Avant l'administration, l'élimination du liquide céphalorachidien dans le volume, environ

égal au volume du médicament à introduire.

Lors de l'utilisation d'une thérapie à haute dose - de 2 à 15 g / m 2 sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 4-6 heures avec un intervalle de 1 à 5

semaines avec l'administration subséquente obligatoire de folinate de calcium, qui commence habituellement après 24 heures

après le début de la perfusion de méthotrexate et administré toutes les 6 heures à une dose de 3-40 mg / m 2 (habituellement 15 mg / m 2 )

en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum pendant 48-72 heures.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, la dose initiale est habituellement de 7,5 mg une fois par semaine, administrée

simultanément i / in, / m ou inside - 2,5 mg toutes les 12 heures (3 doses au total). Achievement Day

effet optimal, une dose hebdomadaire peut être augmentée, mais elle ne doit pas dépasser 20 mg.

Lorsque l'effet clinique optimal est atteint, la réduction de dose doit commencer avant d'atteindre

la plus faible dose efficace. La durée optimale de la thérapie n'est pas connue.

Avec psoriasis à l' intérieur, dans / m ou / dans le jet à des doses de 10 à 25 mg par semaine. La dose est habituellement augmentée

progressivement, lorsque l'effet clinique optimal est atteint, une réduction de la dose

atteindre la dose efficace la plus faible.

Avec mycose champignon dans le / m 50 mg une fois par semaine ou 25 mg 2 fois par semaine ou à l'intérieur de 2,5 mg / jour

dans quelques semaines ou mois. La réduction de la dose ou le retrait de l'administration du médicament est déterminé

la réponse du patient et les paramètres hématologiques.

Les effets secondaires

________________________________________

Page 4

De la part du système hématopoïétique: leucopénie, neutropénie, lymphopénie (en particulier lymphocytes T),

thrombocytopénie, anémie.

Du système digestif: anorexie, nausée, vomissement, stomatite, gingivite, glossite, pharyngite;

rarement - entérite, diarrhée, lésions gastro-intestinales du tube digestif, saignements gastro-intestinaux; dans le

cas individuels (avec une utilisation quotidienne prolongée) - une violation de la fonction hépatique, augmenter

l'activité des transaminases hépatiques, la fibrose périportale et la cirrhose, la nécrose hépatique, la graisse

dystrophie du foie, pancréatite.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: encéphalopathie (avec l'introduction de doses multiples

intrathécal, radiothérapie dans la région du crâne), fatigue, faiblesse, confusion

conscience, ataxie, tremblement, irritation, convulsions, coma; lors de l'administration intrathécale de méthotrexate -

des étourdissements, une vision floue, des maux de tête, des maux de dos, une raideur de la nuque,

convulsions, paralysie, hémiparésie.

Du système respiratoire: rarement - pneumonite interstitielle, fibrose pulmonaire, exacerbation

infections pulmonaires.

Du système urinaire: cystite, néphropathie, altération de la fonction rénale (augmentation

niveau de créatinine, hématurie).

Du côté de l'appareil reproducteur: violation du processus d'ovogenèse, de spermatogenèse, de réduction

libido / impuissance, modification de la fertilité, effets tératogènes.

A partir des organes sensoriels: conjonctivite, larmoiement excessif, cataracte, photophobie, corticale

cécité (lorsqu'elle est utilisée à fortes doses), vision altérée.

Réactions dermatologiques: érythème cutané et / ou éruption cutanée, démangeaisons cutanées, télangiectasie, furonculose,

dépigmentation ou hyperpigmentation, yigra, peeling cutané, folliculite, alopécie (rarement), exacerbation

dermatite de rayonnement.

Réactions allergiques: fièvre, frissons, éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie, maligne

érythème exsudatif (syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique

Lyell), photosensibilité.

Autre: immunosuppression (résistance réduite aux maladies infectieuses), malaise,

ostéoporose, hyperuricémie, vascularite, arthralgie / myalgie.

Instructions spéciales

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de méthotrexate.

Les formes posologiques contenant des conservateurs (alcool benzylique) ne peuvent pas être utilisées pour

administration intrathécale et avec une thérapie à forte dose.

Lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées, une surveillance attentive du patient

révélant les premiers signes de réactions toxiques.

