Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

За даними Держкомстату, у 2013 р. майже 55% населення України мають надмірну масу тіла. Більшість дорослого населення мають недостатню фізичну активність [33]. Більш ніж 90% осіб з ЦД 2-го типу мають надмірну масу тіла або ожиріння, що визнано найважливішим фактором ризику діабету, що модифікується. Ризик розвитку ЦД 2-го типу зростає в двічі за наявності ожиріння І ст., у 5 разів - ожирінні ІІ ст., більш ніж у 10 разів - за наявності морбідного ожиріння III-IV ст. Проспективні дослідження встановили взаємозв'язок ожиріння та ЦД 2-го типу, хоча існують суперечливі дані, такі як «парадокс ожиріння» [44-46].

Вісцеральне ожиріння асоціюється з несприятливим метаболічним і атерогенним фенотипом, тоді як підшкірний жир асоціюється з помірно вираженим запаленням, метаболічно доброякісним фенотипом [47].

Експериментальні і клінічні дослідження довели залежність між ступенем розвитку абдомінально-вісцеральної жирової тканини та чутливістю тканин до інсуліну [48]. Ця залежність має форму кривої -- збільшення вмісту вісцеральної жирової тканини з 0,5 до 1,8 кг призводить до зменшення чутливості тканин до інсуліну на 60%, коефіцієнт кореляції в цьому інтервалі становить 0,67. Подальше збільшення вмісту жирової тканин має менший вплив на чутливість до інсуліну.

ІР зустрічається більш ніж в 25% у практично здорових осіб без ожиріння, при ЦД 2-го типу- у 83,9% хворих, при порушеній толерантності до глюкози - у 65,9%; при гіперхолестеринемії - у 53,5%; при гіпертригліцеридемії - у 84,2%; при зниженні ХС ЛПВЩ - у 88,1%, при АГ - у 58% хворих [49].

Прогресивна втрата секреторної властивості в-клітин продукувати інсулін розвивається задовго до встановлення клінічного діагнозу діабету. Панкреатична дисфункція призводить до абсолютної, або відносної ІР, що проявляється гіперглікемією. На цьому етапі може бути виявлена гіперглікемія натще, або порушення толерантності до глюкози. ІР на початкових етапах має бути компенсована гіперінсулінемією, що є важливою умовою для підтримки нормального метаболізму глюкози. Здатність інсуліну підвищувати поглинання глюкози, пригнічувати ліполіз, знижувати глюконеогенез в печінці, в периферичних тканинах, таких як печінка, скелетні м'язи, і жирової тканини послаблюється. Прогресія панкреатичної дисфункції разом із неможливістю повної компенсації ІР й гіперглікемії формує цукровий діабет 2 типу. Гіперінсулінемія викликає дисфункцію ендотелія, що стимулює синтез вазоконстрикторів (ендотелін-1, ангіотензин), знижує секрецію вазодилататорів (простациклін, оксид азоту). При ІР підвищуються синтез й активність ендотеліального фактору росту (VEGF), інсуліноподібного фактору росту-1, інгібітора активатору плазміногена-1, при чому ці субстрати стимулюють зріст кардіоміоцитів та гладеньком'язових клітин стінки судин, що супроводжується патологічним ремоделюванням серця та судин. ІР потенціює адгезію й агрегацію клітин крові, особливо тромбоцитів, посилює утворення ангіотензиногену-2 й активує ангіотензиноген-альдостеронову систему. Підвищує реабсорбцію натрію та калію в нирках із накопиченням в стінці судин, що сенсибілізує судини до вазопресорів. Дестабілізує функцію автономної нервової системи (тонізує симпатичний, й пригнічує парасимпатичний відділи). Тканева симпатікотонія активує ліполіз із підвищенням в крові концентрації вільних жирних кислот й синтезу тригліцеридів у печінці. Гіпертригліцеридемія преципітує ІР й атерогенез, що утворює порочне коло. [50-51]

Жирова тканина є не тільки пасивним акумулятором жирних кислот, але й ендокринним органом, що продукує субстанції із локальними (аутокринними) та системними (ендокринними) ефектами. В цілому, клітини підшкірної та вісцеральної жирової тканини експресують більше 50 гетерогенних за своєю структурою та функціями різних адипоцитокінів, що приймають безпосередню участь в забезпеченні гомеостазу, метаболізму глюкози та ліпідів, а також впливають на інтенсивність процесів запалення, згортання крові, ангіогенезу, пухлинного росту, диференціювання тканин, активності імунітету [49, 50].

Відомо два типа адипоцитокинів: специфічні для жирової тканини, біологічно активні речовини, які є справжніми адипокінами, та інші, що у надмірній кількості секретуються жировою тканиною, але не є специфічними для жирової тканини [49, 50](рис.1.1, табл. 1.2).

Рис. 1.1. Адипокіни та інші пептиди, що синтезуються в жировій тканині.

Таблиця 1.2

Рецептори та пептиди, які експресуються у білій жировій тканині та асоційовані з гормонами

Частина із наведених речовин, продукується в більшій мірі адипоцитами, а інша частина - «нежировим» компонентом адипозного органу [38, 50, 52].

Продукція лептину адипоцитами значно більша за такову для «нежирового матриксу», секреція адипонектину майже однакова одинакова, а продукція ФНП та ІЛ-6 в жирових клітинах суттєво (до 5-10 раз) слабша, ніж в нежирових.

Увагу науковців привернув нещодавно відкритий адипокін апелін та G-білковий рецептор апеліну (APLNR), що був відкритий в 1993 O'Dowd та колегами в процесі пошуку рецепторів до вазопресину. APLNR, спочатку названий APJ, є 377 амінокислотним 7 трансмембранним доменом G-протеїнового рецептору, ген якого локалізується в 11 хромосомі. APLNR людини гомологічний із таковим щурів на 74%[53].

