Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

У Фремінгемському дослідженні було вперше показано, що гіпертрофія ЛШ, незалежно від рівня АТ, є фактором ризику раптової смерті, застійної серцевої недостатності, аритмій, ІХС, інфаркту міокарду, а також смертності від ССЗ. Підвищенння маси міокарду на 50 г/м2 підвищує ризик ССЗ у 1,73 раза у чоловіків та у 2,12 рази у жінок. Відносний ризик смерті при підвищенні маси міокарду на 100 г зростає у 2,1 рази. Смертність від ССЗ у хворих на АГ за наявності ГЛШ у 25 разів выща (15%), ніж при ії відсутності (0,6%) [309]. Дослідження показників структурно-функціонального стану серця у хворих на ГХ з коморбідністю показало, достовірне превалювання товщини стінок міокарда ЛШ над значеннями контрольної групи з підвищенням ударного об'єму (УО). Розподіл хворих згідно тривалості захворювання, показав достовірну різницю (р<0,05) в показниках розмірів ЛШ, товщини стінок та маси міокарду ЛШ, міокардіального стресу серед хворих з анамнезом ГХ до 10 років, та більше 10 років (КДО 110,79±2,82 см проти 119,34±3,89 см; іКДО 59,31±1,49 - 62,23±2,10 відповідно;УО 71,51±2,10 та 78,14±2,66; ТЗСЛШ 1,13±0,02 та 1,16±0,02; ТМШП 1,13±0,02 та 1,16±0,02 відповідно; ММЛШ 205,60±6,58 та 226,53±7,91; ІММЛШ 111,91±2,95 та 117,45±3,63; МС 85,48±3,08 та 89,06±3,77 відповідно).

Незважаючи на включення у дослідження пацієнтів зі збереженою систолічною функцією ЛШ, аналіз ФВ - основного показника скоротливої функції серця показав достовірно (р<0,05) нижчі значення у хворих на ГХ з предіабетом (63,08±1,94%) та без коморбідності (64,13527 ± 0,99%), ніж у контрольній групі (66,56 ± 0,12%), при достовірно (р<0,01) нижчих її рівнях за наявності ЦД 2-го типу (62,05±1,20%). Відмінною рисою хворих на ГХ з ЦД 2-го типу було достовірне підвищення показників, що відображують ремоделювання міокарду ЛШ (товщина задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ), товщина міжшлуночкової перетинки (ТМШП), відносна товщина стінки (ВТС), маса міокарда ЛШ (ММЛШ) та індекс ММЛШ (ІММЛШ)), достовірне зниження фракції скорочення середнього шару (ФССШ) міокарду ЛШ, ФВ у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом, так і у співставленні з показниками хворих на ГХ без коморбідності. Встановлено достовірне підвищення іКДО, іКСО, МС та циркулярного міокардіального (цКСМС) стресу у хворих з супутнім предіабетом у порівнянні з пацієнтами з ГХ без коморбідності. Розвиток ремоделювання серця у хворих на ЦД 2 пов'язують із хронічною активацією та виснаженням пулу протеїнкінази-В. [310, 311]

До підвищення систолічної напруги стінок ЛШ, що зумовлює кількість саркомерів в міокарді, призводить у першу чергу підвищення АТ. Птовщення інтіма-медіа сприяє підвищенню периферичного опору судин та післянавантаження на серце. При ожирінні зростаючий об'єм ЛШ призводить до підвищення ударного викиду та розитку ексцентричнї ГЛШ. У випадку коморбідності АГ та ожиріння спостерігається взаємне обтяженняя гемодинамічних процесів із зростанням як переднавантаженням, так і післянавантаження з виразною нейро-гуморальною активацією симпатичної та ренін-ангіотензинової систем. Вплив гіперінсулінемії / ІР може реалізовуватися як через прямі гіпертрофічні ефекти інсліну на м'язову тканину, так і опосередковано [312].

Аналіз показників згідно розподілу за виразністю потовщення відносної товщини стінок (ВТС) ЛШ показав, що найбільший відсоток хворих з помірними та виразними змінами ВТСЛШ складали хворі на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу - 59,78%. У 55,55%, пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом помірні та виразні зміни ВТСЛШ. Найменший відсоток значних змін ВТСЛШ мали хворі групи порівняння (45,00%). Звертає увагу підвищення показників САТ, ДАТ пропорційно потовщенню ВТСЛШ, що підтверджує компенсаторний механізм розвитку ремоделювання міокарду у відповідь на перевантаження тиском. У підтримку даного висновку виступають кореляційні зв'язки САТ (р<0,05) з ТЗСЛШ (r=0,77), ТМШП (r=0,78), ММЛШ (r=0,71), ІММЛШ (r=0,68), ВТСЛШ (r=0,44), ВСТЗСЛШ (r=0,62), цКСМС (r=-0,40). Пряма залежність ДАТ (р<0,05) винайдена з ММЛШ (r=0,71), ІММЛШ (r=0,71), ВТСЛШ (r=0,64), ТМШП (r=0,78). Тривалість ГХ була найменшою в групі з ВТСЛШ у межах референтних значень, й достовірно відрізнялась від показників інших груп. Тож, зростання ВТСЛШ відбувається пропорційно тривалості хвороби, що підтверджує наявність кореляційної залежності з ММЛШ (r=0,62, р<0,05). Гіпертрофічні зміни міокарду розвивались ЛШ пропорційно до ДЛП зі зростанням атерогенних фракцій ліпідів та зворотні до величини МС. Так, встановлено достовірну (р<0,05) кореляційну залежність ТГ з ІЛ-6 (r=0,57), ТЗСЛШ (r=0,45), ТМШП (r=0,54), ММЛШ (r=0,40), ВТСЛШ (r=0,48), МС (r=-0,35). Найбільша активність онкостатину М встановлена в групах хворих з незначним та помірним потовщенням ВТСЛШ, та підвищення рівня цитокіну асоційоване із збільшенням ФССШ (r=0,55), у хворих з виразним потовщенням ВТСЛШ ОсМ корелює з ТМШП/ТЗСЛШ (r=0,48, р<0,05), що підтверджує залучення цитокіну до розвитку ремоделювання ЛШ. Найбільш виражена ендотеліальна дисфункція спостерігались в групах з помірними та виразними змінами ВТСЛШ. Рівень S-нітрозотіолу корелював з ТМШП/ТЗСЛШ (r=0,48, р<0,05). Активність iNOS зростала пропорційно до ТЗСЛШ (r=0,48), ТМШП (r=0,56), ВТС (r=0,64, р<0,05). В групі хворих на ГХ без потовщення ВТСЛШ винайдено пряму залежність активності iNOS від S-нітрозотіолу й ОсМ (r=0,65,r =0,63, р<0,05). Оборотний кореляційний зв'язок eNOS з ТМШП та ТЗСЛШ встановлено в групі з незначним збільшенням ВТСЛШ (r=-0,65 та r=-0,63, р<0,05 відповідно). Зв'язок між ремоделюванням міокарда та ендотеліальною дисфункцією може пояснюватися зменшенням синтезу NO. Результатом є індукція проліферативних процесів у серці та судинах і формування переважно концентричної ГЛШ у відповідь на підвищення загального периферичного опору судин та ударного об'єму. Якщо синтез NO залишається підвищеним, то наслідком антипроліферативних властивостей NO є відсутність потовщення стінок ЛШ, що поряд із дилатацією камер серця є передумовою формування ексцентричної ГЛШ. Існують дані, що підвищення продукції iNOS у хворих з ГХ супроводжується вираженим ростом рівня NO в міокарді та розвитком кардіодепресивного ефекту. Механізми, за допомогою яких активація iNOS призводить до апоптозу супроводжуються початково збільшеною кількістю NO, супероксиданіону (O₂^-), пероксинітриту (ONOOH), що викликає нітрацію протеїнів, інгібує синтез та ушкоджують ДНК, знижують репаративні властивості, інактивують ДНК-лігази, та обумовлюють депресивну дію на кардіоміоцити. ONOOH є потужним окислювачем, що необоротно інактивує ріанодинові рецептори, що призводить до підвищення викиду Ca²⁺ із саркоплазматичного ретикулуму кардіомиоцитів, зросту рівня Ca²⁺ в цитоплазмі та порушенню дихальної функції мітохондрій, та, як наслідок, порушенню скорочувальної функції міокарду. Треба зауважити, що поряд із негативними ефектами також є й позитивні ефекти активації iNOS, що супроводжуються низькими рівнями NO [313]. Позитивна роль активації iNOS при захворюваннях серцево-судинної системи є в механізмах неспецифічного захисту організму проти інородних клітин, при адаптації до факторів оточуючого середовища, ішемічного ушкодження, у антиатрогенних, антиоксидантних, антиапоптичних, протизапальних та цитопротекторних ефектах.

