Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

6,29±0,12

Інсулін натще, мкМОд/мл

24,10±1,22

25,08±1,32

22,14±1,46

22,94±1,35

15,88±1,26

16,74±1,71

Інсулін ПТТГ, мкМОд/мл

-

-

46,15±2,12

56,81±1,65

39,88±3,07

57,78±2,88

НОМА-IR

7,83±1,11

10,37±1,07

6,12±0,59

7,68±1,65

3,42±0,34

3,85±0,46

HOMA-FB

144,79±14,37

138,55±9,66

192,81±26,04

177,44±16,25

241,78±20,49

248,93±21,01

Встановлено достовірні відмінності показника HOMA-FB в залежності від наявності коморбідного стану та абдомінального типу ожиріння. Найнижчі показники функціональної активності в-клітин підшлункової залози встановлено в групі з коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу. У пацієнтів з ГХ, ЦД 2-го типу та наявним АО ожиріння індекс HOMA-FB у 1,5 рази менший у порівнянні з пацієнтами з ГХ без АО.

Параметри ліпідного профілю та імунозапалення в групах хворих на ГХ залежали від наявності супутнього АО. Виразна дисліпопротеінемія з гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією встановлена в групі хворих на ГХ з коморбідністю ЦД 2-го типу та супутнім АО. У пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом рівнь ЛПВЩ у 1,14 рази менший за аналогічну групу хворих без супутньої коморбідності. Наявність АО у хворих з ЦД 2-го типу відзначається у зменшенні ЛПВЩ у 1,35 при порівнянні аналогічної групи хворих на ГХ з АО без порушень вуглеводного профілю.

Детальна характеристика показників ліпідного профілю, значень імунозапальних цитокінів в групах хворих на ГХ в залежності від навності коморбідного стану та абдомінального ожиріння наведена в таблиці 4.6.

Таблиця 4.6

Параметри ліпідного профілю, імунозапалення у хворих на ГХ, залежно від наявності дисглікемії та абдомінального ожиріння, (M±SE).

Група/Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	Без АО	З АО	Без АО	З АО	Без АО	З АО
ХС, ммоль/л	5,65±0,16	6,42±0,13	5,56±0,16	6,32±0,21	5,53±0,18	6,12±0,12
ТГ, ммоль/л	2,66±0,07	2,88±0,11	1,75±0,17	2,21±0,14	1,39±0,08	2,02±0,10
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,82±0,01	0,71±0,02	0,88±0,02	0,80±0,02	1,01±0,01	0,96±0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,82±0,16	4,74±0,34	3,38±0,25	3,77±0,18	3,35±0,14	3,39±0,12
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	1,22±0,13	1,27±0,30	0,83±0,12	0,85±0,10	0,88±0,10	0,90±0,07
КА	6,21±0,21	7,56±0,53	5,65±0,45	5,83±0,13	5,39±0,24	5,35±0,32
ІЛ-6, пг/мл	15,21±6,79	11,89±2,85	17,40±2,03	15,54±3,54	25,94±3,98	19,90±2,54

Коефіцієнт атерогенності у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу без АО у 1,06 рази перевищував значення КА пацієнтів без АО з супутнім предіабетом та у 1,15 рази показники групи ГХ без АО. Коморбідність ГХ та ЦД 2-го типу з супутнім АО характеризувалась підвищенням КА у 1,41 рази у порівнянні з пацієнтами з ГХ без порушень вуглеводного профілю з АО, та у 1,29 рази у порівнянні з хворими на ГХ з АО та супутнім предіабетом. Внутригрупова відмінність рівню VEGF представлена у таблиці 4.7 та характеризувалась підвищенням рівню маркеру ангіогенезу у хворих на ГХ з АО у кожній групі.

Детальна характеристика показників вазоактивного пулу оксиду азоту, маркеру ангіогенезу в групах хворих на ГХ в залежності від навності коморбідного стану та абдомінального ожиріння наведена в таблиці 4.7.

Таблиця 4.7

Параметри вазоактивного пулу оксида азоту, рівень судинного ендотеліального фактору росту у хворих на ГХ, залежно від наявності дисглікемії та абдомінального ожиріння, (M±SE).

Група/Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	Без АО	З АО	Без АО	З АО	Без АО	З АО
VEGF, пг/мл	324,09±30,01	392,74±25,12	318,80±30,47	367,31±26,09	278,70±27,01	368,62±35,13
eNOS, пмоль/хв Ч мг білка	0,581±0,09	0,612±0,10	0,629±0,09
	0,594±0,02	0,571±0,01	0,631±0,01	0,584±0,01	0,615±0,01	0,639±0,02
iNOS, пмоль/хв Ч мг білка	0,389±0,13	0,354±0,07	0,349±0,10
	0,381±0,01	0,410±0,01	0,362±0,01	0,375±0,01	0,345±0,01	0,364±0,01
NO2, мкмоль/л	10,37±3,53	11,53±2,83	11,26±2,01
	10,56±0,40	10,21±0,51	11,40±0,51	11,37±0,67	11,78±0,40	11,60±0,40
NO3, мкмоль/л	18,43±3,19	19,29±5,84	20,25±6,89
	19,94±1,52	18,45±0,78	19,51±1,21	20,20±1,62	20,31±0,78	18,78±1,10
S-нітрозотіол, ммоль/л	0,44±0,18	0,44±0,16	0,38±0,10
	0,38±0,02	0,44±0,02	0,40±0,01	0,44±0,05	0,40±0,02	0,36±0,02

У хворих з АО та супутнім ЦД 2-го типу рівень VEGF перевищував показники групи хворих з АО та предіабетом та значення групи з АО без коморбідності у 1,06 рази.

В групі хворих на ГХ з ЦД 2-го типу рівень eNOS у 1,24 рази менше (р<0,05) показників групи контролю (0,724±0,05 пмоль/хв Ч мг білка), у 1,08 разів менше у порівнянні з хворими на ГХ з предіабетом, та у 1,05 разів у порівнянні з пацієнтами з ГХ без коморбідного стану. У хворих з навністю АО кожної групи рівень eNOS недостовірно менше значень пацієнтів без АО співставленої групи.

Рівень iNOS у хворих на ГХ з ЦД типу в 2,14 рази перевищував показники групи контролю (0,181±0,02 пмоль/хв Ч мг білка), та відрізнявся від значень групи ГХ з предіабетом у 1,09 рази, та ГХ без коморбідності у 1,12 рази. При порівнянні активності iNOS в групах, залежно від наявності АО встановлена тенденція до підвищення iNOS у хворих з АО кожної групи.

Достовірних відмінностей у рівнях нітратів та нітритів у порівнянні груп, залежно від наявності коморбідного стану та АО не визначено (в групі контролю: NO₂, - 12,54±2,67 мкмоль/л; NO₃, - 23,26±2,81 мкмоль/л), але встановлено тенденцію до зниження рівня метаболітів у пацієнтів з АО.

При дослідженні рівню S-нітрозотіолу в плазмі крові хворих на ГХ встановлено високо достовірне підвищення в порівнянні із групою контролю (0,20±0,02 ммоль/л). При чому рівень S-нітрозотіолу підвищувався пропорційно до прогресування вуглеводних порушень у хворих на ГХ. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та в групі пацієнтів з супутнім предіабетом рівень S-нітрозотіолу у 2,2 рази перевищував показники групи контролю, та у 1,15 - значення групи з ГХ без коморбідного стану. Абдомінальне ожиріння сприяє розвитку дисбалансу в системі оксида азота, що підтверджено більш високими рівнями S-нітрозотіолу у хворих кожної групи з наявним АО.

Дослідження кореляційних взаємозв'язків показало пряму залежність рівня VEGF від апеліна та iNOS (р<0,05), рис. 4.8, 4.9 у хворих загальної вибірки.

Рис. 4.8 - кореляційні взаємозв'язки судинного ендотеліального фактора росту з апеліном у хворих на ГХ загальної вибірки.

Рис. 4.9 - кореляційні взаємозв'язки судинного ендотеліального фактора росту з індуцибельною синтазою оксиду азоту у хворих на ГХ загальної вибірки.