La thérapie à haute dose devrait être donnée seulement aux chimiothérapeutes expérimentés qui peuvent

surveiller la concentration de méthotrexate dans le plasma sanguin dans des conditions d'équilibre sous le couvert

le folinate de calcium.

Pendant le traitement par le méthotrexate à des doses élevées et élevées, le pH de l'urine doit être surveillé

patient: le jour de l'administration et dans les 2-3 prochains jours, la réaction urinaire devrait être alcaline. Ceci est

est obtenue par administration intraveineuse d'un mélange constitué de 40 ml d'une solution à 4,2% d'hydrogénocarbonate de sodium et

400-800 ml de solution de chlorure de sodium isotonique, la veille, le jour du traitement et dans les 2-3 prochains jours.

Le traitement par le méthotrexate en doses élevées et élevées doit être associé à une hydratation accrue - jusqu'à 2

l / jour.

L'administration de méthotrexate à une dose = 2 g / m 3 doit être réalisée sous le contrôle de sa concentration sérique

sang. Il est normal de réduire la concentration de méthotrexate dans le sérum après 22 heures

introduction en 2 fois par rapport à un niveau initial. Augmentation du taux de créatinine de ?50%

contenu initial et / ou une augmentation du taux de bilirubine

thérapie de désintoxication.

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Page 5

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate est prescrit uniquement aux patients atteints d'une maladie grave qui ne

est sensible à d'autres types de thérapie.

Pour prévenir la toxicité pendant le traitement, le méthotrexate doit être administré périodiquement

un test sanguin (une fois par semaine), pour déterminer le contenu des leucocytes et des plaquettes, pour effectuer hépatique

et des tests fonctionnels rénaux.

Avec le développement de la diarrhée et de la stomatite ulcérative, le traitement par le méthotrexate doit être interrompu

le développement de l'entérite hémorragique et la mort du patient en raison de la perforation de l'intestin.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la durée d'excrétion du méthotrexate est augmentée

le médicament doit être effectué avec une extrême prudence, avec des doses plus faibles.

La fonction rénale avec facultés affaiblies dépend de la dose. Le risque de déficience est élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale

fonction ou la déshydratation, ainsi que chez les patients prenant d'autres médicaments néphrotoxiques.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules et d'autres mécanismes,

nécessitant une concentration accrue de l'attention

Certains effets secondaires du médicament peuvent nuire à la capacité de gestion

voiture et la mise en œuvre d'activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une augmentation

la concentration de l'attention et la vitesse des réactions psychomotrices.

Interactions médicamenteuses

À l'application simultanée de fortes doses de méthotrexate avec divers AINS (y compris l'aspirine et d'autres

salicylés, azapropazone, dichlorofénac, indométhacine et kétoprofène) la toxicité du méthotrexate

intensifier. Dans certains cas, un effet potentiellement toxique est possible, parfois même avec une issue fatale.

En observant les précautions spéciales et en effectuant une surveillance appropriée

l'utilisation du méthotrexate à faibles doses (7,5-15 mg par semaine), en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

l'arthrite, en association avec les AINS, n'est pas contre-indiquée.

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec les sulfamides, les dérivés de sulfonylurée, la phénytoïne,

phénylbutazone, acide aminobenzoïque, probénécide, pyriméthamine ou triméthoprime, un certain nombre de

antibiotiques (y compris la pénicilline, la tétracycline, le chloramphénicol), les anticoagulants

médicaments hypolipidémiants (colestyramine) augmente la toxicité du méthotrexate. Antibiotiques,

mal absorbé par le tube digestif (y compris les tétracyclines, le chloramphénicol), réduire l'absorption du méthotrexate et

violer son métabolisme en raison de la suppression de la microflore intestinale normale.

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate, les rétinoïdes, l'azathioprine, la sulfasalazine augmentent le risque

développement de l'hépatotoxicité. Utilisation parentérale de l'acyclovir dans le contexte de l'administration intrathécale

Le méthotrexate augmente le risque de développer des troubles neurologiques.

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate avec des préparations de multivitamines contenant de l'acide folique

l'acide ou ses dérivés, l'efficacité du traitement par le méthotrexate peut être réduite.

La L-asparaginase est un antagoniste du méthotrexate.

La conduction de l'anesthésie avec l'utilisation de l'oxyde de diazote à la base du traitement par le méthotrexate peut

conduire à l'apparition d'une myélosuppression sévère imprévisible et d'une stomatite.

