Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

(S-нітрозотіол >0,40 ммоль/л, eNOS < 0,600 пмоль/хв х мг білка, iNOS > 0,320 пмоль/хв х мг білка), апелін > 0,30 нг/мл, VEGF > 320,0 пг/мл, ремоделюванням міокарду ЛШ (цКСМС < 16,5, ММЛЖ > 218 г).

Таким чином, нами встановлено асоціацію змін біомаркерів глюко-метаболічних порушень з параметрами структурно-функціональної перебудови міокарді ЛШ з підвищенням ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ. Високий ризик у хворих на ГХ з супутнім предіабетом за даними шкали FІNDRІSС представляє кожний другий випадок розвитку ЦД 2-го типу для осіб з дуже високим ризиком, кожний третій випадок для пацієнтів з високим ризиком, 1 випадок з 6 для хворих на ГХ з предіабетом з групи помірного ризику, у порівнянні з хворими на ГХ без коморбідності, де розвиток ЦД можливий в 1 випадку з 25 для осіб з незначно підвищеним ризиком, та 1 зі 100 для групи з низьким ризиком розвитку ЦД 2-го типу.

Шкала ризику FINDRISС використовується в наукових цілях для виявлення груп ризику для проведення більш повного обстеження хворих для діагностики ЦД 2-го типу. Актуальна валідізація існуючих шкал та пошук нових додаткових факторів ризику ЦД 2-го типу для поліпшення чутливості та специфічності фінської шкали для української популяції. Оцінка ризику ЦД 2-го типу є прикладом прогностичної моделі, ціллю якої є інформування населення о ризику хвороби.

Вивчення взаємозв`язків основних клінічних параметрів та їх комбінацій є однією з важливих задач теоретичної та практичної медицини. Статистичне моделювання основних життєвих функцій в умовах норми та патології має суттєве теоретичне та практичне значення. Створення математичної моделі дозволяє пояснити сутність патологічного процесу, що дозволяє адекватно оцінити прогноз захворювання та розробити ефективні лікувально-профілактичні заходи.

В нашому дослідженні ми спробували виявити валідні інформативні маркери кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ з коморбідністю, розробити математичну модель прогнозування розвитку предіабету / ЦД 2-го типу з урахуванням загального кардіометаболічного ризику з використанням дискримінантного аналізу.

За допомогою дискримінантного аналізу ми спробували проаналізувати вплив коморбідності - ГХ з ЦД 2-го типу, ГХ з предіабетом у порівнянні з ГХ без коморбідності (незалежна змінна) на 86 показників (залежні змінні), які досліджувались, а саме антропометричні показники, параметри периферичної гемодинаміки, показники ліпідного та вуглеводного спектрів, значення профілю адипокінів, параметри імунозапалення, ангіогенезу, ендотеліальної функції що були встановлені за допомогою клінічних, біохімічних та імуноферментних методик. В даному випадку незалежна похідна приймає тільки дискретні значення і відноситься до номінальної шкали (змінна «стан» може приймати одне з трьох значень: 1 - ГХ без коморбідності; 2 - ГХ з супутнім предіабетом; 3 - ГХ з ЦД 2-го типу.

Для виявлення інформативних параметрів кардіометаболічних порушень, значимих для діагностики підмножини ознак ми використовували метод дискримінантних функцій. Дискримінантний аналіз володіє низкою переваг, а саме поряд з розгляданням сукупності ознак, враховується їх варіабельність, що дозволяє визначити коефіцієнти, які відображають питому вагу дисглікемії, інсулінорезистентності, дисліпідемії, ендотеліальної дисфункціїї, імунозапалення, ангіогенезу, ожиріня, у формуванні стадій патологічного процесу, тобто фактично встановлюється діагностична інформативність тієї чи іншої ознаки.

Перед проведенням дискримінантного аналізу попередньо був розрахований оптимальний об'єм вибірки для побудови адекватної математичної моделі. Так, за даними нашого дослідження було відомо, що серед обстежених пацієнтів, хворих на ГХ з предіабетом було 24,6% (щ = 32/130 = 0,2461), при рівні значущості г=0,95 та значенні граничної похибки вибірки Д_щ=5-6%, необхідний об'єм вибірки складає:

пацієнтів,

де - стандартизований коефіцієнт Стьюдента

З математичної точки зору всі пацієнти розглядались як сукупність об'єктів зі змінними кількісними та якісними показниками.

В подальшому, для визначення суттєвих для діагностики кардіометаболічних порушень ознак ми використовували карту кодування для 86 діагностичних ознак. Ці ознаки, що в різному ступені відповідали ГХ без коморбідності, ГХ з предіабетом, ГХ з ЦД 2-го типу, поставили у відповідність 86-мірному вектору, що враховував наявність та величину кожної ознаки. У 86-мерному просторі при діагностиці трьох станів ми отримали 4 області: 1 - крапки, що властиві тільки ГХ без коморбідності, 2 - тільки ГХ з супутнім предіабетом, 3 - тільки ГХ з ЦД 2-го типу, 4 - проміжна область.