При аналізі достовірних (р<0,05) кореляційних взаємозв'язків в групі хворих на ЦД 2-го типу встановлено вплив абдомінального типу ожиріння на рівень САТ (ОТ-САТ R=0,69), асоціацію ІМТ та ОТ (R=0,53), КА (R=0,67), негативний вплив ІМТ на рівень ХС ЛПВЩ (R=-0,56) в групі без АО, та ІМТ-САТ (R=0,43), ІМТ-ДАТ (R=0,33), ІМТ-ОТ (R=0,51), в групі хворих на ЦД 2-го типу з АО. Тривалий анамнез ГХ та ЦД асоціювався з розвитком ендотеліальної дисфункції у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу без АО: анамнез ГХ (роки) - iNOS (R=0,88), тривалість ЦД 2-го типу (роки) - eNOS (R=-0,73); підвищенням САТ та ДАТ у хворих з асоціацією ГХ, ЦД 2-го типу та АО: тривалість ГХ - САТ (R=0,32), ДАТ (R=0,42), ЦД 2 (R=0,31).

Підвищення маси тіла у хворих на ЦД 2-го типу з АО асоціювалось з активацією iNOS (маса тіла - iNOS R=0,46) та S-нітрозотіола (NO₂ R=-0,49;

NO₃ R=-0,69), та імунозапаленням (маса тіла - ІЛ-6 R=0,46; ОТ - ІЛ-6 R=0,45; ІЛ-6 - КА, R=0,50; ІЛ-6 - ХС, R=0,63; ІЛ-6 - ХС ЛПНЩ, R=0,71). У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу без АО підвищення маси тіла, абдомінальний тип ожиріння асоціювався з розвитком дисліпідемії, ендотеліальної дисфункціїї, імунозапалення: маса тіла - КА (R=0,54); маса тіла - ХС ЛПВЩ (R=-0,45); ІМТ - ІЛ-6 (R=0,90); ОТ - ІЛ-6 (R=0,84); ІЛ-6 - КА (R=0,86); NO₃ - HbA_1c (R=-0,70).

Встановлено взаємозв'язок фактору ангіогенезу з апеліном та компонентами ліпідного профілю у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу. VEGF - апелін (R=0,60); VEGF- ТГ (R=0,84); VEGF-ТГ/ХС ЛПВЩ (R=0,85).

В групі хворих на ГХ з предіабетом та супутнім АО тривалість ГХ асоціювалась з підвищенням маси тіла (R=0,58, р<0,05), рівень ДАТ з ХС (R=0,54), НОМА FB (R=-0,53), ІЛ-6 (R=0,62), iNOS (R=0,60). Рівень eNOS залежав від ХС ЛПВЩ (R=0,65), КА (R=-0,81), NO₃ (R=0,56), S-нітрозотіола (R=-0,85), НОМА FB (R=-0,65).

Рівень фактору ангіогенезу достовірно корелював з iNOS (R=0,89), NO₂ (R=0,91), апеліном (R=0,89). Встановлено достовірні кореляційні взаємозв'язки ІЛ-6 з iNOS (R=0,64), ХСЛПНЩ (R=0,78), ІМТ (R=0,57), ОТ/ОС (R=0,80). Рівень інсуліну натще залежав від ІМТ (R=0,46), NO₂ (R=-0,55), ОТ (R=0,42, р<0,05).

У хворих на ГХ з АО без порушень вуглеводного профілю рівень eNOS залежав від тривалості ГХ (роки) - (R=-0,39), маси тіла (R=-0,35), ОТ (R=-0,42). Підвищення S-нітрозотіолу асоціювалось із глікемією натще (R=0,41), та глюкозою ПТТГ (R=0,40), ступенем ІР НОМА (R=0,36). Встановлена достовірна негативна кореляція NO₃ із рівнем HbA_1c R=-0,37, р<0,05. Виразність імунозапалення була пропорційною дисліпідемії: ІЛ-6 -ТГ (R=0,72), ІЛ-6 - ХС ЛПНЩ (R=0,67, р<0,05).

VEGF у хворих на ГХ без АО та супутніх порушень вуглеводного профілю корелював з рівнем NO₃ (R=-0,56). Активність eNOS залежала від ТГ (R=-0,45), ХС ЛПНЩ (R=-0,45). ОТ корелював з iNOS (R=0,40), S-нітрозотіол - з NO₃ (R=-0,41) та ТГ (R=0,39). Рівень ІЛ-6 залежав від ДАТ (R=0,43) та ХС (R=0,39).

Таким чином встановлено достовірне підвищення плазматичного рівню фактору ангіогенезу у хворих на ГХ з коморбідним станом з максимальними показниками пептиду хворих на ГХ з супутнім ЦД діабетом 2 типу. Рівень експресії VEGF підвищується з віком, пропорційно тривалості хвороби. Показники VEGF у жінок були вищими за чоловіків, але детальний аналіз показав, що зрілі чоловіки мали достовірно вищу активність VEGF ніж жінки тієї ж вікової категорії, а в групі похилого віку навпаки. При аналізі вікових та гендерних особливостей в групах хворих в залежності від навності дисглікемії, встановлено вплив супутніх змін параметрів ліпідного профілю та ІМТ на плазматичний рівень судинного ендотеліального фактору росту. Встановлено вплив дисглікемії на активність VEGF у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, що підтверджено кореляційним зв'язком фактору ангіогенезу з глікованим гемоглобіном. У хворих на ГХ з супутнім предіабетом та у пацієнтів на ГХ без коморбідності на плазматичну активність VEGF впливають постпрандіальні рівні інсуліну та глюкози. Наявність АО сприяє підвищенню рівня VEGF у всіх групах хворих, а супутня дисглікемія у хворих з АО підсилює активацію фактору ангіогенезу пропорційно наростанню ІР, маси тіла. Підвищення активності VEGF пов'язане з розвитком ендотеліальної дисфункції, що прогресує при наявності коморбідного стану, та супроводжується зниженням рівня eNOS, активацією iNOS, депонуванням оксиду азоту, що проявляється підвищенням S-нітрозотіолу. У всіх групах хворих на ГХ встановлено високо достовірний кореляційний зв'язок фактору ангіогенезу з плазматичним рівнем апеліна.

Висновки до четвертого розділу:

- У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу встановлено достовірно вищі показники VEGF у порівнянні з хворими на ГХ з предіабетом, пацієнтами з ГХ без коморбідного стану та групою контролю.

- Встановлено вікові та гендерні особливості активності VEGF, та залежать від віку та тривалості хвороби. У пацієнтів жіночої статі гіперпродукція VEGF асоціювались віком, тривалим анамнезом ГХ та ЦД 2-го типу, високим САТ, дисліпідемією, ожирінням.

- Встановлено вплив дисглікемії на активність VEGF у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, що підтверджено кореляційним зв'язком фактору ангіогенезу з глікованим гемоглобіном. У хворих на ГХ з супутнім предіабетом та у пацієнтів на ГХ без коморбідності на плазматичну активність VEGF впливають постпрандіальні рівні інсуліну та глюкози.

- У 84,5% пацієнтів з ГХ діагностовано АО, що асоціюється з достовірним збільшенням показників вуглеводного профілю (глюкоза, інсулін, HbА_1c, НОМА), а також з гіперпродукцією VEGF. Наявність АО та коморбідного стану сприяє підвищенню рівня VEGF.

- Підвищення активності VEGF пов'язане з розвитком ендотеліальної дисфункції, що прогресує при наявності коморбідного стану, та супроводжується зниженням рівня eNOS, активацією iNOS, S-нітрозотіолу. У всіх групах хворих на ГХ встановлено високо достовірний прямий кореляційний зв'язок фактору ангіогенезу з плазматичним рівнем iNOS, апеліном, зворотний - з eNOS.

РОЗДІЛ 5. РОЛЬ ІМУНОЗАПАЛЕННЯ У ФОРМУВАННІ ПОРУШЕНЬ ЛІПІДНОГО ТА ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНІВ, ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК ОНКОСТАТИНУ М ТА ІНТЕРЛЕЙКІНУ-6 З ПАРАМЕТРАМИ ВАЗОАКТИВНОГО ПУЛУ ОКСИДУ АЗОТУ, ОЖИРІННЯМ, ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ

5.1 Вивчення параметрів вуглеводного профілю, показників системи оксиду азоту у взаємозв'язку з активністю онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на гіпертонічну хворобу з дисглікемією

Все більше підтверджень здобуває теорія, згідно з якою провідну роль у розвитку та прогресуванні кардіоваскулярної патології відіграють процеси імунного запалення. Активно вивчаються механізми каскадної активації системи прозапальних цитокінів у патогенезі ГХ, ЦД 2, атеросклерозу та ішемічної хвороби серця, ремоделюванні судин та міокарда, розвитку хронічної серцевої недостатності.