В той же час, втрата протекторних антитромбицитарних та антипроліферативних ефектів, що пов'язані із зниженням активності iNOS, може обусловлювати розвиток ремоделювання серця та судин у вигляді атеросклерозу, виникнення ішемічної хвороби серця. Розвиток цих макросудинних ускладнень, можливо, є критичним моментом у прогресуванні захворювання із подальшим погіршенням ендотеліальної дисфункції, зростання дисбалансу між NO та вазоконстрикторами [314].

Відмічено зростання фактору ангіогенезу пропорційно до ступеню потовщення ВТСЛШ, що підтверджують встановлені в цілій виборці хворих позитивні кореляції (р<0,05) VEGF з ВТС (r=0,54), ВТМШП (r=0,52), ВТЗСЛШ (r=0,56). Максимальні показники VEGF зафіксовані в групі з виразними змінами ВТСЛШ та встановлено позитивну кореляцію з САТ (r=0,50, р<0,05). Рівень апеліну підвищувався пропорційно до змін товщини ЛШ з максимальними показниками у хворих з виразними змінами ВТСЛШ.

Встановлено гіпертрофію міокарда ЛШ (ГЛШ) у 188 хворих на ГХ (73,15%) загальної вибірки. Асиметричної ГЛШ (ТМШП/ТМЗС ? 1,3) в даній виборці хворих не виявлено. Ізольована гіпертрофія МШП (ВТМШП > 0,42; ВТСЛШ < 0,42) встановлена у 7 пацієнтів з ГХ (4,63%). Ізольовану гіпертрофію міокарду ЗСЛШ (ВТМЗС > 0,42; ВТСЛШ < 0,42) мали 2 хворих (1,31%). В групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу лише 12% хворих мали нормальну масу міокарда ЛШ (НММЛШ), а 88% - ГЛШ. У пацієнтів з предіабетом розподіл хворих виглядав наступним чином: НММЛШ - 16, ГЛШ - 38. У хворих без коморбідності групу НММЛШ склали 42 пацієнта, а ГЛШ - 69 особи. Встановлено достовірну різницю у лінійних показниках об'ємів ЛШ у пацієнтів з ГЛШ в групі ГХ з ЦД 2-го типу та ГЛШ, у порівнянні з іншими групами, а також достовірну відмінність показника цКСМС ЛШ та відношення МС/іКДО у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу (17,24±0,83% та 1,41±0,04, р<0,05) у порівнянні з пацієнтами з ГХ та предіабетом з ГЛШ (19,29±1,33% та 1,46±0,06), та з хворими на ГХ без коморбідності з ГЛШ (18,57±0,63% та 1,28±0,03). Наявність ГЛШ в групі з коморбідністю ГХ з ЦД 2-го типу відзначалась достовірно більшими значеннями ІМТ, глюкози, інсуліну, HbA_1C, НОМА-IR у порівнянні з хворими з ГХ, ЦД 2 т та НММЛШ та іншими групами (р<0,05) та залученням ОсМ та ІЛ-6 до процесів ремоделювання ЛШ (ІЛ-6 - ТМШП (r=0,45), ТЗСЛШ (r=0,48), ІММЛШ (r=0,49, р<0,05 всі зазначені). У хворих на ГХ з предіабетом та НММЛШ виявлено найвищі показники ІМТ, НОМА-IR, HbA_1C, та нижчі показники НОМА-FB, але достовірної різниці у порівнянні з групою ГХ з ЦД 2-го типу не встановлено. У хворих на ГХ з коморбідінстю, активация імунозапалення більш виражена в групах хворих з НММЛШ ГХ з ЦД 2-го типу та ГХ з предіабетом. Гіперцитокінемія пов'язана із вираженістю ДЛП: ОсМ: - ХС (r=0,56), ТГ (r=0,46), ХС ЛПНЩ (r=0,63), ХС ЛПДНЩ (r=0,60), р<0,05; ІЛ-6: - ХС (r=0,41), ТГ (r=0,53), ХС ЛПДНЩ (r=0,54), р<0,05. Саме в цих групах негативний вплив гіперцитокінемії а також участь ІЛ-6 та ОсМ у розвитку ремоделювання серця підтверджують кореляційні зв'язки ММЛШ та ІММЛШ з рівнем ОсМ в групі хворих з НММЛШ: (r=0,45) та (r=0,48), р<0,05 відповідно. В результаті активації внутріклітинних сигнальних систем (Akt-STAT2, мітогенактивуючої кінази, р36-кінази) та підвищення транскріпціонного потенціалу ядерных факторів (NF-kB), формується ГЛШ, що асоціюється з підвищенням його «жорсткості», а порушення фосфорилювання структурного протеїну тітіну призодить до погіршення релаксаційної властивості міокарду, виникненню механічної дизсинергії та міжвентрикулярної дисоціації. Клінічним еквівалентом цього процесу є ХСН зі збереженою ФВ ЛШ [315]. Pцling et al. показав, що блокування сигнального шляху ОсМ сприяло зменшенню прогресування фомування кардіоміопатії, пов'язаної із запаленням [316]. В той же час підвищення ОсМ сприяє експресії VEGF, що супроводжувалось повноцінним ангіогенезом та зменшенням апоптозу кардіоміоцитів [317 -319].