Розрахунок значень діагностичних коефіцієнтів методом дискримінантних функцій дозволив встановити 9 інформативних ознак для прогнозування ЦД 2-го типу у хворих на ГХ: х₁ - апелін, пг/мл; х₂ - судинний ендотеліальний фактор росту, пг/мл; х₃ - онкостатин М, пг/мл; х₄ - S-нітрозотіол, ммоль/л; х₅ - ІМТ, кг/м²; х₆ - НОМА; х₇ - ТГ / ХСЛПВЩ; х₈ - ТЗСЛШ, см; х₉ - тривалість ГХ.

Для встановлення вагомих коефіцієнтів у дискримінантному аналізі, необхідні максимально різні значення дискримінантної функції, для чого ми встановлювали ступінь залежності значень (табл. 8.2)

Таблиця 8.2

Загальна внутригрупова кореляційна матриця інформативних показників.

В таблиці представлена внутрігрупова матриця, що складається з відповідних середніх значень кореляційних матриць для рівня залежної змінної. Найбільша відмінність значень дискримінантної функції виникає у випадку максимального відношення між групової суми квадратів до внутрігрупової сумі квадратів дискримінант них показників. В таблиці 8.3. представлена групова коваріаційна матриця R, що представляє відокремлені коваріаційні матриці для кожного рівня залежної змінної.

Для кращого розподілу спостережень на групи, необхідно підібрати коефіцієнти дискримінаційної функції із розрахунку максимізації відношення між групової матриці розсіяння до внутрігрупової матриці розсіяння, що представлені в табл.. 8.2 та 8.3. за умов ортогональності дискримінантних площин. В такому випадку пошук коефіцієнтів дискримінантних функцій відбувається виходячи із значень та векторів.

Таблиця 8.3

Групова коваріаційна матриця хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану.

При цьому дискримінантні функції можливо отримати з нестандартизованими та стандартизованими коефіцієнтами. Для спів падання начала координат з головним центроїдом, необхідно нормувати компоненти власного вектора. Таким чином, отримані нормовані коефіцієнти за не стандартизованими вихідними даними, що називаються не стандартизованими. Нормовані коефіцієнти призводять до дискримінантних значень, одиницею вимірювання яких стандартне квадратичне відхилення. За таким підходом, кожна вісь у видозміненому просторі зменшується, або розтягується таким чином, що відповідне дискримінант не число для даного об'єкта є числом стандартних відхилень від точки головного центроїду.

У випадку диференціації трьох станів ГХ, залежно від наявності предіабету / ЦД 2-го типу / без коморбідності необхідні дві дискримінантні функції. Результати визначення канонічних коефіцієнтів дискримінантних функцій для значимих показників при прогнозування розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ наведено в таблиці 8.4.

Таблиця 8.4

Канонічні коефіцієнти дискримінантних функцій

Використовуючи отримані коефіцієнти, дискримінантні функції можна записати наступним чином:

DF1= - 0,447·х₁ + 0,002·х₂ - 0,045·х₃ + 3,244·х₄ + 0,105·х₅ + 0,286·х₆ - 0,684·х₇ - 1,542·х₈ +0,015·х₉ - 2,427,

DF2= - 0,615·х₁ + 0, 001·х₂ - 0, 008·х₃ + 2,848·х₄ + 0,188·х₅ + 0,024·х₆ + 0,818·х₇ - 0,813·х₈ +0,014·х₉ - 7,534

Нестантартизовані коефіцієнти і константи дискримінантного рівняння відображають лінійну регресійну множину відповідних показників, що мають найбільший вплив на розвиток та прогресування коморбідної патології у хворих на ГХ. Зазначенні рівняння дозволяють за відомими значеннями предикторів (тривалість ГХ, наявність ожиріння, порушення ліпідного обміну, ІР, рівень гормонів жирової тканини, фактору ангіогенезу, S-нітрозотіолу) прогнозувати предіабет / ЦД 2-го типу у хворих на ГХ. Значення канонічних коефіцієнтів дискримінантних функцій відображають загальний вклад показника в сумарний ризик формування та прогресування ЦД 2-го типу у хворих на ГХ на визначенні сукупності прогностичних маркерів кардіометаболічного ризику.

Для вигідності визначення приналежності пацієнта до групи ГХ без коморбідності, або ГХ з предіабетом, або ГХ з супутнім ЦД 2-го типу була побудована територіальна карта (рис.8.1.), на якій показано розподіл на області, що означають приналежність до групи. У границях відповідної області, вірогідність віднесення до групи вище, ніж для інших груп. При цьому, на границях областей вірогідність для граничних груп однакова.

Рис. 8.1. Територіальна карта: 1 - ГХ без коморбідності, 2 - ГХ з супутнім предіабетом, 3 - ГХ з ЦД 2-го типу, * - центроїд групи

Інформація про фактичну групу, та групу, що прогнозується для кожного пацієнта, відповідні розрахункові значення дискримінантних функцій представлени в таблиці 8.5. Для пацієнтів, що відмічені **, фактична та прогнозована група не співпали. Всього таких пацієнтів в нашому дослідженні 11 з 160, що склало 6,87%, а показник відповідності фактичної групи до прогнозу склав 93,1% (149 пацієнтів з 160).