Онкостатин М є представником сімейства прозапального цитокіну - ІЛ-6. Цитокіни цього підкласу реалізовують свій біологічний вплив через гетеродімерний рецептор глікопротеїн 130, здатні активувати внутрішньоклітинний сигнальний механізм у поєднанні з рецептором чинника пригнічення лейкозу, направлений на стимуляцію янус кінази І і ІІ типу, а також тирозинкінази. Біологічні ефекти онкостатину М різноманітні, і включають в себе участь у багатьох фізіологічних і патофізіологічних процесах. [150].

Незважаючи на значний інтерес до цієї проблеми, роботи по вивченню факторів, що впливають на розвиток кардіометаболічних порушень, поки не дають вичерпної інформації з цього питання.

Метою фрагменту було вивчення активності прозапальних цитокінів, параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ залежно від наявності супутнього ЦД 2-го типу, предіабету. Обстежено 92 пацієнта на ГХ віком від 30 до 80 років.

Пацієнти розподілені на 3 групи згідно наявності порушень вуглеводного обміну. 1 групу склали - 26 хворих на ГХ хворобу з супутнім ЦД 2-го типу. Середній вік - 58,09±0,96 р., чоловіків - 12, жінок - 14. САТ - 170,18±1,84, ДАТ - 95,10±0,86 мм.рт.ст. 42 пацієнти з ГХ та супутнім предіабетом склали 2 групу. Середній вік - 60,62±1,2 р., чоловіків - 15, жінок - 17. САТ - 171,70±5,18, ДАТ - 95,10±0,86 мм.рт.ст. Пацієнти 2 групи розділені на 2 підгрупи: 2а - 21 пацієнт з ГН; 2Б - 21 хворий з НТГ. 3 група представлена 24 хворими на ГХ без супутніх порушень вуглеводного обміну. Середній вік - 56,18±1,1 р., чоловіків - 15, жінок - 19. САТ - 165,35±1,79, ДАТ - 91,13±1,06 мм.рт.ст. Групи співставлені за віком та статтю.

Вивчення показників периферичної гемодинаміки встановило достовірно вищі (р<0,05) показники САТ та ДАД у 1 та 2 групі у порівнянні із 3 групою. Тривалість ГХ у хворих 1 та 2 групи (11,76±0,72 р. та 11,42±1,2 р. відповідно) достовірно (р<0,05) довша у порівнянні з хворими 3 групи (7,98±0,65 р.). Результати обстеження хворих представлені в табл. 5.1.

Параметри вуглеводного обміну у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу достовірно відрізнялись (р<0,05) від усіх груп. Значення глюкози та інсуліну натще, й після ПТТГ у хворих на ГХ з предіабетом достовірно перевищували показники групи хворих на ГХ без порушень вуглеводного обміну (р<0,05). Значення глюкози та інсуліну натще в групі з ГН достовірно перевищували показники групи ПТГ. А інсулін та глюкоза ПТТГ в групі ПТГ достовірно перевищувала значення групи ГН. Найвищі показники НОМА-IR зафіксовані в групах хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та ГХ з ГН. При аналізі функціонального тану підшлункової залози на підставі вивчення показника НОМА-FB встановлено достовірно нижчі значенні в групах з коморбідним станом. Найменші значення НОМА-FB встановлені а групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та у пацієнтів з ГХ та ГН.

Встановлено наявність ендотеліальної дисфункції у 86% хворих загальної вибірки, що характеризувалось зниженням активності eNOS, підвищенням iNOS та sNO у порівнянні з групою контролю. Найвиразніші зміни у показниках вазоактивного пулу оксиду азоту встановлено у хворих 1 групи із супутнім ЦД 2-го типу. Достовірні відмінності у порівнянні із групою контролю та хворими на ГХ без дисглікемії також встановлені у пацієнтів 2 групи, що підкреслює важливість виявлення предіабету.

Таблиця 5. 1

Результати лабораторного обстеження хворих на ГХ з дисглікемією.

Група Показники	1 група, n=26	2 група, n=42	3 група, n=24	Контроль, n=10
		2а група	2б група
Глюкоза натще ммоль/л	8,67±0,39*#	6,11±0,21*#	4,86±0,1	4,41±0,03
		6,77±0,21*#	5,89±0,11*#
Глюкоза ПТТГ ммоль/л	-	7,84±0,32*#	5,72±0,09*	5,12±0,08
		6,95±0,02*#	9,07±0,07*#
Hb1Ac,%	8,33±0,24*#	6,33±0,28*#	5,65±0,17*	4,89±0,30
		6,35±0,57*#	6,08±0,36*#
Інсулін натще, мОД/мл	25,99±1,14*#	21,71±1,27*#	15,19±0,99*	5,82±0,48
		21,29±1,96*#	17,57±2,45*#
Інсулін ПТТГ, мОД/мл	-	77,04±3,98*#	43,71±2,31*	13,79±0,65
		67,38±4,05*#	85,27±8,90*#
НОМА-IR	8,69±0,94*#	5,76±0,43*#	2,97±0,26*	1,27±0,12
		6,06±0,52*#	5,51±2,01*#
НОМА-FB	121,40±10,98*#	143,58±12,57*#	229,85±14,33*	174,92±12,58
		133,02±10,22*#	155,19±15,55*#
eNOS, пмоль/хв * мг білка	0,533±0,02*#	0,613±0,01*	0,606±0,01*	0,722±0,01
		0,617±0,04*	0,703±0,08
iNOS, пмоль/хв * мг білка	0,356±0,01*	0,378±0,02*	0,352±0,01*	0,183±0,01
		0,282±0,02*#	0,438±0,05*#
sNO, мМоль/л	0,42±0,02*#	0,43±0,02*	0,37±0,01*	0,21±0,00
		0,45±0,08*#	0,54±0,03*#
NO2, мМоль/л	11,98±0,55	11,67±0,41	11,18±0,55	12,31±0,76
		8,34±0,42*#	13,20±0,45
NO3, мМоль/л	20,34±1,07*	19,54±0,88*	18,82±0,59*	23,26±0,66
		12,03±1,38*#	21,14±0,33#
ОсМ, пг/мл	13,22±1,79*#	24,49±2,24*#	30,59±2,42*	7,93±0,06
		31,33±3,65*	15,88±1,19*#
ІЛ-6, пг/мл	10,96±2,02*#	15,23±1,13*#	25,04±2,85*	2,62±0,03
		13,99±1,65*#	11,34±0,86*#

Примітка: * - р<0,05 у порівнянні з групою контролю, # - у порівнянні з 3 групою.

Вивчення показників вазоактивного пулу оксиду азоту показало достовірне зниження eNOS у хворих на ГХ у порівнянні з групою контролю. Найнижчі показники встановлено в групах хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та у пацієнтів з ПТГ. Виявлено зниження eNOS з віком у загальній виборці хворих на ГХ (R=-0,33, р<0,05). Значення iNOS та sNO у 1,5 - 2 рази перевищували показники групи контролю.

Напруга зсуву є потужним стимулом для вивільнення оксиду азоту, тому у нашому дослідженні рівні нитратів та нітритів достовірно не відрізнялись при порівнянні груп з коморбідністю. Але в умовах ендотеліальної дисфункції, яка є характерною для ГХ та ЦД 2-го типу, відбувається гіперактивація iNOS та депонування синтезованого NO за рахунок нітрування тірозинових залишків білків, про що свідчать високі рівні sNO. Максимальні рівні sNO встановлені у хворих із супутнім предіабетом та ЦД 2-го типу.

Вивчення кореляційних взаємозв'язків параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту із показниками вуглеводного профілю підтвердило участь дисглікемії у розвитку ендотеліальної дисфункції. Так, в 1 групі встановлено залежність iNOS від рівня інсуліну натще та глікозильованого гемоглобіну (R=0,81, R=0,38 відповідно, р<0,05). У пацієнтів 2 групи рівень iNOS підвищувався пропорційно до значення глюкози після ПТТГ (R=0,35, р<0,05). У 3 групі рівень глюкози та інсуліну після ПТТГ залежав від sNO (R=0,26, R=0,28 відповідно, р<0,05).

При аналізі показників імунозапалення встановлено 3-15 кратне перевищення показників ОсМ та ІЛ-6 у хворих загальної вибірки у порівнянні з групою контролю. Активність цитокінів суттєво (р<0,05) відрізнялась в групах, та найвищі значення ОсМ та ІЛ-6 виявлені у хворих на ГХ з ГН та у пацієнтів з ГХ без супутніх порушень вуглеводного профілю.