Дисбаланс в системі вазоактивного пулу оксиду азоту більш виразний у хворих з ГЛШ, та встановлено негативний вплив на структурно-функціональний стан ЛШ sNO: іКДР (r=-0,36), КСР (r=-0,28), КСО (r=-0,29); та iNOS - іКДР (r=-0,45), - КСР (r=-0,34), іКДО (r=-0,42), КСО (r=-0,33), р<0,05. В групі НММЛШ негативний вплив iNOS на структурні параметри ЛШ: iNOS - ТЗСЛШ (r=0,64), - ТМШП (r=0,60), ММЛШ - (r=0,69), ІММЛШ - (r=0,52), р<0,05. Рівні апеліну та VEGF у пацієнтів з ГМЛШ вище за хворих з НММЛШ. В групі ГХ з коморбідністю ЦД 2-го типу з ГЛШ протективні властивості апеліну підтверджені наявністю множинних кореляційних взаємозв'язків адипокіну з КДР (r=-0,48), КСР (r=-0,58), КДО (r=-0,54), КСО (r=-0,60), ММЛШ (r=-0,40), ФВ (r=0,57), ХС ЛПВЩ (r=0,47), глюкоза натще (r=-0,48), НОМА-FB (r=0,60), VEGF (r=-0,63). У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з НММЛШ судинний ендотеліальний фактор росту негативно впливав на НОМА-FB (r=-0,64), ФВ (r=-0,40). В групі ГХ з ГЛШ без коморбідного стану виявлено негативний вплив VEGF на ФВ (r=-0,60) та ФССШ (r=-0,65, р<0,05). Показано, що апеліну інгібує активність NF-kB шляхом взаємодії APJ та рецепторами АІІ 1 типу [64], що призводить до зменшенню TNF-б-залежної ІР. Дослідження ефектів апеліну на інсулінзалежне поглинання глюкози підтвердило цю ідею [320]. Апелін призводить до зменшення продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-6), реактивних форм кисню та MCP1 (monocyte chemoattractant protein-1) [321]. Таким чином, структурно-функціональні перебудови міокарда ЛШ у хворих на ГХ з коморбідністю асоціюються з гіперглікемією, інсулінорезистентністю, гіперцитокінемією, дисбалансом вазоактивного пулу оксиду азоту з превалюванням депонування NO, активацією цитокінів, адипокінів та фактору росту.

Надмірна маса тіла, абдомінальний тип ожиріння сприяє розвитку гіпертрофічних змін міокарду ЛШ зі збільшенням розмірів ЛШ, внаслідок перевантаження об'ємом, підвищенням маси міокарду ЛШ із розвитком систолічної дисфункції: маса тіла - іКДО (r=0,57), ТЗСЛШ (r=0,37), ТМШП (r=0,36), ММЛШ (r=0,50), цКСМС (r=-0,25), (р<0,05 в усіх випадках).

Встановлено наявність гіпертрофічних змін міокарду ЛШ у 73,16% хворих загальної вибірки. Розвиток гіпертрофічних типів ремоделювання міокарду ЛШ асоціювався з тривалим анамнезом ЦД 2-го типу, АО, значним підвищенням САТ, ДАТ, достовірно вищими параметрами товщини стінок ЛШ та маси міокарду ЛШ, зниженням скоротливості середнього шару міокарду ЛШ (р<0,05) у порівнянні з групою НГЛШ. Оцінка типів ремоделювання серця показала, що при збереженій систолічній функції ЛШ для хворих з коморбідністю характерний розвиток прогностично несприятливих варіантів ремоделювання міокарда ЛШ. У абсолютної більшості хворих на ЦД 2 т (73,92%), 57,40% пацієнтів з ГХ з предіабетом, 52,25% хворих на ГХ без коморбідності встановлено концентричний тип гіпертрофії міокарду ЛШ. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу виявлено більшу частоту розвитку ЕГЛШ (14,13%) у порівнянні з хворими на ГХ з предіабетом (12,97%), та ГХ без коморбідності (9,91%). Найбільший відсоток КРЛШ мали пацієнти з ГХ без коморбідності.

На наступному етапі встановлено, що на тлі проведеного антигіпертензивного лікування рівень САТ та ДАТ достовірно знизився у порівнянні із початковим до цільових рівней. В процесі 12 тижневого лікування метформіном відзначалося клінічно значуще і статистично вірогідне поліпшення показників вуглеводного обміну. Констатовано зменшення глікемії натще на 21,79%, рівня глікозильованого гемоглобіну на 17,05%, індексу інсулінорезистентності НОMA на 26,84% (р<0,001 в усіх випадках). Стан вуглеводного обміну у хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності достовірно не змінився, що свідчить про нейтральність антигіпертензивної терапії щодо вуглеводного профілю. Здатність метформіну позитивно впливати на серцево-судинний прогноз була підтверджена дослідженнями UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) і PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes). Так, в дослідженні PRESTO було показано, що застосування метформіну у хворих з ЦД 2-го типу з наявністю серцево-судинних факторів ризику або з діагностованою ІХС знижує відносний ризик розвитку будь-якого серцево-судинного ускладненнь більш ніж на 20%, смертельних випадків на 60%, інфаркту міокарда приблизно на 70%, операції реваскуляризації судин на 20%. Дані дослідження DPP (Diabetes Prevention Program) дозволяють розглядати метформін як ефективний препарат для первинної профілактики ЦД 2-го типу: у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози і надмірною масою тіла на тлі застосування метформіну відзначалося зниження ризику розвитку ЦД 2 на 31%, в порівнянні з пацієнтами, які не отримували медикаментозної терапії. Але в Україні застосування метформіну дозволено лише у категорії пацієнтів з ЦД 2 типу [168, 197].

Аналіз антропометричних параметрів у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу після лікування показав зниження ІМТ на 5,54% (30,01±1,64 кг/м²) відповідно (р>0,05). При цьому важливо зазначити перерозподіл відкладення жиру в бік зменшення вісцерального ожиріння, про що свідчить достовірне зменшення ОТ, на 3,5% (з 104,61±3,45 см до 100,94±2,35 см, р<0,05). Враховуючи, що саме вісцеральний жир є джерелом високої концентрації ТГ і вільних жирних кислот, відповідальних за формування ІР, зменшення кількості вісцерального жиру, на тлі застосування метформіну поліпшує чутливість тканин до інсуліну. При при порівнянні зазначених показників в групах ГХ з предіабетом та пацієнтів з ГХ без коморбідності статистично значимих відмінностей не встановлено. У різних дослідженнях встановлено, що залежно від тривалості прийому метформіну зниження маси тіла у хворих з ожирінням та метаболічним синдромом складає від 0,5 до 4,5 кг [322]. Згідно з результатами експериментальних досліджень на тваринах анорексогенний ефект метформіну пов'язаний з центральним дією препарату на модуляцію експресіїнейропептида Y, що призводить до зниженню маси тіла [323]. Також встановлено позитивний вплив 6 місячної терапії метформіном на зменшення як загальної маси тіла так і відсотку вісцерального жиру (на 3,3 кг та 15,7% відповідно) [324].