Таблиця 8.5

Індивідуальні данні про фактичну та прогнозовану групу для кожного об'єкту та значення дискримінантних функцій

Де P(G=g | D=d) - вірогідність значення, що спостерігається дискримінантної функції DF, якщо задана приналежність об'єкта до групи G.

В колонці «Вірогідна група» вказана група, що має найбільшу прогнозовану вірогідність включення даного пацієнта. В колонці «Друга вірогідна група» - група, що має другу за величиною вірогідність (після прогнозованої).

В колонці «Фактична група», відображена група, до якої фактично належить пацієнт. В наступних трьох колонках знаходиться інформація щодо приналежності до групи, яка основана на даних дискримінантного аналізу. P(G=g | D=d) є мірою приналежності до однієї з трьох груп, тобто це вірогідність того, що пацієнт належить до групи, що прогнозується, яка розрахована на основі підстановки в дискримінантну функцію значень набору змінних, що належать до даного пацієнта. (Наприклад, вірогідність того, що пацієнт №4 належить до групи №1 дорівнює 0,944, вірогідність що цей пацієнт належить до другої групи дорівнює 0,056, то за значенням вірогідності 94,4% можна достовірно віднести пацієнта до групи з ГБ без коморбідності.) В колонці «Квадрат відстані Махалонобиса до центроїда» наводиться показник до середнього значення групи значень дискримінантної функції. В колонці значення дискримінантних функцій наводяться величини, що отримані при підстановці значень змінних пацієнта в рівняння дискримінантних функцій. Таким чином, якщо відобразити стан пацієнтів з ГХ, залежно від наявності коморбідного стану на координатній площині (DF1, 0, DF2) згідно розрахованих значень дискримінантних функцій утворюється три дискримінантні класи (рис.8.2).

Рис. 8.2. Розподіл хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану на 3 категорії.

Якість прогнозування представлена в таблиці 8.6. Де в колонці «Усього» наведена загальна кількість випадків, що фактично відносяться до відповідної групи: 65 пацієнтів з ГХ без коморбідності, 32 - хворі на ГХ з супутнім пердіабетом, 63 - пацієнти з ГХ з ЦД 2-го типу. В колонці «Прогнозована приналежність» вказана фактична кількість випадків, що відноситься до кожної групи. Так, до другої стадії було помилково віднесено 2 пацієнта другої групи; до 2 групи помилково віднесено 4 пацієнти першої групи, та 3 пацієнти третьої групи; до 3 групи помилково віднесено 2 пацієнтів 2 групи.

Аналіз результатів класифікації продемонстрував, що прогноз розвитку предіабету / ЦД 2-го типу у хворих на ГХ зроблено вірно та коректно, що підтверджено коректною класифікацією 93,1% всіх обстежених.

Таблиця 8.6

Класифікаційні результати

Відповідно точність прогнозування ГХ з коморбідністю для обстежених може бути 93,1%, якщо вибірка пацієнтів ідентична до групи, що була покладена в основу математичної моделі.

Розраховані коефіцієнти кореляції між значеннями дискриміантних функцій та показниками приналежності до групи є мірою вдалого розподілу на групи (табл. 8.7).

Таблиця 8.7

Власні значення кореляцій дискримінантних функцій

Отримані власні значення наведено у порядку зменшення їх величин. Величина власного значення пов'язана з дискримінантними можливостями функції: чим більше власне значення, тим краще відмінність. Таким чином, перша функція має найбільші дискримінантні можливості, друга - забезпечує максимальну різницю після першої. Фактичні числові значення, що дорівнюють 3,398 та 0,367, вказують на те, що дискримінантні можливості першої дискримінантної функції в 9 разів більше за другу.

Для того, щоб визначити чи має вагомий вплив друга функція, необхідно визначити канонічний коефіцієнт кореляцій функції. В дискримінантному аналізі вирішують дві задачі: інтерпретації та класифікації. Задача інтерпретації - визначення кількості, значимості дискримінантних функцій та їх значень для встановлення різниці між класами. Задача класифікації = визначення класа, до якого належить новий об'єкт. В деяких випадках при вирішенні задач інтерператції використовують канонічні дискримінантні функції. Канонічна кореляція вказує на ступінь залежності між дискримінант ними функціями та класами. Нульове значення вказує на відсутність зв'язку, а великі значення (завжди позитивні) означають більшу ступінь залежності (максимальне значення равно 1). При оцінці значень даних коефіцієнтів, що дорівнювали 0,879 та 0,518, можливо зробити висновок, що існує досить високий зв'язок між наявністю коморбідності ГХ з ЦД 2-го типу і значенням першої дискримінантної функції, що підтверджується відсотком дисперсії цієї функції - 90,3%. Також встановлений помірний зв'язок між розвитком ЦД 2-го типу на фоні ГХ та значенням другої дискримінантної функції.

Якісна оцінка щільності зв'язку r_xy величин X та Y було встановлено на основі шкали Чеддока. Оцінка значень коефіцієнтів кореляції демонструє, що обидві дискримінантні функції підтверджують вірогідні результати розподілу пацієнтів між групами, і можуть бути використані для прогнозування розвитку предіабету / ЦД 2-го типу у хворих на ГХ.

