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Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и снижает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении.

Распределение

Связывание с белками плазмы - около 50%. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.

Выведение

T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) составляет 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч - при использовании высоких доз препарата. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы. Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено.

Метотрексат, показания к применению

? Трофобластические опухоли;

? острые лимфобластный и миелобластный лейкозы;

? нейролейкемия;

? неходжкинские лкмфомы, включая лимфосаркомы;

? рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома; остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;

? грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);

? тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ,

? анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания

? Выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

? почечная недостаточность;

? печеночная недостаточность;

? беременность;

? период грудного вскармливания;

? повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: следует применять препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально. Таблетки МетотрексатЭбеве следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При трофобластических опухолях - по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в ?1 неделю (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом ?1 месяц. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю. При лейкозах или лимфомах - по 200-500 мг/м2 путем в/в инфузии 1 раз в 2-4 недели. При нейролейкемии - по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 сек 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста:

? детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг;

? детям в возрасте 1 года - 8 мг;

? детям в возрасте 2 лет - 10 мг;

? детям старше 3 лет - 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии - от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7,5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь - по 2,5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При псориазе внутрь, в/м или в/в струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2,5 мг/сут в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.

Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), нельзя использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии. При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Высокодозную терапию следует проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината. Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/сут. Введение метотрексата в дозе ?2 г/м3 следует осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ?50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии. Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом следует периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом следует прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника. У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом следует проводить с особой осторожностью, с понижением доз. Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Некоторые побочные эффекты препарата могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано. При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника. При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. При одновременном применении метотрексата с поливитаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности терапии метотрексатом. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Метотрексат снижает клиренс теофиллина. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении препарата с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Передозировка

Лечение: немедленно, желательно в течение первого часа, следует начать введение специфического антидота - кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи. При передозировке при интратекальном введении, следует сразу произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения кальция фолината в высоких дозах.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Срокгодности3 года.?

2. Метотрексат, 1иre traduction automatique par PROMT

Metotreksat

La forme de l'йmission

Les comprimйs.

La solution pour les injections.

Le comprimй pour la prйparation de la solution pour infouzy.

La composition la Solution pour les injections

1 flacon contient :

La substance agissant : metotreksat 10 mg ou 50 mg.

Les substances auxiliaires : du sodium khlorid, le sodium gidroksid, l'eau d/i.

Le comprimй pour la prйparation de la solution pour infouzy

1 ml (1 flacon) contient :

Les substances agissant : metotreksat 100 mg (500 mg), 100 mg (1) ou 100 mg (5).

Les substances auxiliaires : du sodium gidroksid, l'eau d/i.

Les comprimйs

1 comprimй contient :

La substance agissant : metotreksat 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.

Les substances auxiliaires : les lactoses le monohydrate, l'amidon de maпs, la cellulose microcristallin, le silicium dioksid colloпdal, le magnйsium stearat.

L'emballage la Solution pour les injections

Dans le flacon 1 ou 5 ml de la solution. Dans l'emballage de carton 1 flacon.

Le comprimй pour la prйparation de la solution pour infouzy

Dans le flacon 5, 10 ou 50 ml du comprimй. Dans l'emballage de carton 1 flacon.

Les comprimйs

А polipropilenovom le flacon de 50 comprimйs. Dans l'emballage de carton 1 flacon.

L'action pharmacologique de Farmakodinamika

La prйparation protivoopoukholevyj du groupe antimetabolitov - les analogues de l'acide folique. А cфtй de protivoopoukholevym possиde immounosoupressivnym l'action.

Ingibirouet digidrofolatredouktazou, participant а la restitution digidrofolievoj les acides а tetragidrofolievouju l'acide - le transporteur des fragments carboniques nйcessaires а la synthиse pourinovykh noukleotidov et leurs dйrivйes.

Freine la synthиse, la rйparation de l'ADN et cellulaire mitoz (dans la S-phase). Sont spйcialement sensibles а l'action metotreksata les tissus avec haut proliferatsiej des carreaux : le tissu de tumeur, la moelle des os, les carreaux de l'йpithйlium des membranes muqueuses, les carreaux embryonnaires. En outre metotreksat possиde immounosoupressivnymi les propriйtйs.

Farmakokinetika

L'absorption

L'absorption de JKT а l'ingestion dйpend de la dose : а l'accueil 30 mg/m2 s'absorbe bien, une moyenne bioaccessibilitй - 50 %. L'absorption baisse а l'accueil dans les doses> 80 mg/m2 (probablement, en consйquence de la saturation). La nourriture ralentit l'absorption metotreksata et rйduit Cmax. Тmax fait 1-2 tch а l'ingestion et 30-60 mines - а v/m l'introduction.

La distribution

Le liage avec les albumines(йcureuils) du plasma - prиs de 50 %.

А l'accueil dans les doses thйrapeutiques, indйpendamment de la voie de l'introduction, metotreksat ne pйnиtre pas pratiquement par GEB (aprиs intratekal'nogo les introductions dans le liquide cйphalo-rachidien sont atteintes de hautes concentrations). Se dйtache avec le lait de nourrice.