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate, l'amiodarone peut favoriser l'ulcération de la peau.

Le méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

Chez plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongique traités par le méthotrexate

combinaison avec PUVA-thérapie (métoksalen et OVNI), le cancer de la peau a été détecté.

Des précautions doivent être prises avec l'utilisation simultanée de masse érythrocytaire et de méthotrexate.

La combinaison du traitement par le méthotrexate et de la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous.

Le méthotrexate peut réduire la réponse immunologique à la vaccination; avec introduction simultanée

la préparation avec un vaccin vivant peut développer des réactions antigéniques sévères.

Surdosage

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Page 6

Traitement: immédiatement, de préférence dans la première heure, l'introduction d'un spécifique

antidote - folinata de calcium à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; doses suivantes

administré selon les besoins, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum sanguin. Pour

Prévention de la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux

l'hydratation du corps et l'alcalinisation de l'urine.

En cas de surdosage avec injection intrathécale, lombaire immédiatement répétée

Ponction pour assurer un drainage rapide du liquide céphalo-rachidien. Peut-être neurochirurgical

intervention avec perfusion ventriculolumbrale. Toutes ces procédures doivent être effectuées dans le contexte de

traitement d'entretien intensif et administration systémique de folinate de calcium à fortes doses.

Conditions de stockage

Tenir hors de portée des enfants, à l'abri de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C

Date d'expiration

3 ans

?

9. Ìåòîòðåêñàò, la 1ère post-édition (Google)

Méthotrexate

Forme d'émission

Tablettes

Solution pour injection.

Concentré pour la préparation d'une solution pour infusion.

Composition

Solution pour injections

Une bouteille contient:

Principe actif: méthotrexate 10 mg ou 50 mg.

Excipients: chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau EPPI.

Concentré pour la préparation de la solutionpour les infusions

1 ml (1 bouteille) contient:

Ingrédients actifs : méthotrexate 100 mg (500 mg), 100 mg (1 g) ou 100 mg (5 g).

Excipients: hydroxyde de sodium, eau EPPI.

Comprimés

1 comprimé contient:

Ingrédient actif: méthotrexate 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.

Excipients: lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, dioxide colloïdal de silicium, stéarate de magnésium.

Emballage

Solution pour injections

Un flacon contient 1 ou 5 ml de solution. Dans le carton il y a 1 bouteille.

Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions

Un flacon contient 5, 10 ou 50 ml de concentré. Dans le carton il y a 1 bouteille.

Comprimés

Une bouteille de polypropylène contient 50 comprimés. Dans le carton il y a 1 bouteille.

Action pharmacologique

Pharmacodynamique

Médicament antitumoral du groupe des antimétabolites - analogues de l'acide folique. Avec un effet antitumorale a un effet immunosuppresseur.

Inhibe la dihydrofolate réductase impliquée dans la réduction de l'acide dihydrofolique à l'acide tétrahydrofolique - le transporteur de fragments de carbone nécessaires à la synthèse des nucleotides purines et leurs dérivés.

Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire (en phase S). Les tissus avec une prolifération cellulaire élevée sont particulièrement sensible à l'action de méthotrexate: tissu tumoral, moelle osseuse, cellules épithéliales, muqueuses, cellules embryonnaires. En outre, le méthotrexate possède des propriétés immunosuppresseuses.

Pharmacocinétique

Aspiration

L'absorption par le tractus gastro-intestinal pendant l'ingestion dépend de la dose: lorsque 30 mg / m2 sont bien absorbés, le biodisponibilité est de 50%. L'absorption diminue lors d'administration des doses> 80 mg / m2 (probablement en raison de saturation). La nourriture ralentit l'absorption du méthotrexate et réduit la Cmax .Tmax est de 1 à 2 heures lorsqu'il est pris à l'intérieur et de 30-60 minutes - lors de l'introduction intramusculaire.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50%.

Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, quelle que soit la voie d'administration, le méthotrexate ne pénètre dans la BHE (après l'introduction intrathécale on observe sa haute concentration dans le liquide céphalo-rachidie). Excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Après ingestion, le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale, la partie principale - dans le foie (indépendamment de la voie d'administration) pour former une forme de polyglutamine pharmacologiquement active, qui inhibe la synthèse de la dihydrofolate réductase et de la thymidine.