Додатково ми провели тест «л-Уілкса» з метою оцінки вірогідності відмінностей середніх значень дискримінант них функцій між групами. Даний тест продемонстрував, що рівень відмінностей досить значимий (р < 0,0001) (таблиця 8.8). Чим ближче л к 0, тим краща різниця між класами, а чим ближче л до 1, тим різниця між класами гірша.

Таблиця 8.8

Тест л-Уілкса

Таким чином, отримані дискримінантні функції підтверджують можливість використання обох функцій та дозволяють провести коректну диференціацію кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідності за 9 інформативними (прогностичними) ознаками.

В результаті клінічної апробації математичної моделі прогнозування розвитку коморбідної патології у 130 хворих на ГХ, були отримані результати, що відображені на рис. 8.3. Першу групу складали 48 хворих на ГХ без коморбідного стану. Другу групу склали 32 хворих на ГХ з супутнім предіабетом. Третю групу склали 50 хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу.

Рис.8.3. Результати класифікації клінічної апробації математичної моделі.

Із загальної кількості хворих на ГХ, що становила 130 хворих, до першої групи віднесено 45 спостережень з 48, що складає 95,4% коректної диференціації. 3 хворих помилково віднесено до 2 групи. В другій групі коректно встановлено 30 спостережень з 32, що складає 93,8% вірної диференціації. В 3 групі, з 50 хворих коректно відзначено 49, що складає

98,0%.

Аналіз отриманих результатів показав, що прогноз для досліджених груп виконаний вірно. Та коректно класифіковано загалом 95,4% усіх випадків.

Для перевірки якісних характеристик моделі розрахована специфічность (S), що є здатність моделі надати негативну відповідь у випадку, коли обстежений пацієнт з ГХ не має ЦД 2-го типу, та розраховується як відношення кількості негативних спостережень до загальної кількості пацієнтів, що не мають ЦД 2-го типу у вибірці. Після опрацювання тестової вибірки, специфічність склала 93%.

Ще одним показникос якості моделі є показник чутливості (С). Це здатність запропонованї моделі надати позитивну відповідь, коли у пацієнта з ГХ є у наявності ЦД 2-го типу, та розраховується як відношення кількості пацієнтів з даною коморбідністю до загальної кількості хворих на ГХ, що мають ГХ та ЦД 2-го типу. Дослідження чутливості тестової вибірки склало 98%.

Таким чином, отримані дискримінантні функції дозволяють провести коректну диференціацію між групами хворих на ГХ , залежно від наявності коморбідної патології за 9 інформативними ознаками, які можна назвати валідними прогностичними маркерами кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу та ризику формування і прогресування ЦД 2-го типу. На підставі отриманих даних можливо буде обрати пріоритетні напрямки профілактики та лікування для попередження ЦД 2-го типу та його ускладнень.

8.2 Математична модель прогнозування ризику розвитку цукрового діабету 2 типу у хворих на гіпертонічну хворобу з урахуванням предикторів кардіометаболічних порушень

На підставі встановлення валідних інформаційних параметрів кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ з коморбідністю предіабета / ЦД 2-го типу у порівнянні з пацієнтами з ГХ без супутніх розладів вуглеводного профілю, метою даного фрагменту було розрахунок ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ, з урахуванням найбільш впливових параметрів кардіометаболічних порушень [266, 267].

Виявлені дев'ять інформативних ознак для прогнозування предіабету / ЦД 2-го типу у хворих на ГХ, такі як: апелін, судинний ендотеліальний фактор росту, онкостатин М, S-нітрозотіол, ІМТ, НОМА, ТГ / ХСЛПВЩ, ТЗСЛШ, тривалість ГХ. Значимість змін показників, що вивчались оцінювали за допомогою діагностичних коефіцієнтів (ДК) за формулою: ДК₁=10·lg(P(В)/P(А)), де P(A) - вірогідність наявності предіабету у хворих на ГХ; Р(В) - вірогідність наявності ЦД 2-го типу у хворих на ГХ.

Встановлено, що діагностична межа для апеліна у хворих на ГХ з коморбідінстю є 0,43 пг/мл, та за наявності рівня апеліна вище зазначеного, підвищується кардіометаболічний ризик зі зменшенням протективних властивостей адипокіна.

Активність імунозапалення згідно концентрацій онкостатину М встановлено як слабко виразна при рівні цитокіну менше 15 пг/мл, помірно виразна - від 15 до 30 пг/мл, та значна - більше 30 пг/мл.

Точкою розподілу активності судинного ендотеліального фактору росту було 362 пг/мл з урахуванням вікових особливостей.

Значний дисбаланс в системі вазоактивного пулу оксиду азоту з значним підвищенням депонування NO, був рівень S-нітрозотіолу більше 0,44 ммоль/л.

Ожиріння класифікували традиційно за рівнем ІМТ: нормальна маса тіла до 24,9 кг/м², надмірна маса тіла при ІМТ від 25,0 до 29,9 кг/м², ожиріння - більше 20 кг/м².

Наявність ІР встановлювали за рівнем індексу ІР НОМА більше 2,77; дисліпідемії за співвідношенням ТГ/ХС ЛПВЩ більше 1,32.

Критерієм помірного та значного ремоделювання міокарда ЛШ у хворих на ГХ з коморбідністю є ТЗСЛШ більше 1,2 см.