Le mйtabolisme

Aprиs l'ingestion metotreksat partiellement metabolizirouetsya par la flore intertinale, la partie principale - dans le foie (indйpendamment de la voie de l'introduction) avec la formation farmakologitcheski de la forme active polyglutamanique, ingibiroujuchtchej digidrofolatredouktaeou et la synthиse timidina.

Le retrait

T1/2 Dans la phase initiale fait 2-4 tch, et dans la phase finale (qui est long) fait 3-10 tch а l'utilisation des doses ordinaires et 8-15 tch - а l'utilisation de hautes doses de la prйparation.

Est dйduit(sorti) dans l'aspect non changй principalement avec l'urine par voie de kloubotchkovoj les filtrages et kanal'tsevoj les sйcrйtions (а v/v l'introduction 80-90 % sont dйduits(sortis) pendant 24), avec la bile on dйduit(sort) environ 10 % (avec ultйrieur reabsorbtsiej dans l'intestin). Aux introductions rйitйrйes s'accumule dans les tissus dans l'aspect metabolitov.

Farmakokinetika dans les cas spйciaux cliniques

Chez les enfants avec la leucocythйmie l'absorption hйsite de 23 а 95 %.

А l'insuffisance chronique rйnale les deux phases du retrait de la prйparation peuvent considйrablement кtre prolongйes. Le retrait de la prйparation chez les patients avec la violation de la fonction des reins, l'ascite exprimйe ou transsoudatom est ralenti considйrablement.

Metotreksat, la dйclaration vers l'application

q Les tumeurs Trofoblastitchesky;

q Aigu limfoblastnyj et mieloblastnyj les leucoses;

q nejrolejkemiya;

q nekhodjkinskie lkmfomy, y compris limfosarkomy;

q Le cancer du sein, ploskokletotchnyj l'йcrevisse(cancer) de la tкte et le cou, l'йcrevisse(cancer) du poumon, le cancer de la peau, l'йcrevisse(cancer) du col de la matrice, l'йcrevisse(cancer)

voul'vy, l'йcrevisse(cancer) de l'oesophage, l'йcrevisse(cancer) du rein, l'йcrevisse(cancer) de la vessie, l'йcrevisse(cancer) du testicule(oeuf), l'йcrevisse(cancer) des ovaires, l'йcrevisse(cancer) du membre sexuel, retinoblastoma, medoulloblastoma;

q Le sarcome ostйogйnйtique et les sarcomes des tissus mous;

q Fongiforme mikoz (les stades passant loin);

q Les formes lourdes du psoriasis, psoriatitchesky l'arthrite, revmatoidnyj l'arthrite, la dermatomyosite, SKV,

ankiloziroujuchtchy spondiloartrit (а l'inefficacitй de la thйrapeutique standard).

Les contre-indications

q L'anйmie Exprimйes, la leucopйnie, nejtropeniya, trombotsitopeniya;

q L'insuffisance rйnale;

q L'insuffisance de foie;

q La grossesse;

q La pйriode de l'alimentation de poitrine;

q L'extrкme sensibilitй vers metotreksatou et/ou n'importe quel autre composant de la prйparation.

Avec la prudence : il faut appliquer la prйparation а l'ascite, vypotakh а plevral'nouju la cavitй, l'ulcиre peptique de l'estomac et le duodйnum, la colite peptique, la dйshydratation, la podagre ou nefrolitiaze dans l'anamnиse, avant l'actinothйrapie passйe(occupйe) ou la chimiothйrapie, les maladies infectieuses de la nature virulente, de microorganismes ou bactйrienne.

L'application а la grossesse et la lactation Est contre-indiquйe l'application de la prйparation а la grossesse et pendant l'alimentation de poitrine.

Aux hommes et les femmes de l'вge gйnital pendant le traitement metotreksatom et, au minimum, pendant 3 mois aprиs il faut appliquer les mйthodes sыres de la contraception.

Le moyen de l'application et la dose de Metotreksat fait partie de plusieurs schйmas du traitement chimiothйrapique, en raison de quoi au choix de la voie de l'introduction, le rйgime et les doses dans chaque cas individuel il faut se guider(s'inspirer) par les donnйes de la littйrature spйciale.

Metotreksat-Ebeve pour les injections peut кtre introduit v/m, v/v, v/a ou intratekal'no. Il faut absorber les comprimйs Metotreksat - Ebeve devant le repas, sans mвcher.

А trofoblastitcheskikh les tumeurs - selon 15-30 mg а l'intйrieur ou v/m, chaque jour pendant 5 jours avec l'intervalle dans і1 semaine (en fonction des signes de la toxicitй). Ou selon 50 mg 1 fois dans 5 jours avec l'intervalle і1 mois. Les cures rйpиtent d'habitude de 3 а 5 fois jusqu'а la dose totale 300-400 mg.

Aux tumeurs solides а la combinaison avec les autres protivoopoukholevymi par les prйparations - 30-40 mg/m2 v/v stroujno une fois par semaine.

Aux leucoses ou les lymphomes - selon 200-500 mg/m2 par la voie v/v infouzii 1 fois dans 2-4 semaines.

А nejrolejkemii - selon 12 mg/m2 intratekal'no pendant 15-30 fouettait 1 ou 2 fois par semaine.

Au traitement des enfants la dose choisissent en fonction de l'вge :

q Aux enfants а l'вge jusqu'а 1 an fixent 6 mg;

q Les enfants а l'вge de 1 an - 8 mg;

q Les enfants а l'вge de 2 ans - 10 mg;

q Les enfants 3 ans - 12 mg est plus aоnйs.