У 1998, апелін був ізольований Tatemoto та колегами [54]. Ген апеліну кодує утворення препропротеіну, що містить 77 амінокислот та сигнальну частину в N-термінальній частині молекули. Активна форма апеліну отримана із C-термінального 77 амінокислотного препроапеліну. Після транслокації в саркоплазматичинийретикулум та від'єднання сигнального протеіну із пропротеіну, що містить 55 амінокислотних залишків (проапелін-55), утворюються декілька активних ферментів: aпелін-36 (пептид, щомістить 36 амінокислотних залишків, сформований із послідовності 42-77), aпелін-17 (пептид, що містить 17 амінокислотних залишків, сформований із послідовності 61-77) та апелін-13 (пептид, що містить 13 амінокислотних залишків, сформований із послідовності 65-77) [54, 55]. Фрагменти із 36, 17, 13, що містять N-термінальний піроглютаматнийапелін-13 (Pyr 1 -апелін-13), мають біологічну активність invivo, також синтетично отриманий фрагмент із 12 амінокислот із C-термінальної частини може також активувати рецептор. [56]

Деякі автори локалізували транскрипцію APJ в паравентрикулярному та супраоптичних ядрах гіпоталамуса, передній і проміжної частинах гіпофіза та шишкоподібної залози [57, 58]. Інші дослідники [59, 60] продемонстрували експресію апеліну в цих ядрах гіпоталамуса, в тому числі колокалізацію з вазопрессінергічних нейронах супраоптичного ядра. На моделі мишей без APJ показано збільшення вазопрессорної відповіді на ангіотензин II, припускаючи, контррегулюючу роль апеліну у відношенні до ренін-ангіотензинової системи. Інша група повідомила, що апелін призводить до скорочення ізольованих вен [61, 62], що свідчить про недостатнє вивчення дії апеліну на судинний тонус. Наведені твердження мають суперечливий характер та потребують подальшого підвердження [63, 64].

Boucher et al. продемонстрували, що апелін секретується в адипоцитах мишей та людей. Рівень експресії апеліну в жировій тканині, майже співставлений із рівнем активності в клітинах серця та нирок. Дещо нижча експресія встановлена у м'язових клітинах й в бурій жировій тканині. Активності апеліну не зареєстровано у клітинах печінки. Апелін виявлено у недіференцированих преадипоцитах мишей лінії 3T3F442A, та рівень адипокіну зростав протягом процесу диференціації майже у 4 рази [65].

Встановлено, що апелінє ендогенним лігандом апелінових (APJ або APLNR) рецепторів, властивості якого сходні із лігандом рецептору ангіотензину ІІ (АТ) 1 типу.

Апелін на 54% гомологічний рецептору ангіотензину ІІ 1 типу. Незважаючи на гомологічність, ангіотензин ІІ не зв'язує APJ. Ангіотензин перетворюючий фермент є єдиним відомим ензимом, здатним метаболізува тиапелін. Він відщепляє один амінокислотний залишок від С-термінального апеліну-13 шляхом гідролізу. На даний час невідомо, чи може це інактивуватипротеін, адже дослідження апеліну-17 із видаленою частиною із С-терміналу показало здатність пептиду зв'язуватись із рецептором. [66]

Рецептори до апеліну виявлені в багатьох органах та тканинах, таких як серце, легені, нирки, шлунково-кишківний тракт, наднирники, артерії та вени, а також в кістковій тканині [59, 63, 65].

Біологічні ефекти апеліну останнє десятиріччя інтенсивно досліджуються (табл. 1.3). Апелін у відношенні до карділваскулярної системи має як позитивний, так і негативний вплив.

Таблиця 1.3

Подвійні ефекти апеліну та його патофізіологічна роль у розвитку кардіоваскулярних порушень (модифіковано G. Barnes та співавтори, 2010) [6].

Одним із важливих прогностичних ефектів апеліну є позитивний вплив на вуглеводний метаболізм, адже ідентифікація апеліну як адипокіну призвела до висновку про зв'язок апеліну із інсуліновим сигнальним шляхом.

Встановлено, що кореляція апеліну із інсулінорезистентністю обумовлена гіперінсулінемією [67]. Схематичне представлення сигнального шляху інсуліну та апеліну на рис. 1.2.

Продемонстровано, що апелін зв'язується з APJ та G протеїновим рецептором, а APJ - із гетеротримерним G протеіном Gi. В експерименті показано, що коклюшний токсин (потужний інгібітор Gi) інгібує апелін-стимульоване поглинання глюкози і Akt (протеінкіназа В) фосфарилювання [58], що підтверджуює залучення Gi-сигнального шляху до процесу апелінзалежного контролю поглинання глюкози клітинами. Видалення Gi із гепатоцитів і адипоцитів призводить до розвитку інсулінорезистентності, в той час як гіперекспресія Gi в гепатоцитах, адипоцитах і міоцитах призводить до підвищення чутливості до інсуліну [55,68].

Рис 1.2. Сигнальний шлях апеліну та інсуліну [67].

Відомо, що APJ також зв'язується із Gq, та призводить до накопичення інозитидтрифосфату (IP3) [58]. Крім інгібування Gq-залежних речовин, таких як, фосфоліпаза С, протеїнкіназа С, Na + / H + і Na + / Ca2 + обмін в сарколемі, апелін призводить до блокування aпелінзалежного скорочення міозинів в ізольованих серцях [69]. Але й досі залишається невизначеним питання, чи залежить апелін опосередковане поглинання глюкози від Gq.

Зв'язок активності апеліну з інсулінорезистентністю підтверджено в лабораторних умовах декількома групами дослідників. [65, 54]. Boucher et al. продемонстрували, що інсулін безпосередньо залучений до механізмів регуляції синтезу апеліну на моделі мишей in vivo та in vitro. Систематичне введення стрептозотоцину мишам призвело до значного підвищення рівня глюкози в плазмі крові, зниження інсуліну й апеліну [65]. Встановлено, що інсулін контролює в адипоцитах експресію генів, які відповідають за синтез апеліну. Виявлено достовірну позитивну кореляцію адипоцитарної експресії транскрипції гену апеліну й рівня інсуліну у гризунів. Статистично значимого взаємозв'язку адипоцитарної експресії транскрипції гену апеліну й глюкози не виявлено.

Ефекти апеліну на поглинання глюкози були продемонстровані із залученням АМФ протеїнкінази, яка є визнаним посередником в метаболічній реакції із внутрішньоклітинним ATФ [70]. Відомо, що апелін активує AMPK, та інгібування активності AMPK, будь то фармакологічне, генетичне, молекулярне, призводить до нівелювання aпелін- індукованого поглинання глюкози. Інактивація AMPK призводить до інгібіюванняапелінзалежногоAktфосфорилювання. [71, 72]. Тож доведено, що апелін стимулює активність Akt та фосфоінозітол-3-кіназу (PI3K), які є компонентами сигнального шляху інсуліну [70]. Апелін впливає на метаболізм глюкози через AMPK із залученням eNOS (ендотеліальна синтаза оксиду азоту). Вважаючи на те, що APJ-AMPK-eNOS шлях є найбільш вивченим механізмом впливу апеліну на чутливість до інсуліну, існують також й інші можливі патогенетичні особливості.