Також враховували тривалість ГХ: до 5 років, 5-10 років, більше 10 років.

Математичний аналіз факторів ризику роззвитку ЦД 2-го типу представлений в таблиці 8. 9. В таблиці наведено відсотки спостерігання змін зазначених інформативних параметрів кардіометаболічних порушень в групах хворих з ГХ та предіабетом, та у хворих з ГХ та ЦД 2-го типу. Окрім цього встановлено діагностичні пороги значень у хворих в групах з ГХ та предіабетом, а також у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу. В подальшому виявлено співвідношення зустрічаємості патологічних змін, згідно градацій у хворих обох груп з подальшим розрахунком діагностичного коефіцієнта для кожного параметра, з урахуванням його градації.

Звертає увагу те, що розраховані коефіцієнти мають як позитивне, так і негативне математичне значення.

Діагностичні пороги також перетворювали в логарифми порогових відношень правдоподібності таким чином, що поріг В - це 10·lg (1-б)/в, а поріг А - це 10·lg б /(1- в), де б - процент похибок першого роду, що може бути в наявності; в - процент похибок другого роду, що можливо допустити. При цьому похибки першого та другого роду були прийняті за 5% кожна.

Таблиця 8.9

Математичний аналіз інформативних факторів ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ

При цьому, відношення правдоподібності (діагностичні коефіцієнти) в подальшому перетворювали у логарифми цих відношень, тобто у бали.

У загальному виді, згідно формулі Кульбака, інформативність градації ознаки R можливо вираховувати наступним чином: R = ДК·1/2·[ Р(В)-Р(А)], або R = 10·lg P(В)/P(А) l/2 [Р(В) - P(A))], де P(В) та P(А), це логарифмічне перетворення вірогідних порогів кожної ознаки. Таким чином, інформативність всієї ознаки Rx дорівнює сумі інформативності її діапазонів. Розрахунки інформативності також наведені в таблиці 8.9. При цьому, найбільш інформативними ознаками виявились такі фактори як співвідношення ТГ до ХСЛПВЩ, рівень цитокіну Онкостатину М, наявність надмірної маси тіла або ожиріння за рівнем ІМТ та тривалість ГХ.

Таким чином, пороги прийняття рішення про розвиток ЦД 2-го типу у хворих на ГХ склали +12,78 и -12,78. Тобто з вірогідністю 95% при сумі діагностичних коефіцієнтів в конкретному випадку +12,78 та більше, можна прогнозувати високий ризик розвитку ЦД 2-го типу у хворого на ГХ, а при сумі -12,78 та менше - низький ризик розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ.

Шкала розрахунку індивідуального ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ представлена в таблиці 8.10.

Таблиця 8.10

Шкала розрахунку індивідуального ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ.

Як видно з таблиці, для кожної градації ознаки розраховані бали. Нарахування балів відбувалось виходячи з діагностичних коефіцієнтів, шляхом їх скорочення за наступними правилами: якщо значення ДК було < 0,250, то зменшення відбувалось до 0 (до цілого числа, що стоїть перед зап'ятою); значення ДК, що дорівнює, або більше 0,250 та менше, або дорівнює 0,750 перетворювались до 0,5; значення ДК більше 0,750 прирівнювались до 1 (до цілого числа, на 1 більше, що стоїть перед зап'ятою). Сума балів за всіма показниками, що розрахована для кожного конкретного пацієнта, складає індекс розвитку ЦД 2-го типу. За цим індексом розвитку ЦД 2-го типу відбувається визначення ступеня ризику розвитку ЦД 2-го типу. У випадку, значення індексу розвитку ЦД 2-го типу більше, або дорівнює +12,78, встановлено високий ризик розвитку ЦД 2-го типу у хворого на ГХ. При індексі розвитку ЦД 2-го типу від -12.78 до+12,78, виявлено помірний ризик розвитку ЦД 2-го типу у пацієнта з ГХ. Якщо ж індекс розвитку ЦД 2-го типу менше -12,78, то констатуємо низький ризик розвитку ЦД 2-го типу у хворого на ГХ.

Наведемо наступний клінічний приклад. Пацієнтка М., 55 років, з діагнозом ГХ ІІ, 2 ст., ризик високий. СН І. Дисциркуляторна енцефалопатія змішаного ґенезу. Ангіопатія сітківки за гіпертонічним типом. Пред'являла скарги на головний біль у тім'яно-потиличній області, запаморочення, задишку при значному фізичному обтяженні, в'ялість, стомлюваність. Стан пацієнтки відносно задовільний, свідомість ясна, положення активне, лімітоване з-за запаморочення, хода хитка. З анамнезу відомо, що протягом 12 років має ГХ, нерегулярно приймає еналаприл, амлодипін. Пацієнтка надмірної маси тіла, ІМТ 27,60 кг/м², шкіра чиста, пастозність нижніх кінцівок. Периферичні лімфовузли не пальпуються. Щитоподібна залоза не пальпується. В легенях аускультативно везикулярне дихання, ЦДД - 20 за хвилину. Межі відносної серцевої тупості розширені на 1 см вліво. Тони серця ритмічні, акцент ІІ тону над аортой. АТ 160/90 мм.рт.ст., ЧСС=пульс=68 за хвилину. Живіт при пальпації м'який, безболісний. Печінка у края реберної дуги. Симптом Пастернацького негативний з обох сторін. Сечовипускання без особливостей. Огляд на коросту та педикульоз дав негативний результат. Результати обстеження: апелін 0,68 нг/мл, судинний ендотеліальний фактор росту - 411,28 пг/мл, онкостатин М - 12,20 пг/мл, S-нітрозотіол - 0,39 ммоль/л, НОМА ІР - 8,43, ТГ/ХСЛПВП - 1,73, ТЗСЛЖ - 0,85 см.