Можливо, що гемодинамічний стрес є стимулом для підвищення секції ІЛ-6, адже встановлено пряму достовірну (р<0,05) залежність рівня ІЛ-6 від рівня ДАД в групах хворих на ГХ: R=0,46 в групі хворих на ГХ із супутнім предіабетом; R=0,35 - у пацієнтів з ГХ без супутніх порушень вуглеводного обміну. Встановлено достовірні взаємозв'язки ОсМ з інсуліном натще (R=0,21) й після ПТТГ (R=0,37), та рівнем глюкози після ПТТГ (R=0,28). Встановлено односпрямовану активність цитокінів у хворих на ГХ, залежно від наявності порушень вуглеводного профілю, що підтверджено достовірними (р<0,05) кореляційними взаємозв'язками цитокінів у групах: R=0,81 в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу; R=0,76 - у пацієнтів з ГХ та предіабетом; R=0,70 - у хворих на ГХ без порушень вуглеводного профілю.

Проаналізовані гендерні особливості імунозапалення у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану. Так в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу активність ОсМ та ІЛ-6 у чоловіків достовірно перевищувала рівні цитокінів у жінок: ОсМ пг/мл - 17,05±4,12 vs 10,66±0,62 та ІЛ-6 пг/мл - 15,17±4,81 vs 8,15±0,37, р<0,05. У хворих на ГХ з супутнім предіабетом та у пацієнтів на ГХ без коморбідного стану тенденція до превалювання гіперцитокінемії у чоловіків зберігалась. ОсМ пг/мл - 26,14±5,75 vs 21,62±3,65 та ІЛ-6 пг/мл - 13,03±1,03 vs 11,74±0,70, р<0,05 у хворих на ГХ з предіабетом. ОсМ пг/мл - 35,52±6,46 vs 23,02±4,46 та ІЛ-6 пг/мл - 28,49±7,33 vs 17,17±2,33, р<0,05 у хворих на ГХ без коморбідності.

У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2 встановлено залежність імунозапалення від виразності ожиріння, дисліпідемії, ендотеліальної дисфункції, про що свідчать численні достовірні кореляційні взаємозв'язки ОсМ та ІЛ-6 з масою тіла, ОТ, ХС, КА, індуцибельною синтазою оксиду азоту (табл. 5.2).

Таблиця 5.2

Кореляційні зв'язки онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу.

Показники	ОсМ,пг/мл	Іл-6, пг/мл	Маса тіла, кг	ОТ, см	ХС, ммоль/л	ХС ЛПНЩ, ммоль/л	КА	iNOS
ОсМ,пг/мл	н/д	0,91	н/д	0,46	0,70	0,70	0,35	0,55
Іл-6, пг/мл	0,91	н/д	0,49	0,53	0,66	0,83	0,53	0,55

У пацієнтів з ГХ та ГН кореляційні взаємозв'язки параметрів імунозапалення представлені у таблиці 5.3. Встановлено залежність ОсМ та ІЛ-6 від віку, абдомінального типу ожиріння, дисліпідемії, ендотеліальної дисфункції, зворотну залежність цитокінів від рівня VEGF.

Таблиця 5.3

Кореляційні зв'язки онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на ГХ з гіперглікемією натще.

Показники	ОсМ,пг/мл	Іл-6, пг/мл	Вік, роки	ОТ/ОС	ХС, ммоль/л	ХС ЛПНЩ, ммоль/л	VEGF	S-NO
ОсМ,пг/мл	н/д	0,93	0,76	0,75	0,65	н/д	-0,86	0,57
Іл-6, пг/мл	0,93	н/д	0,64	0,68	0,73	0,71	-0,83	0,82

Встановлені достовірні кореляційні зв'язки цитокінів з параметрами вуглеводного профілю, ожирінням, індексом ІР, S-NO вказують на залучення процесів імунозапалення у розвиток кардіометаболічних порушень у хворих з предіабетом (табл. 5.4). Зворотні кореляційні зв'язки цитокінів з рівнем HOMA-FB та VEGF свідчать про погіршення функціонального стану підшлункової залози при прогресуванні імунозапалення, а також про можливі протективні властивості маркеру ангіогенезу у хворих на ГХ з супутньою ПТГ.

Таблиця 5.4

Кореляційні зв'язки онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на ГХ з порушеною толерантністю до глюкози.

Показники	ОсМ,пг/мл	Іл-6, пг/мл	ОТ/ОС	Інсулін натще	Глюкоза натще	HOMA-IR	HOMA-FB	VEGF	S-NO
ОсМ,пг/мл	н/д	0,80	0,75	0,89	0,89	0,89	-0,85	-0,84	0,74
Іл-6, пг/мл	0,80	н/д	0,68	0,89	0,89	0,89	-0,85	-0,80	0,75

У хворих на ГХ без супутніх порушень вуглеводного профілю також встановлено вплив дисліпідемії ГІ, ендотеліальної дисфункції на розвиток імунозапалення, що підтверджено зафіксованими достовірними взаємозв'язками цитокінів з ТГ, інсуліном натще, iNOS (табл. 5.5).

Таблиця 5.5

Кореляційні зв'язки онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на ГХ без порушень вуглеводного профілю.

Показники	ОсМ,пг/мл	Іл-6, пг/мл	ТГ	ХС ЛПНЩ	Інсулін натще	iNOS
ОсМ,пг/мл	н/д	0,82	0,51	0,54	0,57	0,58
Іл-6, пг/мл	0,82	н/д	0,56	0,63	0,59	0,58

Проведено аналіз гендерних та вікових особливостей розвитку імунозапалення у хворих на ГХ, залежно від наявності порушень вуглеводного профілю. Рівень імунозапалення у хворих на ГХ похилого віку перевищував показники цитокінемії пацієнтів зрілого віку. Тенденція зберігалась при розподілі хворих за наявністю коморбідного стану. Так, у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу похилого віку рівень ОсМ та ІЛ-6 пг/мл складав 14,41±2,29 та 12,34±2,61 проти 9,65±0,72 та 6,83±0,46 зрілого віку (р<0,05 при порівнянні показників осіб похилого та зрілого віку). У пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом похилого віку рівень ОсМ та ІЛ-6 пг/мл складав 31,90±6,58 та 18,17±1,71 проти 13,25±1,12 та 11,61±0,63 зрілого віку (р<0,05 при порівнянні показників осіб похилого та зрілого віку). В групі хворих на ГХ без коморбдіного стану тенденція до змін у показниках імунозапалення була протилежною. У пацієнтів зрілого віку рівень ОсМ та ІЛ-6 пг/мл складав 34,36±5,15 та 26,03±5,70 та достовірно (р<0,05) перевищував показники пацієнтів похилого віку 17,12±2,17 та 16,06±1,89.

У таблиці 5.6 представлені дані аналізу показників імунозапалення в групах хворих на в залежності від наявності супутньої патології, які розподілені за віком та статтю. Встановлено достовірні розбіжності у хворих чоловічої та жіночої статі в рамках групи, залежно від коморбідного стану.

Таблиця 5.6

Порівняльний аналіз гендерних та вікових особливостей показників імунозапалення в групах хворих на ГХ в залежності від наявності коморбідного стану.

Показник Група	Онкостатин М, пг/мл	ІЛ-6, пг/мл
ГХ та ЦД 2-го типу	Похилий вік	Ч	19,83±5,03*	18,13±6,01*
		Ж	10,79±0,82	8,47±0,41*
	Зрілий вік	Ч	8,72±1,63	6,29±0,70
		Ж	10,27±0,60	7,19±0,63
ГХ та предіабет	Похилий вік	Ч	44,32±0,32#	15,64±0,52#
		Ж	25,69±8,35#	12,06±1,32
	Зрілий вік	Ч	17,05±0,34	11,73±1,00
		Ж	18,91±2,91	11,52±0,88
ГХ	Похилий вік	Ч	20,37±1,32	18,13±1,21
		Ж	16,04±0,98	15,37±0,56
	Зрілий вік	Ч	37,41±7,00^	29,78±8,18^
		Ж	28,26±6,69^	18,52±4,18

Примітка: *, #, ^ - р<0,05 у порівнянні з групою іншого віку.

Достовірне перевищення показників імунозапалення встановлено у хворих чоловічої статі похилого віку показників жіночої статі похилого та зрілого віку в групах хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та у пацієнтів з ГХ та предіабетом. В групі хворих на ГХ без коморбідного стану у хворих чоловічої статі рівень цитокінів вищий за пацієнтів жіночної статі, незалежно від віку. Але достовірно більш виразне імунозапалення характерне для осіб зрілого віку обох статей.