Згідно отриманих даних до початку лікування в сироватці крові пацієнтів спостерігалось зниження активності синтаз оксида азоту, підвищення S-нітрозотіолу, тенденція до зменшення рівня нітратів та нітритів, що можливо бути зумовлене невистачанням субстрату NО-синтаз - аргиніну, або кофактору NО-синтаз - тетрагідробіоптерину, в результаті чого NО-синтаза опосекредкує синтез супероксид аніон радікалу, а синтезований оксид азоту депонується, про що свідчить рівень S-нітрозотіолу, то після 12 тижнів лікування метформіном встановлено достовірне зростання рівня нітратів 2,42%, нітритів 5,64%, ендотеліальної синтази оксиду азоту на 8,43%, зменшення активності індуцибельної синтази оксиду азоту на 20,62%, та S-нітрозотіолу на 36,36%.

В експерименті, при інкубації культури ендотеліальних клітин аорти бика з метформіном (50-500 мкмоль/л) спостерігалося дозозалежне підвищення фосфорилювання серину-1179 синтази NO ендотелію eNOS [264]. Ці процеси супроводжувалися підвищенням активності eNOS, а в подальшому і біоактивності NO. Крім того, в умовах високої концентрації глюкози (30 ммоль/л) інкубація культури ендотеліальних клітин аорти бика з метформіном викликала зниження надмірної експресії молекул адгезії, ендотеліального апоптозу, індукованих гіперглікемією. Результати дослідження показали, що, підвищуючи активацію eNOS опосередковано через АМФ-залежний механізм, метформін покращує ендотеліальну функцію. В іншій експериментальної роботи, виконаної на щурах з надлишковим відкладенням вісцерального жиру, викликаним їжею, багатою жирами, показано збільшення експресії eNOS на тлі застосування метформіну [256]. Більш того, механізм, за рахунок якого метформін активізує АМФ кіназу було досліджено в клітинах ізольованих скелетних м'язів. Було встановлено, що інгібіювання дихального ланцюга мітохондрій займає центральне місце в механізмі позитивного впливу метформіну на біорегуляцію клітин [325- 328].

Гіперглікемія сприяє підвищенню синтезу вільних радикалів та розвитку ендотеліальної дисфункції, що пов'язана з ГІ, ІР, асоціюється з активацією РААС, що проявляється вазокстрикторною, проліферативною, прооксидантною, протромбогенною дією ангіотензину ІІ. Добре відомо, що метформін підвищує активність АМФ протеїнкіназу [329] Важливість цього полягає в тому, що активоване окислення АМФ протеїнкінази стимулює окислення жирних кислот, споживання глюкози і неокислювальний метаболізм, що в свою чергу, призводить до зниження ліпогенезу і глюконеогенезу, а зменшення глюконеогенезу сприяє зниженню печінкового вивільнення глюкози, швидкості окислення жирних кислот, і більш низькому рівню глюкози в крові. Механізм, за допомогою якого метформін інгібує глюконеогенез у печінці був запропонований Birnbaum [181] і його співробітниками, який включає інгібування аденілатциклази АМФ протеїнкіназою, зменшення впливу глюкагону на цАМФ і протеїнкіназу A, таким чином, знижуючи здатність останньої стимулювати глюконеогенез.

Динаміка активності апеліну показала зниження рівня адипокіну після курсу лікування метформіном на 33,33% (до 0,24±0,01 пг/мл) у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, в той час як в інших групах зміни апеліну були також достовірними, але менш виразними: 12,00% (0,22±0,02 пг/мл) у хворих на ГХ без коморбідності, та 10,34% (0,26±0,01 пг/мл) у зворих на ГХ з предіабетом. Менш значні зміни у хворих на ГХ з предіабетом у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2-го типу та пацієнтами з ГХ без коморбідності свідчать про потребу більш агресивної терапії із впливом на вуглеводний обмін тощо. Систематичні інфузії (Pyr (1) апеліну-13 (від 30 до 300 нмоль / хв) призводять до підвищення серцевого викиду, зниження середнього артеріального тиску та периферичного судинного опору у хворих на СН і в групі контролю. Внутрішньокоронарний болюс апеліну призводить до збільшення коронарного кровотоку та зменшення пікового і кінцевого діастолічного тиску ЛШ. [330]. Введення апеліну щурам із ішемічною СН значно послаблює діастолічну дисфункцію. Вважається, що кардіопротективні властивості апеліну в умовах ішемії пов'язані із модулюванням низького парціального тиску кисню та залежать від експресії фактора гіпоксії 1б [63].

Дослідження культивованих кардіоміоцитів щурів показало, що антиоксидантні властивості апеліну пов'язані із інгібіюванням реактивних форм пероксиду, активності малональдегіда і лактат дегідрогенази, а також попередженням деградації супероксиддисмутази й підтримкою ефективного кровотоку шляхом стимуляції NO-залежної вазодилатації як незалежно, так і завдяки активації внутріклітинних кіназних систем PI3K/Akt та P70S6. [331]

Через 12 тижнів лікування відзначали зниження ЗХС та ХС ЛПНЩ на 6,9% та у хворих на ГХ з предіабетом, та на 3,1% у хворих на ГХ без коморбідності. Динаміка цих показників у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу була більш виражена: ЗХС та ХС ЛПНЩ знизилися на 15,1% та 14,3% відповідно. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу ТГ зменшились на 7%, а рівень ХС ЛПВЩ зріс на 3%. Динаміка рівнів ТГ була зіставна у хворих з ГЗ та предіабетом (5,9%), та у хворих на ГХ без коморбідності (6%) як і рівні ХС ЛПВЩ, що мали тенденцію до підвищення цього показника в кінці дослідження (2,1% та 2,5% відповідно). Відсутність вірогідних відмінностей ХС ЛПВЩ, можливо, пов'язана з недостатньо тривалим періодом застосування терапії, оскільки, за літературними даними, впродовж перших 3-6 місяців застосування метформіну на фоні терапії статинами відбувається стабілізація рівня ЛПВЩ, а впродовж подальших 1,5 року їх рівень продовжує підвищуватися. У пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу наприкінці дослідження виявлено зменшення частки пацієнтів із комбінованою дисліпідемією на 35%, гіперхолестеринемією - на 20% і гіпертригліцеридемією - на 15%. У чисельних дослідженнях встановлено здатність метформіну знижувати атерогенний пул ліпідів (загальний холестерин, тригліцериди, ліпопротеїди низької щільності) та підвищувати рівень антиатерогенної фракції (ліпопротеїди високої щільності) у хворих на ЦД 2 типу з ожирінням, порівняно з групою плацебо та групою, що отримували глібенкламід та інсулін [258]. Ряд експериментальних робіт свідчить про активне втручання метформіну в метаболізм ліпідів судинної стінки: препарат прискорює катаболізм ЛПНЩ, сприяючи їх конверсії в ліпопротеїди високої щільності, знижує акумуляцію ефірів холестерину в аорті, збільшує вміст фосфоліпідів. Дослідження in vivo і in vitro показали, що метформін послаблює формування атеросклеротичних бляшок у кроликів і щурів, що одержували їжу з високим вмістом жиру та зменшує проліферацію гладком'язових клітин судин [260, 332].