Розрахунок ризику розвитку ЦД 2-го типу для даного хворого з ГХ згідно шкали складає: 5,5+3,5+4,5+0,5+6,0+0,5-3,5-0,5+4,5= 21

Сума балів згідно шкали з розрахунком усіх показників складає 21,0, що становить більше за +12,78, та відповідає високому ризику розвитку ЦД 2-го типу.

Для валідаційної перевірки моделі розрахування ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ проаналізовано показники обстеження 130 хворих на ГХ, 32 з яких мали коморбідність ГХ з предіабетом та 50 хворих на ГХ мали супутній ЦД 2-го типу, 48 хворих представили групу порівняння - ГХ без порушень вуглеводного обміну. В результаті клінічної апробації математичної моделі ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ, були отримані результати, що відображені в таблиці 8.11.

Таблиця 8.11

Результати визначення ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ валідаційної вибірки

Із загальної кількості хворих на ГХ, що становила 130 хворих, до групи низького ризику віднесено 44 спостереження з 48, що складає 91,66%. 4 хворих віднесено до групи помірного ризику. В другій групі встановлено 28 спостережень помірного ризику з 32, що складає 87,5%. В 3 групі, всі 50 хворих віднесено до групи високого ризику, що складає 100%.

Аналіз отриманих результатів показав, що прогноз для досліджених груп виконаний вірно. Та коректно класифіковано загалом 93,8% усіх випадків.

Якість запропонованої моделі та прогностичну «силу» алгоритма діагностики відображає показник долі коректної діагностики:

м=р1к+р2л+р3з,

де к - доля правильної діагностики у 1-й групі; л - доля правильної діагностики у 2-й групі; з- доля правильної діагностики у 3-й групі; рk (k=1, 2, 3; р1+р2+р3=1) - долі груп у об'єднаній совокупності.

Результати оцінки показника якості алгоритма діагностики (прогностичної «сили»):

р₁=0,369; р₂=0,246; р₃=0,385.

; ; .

Таким чином доля правильної діагностики ризику розвитку ЦД 2-гго типу у хворих на ГХ складає:

.

Показник долі коректної діагностики (м) вказує на ступінь вірності класифікації запропонованих даних (максимальне значення равно 1). При оцінці значення долі правильної діагностики, що дорівнює 0,938, можливо зробити висновок, що запропонований алгоритм діагностики коректно класифікує запропоновані результаті з високої долею вірогідності.

В подальшому проведено дослідження результатів проведеної терапії у хворих на ГХ із використанням розробленої шкали. В таблиці 8.12 представлено математичні дані, що відображають ризику розвитку ЦД 2-го типу хворих на ГХ з супутнім предіабетом, та пацієнтів з ГХ без коморбідності до та після лікування.

Встановлено, що до лікування у хворих на ГХ з предіабетом достовірно більше пацієнтів з високим ризиком розвитку ЦД 2-го типу, в той час як в групі ГХ без коморбідності превалювали пацієнти з низьким ризиком розвитком ЦД 2-го типу. Виявлено зниження ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ без коморбідності на фоні базисної терапії на 13,4% сумарно, що складається зі зменшенням кількості пацієнтів в групі високого ризику на 6,7%, та в групі помірного ризику - на 7,7%.

Таблиця 8.12

Визначення ризику розвитку ЦД типу у хворих на ГХ з предіабетом та у пацієнтів з ГХ без коморбідності в динаміці лікування.

Сумарно, ризик розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ з предіабетом в групах помірного та високого ризику не змінився. Але, окремо встановлено зниження ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ з предіабетом на

6,7% в групі високого ризику, та на 13,3% в групі помірного ризику на фоні модифікації стилю життя, антигіпертензивної терапії, поряд зі статинами та ацетилсаліциловою кислотою. Значна кількість хворих в групах з високим ризиком розвитку ЦД 2-го типу в групах ГХ з предіабетом, та в групі хворих на ГХ без коморбідності, пов'язана з високими значеннями онкостатину М навіть через 12 тижнів лікування, недостатньою модифікацією стилю життя та нетривалим лікуванням.

Таким чином, встановлення ризику розвитку ЦД 2-го типу проводиться за індексом ризику розвитку ЦД 2-го типу з використанням шкали, до якої увійшли прогностично значимі показники кардіометаболічних порушень та їх значимість, що відображається у балах. При сумі балів за всіма показниками конкретного пацієнта +12.78 та більше діагностується високий ризик розвитку ЦД 2-го типу, якщо сума балів менше -12.78 прогнозується низький ризик розвитку ЦД 2-го типу, а якщо сума балів складає від -12.78 до +12.78, то помірний ризик розвитку ЦД 2-го типу прогнозуємо у даного пацієнта з ГХ. Застосування математичної моделі у хворих на ГХ без коморбідності або з супутнім предіабетом до та після лікування дозволить оцінити динаміку проведеної терапії, а врахування інформативних показників кардіометаболічних порушень дозволить диференційовано підходити до терапевтичних заходів з цільовим впливом на патогенетичні ланки формування ЦД 2-го типу.