Аналіз кореляційних залежностей в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу похилого віку показав розвиток ендотеліальної дисфункції при тривалому перебігу ГХ (S-нітрозотіол - тривалість ГХ R=0,45, р<0,05), пропорційно до дисліпідемії (iNOS - ХС R=0,42; - ХС ЛПНЩ R=0,80; -КА R=0,46; р<0,05) та гіперглікемії (iNOS - глікований гемоглобін R=0,53, р<0,05). Взаємозв'язки ОсМ та ІЛ-6 в даній групі хворих представлені в табл. 5.7, та характеризуються залежністю цитокінів від ожиріння та дисліпідемії.

У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу зрілого віку встановлено залежність ОсМ та ІЛ-6 від інсуліну натще та індексу ІР НОМА: ОсМ - НОМА ІР R=0,90, р<0,05. ІЛ-6 - інсулін натще R=0,94; - НОМА ІР R=0,95, р<0,05. Рівень ендотеліальної синтази оксиду азоту зменшувався пропорційно до гіперглікемії eNOS - глюкоза натще R=-0,90, р<0,05.

Таблиця 5.7

Кореляційні зв'язки онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу похилого віку.

Показники	ОсМ,пг/мл	Іл-6, пг/мл	ОС	ХС	ХС ЛПНЩ	КА
ОсМ,пг/мл	н/д	0,90	н/д	0,78	0,73	н/д
Іл-6, пг/мл	0,90	н/д	0,65	0,86	-0,59	0,52

В групі пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу жіночої статі встановлено залежність ІЛ-6 від САТ R=0,75, та ДАТ R=0,71, р<0,05. У осіб чоловічої статі з ГХ та ЦД 2-го типу виявлено достовірну залежність ІЛ-6 від параметрів ліпідного профілю (ХС R=0,76, ХС ЛПНЩ R=0,90, КА R=0,76) та величини масі тіла R=0,73 та ОС R=0,83, р<0,05. Рівень ОсМ залежав від ХС R=0,79, р<0,05. Встановлена позитивна кореляція ОсМ та ІЛ-6 R=0,91, р<0,05. Активність іNOS зростала пропорційно до глікованого гемоглобіну R=0,78, р<0,05.

У хворих на ГХ з супутнім предіабетом похилого віку виявлено зворотну залежність параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту від рівня цитокінів: ОсМ - NO₃ R=-0,81; -eNOS R=-0,76, р<0,05.

У жінок з ГХ та предіабетом виявлені достовірні кореляційні зв'язки ІЛ-6 з параметрами ліпідного профілю (ХС R=0,67, ХС ЛПНЩ R=0,71, р<0,05). Зворотний зв'язок апеліну та судинного ендотеліального фактору росту встановлено з ОсМ (R=-0,85, R=-0,65, р<0,05) та ІЛ-6 (R=-0,82, R=-0,66, р<0,05). Рівень іNOS залежав від віку R=0,71, ОТ/ОС R=0,66, глюкози ПТТГ R=0,81, інсуліну ПТТГ R=0,78, HOMA FB R=-0,80, р<0,05. Активність eNOS змінювалась пропорційно до ІМТ R=-0,82 та ОТ R=-0,71, р<0,05.

У чоловіків з ГХ та предіабетом рівень цитокінів зростав з віком: ОсМ R=0,99 та ІЛ-6 R=0,82, р<0,05. Активність ІЛ-6 зростала пропорційно ОТ/ОС R=0,87, глікованого гемоглобіну R=0,86, інсуліну натще R=0,96, р<0,05. Встановлено пряму залежність ОсМ від ХС R=0,82, ТГ R=0,83, глікованого гемоглобіну R=0,88 та зворотну - від судинного ендотеліального фактору росту R=-0,90 та апеліну R=-0,84, р<0,05.

Найбільша кількість кореляційних взаємозв'язків встановлена в групі хворих на ГХ без коморбідного стану. В табл. 5.8 представлені достовірні залежності цитокінів в групі хворих на ГХ без коморбідного стану зрілого віку. Також встановлено достовірну залежність функціонального стану підшлункової залози від рівня ендотеліальної синтази оксиду азоту: eNOS HOMA FB R=0,60, р<0,05; та підвищення iNOS пропорційно до індексу ОТ/ОС R=0,43, р<0,05.

Таблиця 5.8

Кореляційні зв'язки онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих на ГХ без коморбідного стану зрілого віку.

Показники	ХС	ТГ	ХС ЛПНЩ	Глюкоза натще	Інсулін натще	Інсулін ПТТГ	iNOS
ОсМ,пг/мл	0,59	0,43	0,59	-0,46	-0,42	-0,70	0,57
Іл-6, пг/мл	0,67	0,49	0,61	н/д	н/д	-0,69	0,56

У хворих на ГХ без коморбідного стану похилого віку виявлені достовірні кореляційні залежності ОсМ від ОТ R=0,64, ХС R=0,85, ТГ R=0,74, ХС ЛПНЩ R=0,83, ХСЛПДНЩ R=0,73, КА R=0,67, глюкози натще R=0,87, глікованого гемоглобіну R=0,71, інсуліну натще R=0,92, індексу ІР НОМА R=0,93, апеліну R=-0,82, р<0,05. На рівень ІЛ-6 впливали ТГ/ЛПВЩ R=0,73, КА R=0,67, NO₂ R=-0,82, NO₃ R=-0,70, апелін R=-0,78, р<0,05. Рівень eNOS залежав від маси тіла R=-0,63, тривалості ГХ R=-0,87, р<0,05.

На показники iNOS впливали: глюкоза ПТТГ R=0,79, інсулін ПТТГ R=0,72, HOMA FB R=-0,64, р<0,05.

В групі хворих на ГХ без коморбідного стану чоловічої статі рівень ІЛ-6 зростав пропорційно ОсМ R=0,80, ХС R=0,63, ХС ЛПНЩ R=0,58, iNOS R=0,71, р<0,05. ОсМ залежав від ХС R=0,67, ТГ R=0,56, VEGF R=-0,60, р<0,05. Встановлено кореляційний зв'язок S-нітрозотіола з ОТ/ОС R=0,61, інсуліном натще R=0,55, р<0,05. Показник функціонального стану підшлункової залози зменшувався пропорційно наростанню маси тіла: HOMA FB - ІМТ R=-0,55, р<0,05.

В групі хворих на ГХ без коморбідного стану жіночої статі рівень ІЛ-6 прямо залежав від ХС ЛПНЩ R=0,51 та зворотно від ХС ЛПВЩ R=-0,48, р<0,05. Рівень S-нітрозотіолу залежав від ХС ЛПДНЩ R=0,47, глікованого гемоглобіну R=0,66, глюкози ПТТГ R=0,65, р<0,05. Активність еNOS зменшувалась при наростанні маси тіла R=-0,52 та глікованого гемоглобіну R=-0,46 р<0,05. Кореляційний зв'язок iNOS з глісованим гемоглобіном R=0,65, та HOMA FB R=-0,48, р<0,05.

Таким чином у дослідженні встановлено гендерні та вікові особливості розвитку імунозапалення у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану. Виявлено численні достовірні кореляційні взаємозв'язки параметрів імунозапалення з показниками вуглеводного, ліпідного профілю, параметрами вазоактивного пулу оксиду азоту, що вказують та здатність метаболічних детермінант ЦД 2-го типу потенційно запускати цілий патофізіологічний каскад, що призводить до ендотеліальної дисфункції та активації імунозапальних процесів.

5.2 Онкостатин М та інтерлейкін-6 у хворих на гіпертонічну хворобу з коморбідністю та супутнім ожирінням

Враховуючи численні взаємозв'язки показників імунозапалення з ожирінням, ми проаналізували активність цитокінів в групах хворих на ГХ з порушеннями вуглеводного профілю в залежності від наявності підвищеної маси тіла (ПМТ) та ожиріння (ОЖ). Порівняльна характеристика анамнестичних, антропометричних даних, показників ліпідного, вуглеводного профілів, маркерів імунозапалення, параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу представлена в табл. 5.9.

Таблиця 5.9

Дані анкетування, антропометричного, лабораторного обстеження хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу в залежності від маси тіла (M±SE).