Жирова тканина виявляється також локусом запалення, де виникає активація рецепторів TLR ліпополісахаридами, зростає продукція прозапальних цитокінів, що є одним із патогенетичних ланок розвитку цукрового діабету ІІ типу, серцево-судинної патології [51, 53]. Так, показано, що апелін інгібує ативність NF-kB, шляхом взаємодії між APJ й рецептором ангіотензину ІІ 1 типу [73]. Пригнічення активності NF-kB, в свою чергу, призводить до інгібіювання TNF-б-залежної інсулінорезистентності. Дослідження ефектів апеліну на інсулінзалежне поглинання глюкози на моделі культивованих адипоцитів також підтвердило цю думку [74]. Зокрема NF-kB, апелін призводить до зменшення продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-6), реактивних форм кисню, та MCP1 (monocyte chemoattractant protein-1) [75].

Інсулін підвищує транскрипцію гену апеліну в адипоцитах мишей лінії 3T3F442A. Більш того, потенційна активація рецепторів інсуліноподібного фактору росту-1 інсуліном може бути виключена із патогенетичної ланки, тому, що інсулін не має активності в недиференційованих адипоцитах мишей лінії 3T3F442A. Культивування преадипоцитарних клітин мишей з ожирінням лінії 3T3F442A в умовах високих рівней глюкози не призводила до суттєвого підвищення рівня mRNA апеліну [65].

Встановлено, що інсулін безпосередньо регулює секрецію апеліну жировими клітинами мишей та людини. У хворих на ожиріння в крові підвищений як рівень інсуліну, так і апеліну, причому ці параметри строго корелюють між собою. Порівняння чотирьох різних моделей ожиріння у мишей показало, що найбільша секреція апеліна та його рівень в плазмі крові спостерігався у випадку ожиріння, що сполучений із гіперінсулінемією. Вплив ожиріння та інсулінемії на активність апеліну вивчалась у чоловіків з ожирінням, які мали рівні глюкози та холестерину у межах норми. Встановлено підвищення апеліну й інсуліну в плазмі крові. Також дослідження експресії апеліну в адипоцитах людини, що було культивовано із інсуліном, дозволило встановити підвищення активності апеліну в 6 разів у порівнянні із контролем. Підвищення секреції апеліну менше детерміновано такими факторами, як маса жирової тканини або високожирова дієта. Секреція апеліну в фізіологічних умовах підвищується при прийомі їжі, що збагачена вільними жирними кислотами та тригліцеридами (ТГ). [76, 77]

Інсулін, як сигнальна молекула, має різні шляхи трансдукції в адипоцитах. Тому вивчення патогентичних ланок експресії апеліну в адипоцитах проводилось шляхом використання специфічних інгібіторів. Преінкубація диференційованих 3T3F442A клітин із інгібітором 3 фосфатидилінозітолкінази - вортманіном, призводить до статистично значимого зниження інсулінзалежної індукції mRNA апеліну. Селективне інгібіювання протеінкінази С блокує експресію апеліну.

Тож можливо зробити висновок, що інсулін здатний контролювати секрецію апеліну та впливати на метаболізм завдяки опосередкованим ефектам.

Можливо, що розмір жирової клітини є ще одним параметром, що може впливати на рівень експресії апеліну в адипоцитах мишей. Фактично, в моделі досліджень мишей із гіперінсулінемією та ожирінням виявлені гіпертрофічні адипоцити та підвищений рівень апеліну. У мишей із введенням стрептозотоцину встановлено менший розмір адипоцитів й невелику експресію апеліну. Єдина модель мишей з ожирінням (AR-TG) із відсутністю гіпертрофії адипоцитів, асоційована із нормальним рівнем інсуліну і апеліну [68].

Показано, що апелін сприяє засвоєнню глюкози м'язовими клітинами, культивованими склетними м'язами [78], та жировими клітинами [79]. Миші з дефіцитом апеліну мають знижену чутливість до інсуліну, за даними проведених тестів. Також встановлено гіперінснулінемію, гіпоадипонектинемію, що підтверджує безпосередній вплив апеліну на сигнальний шлях інсуліну [46]. Введення апеліну мишам призвело до поліпшення чутливості до глюкози, що підтверджено глюкозо-толерантним тестом [72]. Це є свідченням, що апелін має властивості покращувати чутливість до інсуліну, а експресія апеліну, що спостерігається при інсулінорезистентності має компенсаторний характер.

Кілька досліджень показализ в'язок між рівнем апеліну та цукрового діабету 2 типу [23, 80 ]. Soriguer і співавт. [81] показали зв'язок між рівнем апеліну і концентрацією глюкози та чутливість до інсуліну у хворих на цукровий діабет, пропонуючи роль апеліну в патогенезі цукрового діабету. Цікаво те, що рівень апеліну суттєво зростає після навантаженя глюкозою у здорових людей, хвориї із документованою ІР та пацієнтів із ЦД 2-го типу, [77], а також у хворих з ожирінням без супутнього ЦД [67]. Крім того, у мишей із діабетом встановлено пригнічення рецепторів апеліну і зниження еластичних властивостей аорти [67]. Тим не менш, Rittig і співавт. [62] вивчали зв'язокапеліну та атеросклерозуза показниками товщини інтима-медіа у 344 пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу. Але достовірного зв'язку активації апеліну з ризиком розвитку діабету не було встановлено.

Активність апеліну вивчалась на моделі цукрового діабету, відтвореного на моделях тварин показало, що інтрацеребральне введення апеліну мишам приводить до поліпшення гомеостазу глюкози за допомогою NO-залежного шляху [82]. Ін'єкції апеліну-13 (400 пмоль / кг) протягом 10 тижнів значно знизили показники обтяження ендоплазматичної мережі підшлункової залози у мишей Акіта, модель ЦД I типу, що призводить до зміностровкового апарату підшлункової залози і збереженнямрівню інсуліну. Цей важливий ефект апеліну-13 на моделі ЦД І типу був опосередкований інгібуванням ферменту інозитол 1-б та JNK шляху, припускаючи, що апелін впливає на механізми розвиткуендоплазматичного стресу та клітинного апоптозу [71]. Існує думка, що у хворих із метаболічним синдромом, надмірний рівень апеліну на 80% зумовлений активною продукцією останнього саме адипоцитами. При цьому, апелін забезпечує утилізацію глюкози тканинами за рахунок фосфорилювання компонентів інсулінзалежного транспорту Akt-сигнальної системи [72]. У мишей з метаболічним синдромом, апелін сприяє відновленню толерантності до глюкози й підвищеннюрівеняії утилізації. Глюкозозалежна секреція інсуліну клітинами підшлункової залози знижується в присутності апеліну, та має негативний зворотний зв'язок [83] Лікування апеліном позитивно впливає на функцію судин у мишей з цукровим діабетом. Систематичне введення апеліну відновлює реактивність аорти, що була змодулювана застосуванням ангіотензину ІІ та ацетилхолінуу мишей із ЦД IIтипу за рахунок збільшення фосфорилювання Akt та eNOS [66]. Можливо, що поліпшення глікемічного профілю, підвищення чутливості до інсуліну, відновлення судинної функції у хворих на ЦД опосередковане дією апеліну.