Avant l'introduction il faut produire l'йloignement du liquide cйphalo-rachidien dans le volume approximativement йgal au volume du moyen mйdicinal, qui est supposй(suppose) d'introduire.

А l'application vysokodoznoj les thйrapeutiques - de 2 jusqu'а 15 g/m2 dans l'aspect 4-6-часовой v/v infouzii avec l'intervalle dans 1-5 semaines avec l'introduction obligatoire ultйrieure du calcium folinata, qui commencent d'habitude par 24 tch aprиs le dйbut infouzii metotreksata et introduisent chacuns 6 tch dans la dose 3-40 mg/m2 (d'habitude 15 mg/m2) et est plus haut en fonction de la concentration metotreksata dans le sйrum du sang pendant 48-72 tch.

А revmatoidnom l'arthrite la dose initiale fait d'habitude 7,5 mg une fois par semaine, qui est introduite odnomomentno v/v, v/m ou а l'intйrieur - selon 2,5 mg par chacuns 12 tch (seulement 3 doses). Du jour de l'acquisition de l'effet optimum la dose d'une semaine peut кtre augmentйe, mais ne doit pas excйder de plus 20 mg. Quand on atteint l'effet optimum clinique, il faut commencer la rйduction de la dose а l'acquisition de la dose la plus basse effective. La durйe optima de la thйrapeutique n'est pas connue.

Au psoriasis а l'intйrieur, v/m ou v/v stroujno dans les doses de 10 jusqu'а 25 mg par semaine. La dose intensifient d'habitude graduellement, а l'acquisition de l'effet optimum clinique commencent la rйduction de la dose а l'acquisition de la dose la plus basse effective.

А fongiforme mikoze v/m selon 50 mg une fois par semaine ou selon 25 mg 2 fois par semaine ou а l'intйrieur selon 2,5 mg/sout pendant quelques semaines ou les mois. La rйduction de la dose ou la suppression de l'introduction de la prйparation est dйfinie par la rйaction du patient et les paramиtres hйmatologiques.

Les actions marginales

Du cфtй du systиme de l'hйmatopoпиse : la leucopйnie, nejtropeniya, la lymphopйnie (particuliиrement T - les lymphocytes), trombotsitopeniya, l'anйmie.

Du cфtй du systиme digestif : l'anorexie, la nausйe, le vomissement, la stomatite, la gingivite, glossit, la pharyngite; rarement - l'entйrite, la diarrhйe, les dйfaites zrozivno-peptiques JKT, l'hйmorragie gastro-intestinale; dans les cas particuliers (а l'application de longue durйe quotidienne) - les violations de la fonction du foie, l'augmentation de l'activitй de foie transaminaz, periportal'nyj fibroz et les cirrhoses du foie, la nйcrose du foie, la dystrophie de graisse du foie, la pancrйatite.

Du cфtй de TSNS et le systиme nerveux pйriphйrique : l'encйphalopathie (а l'introduction des doses multiples intratekal'no, la tenue de l'actinothйrapie dans le domaine du crвne), la fatigue, la faiblesse, spoutannost' les consciences, l'ataxie, le branlement, l'irritation, les crampes, le coma; а intratekal'nom l'introduction metotreksata - le vertige, le vague de la vue, le mal de tкte, les douleurs dans le domaine du dos, rigidnost' des muscles occipitaux, les crampes, la paralysie, l'hйmiparйsie.

Du cфtй du systиme respiratoire : rarement - interstitiel pnevmonit, fibroz des poumons, l'aggravation des infections pulmonaires.

De la partie motchevydelitel'noj les systиmes : la cystite, nefropatiya, la violation de la fonction des reins (l'augmentation du niveau de la crйatinine, l'hйmaturie).

Du cфtй du systиme reproductif : la violation du procиs oogeneza, spermatogeneza, la rйduction du libido/impuissance, le changement fertil'nosti, teratogennye les effets.

Du cфtй des organes de sens : la conjonctivite, le larmoiement excйdentaire, la cataracte, la photophobie, la cйcitй d'йcorce (а l'application dans de hautes doses), la violation de la vue.

Les rйactions dermatologiques : l'йrythиme cutanй et/ou l'йruption, la dйmangeaison cutanйe, les tйlйangiectasies, la furonculose, la dйpigmentation ou l'hyperpigmentation, yгри, les desquamations de la peau(cuir), la folliculite, alopetsiya (rarement), l'aggravation de la dermatite de radiation.

Les rйactions allergiques : la fiиvre, les frissons, l'йruption, la vanesse(urticaire), l'anaphylaxie, malin ekssoudativnaya l'йrythиme (le syndrome de Stivensa-Djonson), toxique epidermal'nyj nekroliz (le syndrome de Lajella), la photosensibilisation.

Les autres : immounosoupressiya (la rйduction de la stabilitй aux maladies infectieuses), l'indisposition, l'ostйoporose, giperourikemiya, vaskoulit, artralgiya/mialgiya.

Les indications spйciales il faut respecter la prudence а l'application metotreksata.

Les formes mйdicinales contenant les conservants (l'alcool benzylique), on ne peut pas utiliser pour intratekal'nogo les introductions et а vysokodoznoj les thйrapeutiques.