Аналіз активності фактору ангіогенезу та прозапальних цитокінів показав достовірне зниження експресії судинного ендотеліального фактора росту на 11% у хворих на ГХ з предіабетом, на 14% у пацієнтів з ГХ без коморбідності з максимальним зниженням у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу на 22%. Зміни ІЛ - 6 та онкостатину М в групі хворих з ЦД 2-го типу найвиразніші, та складали 15% та 18% відповідно. Зазаначені зміни вказують на здатність метформіну впливати на імунозапалення та патологічний ангіогенез. В експерименті за участю щурів показаний потужний протизапальний ефект метформіну та його властивості значно знижувати синтез трансформуючого фактору росту -1, й, таким чином, знижувати інтенсивність фіброзування міокарду [333]. У рекомендаціях ADA 2013 року зазначено позитивний вплив анти VEGF терапії згідно досліджень RISE и RIDE, та зниження потреби у лазерній корекції зору у хворих з макулярним набряком (рівень доказовості А). Існує думка, що зниження плазмового рівню VEGF після лікування є маркер покращення стану вуглеводного обміну й функції ендотелію, та моніторинг данного цитокіну можливо використовувати для оцінки ефективності лікування хворих із предіабетом та ЦД 2 типу [334].

При ехокардіографії через 12 тижнів у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу спостерігалося вірогідне зниження ММЛШ на 6,1%, товщини стінки ЛШ -- на 2,3%. КДО ЛШ вірогідно знизився, що вказувало на зменшення навантаження. У хворих інших груп встановлено позитивну динаміку показників ММЛШ, ТЗС ЛШ, КДО, але різниці з показниками до лікування недостовірна. Позитивна динаміка показників ЕхоКГ може бути наслідком як зменшення безпосереднього впливу глікемії, гіперінсулінемії і надлишку вільних жирних кислот на міокард, так і пригнічення активності симпатичної нервової системи і ренін-ангіотензинової системи. Клінічні дослідження свідчать, що зниженя рівня глюкози натще гіпоглікемічними засобами має й кардіопротективний ефект [335, 336].

Більш значимі зміни у пацієнтів з ГХ та ЦД-го типу пов'язані з позитивним впливом антигіпертензивного лікування з аторвастатином, та з плейотропними ефектами метформіну. Установлено, що застосування метформіну й аторвастатину вірогідно покращує показники вуглеводного й ліпідного обміну, знижує гіперінсулінемію й супутню їй інсулінорезистентність. Використання метформіну й аторвастатину покращує діастолічну функцію міокарда в 56,3%, зменшує рівень мікроальбумінурії. [337]. Через 16 тижнів терапії метформіном відзначалося зменшення ступеня вираженості гіпертрофії ЛШ і поліпшення його діастолічної функції [338].

У недавньому дослідженні [339], показано позитивний вплив метформіну на ремоделювання міокарда. Метформін активує фермент 5-AMФ кіназу, eNOS, коактиватор g-рецептора проліферації пероксисом 1а, який є регулятором клітинного метаболізму. Метформін знижує експресію колагену, позитивно впливає на мітохондріальну дисфункцію міокарду [340]. Іінсулін сприяє ремоделюванню серця [341]. Метформін обмежує розвиток фіброзу міокарду на моделях серцевої недостатності, що викликана швидкою надмірною стимуляцією та перевантаженням тиском, щляхом зниження рівню трансформуючого фактору росту-1в. [342 - 344]

Таким чином слід зазначити, що раціональна терапія метформіном ЦД 2-го типу призводить до формування сприятливих фармакологічних ефектів: контроль глікемії, підвищення чутливості до інсулину, зменшення імунозапалення, патологічного ангіогенезу, поліпшення функції ендотелію, які в поєднанні з корекцією стилю життя є ефективними способами корекції ІР і дозволяє істотно вплинути на якість життя пацієнтів і запобігти виникненню небезпечних для життя серцево-судинних ускладнень ЦД 2-го типу.

Порушення вуглеводного обміну мають особливий ризик для виникнення серцево-судинних подій і смертності. Фремінгемське дослідження показало, що коморбідність АГ та ЦД підвищує ризик будь-яких серцево-судинних ускладнень на 57%, й на 72% - ризик смерті від будь-яких причин. Таким чином, пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу потребують не тільки у ефективному зниженні АТ, а й органопротекції для зниження смертності з урахуванням індівідуального ризику СС подій. До осіб з підвищеним кардіометаболічним ризиком належать хворі з метаболічним синдромом, який тісно пов'язаний з патогенезом цукрового діабету ІІ типу, та є симптомокомплексом поєднаних між собою патологічних станів - ІР, ожиріння, ДЛП, АГ, а також гіперурікемії, мікроальбумінурії, порушення гемостазу, активації функції симпатичної нервової системи, ГЛШ, гіперандрогенії у жінок. Основними ланками патогенезу метаболічного синдрому є генетична схильність, інсулінорезистентність, хронічне запалення, гіперлептінемія, збільшений вміст цитокінів, особливо ІЛ-6 та ФНП. Синдром не вважається окремим діагнозом або нозологічною формою, але має важливе значення для прогнозу та терапії основного захворювання. Очевидно, що складові метаболічного синдрому є загальновизнаними факторами ризику серцево-судинних ускладнень і за відсутності своєчасного втручання практично завжди призводять до розвитку атеросклерозу, ЦД 2-го типу. СС ризик найчастіше вираховують за фремінгемською шкалою, або SCORE. Шкала SCORE не враховує ЦД у пацієнта, а згідно фремінгемської шкали, наявність ЦД 2-го типу є приводом для віднесення даної категорії хворих до групи з високим та дуже високим ризиком СС подій. Більш того, у хворих ЦД 2-го типу, ризик СС ускладнень зумовлений не тільки рівнем АТ та наявністю традиційних факторів ризику, а й контролем глікемії, навністю аритмій, мікросудинних ускладнень.

На заключному етапі дослідження за допомогою дискримінантного аналізу встановлено вплив коморбідності ГХ з ЦД 2-го типу, ГХ з предіабетом у порівнянні з ГХ без коморбідності (незалежна змінна) на 86 показників (залежні змінні), які досліджувались, а саме антропометричні показники, параметри периферичної гемодинаміки, показники ліпідного та вуглеводного спектрів, значення профілю адипокінів, параметри імунозапалення, ангіогенезу, ендотеліальної функції що були встановлені за допомогою клінічних, біохімічних та імуноферментних методик.