Excrétion

T1/2 dans la phase initiale est de 2-4 heures, et dans la phase finale (qui est prolongée) est 3-10 heures en utilisant des doses normales et 8-15 heures - lors de l'utilisation de fortes doses du médicament.

Il est excrété inchangé principalement avec l'urine par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire (avec une injection intraveineuse 80-90% est excrétée dans les 24 heures), avec la bile est déduit jusqu'à 10% (avec réabsorption dans l'intestin). Avec l'administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous la forme de métabolites.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Chez les enfants atteints de leucémie, l' absorption varie de 23 à 95%.

Dans l'insuffisance rénale chronique, les deux phases d'excrétion peuvent être significativement prolongées. L'élimination du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, ascite exprimée ou le transudate est significativement ralentie.

Méthotrexate, indications d'utilisation

Tumeurs trophoblastiques;

q

leucémie aiguë lymphoblastique et myéloblastique;

q

Neuroleucémie;

q

Lymphome non hodgkinien, y compris les lymphosarcomes;

q

cancer du sein, carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cancer du poumon, cancer de la peau, cancer du col de l'utérus, cancer de la vulve, le cancer de l'œsophage, le cancer du rein, le cancer de la vessie, le cancer des testicules, le cancer de l'ovaire, le cancer du pénis, rétinoblastome, médulloblastome;

le sarcome ostéogénique et les sarcomes des tissus mous;

q

granulome fongoïde (stades très avancés);

q

formes graves de psoriasis, rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, dermatomyosite, LED,

q

Spondylarthrite ankylosante (si la thérapie standard est inefficace).

Contre-indications

Anémie prononcée, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie;

q

insuffisance rénale;

q

insuffisance hépatique;

q

grossesse

q

la période d'allaitement maternel;

q

sensibilité accrue au méthotrexate et / ou à tout autre composant du médicament.

q

Le médicament doit être utilisé avec prudencedans le cas des ascites, des épanchements dans la cavité pleurale, ulcéreuse maladies de l'estomac et du duodénum, colite ulcéreuse, déshydratation, goutte ou néphrolithiase dans une histoire, après la radiothérapie ou la chimiothérapie, des maladies infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne.

Application pendant la grossesse et l'allaitement

Utilisation du médicament est contre-indiquée pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement par le méthotrexate et, au moins 3 mois après doivent appliquer des méthodes de contraception fiables.

Dosage et administration

Le méthotrexate fait partie de nombreux schémas chimiothérapeutiques et, par conséquent, lors du choix d'une voie d'introduction, le traitement et les doses dans chaque cas individuel doivent être guidés par des données de la littérature spéciale.

Le méthotrexate-Ebweve pour injection peut être administré par voie intramisculaire, intraveineuse, intraartérielle ou par voie intrathécale. Méthotrexate Ebewe devrait être pris par voie orale avant de manger, sans mâcher.

Dans le cas des tumeurs trophoblastiques - 15-30 mg par voie oraleou intramusculaire tous les jours pendant 5 jours avec un intervalle de = 1 semaine (en fonction des signes de toxicité). Soit 50 mg une fois tous les 5 jours avec un intervalle de = 1 mois.

Les taux de traitement sont habituellement répétés 3 à 5 fois jusqu'à une dose totale de 300-400 mg.

Dans le cas des tumeurs solides en combinaison avec d'autres médicaments antitumoraux - 30-40 mg / m2 par perfusion rapide une fois par semaine.

Dans le cas de la leucémie ou des lymphomes - 200-500 mg / m2 par perfusion intraveineuse une fois toutes les 2-4 semaines.

Dans le cas de neuroleucémie- 12 mg / m 2 intrathécale pendant 15-30 secondes 1 ou 2 fois par semaine.

Lors du traitement des enfants, la dose est choisie en fonction de l'âge:

Aux enfants à l'âge jusqu'à 1 an on administre 6 mg;

q

les enfants âgés de 1 an - 8 mg;

q

les enfants âgés de 2 ans - 10 mg;

q

enfants de plus de 3 ans - 12 mg.

q

Avant l'administration, le liquide céphalorachidien doit être éliminé dans le volume, environ égal au volume du médicament à introduire.