А l'introduction des hautes doses metotreksata le contrфle soigneux du patient est nйcessaire а la rйvйlation prйcoce des premiers signes des rйactions toxiques.

Il faut passer(accompagner) la thйrapeutique vysokodoznouju seulement expйrimentй khimioterapevtam, qui peuvent contrфler la concentration metotreksata dans le plasma du sang dans les conditions stationnaires sous la protection du calcium folinata.

Pendant la thйrapeutique metotreksatom dans de hautes doses augmentйes il faut contrфler rn de l'urine du patient : au jour de l'introduction et aux 2-3 jours ultйrieurs la rйaction de l'urine doit кtre alcaline. C'est atteint v/v par l'introduction minuscule du mйlange comprenant de 40 ml de 4,2 % de la solution de l'hydrocarbonate du sodium et 400-800 ml de solution isotonique khlorida du sodium, а la veille, au jour du traitement et aux 2-3 jours ultйrieurs.

Il faut reunir le traitement metotreksatom dans de hautes doses augmentйes avec l'hydratation intensifiйe - jusqu'а 2 l/sout.

Il faut rйaliser l'introduction metotreksata dans la dose і2 g/m3 sous le contrфle de sa concentration dans le sйrum du sang. La rйduction du contenu metotreksata dans le sйrum du sang par 22 tch aprиs l'introduction а 2 fois en comparaison du niveau initial est considйrйe normale. L'augmentation du niveau de la crйatinine sur і50 % au contenu initial et/ou l'augmentation du niveau de la bilirubine demandent intense dezintoksikatsionnoj la thйrapeutique.

Pour le traitement du psoriasis metotreksat fixent seulement aux patients avec la forme lourde de la maladie, qui ne cиde pas а d'autres aspects de la thйrapeutique.

Pour la prophylaxie de la toxicitй en train du traitement metotreksatom il faut pйriodiquement passer(accompagner) l'analyse du sang (une fois par semaine), dйfinir le contenu des leucocytes et les globulins, organiser les tests de foie et rйnaux fonctionnels.

Au dйveloppement de la diarrhйe et la stomatite peptique il faut interrompre la thйrapeutique metotreksatom pour йviter le dйveloppement gemorragitcheskogo de l'entйrite et la destruction du patient en consйquence de la perforation de l'intestin.

Chez les patients avec la fonction violйe du foie la pйriode du retrait metotreksata est augmentйe, c'est pourquoi il faut passer(accompagner) la thйrapeutique par la prйparation avec la prudence spйciale, avec la baisse des doses.

La violation de la fonction des reins dйpend de la dose. Le risque de la violation est augmentй chez les patients avec la fonction baissйe rйnale ou la dйshydratation, ainsi que chez les patients acceptant autres nefrotoksitcheskis les prйparations.

L'influence sur la capacitй а diriger les vйhicules et d'autres mйcanismes demandant la concentration augmentйe de l'attention

Certains effets secondaires de la prйparation peuvent nйgativement influencer la capacitй de la gestion par l'automobile et l'exйcution des aspects potentiellement dangereux de l'activitй demandant la concentration augmentйe de l'attention et la rapiditй des rйactions psychomotrices.

La coopйration mйdicinale а l'application simultanйe des hautes doses metotreksata avec divers NPVS (y compris l'aspirine et les autres salitsilaty, azapropazon, dikhlofenak, indometatsin et ketoprofen) la toxicitй metotreksata peut se renforcer. Dans nombre de cas probablement action lourde toxique, parfois mкme avec l'issue fatale de la maladie. А l'observation des prйcautions spйciales et la tenue du monitoring correspondant l'application metotreksata dans les doses basses (7,5-15 mg par semaine), en particulier au traitement revmatoidnogo de l'arthrite, а la combinaison avec NPVS n'est pas contre-indiquйe.

А l'application simultanйe avec soul'fanilamidami, les dйrivйes soul'fonilmotcheviny, fenitoinom, fenilboutazonom, aminobenzojnoj par l'acide, probenetsidom, pirimetaminom ou trimetoprimom, une sйrie des antibiotiques (y compris la pйnicilline, tetratsiklin, le chloramphйnicol), les anticoagulants indirects et gipolipidemitcheskimi par les prйparations (kolestiramin) se renforce la toxicitй metotreksata. Les antibiotiques s'absorbant mal de JKT (y compris tetratsikliny, le chloramphйnicol), rйduisent l'absorption metotreksata et violent son mйtabolisme en consйquence de la rйpression de la microflore normale de l'intestin.

А l'application simultanйe avec metotreksatom retinoidy, azatioprin, soul'fasalazin augmentent le risque du dйveloppement gepatotoksitchnosti. L'application parenteral'noe atsiklovira au fond intratekal'nogo les introductions metotreksata augmente le risque du dйveloppement des violations neurologiques.

А l'application simultanйe metotreksata avec polivitaminnymi par les prйparations contenant l'acide folique ou ses dйrivйes, la rйduction de l'efficacitй de la thйrapeutique metotreksatom est possible.

L-asparaginaza Est l'antagoniste metotreksata.

La tenue de l'anesthйsie avec l'application dinitrogena oksida au fond de la thйrapeutique metotreksatom peut amener au dйveloppement imprйvisible lourd mielosoupressii et la stomatite.