В когорті паціентів із вперше діагностованим ЦД 2-го типу, концентрація циркулюючого апеліну була нижча за показники здорових людей [77]. Erdem і співавт. [84] також показали, що у 40 паціентів із вперше діагностованим ЦД 2-го типу без супутньої патології до проведення будь-якої терапії рівень апеліну в плазмі був нижчим в порівнянні з контрольною групою. Встановлено достовірне зниження концентрації апеліну у порівнянні із групою контролю, поряд із підвищеним рівнем інсуліну. Апелін достовірно негативно корелював із рівнем глюкози натще та індексом HOMA.

Отже, низка досліджень апеліну показала зв'язок адипокіну апеліну з інсуліновим шляхом, але фізіологічна й патофізіологічна роль адипокіна неоднозначна. Внутрішньоклітинні механізми, що регулюють апелін-залежні зміни рівнів глюкози, й інсулінового сигнального каскаду, досі не повністю з'ясовані. Існує різнонаправленість даних щодо активності пептиду у людей та тварин з ожирінням, ІР, ЦД 2-го типу. Точна роль апеліну у патогенезі порушень вуглеводного обмінупотребує подальшого ретельного вивчення на клінічному рівні, що в подальшому надасть можливість використовувати апелін як терапевтичну мішень для корекції глюко-метаболічних змін.

1.3 Роль судинного ендотеліального фактору росту при кардіоваскулярній патології та коморбідних станах

Метаболічні детермінанти ЦД 2-го типу потенційно здатні запускати цілий патофізіологічний каскад, що призводить до ендотеліальної дисфункції (ЕД), ураженню системи окислювально-антиоксидантного балансу, гемостазу, ремоделюванню серця та судин, активації імунозапальних процесів [85, 86].

Ключова роль гіперглікемії у генезі прогресування мікро- й макроангіопатій при ЦД загальновизнана. Глюкотоксичність реалізує свій потенціал на рівні макросудин при рівні глікемії, що перевищує 5,5 ммоль/л натще, 7,8 ммоль/л після прийому їжі, а мікросудин - при показниках глікемії натще > 6 ммоль/л, а післяпрандіальної - > 9 ммоль/л. Підвищення рівня глюкози ініціює оксидативний стрес [87].

Встановлено, що гіперглікемія в результаті аутооксидації глюкози, підвищення поліолів, посилення синтезу простаноїдів, глікозування білків приводить до накопичення вільних радикалів. Підвищене утворення вільних радикалів реалізується як при окисленні самих вуглеводів, так і вуглеводів в комплексі з білками, при аутоокисленні жирних кислот в тригліцеридах, фосфоліпідах та ефірах холестерину. Останні пошкоджують мембранні внутріклітинні білки та нуклеїнові кислоти, ліпіди, викликають апоптоз клітин. Накопичення продуктів вільнорадикального окислення сприяє порушенню функцій мітохондрій та змінам у синтезі ненасичених жирних кислот і простагландинів, пошкодженням мембран та ЕД, гіперкоагуляції. Гіперглікемія сприяє посиленню внутрішньоклітинного поліолового шляху обміну глюкози і накопиченню сорбітолу. Окислення глюкози за поліоловим шляхом порушує метаболізм оксиду азоту (NO), що є основним ендотелійзалежним чинником вазодилатації, мессенджером у центральній нервововій системі, модулятором нейроендокринної системи. При ЦД уповільнюється його біосинтез в ендотелії судин та симпатичних гангліях, що проявляється ЕД та розвитком нейропатій. Пошкодження ендотелію в процесі атерогенезу, ішемії, гіпоксії може погіршувати NОS - шлях метаболізму. Зниження біодоступності NО - характеризується підвищенням клітинного оксидативного стресу і активацією генів, чутливих до продуктів окислення, що приводять до утворення молекул адгезії і хемотаксису, із активізацією процесів ангіогенезу [88].

Одним із основних факторів росту, що стимулює ангіогенез, є судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF). Це важливий регулятор фізіологічної та патологічної неоваскуляризації, специфічний мітоген для судинних ендотеліальних клітин (ЕК) артерій, вен та лімфатичних судин, а також інших клітин. Цей фактор стимулює деградацію позаклітинного матриксу, міграцію клетин й утворення судинних структур, регулює прониність судин, сприяє експресії серинових протеаз -- активаторів плазміногену урокіназного та тканевого типй та інгібітору активатору плазміногену-1 (PAI-1), таким чином приймаючи участь в процесах згортання крові. У дослідженнях in vivo VEGF сприяє виживанню судинних ЕК, індукуючи експресію антиапоптоїдних білків Всl-2 та А1 у ЕК.

VEGF був спочатку відкритий як неідентифікований, отриманий з пухлини фактор, що збільшує проникність мікросудин для рідини. Згодом було показано, що цей білок виявляє мітогенні ефекти на ЕК і моноцитарно-макрофагальні клітини, так як тільки на поверхні цих клітин є рецептори до нього [89].

На сьогоднішній день VEGF розглядають як мультифункціональний цитокин, який являє собою гомодімерний глікопротеїн з молекулярною масою 45 кДа, що містить 26 амінокислот [90]. VEGF-A регулює проникливість судинної стінки та скоротливу функцію судин. VEGF-C та VEGF-D важливі для росту лімфатичних судин. VEGF-B ангіогенні властивості проявляє в умовах ішемії та запалення та здатен впливати на енергетичний метаболізм. VEGF і його фізіологічна активність викликають величезний інтерес і створюють безліч протиріч. Цей фактор є надзвичайно важливим для формування адекватної функціонуючої судинної системи вже в період ембріогенезу і в ранній постнатальний період. Рівень експресії VEGF в сироватці людини прогресивно зменшується після народження і мінімальний у більшості тканин дорослих, однак експресія VEGF реіндукується під час патологічного ангіогенезу (ішемія міокарда, сітківки, запалення, ожиріння, прогресування атеросклеротичні бляшки і пухлини). W. Zheng і співавтори [91] в експерименті показали експресію VEGF в коронарних мікроваскулярних ЕК у відповідь на розтягнення (stretch) як кардіоміоцитів (паракрінний шлях), так і самих ЕК (аутокрінний шлях).