Розрахунок значень діагностичних коефіцієнтів методом дискримінантних функцій дозволив встановити 9 предикторів кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ. Для моделі прогнозу розвитку коморбідної патології отримані наступні дискримінантні функції:

DF1= - 0,447·х₁ + 0,002·х₂ - 0,045·х₃ + 3,244·х₄ + 0,105·х₅ + 0,286·х₆ - 0,684·х₇ - 1,542·х₈ +0,015·х₉ - 2,427,

DF2= - 0,615·х₁ + 0, 001·х₂ - 0, 008·х₃ + 2,848·х₄ + 0,188·х₅ + 0,024·х₆ + 0,818·х₇ - 0,813·х₈ +0,014·х₉ - 7,534

де х₁ - апелін, пг/мл; х₂ - судинний ендотеліальний фактор росту, пг/мл; х₃ - онкостатин М, пг/мл; х₄ - S-нітрозотіол, ммоль/л; х₅ - ІМТ, кг/м²; х₆ - НОМА; х₇ - ТГ / ХСЛПВЩ; х₈ - ТЗСЛШ, см; х₉ - тривалість ГХ.

Нестантартизовані коефіцієнти і константи дискримінантного рівняння відображають лінійну регресійну множину відповідних показників, що мають найбільший вплив на розвиток та прогресування коморбідної патології у хворих на ГХ. Зазначенні рівняння дозволяють за відомими значеннями предикторів (тривалість ГХ, наявність ожиріння, порушення ліпідного обміну, ІР, рівень гормонів жирової тканини, фактору ангіогенезу, S-нітрозотіолу) прогнозувати предіабет / ЦД 2-го типу у хворих на ГХ. Значення канонічних коефіцієнтів дискримінантних функцій відображають загальний вклад показника в сумарний ризик формування та прогресування ЦД 2-го типу у хворих на ГХ на визначенні сукупності прогностичних маркерів кардіометаболічного ризику. Розрахунок чутливості та спеціфичності запропонований моделі показав високу ефективність у класифікації даних, та склав 93% та 98% відповідно.

Встановлення ризику розвитку ЦД 2-го типу на підставі математичного припущення щодо незмінності тенденцій в майбутньому, проводиться за індексом ризику розвитку ЦД 2-го типу з використанням шкали, до якої увійшли прогностично значимі показники кардіометаболічних порушень та їх значимість, що відображається у балах. При сумі балів за всіма показниками конкретного пацієнта +12.78 та більше діагностується високий ризик розвитку ЦД 2-го типу, якщо сума балів менше -12.78 прогнозується низький ризик розвитку ЦД 2-го типу, а якщо сума балів складає від -12.78 до +12.78, то прогнозуємо помірний ризик розвитку ЦД 2-го типу у даного пацієнта з ГХ. Прогностична «сила» алгоритму діагностики ризику розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ склала 0,938.

Однією з відомих шкал оцінки ризику розвитку ЦД 2-го типу протягом 10 років, є шкала DRS (Diabetes Risk Score), що враховує вік, зріст, ІМТ, окружність талії, антигіпертензивну терапію, наявність гіперглікемії в анамнезі, рівень фізичної активності протягом тижня, наявність овочів і фруктів у щоденному раціоні. При сумі балів < 9 - ризик низький, ? 9 - високий. IRIS-II -- шкала прогнозування судинних ускладнень на тлі маніфестного ЦД, яка враховує ІМТ, рівні АТ, глюкози плазми крові натще, ТГ та ХС ЛПВЩ. При сумі балів < 70 - ризик ускладнень низький, ? 70 - високий [345]. На відміну від зазначених шкал, застосування математичної моделі у хворих на ГХ без коморбідності або з супутнім предіабетом до та в процесі лікування дозволяє оцінити динаміку проведеної терапії, а врахування інформативних показників кардіометаболічних порушень - диференційовано підходити до терапевтичних заходів з цільовим впливом на патогенетичні ланки формування ЦД 2-го типу.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі наведено нове вирішення сучасної проблеми внутрішніх хвороб: розроблені нові підходи, спрямовані на оптимізацію діагностики кардіометаболічного ризику та корекції гіперглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу на підставі встановлення патогенетичної ролі та прогностичного значення адипокінів, факторів імунозапалення, атерогенезу, біомаркерів функціонального стану ендотелію, ліпідного та вуглеводного профілів, ремоделювання серця у розвитку зазначеної коморбідної патології.

2. При коморбідності гіпертонічної хвороби і цукрового діабету 2 типу має місце значиме підвищення апеліну (0,42 (0,09-1,42) нг/мл, р_{контроль}<0,05), що залежить від рівня інсуліну, глюкози натще, абдомінального ожиріння, рівня систолічного артеріального тиску, при гіпертонічній хворобі з предіабетом високі показники апеліну (0,32 (0,11-0,86) нг/мл, р_{контроль}<0,05) асоціюються з інсулінорезистентністю, постпрандіальними рівнями глюкози та інсуліну, підвищенням індексу маси тіла та артеріального тиску, зростанням ризику розвитку цукрового діабету 2 типу.

3. У хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу рівень судинного ендотеліального фактору росту перевищує (378,33±32,2 пг/мл, р<0,05) показники хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім предіабетом (305,27±28,17 пг/мл), пацієнтів з гіпертонічною хворобою без коморбідності (356,241±18,93 пг/мл), та осіб групи контролю (245,33±8,47 пг/мл); на показник фактору ангіогенезу при коморбідності гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу впливає вік, тривалість хвороби, абдомінальне ожиріння, гіперглікемія, ендотеліальна дисфункція, а у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з супутнім предіабетом - постпрандіальна глікемія та інсулінемія, інсулінорезистентність, гіпертригліцеридемія.

4. Для пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу характерна активація імунозапальної реакції, що проявляється у 3-15 кратному підвищенні рівнів онкостатину М та інтерлейкіну-6 у хворих досліджуваних груп (р_{контроль}<0,05), ступінь вираженості якої залежить від індексу маси тіла, супутньої глікемії, інсулінорезистентності, дисліпідемії, і гіперцитокінемія негативно впливає на стан вазоактивного пулу оксиду азоту та значення індексу НОМА-FB.

5. У 88% хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім цукровим діабетом 2 типу при збереженій систолічній функції ЛШ спостерігаються прогностично несприятливі гіпертрофічні варіанти ремоделювання ЛШ - концентрична (73,92%) і ексцентрична (14,13%) типи гіпертрофії ЛШ, що більше за пацієнтів з ГХ та предіабетом (57,40% концентрична гіпертрофія, 12,97% ексцентрична гіпертрофія, р<0,05), та хворих на ГХ без коморбідності (52,25% концентрична гіпертрофія, 9,91% ексцентрична гіпертрофія, р<0,05), та супроводжується змінами циркулярного міокардіального стресу. Гіперглікемія сприяє розвитку помірних та значних змін товщини стінок лівого шлуночка у 59,78% хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім цукровим діабетом 2 типу та 55,55% пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутнім предіабетом.