Висновки до восьмого розділу:

- Оцінка ризику розвитку ЦД 2-го типу з використанням шкали «FІNDRІSС» в групі хворих на ГХ без коморбідності показала превалювання осіб з незначно підвищеним та помірним ризиком розвитком ЦД 2-го типу. Відмінністю хворих на ГХ з супутнім предіабетом було переважання пацієнтів з помірним ризиком та високим ризиком та відсутність осіб з низьким ризиком розвитку ЦД 2-го типу;

- Прогностично значущими факторами кардіометаболічного ризику, за даними математичної моделі формування предіабету / ЦД 2-го типу у хворих на ГХ є тривалість ГХ, ожиріння, рівень апеліну, судинного ендотеліального фактору росту, індекс ІР, співвідношення ТГ до ХС ЛПВЩ, ступінь імунозапалення та ремоделювання міокарду ЛШ, S-нітрозотіол, як параметр депонування оксиду азоту;

- Розрахунок чутливості та спеціфичності запропонований моделі показав високу ефективність у класифікації даних, та склав 93% та 98% відповідно;

- З урахуванням градацій предикторів кардіометаболічних порушень розбудована шкала розрахунку ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ, що дозволяє за відомими значеннями параметрів встановити незначний, помірний, або високий ризик ризвитку ЦД 2-го типу;

- Застосування шкали розрахунку ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ з предіабетом, та у пацієнтів з ГХ без коморбідності до та після 12 тижнів лікування дозволило оцінити динаміку терапії, диференціювати підходи до подальшої терапії;

- Прогностична «сила» алгоритму діагностики ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ склала 0,938.

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Дисертаційна робота присвячена актуальній проблемі сучасної медицини - дослідженню механізмів розвитку кардіометаболчних порушень при коморбідності ГХ та ЦД 2-го типу.

Серцево-судинна захворюваність є однією з найважливіших медико-соціальних проблем сьогодення внаслідок її значної та зростаючої розповсюдженості. [11, 22]. Смертність від ХСК в Україні продовжує посідати одне з перших місць у Європі як серед всього, так і працездатного населення. У структурі поширеності і захворюваності відсоток працездатних до усіх дорослих хворих на серцево-судинні хвороби є значним (37,0% і 50,2%), зокрема при гіпертонічній хворобі -43,4% і 56,0%. Протягом 2013-2014 рр. показник смертності зріс на 1,7% [1, 268].

Концепція кардіометаболічного ризику (КМР) заснована на уявленні про наявність взаємної інтерференції між метаболічними та кардіоваскулярними факторами, що модулюють величину сумарного або глобального ризику виникнення коронарних ускладнень та ЦД, та реалізується за рахунок інсулінорезистентності, адипоцитарної та ендотеліальної дисфункції, імунозапалення, прокоагулянтного стану та ін. Поєднання ГХ та ЦД 2 типу підвищує ризик макросудинних ускладнень у середньому в 5-6 разів порівняно з хворими на ГХ без ЦД. Підвищення глікозильованого гемоглобіну на 1% призводить до зростання клінічно значущої ішемічної хвороби серця на 11% [9].

Суттєвий вклад у розвиток кардіоваскулярних подій у хворих на ГХ з супутніми розладами вуглеводного обміну вносить каскад метаболічних та судинних порушень, в основі яких є інсулінорезистентність, компенсаторна гіперінсулінемія, оксидантний стрес, дисфункція ендотелію, імунозапалення [269, 270].

Результатом стійкої гіперглікемії є токсична дія на клітини ендотелію із зменшенням ендотелійзалежної вазодилатації, розвитком гіперплазії гладком'язових клітин, зростанням жорсткості судин, вазоконстрікції, ремоделювання судин та агресивному атероматозу [271, 272].

У проспективному дослідженні EPIC Norfolk, HbA1c встановлений головним предиктором смертності серцево-судинного та некардіоваскулярного генезу. При включені в цю модель цукрового діабету та HbA1c, то цукровий діабет вже не був достовірним незалежним предиктором смертності. Збільшення на 1% в концентрації HbA1c пов'язано з приблизно із 40% збільшенням серцево-судинної смертності. Після того як анамнез цукрового діабета, концентрації HbA1c > 7%, перенесенні інсульти та наявність хвороби серця були виключені із моделі, встановлено, що відносний ризик загальної смертності на 1% зростання рівня HbA1c складав 1.46 (1.00-2.12, р = 0,05), з поправкою на вік і та фактори ризику. Дані свідчать, що глікемія сама по собі є важливим фактором ризику серцево-судинних катастроф [273].