Різні автори відзначають участь VEGF у виживанні ендотелію, надаючи відносно ендотелію антиапоптотичний ефект. Ключовим компонентом судинної протекції допомогою VEGF-індукованої продукції NO є здатність NO інгібувати рухливість і адгезію лейкоцитів до ендотелію, а також регулювати експресію молекул адгезії ICAM і VCAM. VEGF діє селективно на судинний ендотелій, забезпечуючи його стабільність, сприяючи проліферації, міграції та формуванню тубул ЕК. Насамперед, VEGF сприяє диференціації мононуклеарних клітин-попередників (СD34 +) в ЕК. Крім цього, дослідниками H. Kamihata і співавторами в експерименті на щурах з моделлю ішемії міокарда було показано, що імплантація кістковомозкових мононуклеарних СD34 + клітин у серцевий м'яз збільшує ангіогенез, покращує серцеву функцію і зменшує розмір інфаркту за рахунок секреції ними ангіогенних факторів, таких як VEGF, bFGF. В стимуляції процесів ангіогенезу також беруть участь цитокіни інтерлейкін-1b та фактор некрозу пухлини a - як безпосередньо, так і через стимуляцію експресії VEGF [92]. Патогенетичне значення підвищеного рівня VEGF відзначають при ниркової патології [93], діабетичної ретино- і нефропатії, гіпертензії, атеросклерозі та серцевої недостатності і вважають його фактором ризику розвитку серцево-судинної патології та її ускладнень [94].

При цьому слід підкреслити, що фізіологічні функції VEGF залежать від певних рівнів VEGF. На експериментальних моделях було показано, що захисними властивостями володіють низькі рівні VEGF [95].

Зниження рівня VEGF веде до апоптозу ендотелію та обструкції просвіту судин. VEGF грає істотну роль у формуванні та підтримці просвіту судин - VEGF121 і VEGF165 його збільшують, тоді як VEGF189 знижує діаметр просвіту. В той же час показано, що введення рекомбінантного VEGF165 хворим з ІХС супроводжувалось зниженням середнього АТ на 8-12 мм рт.ст. [96]. Взаємозв'язок підвищення рівня VEGF в крові з рівнем ангіотензину II та жорсткістю артерій еластичного типу встановлена у хворих на ГХ. 12-тижнева терапія блокатором рецептору ангіотензину ІІ телмісартаном призвела до достовірного зниження VEGF у сироватці крові. [97].

Експериментальні та клінічні дослідження [98-100] показують, що VEGF також сприяє міграції макрофагів і інгібує проліферацію гладеньком'язових клітин (ГМК), що є критичним подією для прогресування атеросклерозу. Було повідомлено, що VEGF значно експресувати в активованих макрофагах, ЕК, ГМК і безпосередньо в атеросклеротичних бляшках. ГМК продукують VEGF у відповідь на гіпоксію, ростові фактори і цитокіни. Виснаження інтими і формування бляшки асоціюються зі збільшенням продукції ростових факторів і цитокінів. Атеросклеротичне середовище може сприяти синтезу ендогенного VEGF. Тому VEGF вважають одним з ключових компонентів прогресування бляшки, що ґрунтується на солідних експериментальних та клінічних дослідженнях.

Циркулюючий рівень VEGF-1 є незалежним предиктором виникнення кумулятивних кардіоваскулярних подій у хворих на ГХ ІІІ стадії протягом 1 року після пренесеного ішемічного інсульту. При чому у хворих на ГХ ІІІ стадії при рівні VEGF більше 403, 57 пг/мл кількість зареєстрованих кардіоваскулярних подій протягом року достовірно вища у порівнянні із особами із більш низьким рівнем VEGF. Ранній нейропротекторний та віддалений атеротромботичний ефекти VEGF у хворих, які перенесли мозковий інсульт пов'язаний із індукцією ангіогенезу, підвищенням проникності судинної стінки, активації міграції моноцитів та ендотеліоцитів, потенціювання запальної відповіді. [101]. У пацієнтів, які перенесли мозковий інсульт, короткочасні негайні ефекти VEGF, є адаптивного характеру, тоді як віддалені асоціюються з виникненням несприятливих клінічних подій, опосередкованих атеротромбозом [102].

Можливо, що вплив VEGF залежить й від місця реалізації ефектів фактору ангіогенезу. Дослідження ожиріння та процесів запалення, що асоційовані з ним показали, що судинна дисфункція виникає в жировій тканині, перш ніж резистентність до інсуліну [103-105]. При ожирінні, щільність капілярів та їх функція не задовольняє попит зростаючої жирової тканини. Це призводить до дисфункції мікроциркуляції з порушенням кровотоку, що призводить до місцевої реакції гіпоксії в жировій тканині. Можливо, що адипоцитарна і макрофагальна відповідь на гіпоксію відіграє ключову роль у розвитку хронічного запалення при ожирінні.

Відомі фактори транскрипції, як індуцибельний фактор гіпоксії 1б (hypoxia-inducible factor-1б, HIF-1б) та нуклеарний фактор кB (NF-кB) є важливими сигнальними молекулами індукції процесів запалення [106]. Нуклеарні фактори стимулюють експресію багатьох прозапальних молекул, ініціюють апоптоз адипоцитів та стимулюють ліполіз. Індуцибельний фактор гіпоксії 1б є відомим чинником активації VEGF [107]. Реакція запалення при ожирінні має як позитивні, так і негативні ефекти в організмі. На ранній стадії розвитку гіпоксії, це підсилює локальне судинне ремоделювання, і сприяє системній витраті енергії на боротьбу з ожирінням [108]. На пізніх стадіях, гіпоксія викликає дисфункцію жирової тканини та прогресування ІР. Можливо, що при ожирінні, васкуляризація жирової тканини контролює розвиток хронічного запалення і впливає на системну реакцію чутливості до інсуліну. [109, 110].

Встановлено наявність асоціації типу М1 макрофагів з гіпертрофією адипоцитів, інтенсифікацією акумуляції ліпідів у гепатоцитах, ліполізом в адипоцитах, пригніченням преадипоцитарної диференціації, а таком формуванням ІР гіпертрофованих адипоцітів та моноцитів скелетних м'язів [111]. Надмірна експресія VEGF у бурій і білій жировій тканині трансгенних мишей призводила до збільшення числа кровоносних судин і захисту від високим гіпоксії та ожиріння, без відмінностей у споживанні продуктів харчування. Це було пов'язано зі збільшенням термогенеза і витрати енергії. Крім того, це асоціювалось із підвищенням чутливості до інсуліну і покращенням толерантності до глюкози. Спостерігалось підвищення інфільтрації макрофагів типу М2, що мають протизапальнівластивості та в меншій кількості макрофагів типу M1, які є прозапальними, що сприяє зменшення резистентності до інсуліну. Ці дослідження показують, що надлишкова експресія VEGF в жировій тканині може бути використана в якості потенційної терапевтичної стратегії для модифікації ожиріння та резистентності до інсуліну [112].