6. У хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім цукровим діабетом 2 типу, метформін поряд зі зменшенням глікемії натще, сприяє зростанню рівня ендотеліальної синтази оксиду азоту на 8,43%, апеліну на 33,33%, зменшенню активності індуцибельної синтази оксиду азоту на 20,62%, та S-нітрозотіолу на 36,36%, зниженню загального холестерину 15,1% та холестерину ліпопротеїдів низької щільності на 14,3%, ТГ на 7%, зростанню холестерину ліпопротеїдів високої щільності на 3%, зменшенню фактору ангіогенезу на 22% та імунозапалення - на 15% інтерлекіну-6, та 18% - онкостатину М, регресу гіпертрофічних змін міокарда лівого шлуночка зі зниженням маси міокарда лівого шлуночка на 6,1%, товщини задньої стінки лівого шлуночка на 2,3%, кінцевого діастолічного об'єму на 2,5%.

7. Основними детермінантами кардіометаболічних порушень, за даними сформованої математичної моделі перебігу предіабету / цукрового діабету 2-го типу у хворих на ГХ є апелін, судинний ендотеліальний фактор росту, онкостатин М, індекс маси тіла, тривалість гіпертонічної хвороби, відношення тригліцеридів до холестерину ліпопротеїдів високої щільності та товщина задньої стінки лівого шлуночка і рівень S-нітрозотіолу.

8. Розроблена математична модель ризику розвитку цукрового діабету 2 типу у хворих на гіпертонічну хворобу з використанням градацій предикторів кардіометаболічних порушень дозволяє за відомими значеннями параметрів встановити незначний, помірний, або високий ризик розвитку цукрового діабету 2 типу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оптимізації прогнозу загального кардіоваскулярного ризику у хворих на гіпертонічну хворобу з предіабетом / цукровим діабетом 2 типу рекомендується визначення рівня апеліну у взаємозв'язку з рівнем судинного ендотеліального фактора росту та онкостатину М, дисбаланс яких сприяє високому кардіометаболічному ризику.

2. Для комплексної оцінки функціонального стану серця пацієнтам з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу рекомендовано визначати концентрації судинного ендотеліального фактору росту та параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту; при цьому зростання вмісту фактору ангіогенезу більше 362 пг/мл, S-нітрозотіолу - 0,40 ммоль/ла слід розцінювати як ендотеліальну дисфункцію з активізацією патологічного ангіогенезу.

3. З урахуванням негативного впливу підвищеного рівня онкостатину М на процеси ремоделювання міокарда лівого шлуночка рекомендується визначати рівень даного адипокіна у хворих на гіпертонічну хворобу з предіабетом / цукровим діабетом 2 типу.

4. Рекомендовано проведення у хворих на ГХ з предіабетом / ЦД 2-го типу визначення ендотеліальної функції за показниками нітратів, нітритів, рівнів ендотеліальної, індуцибельної синтаз оксиду азоту, S-нітрозотіолу для прогнозування перебігу коморбідної патології і оцінки ефективності проведеної терапії.

5. При виборі пероральних засобів цукрознижуючої терапії у хворих при асоціації гіпертонічної хвороби з цукровим діабетом 2 типу рекомендується надавати перевагу препарату класу бігуанідів метформіну, який окрім корекції гіперглікемії, позитивно впливає на ліпідний та вуглеводний профілі, поліпшує функцію ендотелію, зменшує імунозапалення, сприяє регресу гіпертрофії міокарда лівого шлуночка.

6. Прогнозування розвитку предіабету / цукрового діабету 2 типу у хворих на гіпертонічну хворобу рекомендується проводити з урахуванням апеліну, судинного ендотеліального фактору росту, онкостатину М, відношення тригліцеридів до холестерину ліпопротеїдів високої щільності, S-нітрозотіолу, товщини стінок лівого шлуночка, індексу маси тіла, тривалості гіпертонічної хвороби.

7. Оцінку ризику розвитку цукрового діабету 2 типу у хворих на гіпертонічну хворобу рекомендовано проводити із застосуванням розробленої математичної моделі з використанням градацій предикторів кардіометаболічних порушень.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Дорогой, А. П. Стрес і хвороби системи кровообігу : посіб. / А. П. Дорогой, А. Г. Кириченко та співавт. - К., 2015. - 354 с.

2. The clinical burden of type 2 diabetes in patients with acute coronary syndromes: Prognosis and implications for short-and long-term management / P. Katz, L. A. Leiter, L. Mellbin, L. Rydйn // Diabetes and Vascular Disease Research. - 2014. - 11. - Р. 395-409. - Doi : 10.1177/1479164114546854

3. Shaw, J. E. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 / J. E. Shaw, R. A. Sicree, P. Z. Zimmet // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - 87. - Р. 4-14.

4. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation. - 2013. http : // www.idf.org/diabetesatlas.

5. Протокол Цукровий діабет 2012. - http : // www.moz. gov.ua.

6. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial / S. J. Griffin, K. Borch-Johnsen, M. J. Davies et al. // Lancet. - 2011. - 378. - Р. 156-167.

7. Cardiovascular disease, chronic kidney disease, and diabetes mortality burden of cardiometabolic risk factors from 1980 to 2010: a comparative risk assessment / K. Eguchi, D. M. Lloyd-Jones, D. Goodarz, L. Yuan // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2010. - 2(8). - Р. 634-647.

8. Nolan, C. J. Type 2 diabetes across generations: from pathophysiology to prevention and management / C. J. Nolan, P. Damm, M. Prentki // Lancet. - 2011. - 378. - Р. 169-181.

9. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults / E. Selvin, M. W. Steffes, H. Zhu et al. // N. Engl. J. Med. -2010. - 362. - Р. 800-811.

10. Biomarkers of Cardiometabolic Risk, In?ammation and Disease / F. Palavra, F. Reis, D. Marado, A. Sena // Springer International Publishing. - Switzerland, 2015. - 165 с.

11. Біомаркери кардіоваскулярного ризику при артеріальній гіпертензії: монографія / О. М. Ковальова, Т. М. Амбросова, Т. В. Ащеулова, Г. В. Демиденко, О. А. Кочубей, О. В. Гончарь. - Харків : Планета-принт, 2014. - 165 с.

12. Регіональні медико-соціальні проблеми хвороб системи кровообігу. Динаміка та аналіз / під ред. В. М. Коваленка, В. М. Корнацького. - Київ, 2013. - 234 с.

13. Основні показники інвалідності та діяльності медико-соціальних експертних комісій України за 2014 рік / А. В. Іпатов, О. М. Мороз, В. А. Голик та співав. // Аналітино-інформаційний довідник. - Дніпропетровськ : Роял-Принт, 2015. - 167 с.