Групи Показник	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу
	НМТ	ПМТ	ОЖ
Тривалість ГХ, роки	11,66±2,84	12,24±1,09*	12,24±1,09*
Тривалість ЦД 2-го типу, роки	6,5±0,50^	5,25±1,03*	4,20±0,40*^
САТ, мм.рт.ст.	161,32±14,43	166,656±6,66	174,66±2,57*^
ДАТ, мм.рт.ст.	92,75±4,19^	98,66±4,66*	96,23±1,19
ІМТ, кг/м2	24,15±0,12	27,32±0,39*	34,61±0,47*^
ОТ, см	87,50±1,36^	97,89±1,70*	110,25±2,36*^
ХС, ммоль/л	5,34±0,13	5,75±0,36	6,29±0,21*^
ТГ, ммоль/л	2,24±0,65	2,25±0,09	2,82±0,11^
ХСЛПВЩ, ммоль/л	0,95±0,11	0,90±0,15	0,85±0,04
ХСЛПНЩ, ммоль/л	3,25±0,12	3,39±0,35	3,87±0,19*
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	1,20±0,22	1,21±0,13	1,38±0,12*^
КА	4,34±1,06	3,99±1,30	6,26±+0,56*^
Глюкоза натще, ммоль/л	8,10±1,65	8,63±2,25*	8,65±0,52*
Глікований гемоглобін,%	7,80±0,31	7,62±1,39	8,03±0,25^
Інсулін натще, ммоль/л	19,83±6,36	21,91±1,27	26,03±1,61*^
HOMA-IR	8,11±4,77	8,19±2,40	10,76±1,34*^
HOMA-FB	118,87±24,06	143,60±41,71*	148,17±11,36*
ОсМ, пг/мл	47,22±2,98^	18,47±1,38*	15,67±1,91*
ІЛ-6, пг/мл	48,78±6,45^	16,26±0,67*	12,91±2,16*
NO2	10,43±1,21	11,70±1,77	11,85±0,67
NO3	17,17±2,69	19,25±3,56*	19,49±1,28*
eNOS	0,566±0,03^	0,639±0,08*	0,591±0,02
iNOS	0,279±0,06^	0,449±0,07*	0,352±0,02*
S-NO	0,49±0,02	0,53±0,12	0,43±0,03

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими з НМТ, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з групою ПМТ.

Встановлено найвищу тривалість ГХ, найбільші рівні САТ та ДАТ у хворих з ПМТ та ОЖ. Для хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та ПМТ й ОЖ характерний абдомінальний тип ожиріння, дисліпідемія з найбільшими змінами в групі хворих з ОЖ, про що свідчать показники ліпідного профілю та ОТ. Аналіз параметрів вуглеводного профілю показав найвиразніші зміни у хворих з ОЖ. В той же час найменший показник функціонального стану підшлункової залози встановлено у хворих на ГХ з нормальною масою тіла (НМТ). Можливо це пов'язано з перебігом ЦД, адже найтриваліший анамнез ЦД 2-го типу виявлено саме у цих хворих. Також саме у хворих з НМТ встановлено найвищі показники імунозапалення та найменший рівень eNOS, який залежав від ТГ/ХС ЛПВЩ R=-0,55 рівня глюкози та інсуліну натще R=-0,54 та R=-0,65 відповідно, р<0,05. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з ПМТ встановлено кореляційні зв'язки ОсМ з ІЛ-6 R=0,72, ХС R=0,40, ТГ R=0,47, глюкозою натще R=0,55, інсуліном натще R=0,46, S-нітрозотіолом R=0,46, р<0,05. ІЛ-6 корелював з ДАТ R=0,39, ХС R=0,64, ТГ R=0,54, глюкозою натще R=0,45, р<0,05. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з ПМТ встановлено підвищення S-нітрозотіолу з віком R=0,36, р<0,05. Виявлено вплив ТГ та ХС ЛПДНЩ на рівень eNOS R=-0,35 та R=-0,36 відповідно, р<0,05. Зворотний зв'язок eNOS з тривалістю ЦД 2-го типу R=-0,86 виявлено у хворих з ПМТ. Ожиріння сприяло розвитку дисліпідемії (ОТ/ОС - ТГ R=0,35, ОТ/ОС - ХС ДНЩ R=0,35, ОТ - КА R=0,36) та підвищенню САТ R=0,32, р<0,05. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ОЖ встановлено кореляційні зв'язки ОсМ з ІЛ-6 R=0,81, ХС R=0,56, ХС ЛПДНЩ R=0,50, р<0,05; ІЛ-6 з ХС R=0,60, ХС ЛПДНЩ R=0,70, КА R=0,46, р<0,05.

В таблиці 5.10 представлені дані анамнезу, антропометрії, дослідження ліпідного, вуглеводного профілів, параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту. Встановлено підвищення САТ та ДАТ у хворих на ГХ з предіабетом пропорційно ожирінню з максимальними показниками у хворих з супутнім ОЖ. ІМТ та ОТ достовірно відрізнялись в групах, та найвищі зафіксовані у хворих з ОЖ.

Таблиця 5. 10

Анамнестичні дані, показники антропометрії, лабораторного обстеження хворих на ГХ з супутнім предіабетом в залежності від маси тіла (M±SE).

Групи Показник	Пацієнти з ГХ та предіабетом
	НМТ	ПМТ	ОЖ
Тривалість ГХ, роки	11,00±4,0^	12,66±5,78*	11,15±1,86
САТ, мм.рт.ст.	152,00±0,90^	160,00±2,32*	174,23±5,89*^
ДАТ, мм.рт.ст.	80,00±1,23^	92,00±2,32*	96,47±3,78*^
ІМТ, кг/м2	24,25±0,11	28,29±0,21*	34,64±0,52*^
ОТ, см	89,50±3,22^	96,00±2,15*	109,44±1,93±*^
ХС, ммоль/л	5,50±0,21	5,85±0,35	6,26±0,34*^
ТГ, ммоль/л	2,00±0,32	2,30±0,25	2,32±0,16
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,07±0,06^	0,87±0,06*	0,90±0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,77±0,21	4,35±0,49	3,42±0,28^
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	0,90±0,11	1,04±0,11	0,95±0,08
КА	4,60±1,72^	6,41±0,92	5,71±0,52^
Глюкоза натще, ммоль/л	5,85±0,45^	6,22±0,56*	6,47±0,20*
Глікований гемоглобін,%	5,10±1,60^	5,90±0,28*	6,71±0,31*^
Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	6,97±0,65^	8,51±0,31*	7,67±0,26*^
Інсулін натще, ммоль/л	18,65±1,32	20,12±2,12	24,45±1,21*^
Інсулін ПТТГ, ммоль/л	55,25±3,20	58,28±2,70	68,86±4,47*^
HOMA-IR	3,13±0,21	3,56±0,40	6,56±0,56*^
HOMA-FB	150,56±10,21^	139,71±14,21*	142,05±12,31
ОсМ, пг/мл	15,21±2,12	27,45±3,10	29,42±3,79*
ІЛ-6, пг/мл	10,12±2,02	11,00±2,91	16,16±2,29*
NO2	12,21±0,65	12,02±0,98	11,37±0,67
NO3	19,65±1,31	19,56±1,21	20,20±1,62
eNOS	0,625±0,01^	0,585±0,02*	0,630±0,02
iNOS	0,325±0,02	0,328±0,02	0,378±0,02^
S-NO	0,36±0,02	0,40±0,02	0,44±0,04*

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими з НМТ, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з групою ПМТ.

Дисліпідемію виявлено в усіх групах хворих, та найвищі показники ХС ЛВДНЩ та КА, найменші значення ХС ЛПВЩ встановлено у хворих з ПМТ.

У хворих на ГХ з предіабетом та ПМТ зафіксовані найвищі показники ХС ЛПНЩ, КА, глюкози ПТТГ, найнижчі значення функціонального стану підшлункової залози HOMA-FB, ХС ЛПВЩ, та eNOS, співставлені з групою ОЖ показники ОсМ. В групі хворих на ГХ з супутнім предіабетом та ОЖ виявлені найвищі значення ХС, ТГ, глюкози та інсуліну натще, інсуліну ПТТГ, НОМА ІР, iNOS та S-нітрозотіолу. У хворих з ОЖ встановлено зв'язок ОсМ з ІЛ-6 R=0,77, ОТ/ОС R=0,65, ХС R=0,83, ХС ЛПНЩ R=0,84, р<0,05. Виявлені достовірні взаємозв'язки ІЛ-6 з ДАТ R=0,65, ОТ/ОС R=0,78, ХС R=0,90, ХС ЛПНЩ R=0,84, iNOS R=0,64, р<0,05. Встановлено достовірний вплив абдомінального ожиріння не тільки на виразність імунозапалення, а й на розвиток дисліпідемії ОТ/ОС - ХС R=0,41; -ТГ R=0,44, р<0,05. ІМТ корелював з ДАТ R=0,54 та ТГ R=0,49, р<0,05. У хворих з ПМТ зафіксований достовірний взаємоз'язок ОсМ та HOMA-FB R=-0,39, р<0,05.