А odnovremenom l'application avec metotreksatom amiodaron peut contribuer а l'ulcйration de la peau(cuir).

Metotreksat rйduit la clairance teofillina.

Chez quelques patients avec le psoriasis ou fongiforme mikozom, recevant le traitement metotreksatom а la combinaison avec la PUVA-thйrapeutique (metoksalen et OUFO) on rйvйlait le cancer de la peau.

Il faut respecter la prudence а l'application simultanйe de la masse йrythrocytaire et metotreksata.

La combinaison de la thйrapeutique metotreksatom avec la radiothйrapie peut augmenter le risque de la nйcrose des tissus mous.

Metotreksat peut rйduire la rйponse immunologique а la vaccination; а l'introduction simultanйe de la prйparation avec la vaccine vivante peuvent se dйvelopper les rйactions lourdes antigйnйtiques.

Le surdosage

Le traitement : immйdiatement, il est dйsirable pendant la premiиre heure, il faut commencer l'introduction de l'antiouvrage permanent spйcifique - le calcium folinata dans la dose йgale ou excйdant la dose metotreksata; les doses ultйrieures introduisent en cas de besoin, en fonction de la concentration metotreksata dans le sйrum du sang. Pour la prйvention pretsipitatsii metotreksata et/ou lui metabolitov а rйnal kanal'tsakh passent(accompagneront) l'hydratation de l'organisme et l'alcalinisation de l'urine.

Au surdosage а intratekal'nom l'introduction, il faut а la fois produire rйitйrй ljumbal'nye les ponctions pour la garantie du drainage rapide du liquide cйphalo-rachidien. Probablement intervention neurochirurgicale avec ventrikouloljumbal'noj perfouziej. Il faut accomplir Toutes ces procйdures au fond de la thйrapeutique intense soutenant et l'introduction systйmique du calcium folinata dans de hautes doses.

Les conditions de la conservation Garder а inaccessible pour les enfants, la place protйgйe contre la lumiиre а la tempйrature n'est pas plus haut 25°С.

La validitй 3 ans.

3. Метотрексат, la 1иre post-йdition (PROMT)

Mйthotrexate

La forme de l'йmission

Les comprimйs.

La solution pour les injections.

Le comprimй pour la prйparation de la solution pour les infusions.

La composition

Solution pour les injections

1 flacon contient :

La substance agissante :Mйthotrexate 10 mg ou 50 mg.

Les substances auxiliaires :chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, l'EPPI.

Le comprimй pour la prйparation de la solution pourles infusions

1 ml (1 flacon) contient :

Les substances agissantes : Mйthotrexate 100 mg (500 mg), 100 mg (1) ou 100 mg (5).

Les substances auxiliaires :hydroxyde de sodium, l'EPPI.

Les comprimйs

1 comprimй contient :

La substance agissante :Mйthotrexate 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.

Les substances auxiliaires :monohydrate de lactose, l'amidon de maпs, la cellulose microcristallique, dioxide colloпdal de silicium, stйarate de magnйsium.

L'emballage

Solution pour les injections

Dans le flacon 1 ou 5 ml de la solution. Dans l'emballage de carton 1 flacon.

Le concentrй pour la prйparation de la solution pour les infusions

Dans le flacon 5, 10 ou 50 ml de concentrй. Dans l'emballage de carton 1 flacon

Les comprimйs

Dans le flacon polypropylиne 50 comprimйs. Dans l'emballage de carton 1 flacon.

L'action pharmacologique

Fharmacodynamie

Le mйdicament antiblastique du groupe des antimйtabolites - les analogues de l'acide folique. Possиde а la fois d'une action antiblastique et immunosuppressive.

Inhibela dihydrofolate rйductase, participant а la restitution de l'acide dihydrofolique а l'acide tйtrahydrofolique - le transporteur des fragments carboniques nйcessaires а la synthиse des nucleotides purines et leurs dйrivйes.

Freine la synthиse, la rйparation de l'ADN et mitose cellulaire (dans la S-phase). Les tissus avec haute proliferation des cellules sont spйcialement sensibles а l'action de Mйthotrexate: le tissu de tumeur, la moelle des os, les cellules de l'йpithйlium des membranes muqueuses, les cellules embryonnaires. En outre Mйthotrexate possиde des propriйtйs immunosuppressives.

Pharmacocinйtique

L'absorption

L'absorption de l'appareil digestif а l'ingestion dйpend de la dose : а l'administration 30 mg/m2 s'absorbe bien, une moyenne bioaccessibilitй - 50 %. L'absorption baisse а l'administration dans les doses> 80 mg/m2 (probablement, en consйquence de la saturation). La nourriture ralentit l'absorption de Mйthotrexate et rйduit Cmax. Тmax fait 1-2 h а l'ingestion et 30-60 mines - а l'introduction par voie intramusculaire.

La distribution

Le liage avec les albumines du plasma - prиs de 50 %.

А l'administration dans les doses thйrapeutiques, indйpendamment de la voie de l'introduction, Mйthotrexate ne pйnиtre pas pratiquement par la barriиre hйmato-encйphalique (aprиs l'introduction intrathйcale on observe sa haute concentration dans le liquide cйphalo-rachidien). Prйsent dans le lait de maternel.