14. De Maria, A. N. The Worldwide State of Cardiovascular Disease / A. N. De Maria // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - 61(11). - Р. 1205-1206. - Doi : 10.1016/j.jacc.2013.02.004

15. Хвороби системи кровообігу як медико-соціальна і суспільно-політична проблема / В. М. Коваленко, В. М. Корнацький та співавт. // Аналітично-статистичний посібник. - К., 2014. - 280 с.

16. Metabolic control and cardiovascular risk factors in type 2 diabetes mellitus patients according to diabetes duration / Primary care Group for the study of Diabetes, J. F. Nadal, P. Roura-Olmeda, B. Benito-Badorrey, A. Rodriguez-Poncelas, G. Coll-de-Tuero, M. Mata-Cases // Family Practice. - 2015. - 32(1). - Р. 27-34.

17. Сахарный диабет 2 типа: скрининг и факторы риска : монография / Н. А. Кравчун, А. В. Казаков, Ю. И. Караченцев, И. М. Ильина, О. А. Гончарова. - Х. : Новое слово, 2010. - 256 с.

18. International Diabetes Federation 2011. Global Burden: Prevalence and Projections, 2011 and 2030. www.diabetesatlas.org/content/diabetes-and-impairedglucose-tolerance

19. Relationships among insulin resistance, obesity, diagnosis of the metabolic syndrome and cardiometabolic risk / M. Salazar, H. Carbajal, W. Espeche et al. // Diabetes & Vascular Disease Research. - 2011. - 8. - P. 109-116.

20. Ковалева, О. Н. Предиабет - диагностические критерии и клиническая значимость в кардиологии / О. Н. Ковалева // Здоров'я України. - 2012. - 12. - С. 24-25. - http : // health-ua.com/ pics/pdf/ ZU_2012_Cardio_6/24-25.pdf

21. Паньків, В. І. Цукровий діабет 2-го типу: як уникнути помилок і підвищити ефективність лікування / В. І. Паньків // Международный эндокринологический журнал. - 2013. - 4(52). - С. 1-6.

22. Серцево-судинний ризик: стратифікація, патогенез, прогноз : монографія / О. М. Ковальова, Т. В. Ащеулова, Г. В. Демиденко, І. В. Ситіна. - Харків : Раритети України. - 2011. - 224 с.

23. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030 / S. Wild, A. Roglic, R. Sickee et al. // Diabetes Care. - 2008. - 28(1). - P. 555-560.

24. Annual incidence and relative risk of diabetes with various categories of dysglycemia: a systematic overview and meta-analysis of prospective studies / H. C. Gerstein, P. Santaquida, P. Raina et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. - 78. - P. 305-312.

25. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implication for care / D. M. Narthan, M. B. Davidson, R. A. De Fronzo et al. // Diabetes Care. - 2007. - 30. - P. 753-759.

26. Identification of individuals with insulin resistance using routine measurements / S. E. Stern, K. Williams, E. Ferranini et al. // Diabetes. - 2005. - 54. - P. 333-339.

27. Ford, E. S. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systemic review of the evidence / E. S. Ford, G. Zhao, C. Li // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - 55. - P. 1310-1317.

28. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: популяционная стратегия и индивидуализированные программы (на основе Европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике, 2012). - К. : Морион, 2013. - 96 с.

29. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance / National Diabetes Data Group // Diabetes. - 1979. - 28. - P. 1039-1057.

30. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American Diabetes Associations // Diabetes Care. - 2010. - 1. - S. 62-69.

31. Harmonizing the metabolic syndrome: a Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity / K. Alberti, R. Eckel, S. Grundy et al. // Circulation. - 2009. - 120. - P. 1640-1645.

32. Glycemic thresholds for diabetes-specific retinopathy: implications for diagnostic criteria for diabetes / S. Colagiuri, C. M. Lee, T. Y. Wong et al. // Diabetes Care. - 2011. - 34. - Р. 145-150.

33. Цукровий діабет, предіабет і серцево-судинні захворювання: методичні рекомендації Робочої групи Асоціації кардіологів України та Асоціації ендокринологів України з метаболічного синдрому, діабету, предіабету і серцево-судинних захворювань. - К. : Асоціація кардіологів України, 2014.- 40 с.

34. Elevated carotid artery intimamedia thickness levels in individuals who subsequently develop type 2 diabetes / K. J. Huht, R. Willian, D. Revera et al. // Ahteroscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2003. - 23. - P. 1845-1850.

35. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria / The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology : Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe // Lancet. - 1999. - 354. - Р. 617-621.

36. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular and noncardiovascular diseases? / The DECODE Study Group // Diabetes Care. - 2003. - 26. - Р. 688-696.

37. Cardiovascular disease mortality in Europeans in relation to fasting and 2-h plasma glucose levels within a normoglycemic range / F. Ning, J. Tuomilehto, K. Pyorala et al. // Diabetes Care. - 2010. - 33. - Р. 2211-2216.

38. Metabolically healthy severe obesity and cardiovascular disease risk: a 6-year longitudinal prospective study / C. Wei, L. Ranson, L. Davidson et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - 63(12_S). - Doi : 10.1016/S0735-1097(14)61353-X

39. Coronary Artery calcification in type 2 Diabetes an Insulin Resistance / J. B. Meijs, M. G. Larson, B. R. D'Agostino et al. // Diabetes Care. - 2002. - 25. - P. 1313-1319.

40. Kannel, W. B. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension / W. B. Kannel, P. W. Wilson, T. J. Zhang // Am. Heart J. - 1991. - 21. - Р. 1268-1273.

41. GAMI (Glucose Tolerance in Patients with Myocardial Infaction Glucose tolerance and cardiovascular mortality): comprarising of fasting and 2-hour diagnostic arteria // Arch. Intern. Med. - 2001. - 161. - P. 397-405.

42. De Fronzo, R. A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links / R. A. De Fronzo // Diabetology. - 2010. - 53. - P. 1270-1287.

43. Nakamura, Kazuto. A link between obesity and cardiovascular disease / K. Nakamura, J. J. Fuster, K. Walsh // Adipokines. - 2014. - 3(9). - Р. 242-248.

44. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis / A. Oreopoulos, R. Padwal, K. Kalantar-Zadeh, G. C. Fonarow, C. M. Norris, F. A. McAlister // Am. Heart. J. - 2008. - 156. - Р. 13-22.

45. Body Mass Index and Mortality in Acutely Decompensated Heart Failure Across the World: A Global Obesity Paradox / R. Shah, E. Gayat, J. L. Januzzi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014. - 63(8). - Р. 778-785. - Doi : 10.1016/j.jacc.2013.09.072

46. Clark, A. L. The obesity paradox in men versus women with systolic heart failure / A. L. Clark, J. Chyu, T. B. Horwich // Am. J. Cardiol. - 2012. - 110. - Р. 77-82.