Експериментальні та клінічні дослідження показали різні позиції щодо залучення VEGF у розвитку ІР та дисглікемії. Hagberg et al. [113] продемонстрували здатність VEGF-B стимулювати транспорт жирних кислот через ендотелій до м'язових клітин та кардіоміоцитів шляхом взаємодії з VEGF рецептором 1 типу та його ко-рецептором нейтрофіліном у судинному ендотелії, та як наслідок - стимулювати білок 3 та 4 типу, що транспортує жирові кислоти (FATP3, FATP4 - fatty acid transport protein 3/4). Інгібіювання функціїї VEGF-B зменшує акумуляцію ліпідів у м'язових клітинах та кардіоміоцитах, зменшуючи периферичну інсулінорезистентність [114]. Інше дослідження показало, що зниження рівня FATP3, зменшення гіперглікемії та гіперінсулінемії в експерименті на моделі ожиріння у мишей пов'язане із змодульованим дефіцитом VEGF-B. Введення антитіл до VEGF-B мишам з предіабетом попереджувало трансфорацію предіабету у цукровий діабет 2 типу та асоціювалось із підвищенням чутливості до інсуліну периферичних тканин, однак у той же час сприяло зростанню маси жирової тканини. Показано, що підвищення маси жирової тканини асоціювалось із зниженням рівня VEGF-B та підвищенням VEGF-A у адипоцитах білої жирової тканини, що підтверджує залучення сімейства VEGF у розвитку ожиріння. [116-118]

Клінічні дослідження показали встановили підвищення VEGF у пацієнтів з ожирінням [119]. В дослідженні за участю 450 хворих з метаболічним синдромом встановлено, що індекс ІР НОМА, ІМТ, САТ є незалежними чинниками активації VEGF рецептора 2 типу [120]. В той же час Loebig M. та ін. продемонстрували пряму залежність рівня VEGF від ІМТ у здорових добровольців, але активність VEGF у хворих з ожирінням не залежала від ступеня чутливості до інсуліну [121]. Обсерваційне дослідження (SAPHIR) Salzburg Atherosclerosis Prevention Program in Subjects at High Individual Risk за участю 909 волонтерів показало наявність залежності рівня VEGF від таких факторів кардіоваскулярного ризику, як вік, ІМТ, ІР, СРП, глікемії натще, товщини комплекму інтіма-медіа, рівня тромбоцитів. Встановлено вищі рівні VEGF у жінок, ніж у чоловіків. Значний гендерний диморфізм рівня VEGF встановлено британськими дослідниками (значення VEGF у жінок у два рази перевищували показники чоловіків) [122]. Інше досілдження VEGF у 443 пацієнтів показало вищі рівні VEGF у чоловіків, ніж у жінок, а також асоціацію з палінням, ступінем ожирінням, оборотну залежність фактору ангіогенезу від рівня ХС ЛПВП [123]. Групи дослідників встановили пряму залежність VEGF від ІМТ, співвідношення ОТ/ОС, індексу ІР, пропонуючи роль VEGF як маркеру субклінічного атеросклерозу [124-125].

Дослідження показали взаємозв'язок VEGF із адипокінами та встановили необхідність апеліну в культурі клітин як фактору, що стимулює екпресію VEGF-A. Більш того, VEGF та апелін разом призводять до більш ефективної васкуляризації ішемізованої кінцівки на моделях тварин. Апелін регулює апоптоз й проліферацію ендотеліальних клітин та гладеньком'язових клітин умбілікальних, ретинальних судин [126, 127]. Активація специфічних APJ-рецепторів на поверхні ендотеліоцитів апеліном, призводить не тільки до модуляції вазодилатуючої функції ендотелію, але й сприяє реверсії гіпертрофії медії. [128]. Враховуючи наявну кореляцію апеліну та VEGF, можливо, що обидва пептиди діють як інгібітори апоптозу ендотеліальних клітин. Kidoya і співавт. показали на моделі ішемії задніх кінцівок мишей, що апелін разом з VEGF суттєво індукує збільшення судин, ніж VEGF без апеліну [127]. В той же час показано, що апелін протидіє підвищеній проникнивості судин, що викликана VEGF [129]. Ще одним збігом в ефектах апеліну та VEGF є стимуляця ангіогенезу в тканинах пухлини [130, 131]. Але гомозиготні миші без VEGF, на відміну від апелін- та APLNR дефіцитних мишей, померли від тяжких порушень у розвитку системи кровообігу в середині гестаційного віку. Це є вагомим аргументом, що VEGF має більш важливе значення в розвитку судинної системи ніж апелін.

Таким чином, VEGF може бути, з одного боку, судинним протектором, діючи через стимуляцію продукції NО і PGI2, пригнічуючи проліферацію ГМК, опосередковуючи антиапоптичний ефект, сприяючи виживанню ендотелію і збільшуючи його антитромботичні і протизапальні властивості. З іншого боку, VEGF може бути таким же шкідливим, як і корисним фактором, індукуючи неоваскуляризації бляшки, що призводить до її нестабільності. Напрямок дії VEGF залежить від багатьох факторів, зокрема, від місця дії, специфіки захворювання або особливостей терапевтичних втручань, а також від рівня експресії інших цитокінів у відповідь на патологічний процес. Необхідно враховувати також вік, наявність факторів ризику, якими є ЦД, гіперхолестеринемія, тригліцеридемія, ГХ.