Аналіз анкетування хворих на ГХ без коморбідного стану (табл. 5.11) показав найдовший анамнез ГХ в групі хворих на ГХ з ОЖ. В той же час найвищі показники САТ встановлені у хворих з НМТ. ІМТ, ОТ у хворих з ОЖ достовірно перевищували показники пацієнтів з НМТ та ПМТ. Найвищі рівні ХС, ТГ , ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ виявлені у хворих на ГХ з ПМТ, але вони недостовірно відрізнялись від показників ліпідного профілю пацієнтів з НМТ та ОЖ. Всі параметри вуглеводного профілю у хворих на ГХ з ОЖ достовірно відрізнялись від значень пацієнтів з НМТ та ПМТ. Показники ІЛ-6 достовірно не відрізняли при порівнянні груп. Рівень ОсМ найвищий в групі хворих з ОЖ, але значення переважали лише у 1,17 разів показники хворих з ПМТ та у 1,21 рази при порівнянні з пацієнтами з НМТ. Дослідження параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту показало недостовірні відмінності показників нітратів, нітритів, ендотеліальної та індуцибельної синтаз оксиду азоту при порівнянні груп. Лише рівень S-нітрозотіолу достовірно перевищував значення хворих з ОЖ.

Таблиця 5.11

Дані анкетування, антропометричного, лабораторного обстеження хворих на ГХ без коморбідного стану в залежності від маси тіла (M±SE).

Групи Показник	Пацієнти з ГХ
	НМТ	ПМТ	ОЖ
Тривалість ГХ, роки	7,93±1,35	7,81±0,94	8,46±1,25*^
САТ, мм.рт.ст.	171,77±3,00^	161,58±2,72	165,05±3,34*
ДАТ, мм.рт.ст.	96,16±1,05	96,62±1,77	96,40±2,35
ІМТ, кг/м2	23,11±0,41^	27,24±0,33	35,31±1,02*^
ОТ, см	84,33±2,03^	91,72±1,44	111,50±3,01*^
ХС, ммоль/л	5,74±0,28	6,13±0,30	5,75±0,25
ТГ, ммоль/л	2,65±0,10	2,74±0,09	2,69±0,11
ХСЛПВЩ, ммоль/л	1,07±0,06	1,14±0,06	0,98±0,06
ХСЛПНЩ, ммоль/л	3,46±0,24	3,95±0,23	3,53±0,23
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	1,20±0,04	1,24±0,04	1,2±0,51
КА	4,59±0,39	4,73±0,22	5,00±0,33
Глюкоза натще, ммоль/л	4,97±0,14	4,72±0,09	5,97±0,16*
Глікований гемоглобін,%	5,01±0,21	5,50±0,22	6,30±+0,43*
Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	6,04±0,12	6,12±0,14	6,46±0,13*
Інсулін натще, ммоль/л	15,10±2,12	14,95±1,18	19,16±2,30*
Інсулін ПТТГ, ммоль/л	42,88±4,18	46,29±3,70	57,90±4,00*
HOMA-IR	3,45±0,54	3,13±0,30	4,48±0,66*
HOMA-FB	226,38±31,49^	247,70±19,92	293,65±28,21*^
ОсМ, пг/мл	28,42±3,90	29,21±3,46	34,05±4,27*
ІЛ-6, пг/мл	24,32±4,11	21,87±3,76	21,41±4,54
NO2	12,15±0,38	11,65±0,47	11,42±0,58
NO3	19,23±0,77	18,90±0,82	18,96±1,25
eNOS	0,610±0,02	0,612±0,02	0,620±0,01
iNOS	0,323±0,02	0,371±0,01	0,354±0,02
S-NO	0,35±0,02	0,35±0,02	0,44±0,03*^

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими з НМТ, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з групою ПМТ.

Аналіз кореляційних взаємозв'язків в групі хворих на ГХ без коморбідного стану з ожирінням показав збільшення ОТ пропорційно тривалості ГХ R=0,61, та САТ згідно ОТ R=0,65, р<0,05. Рівень ОсМ корелював з ІЛ-6 R=0,73, ХС R=0,61, ХС ЛПНЩ R=0,62, р<0,05. ІЛ-6 залежав від iNOS R=0,53, ХС R=0,81, ХС ЛПНЩ R=0,76, р<0,05. У хворих з ПМТ рівень ОсМ корелював з ТГ R=0,54, ХС ЛПДНЩ R=0,54, глюкозою натще R=0,55, інсуліном натще R=0,51, індексом ІР НОМА R=0,55, ІЛ-6 R=0,76, S-нітрозотіолом R=0,52, р<0,05. ІЛ-6 залежав від ХС R=0,59, ТГ R=0,57, ХС ЛПДНЩ R=0,57, глюкозою натще R=0,54, р<0,05.

Таким чином, у хворих на ГХ з коморбідністю встановлено підвищення рівнів ОсМ та ІЛ-6 пропорційно масі тіла з максимальними показниками в групах з ОЖ. Виявлено взаємозв'язок імунозапалення з абдомінальним типом ожирінням. Зафіксовано залежність цитокінемії від дисглікемії, дисліпідемії, що підтверджено достовірними кореляційними взаємозв'язками ОсМ, ІЛ-6 з компонентами вуглеводного, ліпідного профілів. Доведено вплив цитокінів на розвиток ендотеліальної дисфункції у хворих на ГХ з коморбідним станом.

5.3 Імунозапалення, дисліпідемія, ендотеліальна дисфункція як фактори високого кардіометаболічного ризику у на гіпертонічну хворобу з дисглікемією

Дисліпідемія (ДЛП), що розвивається при ГХ, предіабеті, ЦД 2-го типу, асоціюється з підвищеною атерогенністю, та навіть без супутньої ІХС ризик розвитку кардіоваскулярних подій за шкалою SCORE перевищує 10%. В нашому дослідженні поставлено за мету вивчення особливостей ліпідного, вуглеводного профілю у хворих на ГХ з коморбідністю у залежності від дисліпідемії, та проаналізувати взаємозв'язки імунозапалення, дисліпідеміїї, дисглікемії, функціонального стану вазоактивного пулу оксиду азоту як компонентів високого кардіометаболічного ризику. Дані анамнезу, антропометрії, гемодинаміки у хворих на ГХ з дисліпідемією та коморбідністю представлені в таблиці 5.12. В нашій вибірці хворих на ГХ, незалежно від наявності коморбідності встановлено дисліпідемію у хворих зрілого віку, але різниця при порівнянні з групою старшого віку недостовірна.

Таблиця 5.12

Анамнестичні, антропометричні дані, показники гемодинаміки у хворих на ГХ в залежності від коморбідного стану та наявності дисліпідемії (M±SE).

Група Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32
Вік, роки	58,73± 1,16	61,25± 1,31	58,80± 1,76	73,33± 2,66	56,04± 1,01	61,50± 0,50
Тривалість ГХ, роки	12,19± 1,68	12,41± 1,17	12,57± 1,52*	6,66± 2,72^	10,12± 0,25 *^	7,92± 0,65^
Тривалість ЦД 2-го типу, роки	4,48± 0,48	5,00± 0,42	-	-	-	-
САТ, мм.рт.ст.	173,12± 2,12*	164,33± 3,46	168,64± 1,02*^	165,00± 0,90^	165,21± 0,59^	162,12± 1,28^
ДАТ, мм.рт.ст.	98,83± 1,43*	95,04± 1,11	98,38± 3,11*	94,23± 1,01^	96,27± 1,27*	90,00± 1,21^
ІМТ, кг/м2	31,95± 0,54	30,78± 0,90	33,40±0,67	31,96± 0,31	28,54± 0,65 ^	27,23± 3,12^
ОТ, см	103,65± 2,12	102,83± 1,56	105,00± 2,12*	95,00± 5,00^	99,50±2,65*^	65,89±1,64^

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими без ДЛП відповідної групи, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2 та ДЛП.