Lors de l'utilisation d'une thérapie à haute dose - de 2 à 15 g / m 2 sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 4-6 heures avec un intervalle de 1 à 5 semaines avec l'administration subséquente obligatoire de folinate de calcium, qui commence habituellement après 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et qui est administré toutes les 6 heures à une dose de 3-40 mg / m 2 (habituellement 15 mg / m 2 ) en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum pendant 48-72 heures.

Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, la dose initiale est habituellement de 7,5 mg une fois par semaine, administrée simultanément par voie intramusculaire, intraveineuse ou orale - 2,5 mg toutes les 12 heures (3 doses au total). Pour le meilleur résultat une dose hebdomadaire peut être augmentée, mais elle ne doit pas dépasser 20 mg.

Lorsque l'effet clinique optimal est atteint, la réduction de dose doit être commencée avant d'atteindre la plus faible dose efficace. La durée optimale de la thérapie n'est pas connue.

Dans le cas du psoriasis par voie orale, intramusculaire ou par perfusion rapideà des doses de 10 à 25 mg par semaine. La dose est habituellement augmentée progressivement, lorsque l'effet clinique optimal est atteint, une réduction de la dose doit atteindre la dose efficace la plus faible.

Dans le cas de granulome fongoïde par voie intramusculaire50 mg une fois par semaine ou 25 mg 2 fois par semaine ou par voie orale 2,5 mg / jour dans quelques semaines ou mois. La réduction de la dose ou le retrait de l'administration du médicament est déterminé par la réaction du patient et les paramètres hématologiques.

Les effets secondaires

Du côté du système hématopoïétique: leucopénie, neutropénie, lymphopénie (en particulier lymphocytes T), thrombocytopénie, anémie.

Du côté du système digestif: anorexie, nausée, vomissement, stomatite, gingivite, glossite, pharyngite; rarement - entérite, diarrhée, lésions gastro-intestinales du tube digestif, saignements gastro-intestinaux; dans les cas individuels (avec une utilisation quotidienne prolongée) - une violation de la fonction hépatique, augmentantion de l'activité des transaminases hépatiques, la fibrose périportale et la cirrhose, la nécrose hépatique, la dystrophie de graisse du foie, pancréatite.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: encéphalopathie (à l'introduction de doses multiples intrathécales, à l'actinothérapie du crâne), fatigue, faiblesse, confusion de conscience, ataxie, tremblement, irritation, convulsions, coma; lors de l'administration intrathécale de méthotrexate - des étourdissements, une vision floue, des maux de tête, des maux de dos, une raideur de la nuque, convulsions, paralysie, hémiparésie.

Du côté du système respiratoire: rarement - pneumonite interstitielle, fibrose pulmonaire, exacerbation des infections pulmonaires.

Du côté du système urinaire: cystite, néphropathie, altération de la fonction rénale (augmentation de niveau de créatinine, hématurie).

Du côté de l'appareil reproducteur: violation du processus d'ovogenèse, de spermatogenèse, réduction de libido / impuissance, modification de la fertilité, effets tératogènes.

Du côté des organes sensoriels: conjonctivite, larmoiement excessif, cataracte, photophobie, cécité corticale (à l'utilisation de fortes doses), vision altérée.

Réactions dermatologiques: érythème cutané et / ou éruption cutanée, démangeaisons cutanées, télangiectasie, furonculose, dépigmentation ou hyperpigmentation, acnés, desquamations cutanées, folliculite, alopécie (rarement), exacerbation de dermatite de rayonnement.

Réactions allergiques: fièvre, frissons, éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie, érythème exsudatif maligne (syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), photosensibilité.

Autre: immunosuppression (résistance réduite aux maladies infectieuses), malaise, ostéoporose, hyperuricémie, vascularite, arthralgie / myalgie.

Instructions spéciales

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de méthotrexate.

Les formes posologiques contenant des conservateurs (alcool benzylique) ne peuvent pas être utilisées pour administration intrathécale et avec une thérapie à forte dose.

Lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées, une surveillance attentive du patient doit révéler les premiers signes de réactions toxiques.

La thérapie à haute dose devrait être donnée seulement par les chimiothérapeutes expérimentés qui peuvent surveiller la concentration de méthotrexate dans le plasma sanguin dans des conditions d'équilibre sous le couvert le folinate de calcium.