Le mйtabolisme

Aprиs l'ingestion Mйthotrexatese mйtabolise partiellement par la flore intertinale, la partie principale - dans le foie (indйpendamment de la voie de l'introduction) avec la formation de la forme polyglutamanique pharmacologiquement active, qui ingibe la dihydrofolate rйductase et la synthиse de thymidine

L'йlimination

T1/2 Dans la phase initiale fait 2-4 h, et dans la phase finale (qui est long) fait 3-10 h а l'utilisation des doses ordinaires et 8-15 h - а l'utilisation de hautes doses de mйdicament.

Se fait йliminй sous forme inchangйe principalement avec l'urine par voie de filtration glomйrulaire et de sйcrйtion tubulaire ( l'introduction par voie intraveineuse 80-90 % sont dйduits pendant 24 h), avec la bile s'йlimine environ 10 % (avec ultйrieurerйabsorption dans l'intestin). Aux introductions rйitйrйes s'accumule dans les tissus sous forme des mйtabolites.

Pharmacocinйtique dans les cas spйciaux cliniques

Chez les enfants avec la leucocythйmie l'absorption hйsite de 23 а 95 %.

А l'insuffisance chronique rйnale les deux phases de l'йlimination de mйdicament peuvent кtre considйrablement prolongйes. L'йlimination de mйdicament chez les patients avec le trouble de la fonction des reins, exprimйe par l'ascite ou le transsudat est considйrablement ralenti.

Mйthotrexate, indications

q tumeurs trophoblastiques ;

q leucose lymphoblastique et myйloblastique aigue ;

q neuroleucйmie ;

q lymphomes non hodgkiniens y compris lymphosarcomes;

q cancer du sein, carcinome spino-cellulaire de la tкte et du cou, cancer des poumons, cancer de la peau, cancer du col, cancer de la vulve, cancer de l'oesophage, cancer du rein, cancer de la vessie, cancer du testicule, cancer des ovaires, cancer du pйnis, rйtinoblastome, mйdulloblastome;

q sarcome ostйogйnйtique et les sarcomes des tissus mous;

q granulome fongoпde (les stades passant loin);

q formes lourdes du psoriasis, arthrite psoriasique, arthrite rhumatoпde, la dermatomyosite, LED, spondylarthrite ankylopoпйtique (а l'inefficacitй de la thйrapeutique standard).

Contre-indications

q Formes graves de l'anйmie, de la leucopйnie, de la neutropйnie, de la trombocytopйnie ;

q L'insuffisance rйnale;

q L'insuffisance hйpatique;

q La grossesse ;

q La lactation ;

q L'extrкme sensibilitй envers Mйthotrexate et/ou n'importe quel autre composant de la mйdicament.

Avec prudence :dans les cas d'ascite, d'effusions dans la cavitй pleurale, l'ulcиre peptique de l'estomac et le duodйnum, la colite peptique, la dйshydratation, la podagre ou nйphrolithiase dans l'anamnиse, aprиs l'actinothйrapie ou la chimiothйrapie, les maladies infectieuses de nature virulente, mycйtique ou bactйrienne.

Indications en cas de grossesse et de lactation

L'usage est interdit lors de la grossesse et la lactation.

Il est conseillй aux hommes et aux femmes а l'вge de fйrtilitй d'utiliser des mйthodes sыres de la contraception pendant le traitement par Mйthotrexate et, au minimum, 3 mois aprиs .

Modes d'emploi et dosage

Mйthotrexate fait partie de plusieurs schйmas de traitement chimiothйrapique. En cette raison il faut se guider par les donnйes de la littйrature spйciale pour choisir la voie d'introduction, le rйgime et les doses dans chaque cas individuel.

Mйthotrexate-Ebeve pour les injections peut кtre introduit par voie intramisculaire, intraveineuse, intraartйrielle ou intrathйcale. Il faut prendre les comprimйs Mйthotrexate - Ebeve avant le repas, sans mвcher.

Dans le cas des tumeurstrophoblastiques- 15-30 mg par voie orale ou intramusculaire, chaque jour pendant 5 jours avec l'intervalle de = 1semaine (en fonction des signes de la toxicitй). Ou 50 mg 1 fois tous les 5 jours avec l'intervalle ? 1 mois. On rйpиtent d'habitude les cures de 3 а 5 fois jusqu'а la dose totale de 300-400 mg.

Dans les cas des tumeurs solides а la combinaison avec d'autres mйdicaments antiblastiques - 30-40 mg/m2par perfusion rapide une fois par semaine.

Dans les cas des leucoses ou lymphomes - 200-500 mg/m2 par les infusions intraveineuses 1 fois 2-4 semaines.

Dans le cas de neuroleucйmie- 12 mg/m2par la voie intrathйcale pendant 15-30 sec 1 ou 2 fois par semaine.

Dans le cas de traitement des enfants la dose doit кtre choisie en fonction de l'вge :

q Aux enfants а l'вge jusqu'а 1 an on administre 6 mg;

q Aux enfants а l'вge de 1 an - 8 mg;

q Aux enfants а l'вge de 2 ans - 10 mg;

q Aux enfants de 3 ans et plus - 12 mg.

Avant l'introduction il faut йliminer le liquide cйphalo-rachidien dans le volume approximativement йgal au volume de mйdicament, qui est supposй d'кtre introduit.