Тривалість ГХ в групі з ДЛП з супутнім предіабетом та у хворих на ГХ з ДЛП без коморбідності достовірна вища у порівнянні з хворими відповідних груп без ДЛП. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу різниця в даних анамнезу ГХ та ЦД 2-го типу недостовірна. У хворих на ГХ з ДЛП всіх груп рівень САТ та ДАТ вищий за показники пацієнтів з ГХ без ДЛП відповідних груп. ІМТ та ОТ у хворих на ГХ з ДЛП вищий у порівнянні з пацієнтами з ГХ без ДЛП.

Порівняльний аналіз показників ліпідного профілю та імунозапалення у хворих на ГХ з коморбідним станом в залежності від ДЛП представлений в таблиці 5.13.

Таблиця 5.13

Параметри ліпідного профілю, імунозапалення у хворих на ГХ в залежності від коморбідного стану та наявності дисліпідемії (M±SE).

Група Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32
ХС, ммоль/л	5,58± 1,02*	4,74± 0,60	5,67± 1,08*	5,26± 1,08	6,02±0,17*^	5,72± 1,07
ТГ, ммоль/л	1,84± 0,09*	0,90± 0,05	2,15± 0,13*^	0,78± 0,05	2,74± 0,05*^	1,50± 0,50
ХСЛПВЩ, ммоль/л	0,77± 0,02*	1,22± 0,04	0,94± 0,05*^	0,68± 0,07	1,07± 0,03*^	1,43± 0,15
ТГ/ХС ЛПВЩ	2,44± 0,10*	0,76± 0,04	2,35± 0,14*	1,15± 0,05^	2,71± 0,09*^	1,01± 0,23^
ХСЛПНЩ, ммоль/л	4,10± 0,16*	3,11± 0,13^	3,75± 0,21^	3,61± 0,38^	3,69± 0,14^	3,60± 0,68^
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	0,85± 0,05	0,84± 0,11	0,97± 0,06*	0,36± 0,03^	1,24± 0,02*^	0,68± 0,23
КА	6,67± 0,47*	3,37± 0,34^	5,65± 0,47*^	6,37± 0,39	4,82± 0,17*^	2,95± 0,35^
ОсМ, пг/мл	19,56± 3,10*	10,32± 0,66^	27,42± 3,46*^	16,65± 2,41	30,78± 2,21*^	18,69± 1,23
ІЛ-6 пг/мл	17,03± 3,57*	8,01± 0,40^	15,21± 2,03*	10,02± 1,56^	22,82± 2,35*^	13,25± 2,02^

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими без ДЛП відповідної групи, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2 та ДЛП.

У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ДЛП встановлено достовірно найвищі показники ХС ЛПНЩ, КА та найнижчий рівень ХС ЛПВЩ у порівнянні з хворими з ДЛП інших груп.

В групі хворих на ГХ з ДЛП без коморбідного стану виявлені найбільш виразні порушення ліпідного профілю та значне підвищення маркерів імунозапалення у порівнянні з хворими з ДЛП інших груп. Так, значення ОсМ у хворих на ГХ з ДЛП без порушень вуглеводного обміну перевищували показники групи ГХ з ЦД 2-го типу з ДЛП у 1,57 рази, та у 1,12 рази рівень цитокіну в групі хворих на ГХ з предіабетом та ДЛП (р<0,001). Рівень ІЛ-6 у хворих на ГХ з ДЛП без коморбідного стану у 1,33 рази вище за показник цитокіну у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ДЛП, та у 1,50 рази вище за рівень ІЛ-6 пацієнтів з ГХ, предіабетом та ДЛП (р<0,001).

При аналізі показників вуглеводного обміну, індексу ІР, значень функціонального стану підшлункової залози в групах хворих в залежності від наявності коморбідного стану та ДЛП (табл. 5.14), встановлено достовірні відмінності у показниках при порівнянні групи хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ДЛП з параметрами пацієнтів з ГХ та предіабетом й ДЛП та з ГХ без коморбідного стану з ДЛП у глюкозі та інсуліні натще. При порівнянні індексів HOMA-IR та HOMA-FB в групах, виявлено достовірно вищі значення ІР у хворих з ДЛП, та достовірні відмінності у функціональному стані підшлункової залози. Найбільш виразні зміни спостерігались у хворих з ГХ, ЦД 2-го типу та ДЛП, що проявлялись у найвищих показниках глюкози та інсуліну натще, виразної ІР та найменшому значенні HOMA-FB. У хворих з предіабетом спостерігались достовірні відмінності у параметрах вуглеводного профілю та індексах НОМА у порівнянні як з пацієнтами з ЦД 2-го типу, так і з хворими на ГХ без коморбідності. У хворих на ГХ групи порівняння встановлено достовірно вищі значення HOMA-FB у порівнянні з іншими групами, та з групою контролю, що можливо розглядати як адаптаційні механізми організму.

Параметри вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ з коморбідним станом в залежності від наявності ДЛП представлені у таблиці 5.15.

Таблиця 5.14

Параметри вуглеводного профілю, індексу ІР, функціонального стану підшлункової залози у хворих на ГХ в залежності від коморбідного стану та наявності дисліпідемії (M±SE).

Група Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32
Глюкоза натще, ммоль/л	8,15± 0,14*	7,76± 0,15	6,49± 1,08^	6,23± 0,32^	5,17± 0,21*^	4,89± 0,65^
Глікований гемоглобін,%	7,95± 0,35*	7,76± 0,33	6,16± 0,24^	6,05± 0,29^	5,69± 0,16^	5,60± 0,60^
Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	-	-	6,78± 0,61*	6,20± 0,60	6,07± 0,07*	5,59± 0,32
Інсулін натще, ммоль/л	25,17± 1,38	24,02± 0,01	23,36± 1,49^	23,37± 0,98^	16,40± 1,05*^	9,80± 0,68^
Інсулін ПТТГ, ммоль/л	-	-	71,46± 4,28*	51,25± 2,82	49,45± 2,37*	21,50± 4,72
HOMA-IR	8,84± 1,10*	8,08± 1,21^	6,74± 0,52^	6,63± 0,75^	3,65± 0,27*^	2,25± 0,15^
HOMA-FB	131,10± 9,88*	153,09± 11,61^	145,73± 3,65*^	181,53± 16,17^	250,26± 15,0*^	220,32± 9,50^

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими без ДЛП відповідної групи, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2 та ДЛП.

Вивчення функціонального стану ендотелію на підставі визначення показників вазоактивного пулу оксиду азоту показало виразну дисфункцію ендотелію у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з ДЛП, що підтверджено достовірно меншим рівнем ендотеліальної синтази оксиду азоту, вищими рівнями індуцибельної синтази оксиду азоту та рівнем депонування NO, що відображає показник S-нітрозотіолу. Достовірної різниці між рівнями нітратів та нітритів між групами хворих не встановлено, але встановлено тенденція до зменшення метаболітів NO за наявності ДЛП.

Таблиця 5.15

Показники вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ в залежності від коморбідного стану та наявності дисліпідемії (M±SE).

Група Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ > 1,32	ТГ/ХС ЛПВЩ < 1,32
NO2	11,16± 0,50	11,06± 0,25	10,99± 0,85	11,25± 0,65	11,65± 0,21	11,75± 0,15
NO3	19,40± 1,06	20,12± 0,56	19,65± 1,21	20,32± 0,65	18,97± 0,52*	20,28± 1,01
eNOS	0,551± 0,04*	0,625± 0,02^	0,611± 0,01^	0,621± 0,02^	0,651± 0,05^	0,665± 0,02^
iNOS	0,365± 0,02	0,349± 0,02	0,372± 0,01	0,351± 0,01	0,354± 0,01*	0,306±0,01^
S-NO	0,46± 0,05*	0,42± 0,02	0,42± 0,02^	0,40± 0,21^	0,38± 0,0,7^	0,36± 0,08^

Примітка: * - відмінності достовірні у порівнянні з хворими без ДЛП відповідної групи, ^ - відмінності достовірні у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2 та ДЛП.

У хворих на ГХ з супутнім предіабетом та ДЛП встановлена тенденція до зменшення рівня нітратів та нітритів, eNOS та підвищення iNOS та S-нітрозотіолу у порівнянні з пацієнтами з ГХ, предіабетом без ДЛП. Така ж сама тенденція встановлена у хворих на ГХ без коморбідного стану. Наявність ДЛП сприяє розвитку дисбалансу в системі оксиду азоту з підвищенням депонування NO, що підтверджено підвищеними рівнями S-нітрозотіолу в досліджуваних групах за наявності супутньої ДЛП.