1.4 Біомаркери ремоделювання міокарду лівого шлуночка у хворих з кардіоваскулярною патологією та коморбідними станами

Ремоделювання серця, що включає не тільки процес гіпертрофії міокарду, але й зміну геометрії та функціонального стану лівого шлуночка (ЛШ) визнано основою розвитку хронічної серцевої недостатності. Гіпертрофія ЛШ (ГЛШ) є самостійним фактором ризику виникнення інфаркту міокарда, інсульту, серцевої недостатності, шлуночкових порушень ритму та раптової смерті і призводить до збільшення серцево-судинної смертності в 2,3 рази [132]. ЦД розглядається не тільки як один із найбільш потужних предикторів маніфестації СН, а й як фактор несприятливого впливу на прогноз дисфункції ЛШ будь-якої етіології. Поєднання ГХ і ЦД 2-го типу може бути причиною формування найбільш несприятливих варіантів гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (ГМЛШ), що істотно підвищує ризик раптової кардіальної смерті [133]. Відносний ризик виникнення дисфункції ЛШ та манифестації фатальних й нефатальних кардіоваскулярних подій у цієї когорти пацієнтів зростає на 10-15% на кожен 1% підвищення глікованого гемоглобіну. У пацієнтів із ЦД, специфічним проявом ремоделювання міокарду є збільшення кінцевого діастолічного об'єму, підвищення маси міокарда, товщини стінки лівого шлуночка. Структурні зміни серця характеризується гіпертрофією, фіброзом, ліпоматозом, відкладенням колагену, що призводить до зниження еластичності, жорсткості міокарда, порушення релаксації і здатності до скорочення кардіоміоцитів, податливості камер серця. [134]. Найважливішими механізмами розвитку діабетичної кардіоміопатії є метаболічні порушення: виснаження глюкозних транспортерів (GLUT-4), підвищення вмісту вільних жирних кислот, дефіцит карнітину, зміни кальцієвого гомеостазу, міокардіальний фіброз (пов'язаний зі збільшенням у крові рівнів ангіотензину ІІ, інсуліноподібного фактора росту 1, запальних цитокінів), мікроангіопатія, ендотеліальна дисфункція, кардіальна автономна нейропатія (денервація і підвищення рівня катехоламінів) і зменшення чутливості до інсуліну [135].

Триває дискусія про варіанти ГЛШ, що мають найбільш несприятливий вплив на кардіоваскулярний ризик. Пропорційно рівню АТ, у відповідності до компенсаторної відповіді, товщина стінки ЛШ повинна збільшуватися для підтримки нормального міокардіального стресу. Структурні зміни ЛШ, за даними ехокардіографії, класифікують на чотири геометричні моделі на підставі таких показників, як маса міокарда та відносна товщина стінки ЛШ. Як концентрична (відносна товщина стінки > 0,42 з підвищеною ММЛШ), так і ексцентрична ГЛШ (відносна товщина стінки ? 0,42 з підвищеною ММЛШ) та концентричне ремоделювання (відносна товщина стінки > 0,42 з нормальною ММЛШ) дозволяють прогнозувати підвищену частоту серцево-судинних захворювань, але концентрична ГЛШ вважається найсильнішим предиктором підвищеного ризику [136]. Розвиток концентричної ГЛШ пов'язаний із фібропроліферативними процесами, що проявляються позаклітинним ремоделюванням та поширеним фіброзом [137].

На виникнення ГЛШ впливають як гемодинамічні, так і негемодинамічні фактори. Активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) призводить до підвищення постнавантаження, збільшення внутрішньошлуночкового тиску, тим самим несприятливо впливає на процеси ремоделювання. Ангіотензин II підвищує проникність ендотелію коронарних артерій, полегшуючи дифузію ростових факторів до місця їх дії, а також регулює процеси апоптозу. Крім того, ангіотензин II активує інші медіатори, що беруть участь у процесах ремоделювання.

Апелін відомий своїми властивостяви послаблювати ефекти ангіотезину ІІ, розглядається як фактор кардіопотекції та маркеру дисфункції міокарду різної етіології. Кілька досліджень показали високий рівень експресії апеліна в серці і судинної системи у гризунів і людини з СН [75]. Встановлено, що концентрація апеліну в тканинах передсердя в 200 раз перевищує показники в тканинах лівого шлуночка у хворих із СН. Плазмові рівні апеліну корелювали із показниками пептиду в передсерді, тож, дослідники припускають, що апелін, який синтезується в передсерді є важливим істочником апеліну в плазмі [130]. Пригнічення активності апеліну встановлено на моделі ізопреналін-індукованої серцевої недостатності [138] та інфузія апеліну-13 і апеліну-12, підсилює функцію міокарда у моделі щурів із СН, що викликана перев'язаною лівою передньою низхідною артерією. В експерименті із соль-чутливими щурами Dahl з АГ показано, що експресія APLNRmRNA не змінювалась у фазі компенсованої гіпертрофії міокарду ЛШ, але знижувалась при манифестації СН [139]. Gao та ін. встановили значну активацію апеліну як показника поліпшення функції серця в період від 3 до 21 днів після трансплантації мононуклеарних клітин кісткового мозку у хворих з СН через аутокрінні і паракрінні механізми [140].

Вивчення апеліну на моделях тварин із ішемічною хворобою серця встановило підвищення загального рівню апеліну в клітинах міокарду протягом 6 тижнів після індукованого ІМ. Встановлено, що концентрація апеліну була знижена в перші дні незалежно від дисфункції ЛШ й прогнозу. Рівень адипокіну не залежав від фракції викиду ЛШ та був вищим в перший день ніж на 5 день. 1 рік потому встановлено, що у 23% хворих із повторними судинними подіями активність адипокіну суттєво не відрізнялась від групи порівняння [141].

Тканьова гіпоксія при СН може виступати в ролі регулятора експресії апеліну, що призводить до пригнічення гіпоксії й поліпшення функціїї лівого шлуночка. Передішемічне введення апеліну у серце достовірно покращувало відновлення скорочувальної та насосної функцій серця у порівнянні з контролем [142]. Simpkin і співавт. продемонстрували протективні властивості апеліну в умовах ішемії/реперфузії у гризунів шляхом активації внутріклітинної системи RISK (reperfusion injury salvage kinase), яка ослаблює ішемічне ушкодження ферментів дихального ланцюга мітохондрій та компонентів їх мембран. Апелін попереджує відкриття мітохондріальних пор та зберігає таким чином структуру мітохондрій в період ішемії/репефузії.

Підтвердженням даної гіпотези був експеримент, який проведено Langendorff. Введення апеліну частково блокує стрес-залежну активацію апоптозу в ендоплазматичному ретикулумі у щурів із моделлю ішемії через 2 год реперфузії, що має велике значення враховуючи зміни в тканинах протягом 24 год після ІМ [60]. Враховуючи важливі ефекти апеліну на периферичні і коронарні судини, вплив на серцевий викид, а також протективні властивості в умовах ішемії серця, можливо вважати апелін ключовим фактором розвитку СН. Pitkin і співавт. запропонували [Glp65, Nle75, Tyr77] [125I]-апелін-13 як потужний засіб з високою спорідненістю, оборотним ефектом, що могли б відображати його терапевтичної ефективності у майбутньому [143].