Dans les cas de thйrapie а hautes doses - de 2 jusqu'а 15 g/m2sous forme de l'infusion intraveineuse de 4-6 heures avec l'intervalle de 1-5 semaines avec l'introduction obligatoire ultйrieure du calcium pholinate, qu'on commence d'habitude 24 h aprиs le dйbut des infusions de Mйthotrexate et introduise chaque 6 h dans la dose 3-40 mg/m2 (d'habitude 15 mg/m2) et plus en fonction de la concentration de Mйthotrexate dans le sйrum du sang pendant 48-72 h.

Dans le cas d'arthrite rhumatoпde la dose initiale fait d'habitude 7,5 mg une fois par semaine, qui est introduite parallиlement par voie intramusculaire, intraveineuse ou orale - 2,5 mg par tous les12 h (seulement 3 doses). Pour le meilleur rйsultat la dose d'une semaine peut кtre augmentйe, mais ne doit pas excйder plus de 20 mg. Quand on atteint l'effet optimal clinique, il faut commencer la rйduction de la dose afin d'arriver а la dose la plus basse effective. La durйe optimale de la thйrapeutique n'est pas connue.

Dans le cas de psoriasis par voie orale, intramusculaire ou par perfusion rapide dans les doses de 10 jusqu'а 25 mg par semaine. On augmente d'habitude la dosegraduellement, а l'obtention de l'effet optimal clinique on commence а rйduire la dose afin d'arriver а la dose la plus basse effective.

Dans le cas de granulome fongoпde par voie intramusculaire50 mg une fois par semaine ou 25 mg 2 fois par semaine ou par voie orale 2,5 mg/j pendant quelques semaines ou mois. La rйduction de la dose ou la suppression de l'introduction de mйdicament est dйfinie par la rйaction du patient et les paramиtres hйmatologiques.

Les effets indйsirables

Du cфtй du systиme de l'hйmatopoпиse : la leucopйnie, la neutropйnie, la lymphopйnie (particuliиrement T- lymphocytes), la trombocytopйnie, l'anйmie.

Du cфtй du systиme digestif : l'anorexie, la nausйe, le vomissement, la stomatite, la gingivite, la glossite, la pharyngite; rarement - l'entйrite, la diarrhйe, les йrosions ulcйreuses de l'appareil digйstif, l'hйmorragie gastro-intestinale; dans les cas particuliers (а l'administration quotidienne de longue durйe) - les troubles de la fonction du foie, l'augmentation de l'activitй des transaminases hйpatiques, la fibrose pйriportale et les cirrhoses du foie, la nйcrose du foie, la dystrophie de graisse du foie, la pancrйatite.

Du cфtй du SNC et du systиme nerveux pйriphйrique : l'encйphalopathie (а l'introduction intrathйcale des doses multiples, а l'actinothйrapie du crвne), la fatigue, la faiblesse, les confusions mentales, l'ataxie, le branlement, l'irritation, les crampes, le coma; а l'introduction intrathйcale de Mйthotrexate - le vertige, le vague de la vue, le mal de tкte, les douleurs dans le domaine du dos, la tension des muscles occipitaux, les crampes, la paralysie, l'hйmiparйsie.

Du cфtй du systиme respiratoire : rarement - pneumonite interstitiel, fibrose des poumons, l'aggravation des infections pulmonaires.

Du cфtй du systиme urinaire : la cystite, la nйphropathie, les troubles de la fonction des reins (l'augmentation du niveau de la crйatinine, l'hйmaturie).

Du cфtй du systиme reproductif :les troubles de l'ovogenиse, de la spermatogenиse, la rйduction du libido/impuissance, le changement de la fertilitй, les effets tйratogиnes.

Du cфtй des organes de sens : la conjonctivite, le larmoiement excйdentaire, la cataracte, la photophobie, la cйcitй d'йcorce (а l'administration dans de hautes doses), les troubles de vue.

Les rйactions dermatologiques : l'йrythиme cutanй et/ou l'йruption, la dйmangeaison cutanйe, les tйlйangiectasies, la furonculose, la dйpigmentation ou l'hyperpigmentation, les acnйs, les desquamations de la peau, la folliculite, la calvitie (rarement), l'aggravation de la dermatite de radiation.

Les rйactions allergiques : la fiиvre, les frissons, l'йruption, l'urticaire, l'anaphylaxie, l'йrythиme exsudatif maline (le syndrome de Stevens-Johnson), nйcrolyse йpidermique toxique (le syndrome de Lyell), la photosensibilisation.

Les autres : immunodйpression (la rйduction de la stabilitй aux maladies infectieuses), l'indisposition, l'ostйoporose, hypйruricйmie, vasculite, arthralgie/myalgie.

Les indications spйciales

Il faut prendre des prйcautions а l'administration de Mйthotrexate.

On ne peut pas utiliser des mйdicaments contenant les conservants (l'alcool benzylique) pour l' introduction intrathйcale et la thйrapeutique а hautes doses.

А l'introduction de hautes doses de Mйthotrexate le contrфle soigneux du patient est nйcessaire pour la rйvйlation prйcoce des premiers signes des rйactions toxiques.

Seulement des chimiothйrapeutes expйrimentйs peuvent mener la thйrapeutique de hautes doses etcontrфler la concentration de Mйthotrexate dans le plasma du sang dans les conditions stationnaires sous la protection du calcium pholinate.