В експериментальних і клінічних роботах показано, що ЦД 2-го типу негативно впливає на функцію міокарда ЛШ, навіть при відсутності aтеросклеротичних уражень коронарних судин [274, 275], тому оцінка кардіогемодинаміки є вaжливим аспектом вивчення коморбідності ГХ та ЦД 2-го типу.

Приймаючи до увaги важливість представлених аспектів, метою дослідження було оптимізація діагностики кардіометаболічних порушень на підставі визначення патогенетичної ролі та прогностичного значення адипокінів, факторів імунозапалення, атерогенезу, біомаркерів функціонального стану ендотелію, ліпідного та вуглеводного профілів, ремоделювання серця у перебігу коморбідної патології, корекції дисглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу. Для досягнення поставленої мети було вирішено наступні завдання:

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі завдання дослідження: вивчити рівень апеліну у хворих на ГХ з предіабетом, ЦД 2-го типув залежності від віку, статі, типу дисглікемії, наявності ожиріння, інсулінорезистентності, функціонального стану ендотелію; дослідити фактор ангіогенезу у хворих на ГХ з предіабетом, ЦД 2-го типу, ожирінням, інсулінорезистентністю, ендотеліальною дисфункцією та встановити вікові та гендерні особливості; оцінити взаємозв'язки між рівнями онкостатину М та інтерлейкіну-6 та показниками вуглеводного та ліпідного обмінів, індексом маси тіла, індексом чутливості тканин до інсуліну, параметрами вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, предіабетом; встановити вплив дисглікемії, дисліпідемії, імунозапалення, ендотеліальної дисфункції на особливості ремоделювання серця у хворих на ГХ з предіабетом, ЦД 2-го типу; визначити терапевтичний потенціал метформіну при асоціації ГХ та ЦД 2-го типуна підставі вивчення його плейотропних ефектів і впливу на кардіометаболічні порушення; виявити прогностичні маркери розвитку кардіометаболічних порушень, та розробити прогностичний алгоритм розвитку предіабету / цукрового діабету 2 типу у хворих на гіпертонічну хворобу; дослідити ризик розвитку цукрового діабету 2 типу хворих на гіпертонічну хворобу та його взаємозв'язок з антропометричними показниками, факторами імунозапалення, атерогенезу, адипокінами, ендотеліальною дисфункцією.

Дисертаційна робота входить до тематичного плану Харківського національного медичного університету як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №1 «Роль системного запалення , апоптозу, дисфункції ендотелію в ремоделюванні серця та судин у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу» (державний реєстраційний номер 0110U000652) (2010-2012); «Роль та прогностична концепція глюкометаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет 2 типу» (державний реєстраційний номер 0113U002269) (2013-2015), де дисертант був відповідальним виконавцем. Здобувач приймала участь у проведенні відбору тематичних хворих, інтерпретуванні отриманих результатів, написанні наукових праць, впровадженні результатів дослідження у заклади практичної охорони здоров`я.

Відповідно до мети та задач дослідження, проведено комплексне обстеження 266 осіб, 146 (54,88%) з яких пацієнти з коморбідною патологією: 92 пацієнти з ГХ та супутнім ЦД 2-го типусереднього ступеня тяжкості, субкомпенсованим, яки склали 1 групу (1 гр.), 54 хворих на ГХ з предіабетом, віднесені до 2 групи (2 гр.). 120 хворих на ГХ без порушень вуглеводного обміну представили групу порівняння склали 3 гр (3 гр.). 30 практично здорових волонтерів склали контрольну групу, у яких ГХ і ЦД 2-го типу виключені на підставі комплексу клініко-інструментальних обстежень. Дослідження проводилось в міському центрі діагностики та лікування артеріальної гіпертензії на базі комунального закладу охорони здоров'я «Харківська міська клінічна лікарня № 11», що є клінічною базою кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1, основ біоетики та біобезпеки за період 2010 - 2015 рр.

Критеріями включення в дослідження були: есенціальна ГХ І-ІІ стадії; предіабет, ЦД 2-го типу середньої важкості, субкомпенсований; хронічна серцева недостатність (ХСН) 0-ІІ функціонального класу (ФК); нормальна маса тіла / ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) - 18-24,9; 25-29,9; 30-34,9); абдомінальне ожиріння (IDF, 2005); нормальна швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ); нормокреатинінемія; відсутність протеїнурії (допустима лише мікроальбумінурія); фракція викиду (ФВ) > 50%; встановлена тривалість захворювання ГХ > анамнезу ЦД 2-го типу; нерегулярний прийом антигіпертензивних та цукрознижуючих препаратів.

Критерії виключення із дослідження: наявність супутньої патології у пацієнтів з ГХ і ЦД 2-го типу (гострий коронарний синдром, постінфарктний кардіосклероз, порушення ритму та провідності, ревматичні вади серця, системні захворювання сполучної тканини, онкозахворювання, симптоматична АГ, захворювання щитоподібної залози, гострі запальні процеси), ЦД 1 типу; ГХ ІІІ стадії; ХСН ІІІ-ІV ФК; ЦД 2-го типу у важкій формі, фази компенсації і декомпенсації ЦД 2 т; інсулінотерапія у пацієнтів з ЦД 2-го типу; знижена ШКФ; наявність протеїнурії; ФВ < 50%; ехонегативність; відмова пацієнтів від дослідження.