Pendant le traitement par le méthotrexate à des doses élevées, le pH de l'urine du patient doit être surveillé: le jour de l'administration et dans les 2-3 prochains jours, la réaction urinaire devrait être alcaline. Ceci est obtenue par administration intraveineuse d'un mélange constitué de 40 ml d'une solution à 4,2% d'hydrogénocarbonate de sodium et 400-800 ml de solution de chlorure de sodium isotonique, la veille, le jour du traitement et dans les 2-3 prochains jours.

Le traitement par le méthotrexate en doses élevées doit être associé à une hydratation accrue - jusqu'à 2 l / jour.

L'administration de méthotrexate à une dose = 2 g / m 3 doit être réalisée sous le contrôle de sa concentration dans le sérum sanguin. Il est normal d'observer la réduction de la concentration de méthotrexate dans le sérum 22 heures après l'introduction à 2 fois par rapport à un niveau initial. Augmentation du niveau de créatinine de =50% par rappot au contenu initial et / ou une augmentation du niveau de bilirubine demadent une thérapie de désintoxication intense.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate est prescrit uniquement aux patients atteints d'une maladie grave qui n'est sensible à d'autres types de thérapie.

Pour prévenir la toxicité pendant le traitement par le méthotrexate il est nécessaire de faire périodiquement un test sanguin (une fois par semaine), pour déterminer le contenu des leucocytes et des plaquettes, pour effectuer des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.

Avec le développement de la diarrhée et de la stomatite ulcérative, le traitement par le méthotrexate doit être interrompu pour éviter le développement de l'entérite hémorragique et la mort du patient en raison de la perforation de l'intestin.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la durée d'excrétion du méthotrexate est augmentée c'est pourquoi la thérapie doit être effectué avec une extrême prudence, avec des doses plus faibles.

La fonction rénale avec facultés affaiblies dépend de la dose. Le risque de déficience est élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale ou la déshydratation, ainsi que chez les patients prenant d'autres médicaments néphrotoxiques.

Influence sur la capacité à conduire des véhicules et d'autres mécanismes,nécessitant une concentration accrue de l'attention

Certains effets secondaires du médicament peuvent nuire à la capacité de gestion de voiture et l'exécution des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une augmentation de la concentration et de l'attention et la vitesse des réactions psychomotrices.

Interactions médicamenteuses

À l'application simultanée de fortes doses de méthotrexate avec divers AINS (y compris l'aspirine et d'autres salicylés, azapropazone, dichlorofénac, indométhacine et kétoprofène) la toxicité du méthotrexate peut intensifier. Dans certains cas, un effet potentiellement toxique est possible, parfois même avec une issue fatale.

En observant les précautions spéciales et en effectuant une surveillance appropriée l'utilisation du méthotrexate à faibles doses (7,5-15 mg par semaine), en particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde l'arthrite, en association avec les AINS, n'est pas contre-indiquée.

Lorsqu'il est utilisé simultanément avec les sulfamides, les dérivés de sulfonylurée, la phénytoïne, phénylbutazone, acide aminobenzoïque, probénécide, pyriméthamine ou triméthoprime, un certain nombre d'antibiotiques (y compris la pénicilline, la tétracycline, le chloramphénicol), les anticoagulants médicaments hypolipidémiants (colestyramine) augmente la toxicité du méthotrexate. Antibiotiques, mal absorbé par le tube digestif (y compris les tétracyclines, le chloramphénicol), peuvent réduire l'absorption du méthotrexate et violer son métabolisme en raison de la suppression de la microflore intestinale normale.

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate, les rétinoïdes, l'azathioprine, la sulfasalazine augmentent le risque de développement de l'hépatotoxicité. Utilisation parentérale de l'acyclovir dans le contexte de l'administration intrathécale de méthotrexate augmente le risque de développement des troubles neurologiques.

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate avec des préparations multivitamines contenant de l'acide folique l'acide ou ses dérivés, l'efficacité du traitement par le méthotrexate peut être réduite.

La L-asparaginase est un antagoniste du méthotrexate.

L'anesthésie avec l'utilisation de l'oxyde de diazote ensemble avec le traitement par le méthotrexate peut conduire à l'apparition d'une myélosuppression sévère imprévisible et d'une stomatite.

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate, l'amiodarone peut favoriser l'ulcération de la peau.