Pendant la thйrapie par le Mйthotrexate dans de hautes doses il faut contrфler рН de l'urine du patient : au jour de l'introduction et aux 2-3 jours ultйrieurs la rйaction de l'urine doit кtre alcaline. C'est atteint par l'introduction intraveineusegoute-а-goute du mйlange comprenant de 40 ml de 4,2 % de la solution de l'hydrocarbonate du sodium et 400-800 ml de solution isotonique de chlorure de sodium, а la veille, au jour du traitement et aux 2-3 jours ultйrieurs.

Il faut combiner le traitement Mйthotrexateom dans de hautes doses avec l'hydratation intensifiйe - jusqu'а 2 l/sjour

Il faut rйaliser l'introduction de Mйthotrexate dans la dose 32 gm3 sous contrфle de sa concentration dans le sйrum du sang. La rйduction du contenu de Mйthotrexate dans le sйrum du sang dans 22 h aprиs l'introduction а 2 fois en comparaison du niveau initial est considйrйe normal. L'augmentation du niveau de la crйatinine sur і50 % au contenu initial et/ou l'augmentation du niveau de la bilirubine demandent une thйrapie de dйsintoxication intense.

Pour le traitement du psoriasis on recommande leMйthotrexate seulement aux patients avec la forme lourde de la maladie, qui ne cиde pas а d'autres types de la thйrapie.

Pour la prophylaxie de la toxicitй en train du traitement par le Mйthotrexate il faut pйriodiquement passer l'analyse du sang (une fois par semaine), dйfinir le contenu des leucocytes et des globulins, organiser les tests fonctionnels de foie et de reins.Au dйveloppement de la diarrhйe et de la stomatite peptique il faut interrompre la thйrapeutique par leMйthotrexate pour йviter le dйveloppement de l'entйrite hйmorragique et la mort du patient en consйquence de la perforation de l'intestin.

Chez les patients avec les troubles de foie la pйriode de l'йlimination deMйthotrexate est augmentйe, c'est pourquoi la thйrapie doit кtre menйe avec prudence а de baisses doses.

Les troubles de la fonction des reins dйpend entde la dose. Le risque des troubles est augmentй chez les patients avec la hypofonction rйnale ou la dйshydratation, ainsi que chez les patients qui prennent d'autres mйdicaments nйphrotoxiques.

'influence sur la capacitй а diriger les vйhicules et d'autres mйcanismes demandant la concentration augmentйe de l'attention

Certains effets secondaires de mйdicament peuvent nйgativement influencer la capacitй de conduite et l'exйcution de l'activitй potentiellement dangereuse demandant la concentration augmentйe de l'attention et la rapiditй des rйactions psychomotrices.

Les interactions mйdicinales

A l'administration simultanйe de hautes doses de Mйthotrexate avec divers mйdicaments AINS (y compris l'aspirine et d'autres salicylates, azapropazone, diclofйnac, indomйthacine et kйtoprofиne) la toxicitй de Mйthotrexate peut augmenter. Dans certains cas une action toxique lourde estprobable, parfois mкme avec l'issue fatale de la maladie. А l'observation des prйcautions spйciales et la surveillance correspondante, l'administration de Mйthotrexate dans les doses basses (7,5-15 mg par semaine), en particulier au traitement de l'arthriterhumatoпde, а la combinaison avec les AINS n'est pas contre-indiquйe.

А l'administration simultanйe avec des soulfamides, les dйrivйes du sulfuryle, la phйnytoпne, la phйnilbutazone, l'acide aminobenzoпque, la probйnйcide, la pyrimйthamineou la trimйthoprime, une sйrie des antibiotiques (y compris la pйnicilline, la tйtracycline, le chloramphйnicol), les anticoagulants indirects et les mйdicaments hypolipйmiants (la cholestyramine) la toxicitй de Mйthotrexate augmente. Les antibiotiques s'absorbant mal de l'appareil digestif (y compris les tйtracyclines, le chloramphйnicol), rйduisent l'absorption de Mйthotrexateet empиchent son mйtabolisme en consйquence de la rйpression de la microflore normale de l'intestin.

А l'administartion simultanйe avec Mйthotrexate, les rйtinoпdes , l'azathioprine, la sulfasalazine augmentent le risque du dйveloppement de l'hйpatotoxicitй. L'administration parentйralde l'aciclovir au fond de l'introduction intrathйcale de Mйthotrexate augmente le risque du dйveloppement des troubles neurologiques.

А l'administration simultanйe de Mйthotrexate avec les multivitamines contenant l'acide folique ou ses dйrivйes, la rйduction de l'efficacitй thйrapeutique deMйthotrexateom est possible.

L-asparaginase est l'antagoniste deMйthotrexate.

L'anesthйsie avec l'administration de dinitrogиne oxide au fond de la thйrapeutique par le Mйthotrexate peut amener au dйveloppement imprйvisible de miйlosupression grave et de stomatite.

А l'administration simultanйe avec Mйthotrexate, l' amiodarone peut contribuer а l'ulcйration de la peau.

Mйthotrexate rйduit la clairance de la thйophylline.

Chez quelques patients avec le psoriasis ou le granulome fongoпde, recevant le traitement par le Mйthotrexate а la combinaison avec la PUVA-thйrapie (mйthoxsalиne et radiation U.V.) on rйvйlй le cancer de la peau.