Мікроваскулярні ускладнення ЦД 2 пов'язані із підвищенням VEGF, яке відбувається внаслідок гіперглікемії, оксидантного стресу, ішемії, що призводить до патологічної неоваскуляризації і підвищеної проникністі судин. Ця ангіогенна відповідь, однак, зменшена у пацієнтів з ЦД 2, що асоційовані із макросудиними ушкодженнями (ІХС, ішемічні ураження кінцівок). Чому відповідь міокарду на ішемію відрізняється в даній популяції пацієнтів й досі дискутабельне питання. Це може бути пов'язано із аспектами розвитку коронарних судин, що не спостерігалося при формуванні інших кровоносних судин. Після епізоду ішемії, колатеральні судини забезпечують збереження функції міокарда і життєздатності шляхом зменшення ішемії і функціональних порушень [144]. VEGF очевидно, грає важливу роль в цій адаптаційної реакції. Встановлено, що рівень VEGF mRNA, та його рецептору достовірно знижені у міокарді щурів з нетривалим анамнезом діабету та у пацієнтів з ЦД, які померли внаслідок ІМ. Підвищені рівні VEGF mRNA встановлені в препаратах серця щурів із триваілістю ЦД 3 місяці, але рівень рецепторів бул незмінний. Це може бути пов'язано із компенсаторною реакцією рецепторів у відповідь на короткочасний або тривалий анамнез захворювання. Крім того, попередні дані показали, що ЦД погіршує розвиток колатеральних судин у відповідь на гостру ішемію задніх кінцівок, в результаті більш низького рівня VEGF відразу після ішемії. Показано зниження експресії фактора-1-альфа, що індукований гіпоксією і VEGF у хворих на ЦД з гострим коронарним синдромом [145]. Встановлено, що ЦД асоційований із більш вираженим ступенем ішемічних проявів у хворих з ІХС. Таким чином, тривала і жорстка гіпоксія у цих пацієнтів може бути причиною підвищеної експресії VEGF у міокарді. Активація РАС є відомим стимулом для підвищення VEGF і основним чинником ССЗ у хворих на ЦД. Таким чином, є припущення, що підвищена експресія VEGF в біоптатах міокарду хворих на ІХС з ЦД може бути частково пов'язана із підвищенням активості РААС [146].

До інших чинників, які впливають на процес ремоделювання, відносять цитокіни. Ряд авторів наголошують на значущості механізмів каскадної активації системи прозапальних цитокінів у патогенезі гіпертонічної хвороби, атеросклерозу та ішемічної хвороби серця, ремоделюванні судин та міокарда, розвитку хронічної серцевої недостатності [137, 147]. Системна прозапальна відповідь сприяє зниженню біодоступності ендогенних вазодилататорів, таких як NO, стимулюючи оксидативний стрес, що сприяє формуванню ЕД ендокарду, та, як слідство, мікроваскулярній дисфункції кардіоміоцитів [147, 148]. Дисметаболічні порушення, що формуються у кардіоміоцитах, ініційовані системною запальною відповіддю й ішемією міокарду, сприяють зниженню ефективності функціонування мембран залежних іонних насосів, що призводить до дефекту процесів фосфорилювання ключових внутріклітинних ферментів, сигнальних молекул та структурних протеїнів, таких як циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), протеїнкіназа G [149].

Важливими цитокінами, що модулюють активність ряду систем, представляється інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та онкостатин М (ОсМ). Вони належать до плейотропних прозапальних цитокінів, секретується багатьма клітинами: лімфоцитами, макрофагами, кардіоміоцитами, фібробластами, ендотеліальними клітинами. Активність ОсМ пов'язана із різними біологічними процесами та клітинними реакціями (рис. 1.3), включаючи процеси росту, диференціації, запалення тканин. Подвійні ефекти ОсМ по відношенню до індукції та проліферації тканин викликають величезний інтерес до цього цитокіну [150].

Рис. .1.3 - Сигнальний шлях онкостатину М [151].

Примітка: gp130 - глікопротеїд 130; LIFR - рецептор лейкемія інгібуючого фактора; JAK/STAT - янускінази / сигнальний трансд'ьюсер шлях; MAPK - мітоген активуюча протеїнкіназа; PIK3K/AKT фосфатидил-інозитол 3-кіназа/протеїнкіназа В; ММР - матриксна металопротеїназа; Cyclin D - циклін Д; HIF1A - інгібуючий фактор гіпоксії; Caspase - каспази;

Біологічна дія ОсМ пов'язана з двома різними гетеродімерами gp130: інгібуючим фактором лейкемії та, власне, ОсМ рецептором-Я. Активація членів сім'ї янус-кінази через фосфорилювання тирозину викликає активацію передачі сигналу і активатор транскрипції (STAT) білків. Крім того, активовані рецептори також можуть активувати шляхи мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК) та фосфатидил-інозитол 3-кінази/протеїнкінази В [152, 153]. Експресія ОсМ, що стимульована неспецифічним промоутером є летальною, вплив специфічних клітин-промоутерів на ОсМ може бути використаний для лікування імунодефіциту [154]. Підвищення ОсМ, індуковане інсуліном асоціюється із периваскулярною та підшлунковою інфільтрацією лімфоцитами, що вважається ознаками хронічного запалення. Але в реакції гострого запалення, значне підвищення ОсМ можливо розглядати як репаративну та протизапальну дію цитокіну [155].

Існують докази, що ендотеліальні клітини є основною мішенню ОсМ. Так, ендотеліальні клітини мають 4000 рецепторів високої афінності та 100000 рецепторів низької афінності, та ОсМ визнаний основним аутокринним фактором росту клітин саркоми Капоші, які мають ендотеліальне походження. Підвищення ОсМ індукує міграцію нейтрофілів через моношари ендотелію шляхом стимулювання експресії молекул адгезії та хемотаксису. Швидка й нетривала реакція адгезії спостерігається при невисокій концентрації ОсМ та пов'язана із стимулюваннням Е-селектину рецепторами низької афінності, в той час як високі концентрації викликають тривалу відповідь через стимулювання рецепторами високої афінності Р-селектину. Ангіогенний ефект ОсМ спостерігався при концентрації 45-90 пмоль/л [156, 157]. Дослідники показали, що стимулювання або інгібіювання проліферації ЕК залежить від типу ЕК та способу передачі сигналу цитокінами сімейства ІЛ-6 на рецептори ендотелію. ОсМ не впливав на процеси проліферації в умбілікальних клітинах ендотелію людини, що є моделлю макросудин. OсM грає важливу роль в деградації позаклітинного матриксу і базальної мембрани гладком'язових клітинах через виробництво матриці металопротеїнази-9 і може сприяти розвитку судинного ремоделювання.