Le méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

Chez plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongique traités par le méthotrexate en combinaison avec PUVA-thérapie (métoksalen et radiation U.V.), le cancer de la peau a été détecté.

Des précautions doivent être prises avec l'utilisation simultanée de masse érythrocytaire et de méthotrexate.

La combinaison du traitement par le méthotrexate et de la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous.

Le méthotrexate peut réduire la réponse immunologique à la vaccination; avec introduction simultanée la préparation avec un vaccin vivant peut développer des réactions antigéniques sévères.

Surdosage

Traitement: immédiatement, de préférence dans la première heure, l'introduction d'un spécifique antidote - folinate de calcium à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; doses suivantes doivent êtreadministrées selon les besoins, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum sanguin. Pour prévenir la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux on hydrate le corps et alcalinise l'urine.

En cas de surdosage avec injection intrathécale, il faut immédiatement faire des ponctions lombaires répétées pour assurer un drainage rapide du liquide céphalo-rachidienL'intervention neurochirurgicale avec la perfusion ventriculo-lombaire est possible. Toutes ces procédures doivent être effectuées dans le contexte de traitement intensif et administration systémique de folinate de calcium à fortes doses.

Conditions de stockage

Tenir hors de portée des enfants, à l'abri de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C

Date d'expiration

3 ans

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10. Ìåòîòðåêñàò, la pré-édition (Google)

Ìåòîòðåêñàò

Ôîðìà âûïóñêà

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Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà: ëàêòîçû ìîíîãèäðàò, êðàõìàë êóêóðóçíûé, öåëëþëîçà ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêàÿ, êðåìíèÿ äèîêñèä êîëëîèäíûé, ìàãíèÿ ñòåàðàò.

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Èíãèáèðóåò äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçó, êîòîðàÿ ó÷àñòâóåò â âîññòàíîâëåíèè äèãèäðîôîëèåâîé êèñëîòû â òåòðàãèäðîôîëèåâóþ êèñëîòó, êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ ïåðåíîñ÷èêîì óãëåðîäíûõ ôðàãìåíòîâ, íåîáõîäèìûõ äëÿ ñèíòåçà ïóðèíîâûõ íóêëåîòèäîâ è èõ ïðîèçâîäíûõ.

Òîðìîçèò ñèíòåç, ðåïàðàöèþ ÄÍÊ è êëåòî÷íûé ìèòîç (â S-ôàçå). Òêàíè ñ âûñîêîé ïðîëèôåðàöèåé êëåòîê ÿâëÿþòñÿ îñîáî ÷óâñòâèòåëüíûìè ê äåéñòâèþ ìåòîòðåêñàòà: îïóõîëåâàÿ òêàíü, êîñòíûé ìîçã, êëåòêè ýïèòåëèÿ ñëèçèñòûõ îáîëî÷åê, ýìáðèîíàëüíûå êëåòêè. Êðîìå òîãî, ìåòîòðåêñàò îáëàäàåò èììóíîñóïðåññèâíûìè ñâîéñòâàìè.

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Âñàñûâàíèå èç ÆÊÒ ïðè ïðèåìå âíóòðü çàâèñèò îò äîçû: ïðè ïðèåìå 30 ìã/ì2 âñàñûâàåòñÿ õîðîøî, ñðåäíÿÿ áèîäîñòóïíîñòü - 50%. Âñàñûâàíèå ñíèæàåòñÿ ïðè ïðèåìå â äîçàõ >80 ìã/ì2 (âåðîÿòíî, âñëåäñòâèå íàñûùåíèÿ). Ïèùà çàìåäëÿåò âñàñûâàíèå ìåòîòðåêñàòà è ñíèæàåò Cmax. Òmax ñîñòàâëÿåò 1-2 ÷ ïðè ïðèåìå âíóòðü è 30-60 ìèí - ïðè âíóòðèìûøå÷íîì ââåäåíèè.

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Ïðè õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè îáå ôàçû âûâåäåíèÿ ïðåïàðàòà ìîãóò áûòü çíà÷èòåëüíî ïðîëîíãèðîâàíû. Âûâåäåíèå ïðåïàðàòà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, âûðàæåííûì àñöèòîì èëè òðàíññóäàòîì çíà÷èòåëüíî çàìåäëåíî.