Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

Існує думка, що хронічне субклінічне запалення є ключовою ланкою в розвитку інсулінорезистентності, цукрового діабету 2 типу та кардіоваскулярних захворювань, пов'язаних з ожирінням [73]. Циркулюючі рівні фактора некрозу-б та ІЛ-6 прямо корелюють зі ступенем ожиріння та інсулінорезистентністю [58]. З іншого боку ІЛ-6 підвищує стимульовану глюкозою секрецію інсуліну [234].

Можливо, що ступінь ожиріння може впливати на рівень плазматичної активності адипокіну апеліну. Проаналізовано кількість хворих на ГХ в кластерних групах. Більшість хворих на ГХ з нормальною масою тіла віднесено до 1 кластеру при розподілі даних за ІМТ та апеліном (рис. 3.5.) Так, в 1 кластері 21,7% пацієнтів з нормальною масою тіла. Підвищену масу тіла, але не ожиріння у більшості випадків віднесено також до першого кластеру. 78% пацієнтів 1 кластера мали надмірну масу тіла. Більшість хворих на ГХ з ожирінням 1 ст. віднесено до 4 кластеру та склали 70,3% пацієнтів усього 4 кластеру. 50% хворих 3 кластера мали ожиріння 1 ступеня та 45% - предожіріння. Всі особи з ожирінням 2 ступеня віднесено до 2 кластера, та склали 59,1% пацієнтів другого кластеру.

Рис 3.5. - розподіл хворих на ГХ за масою тіла в кластерах за рівнем апеліна і ІМТ.

Відповідно до отриманих даних ми проаналізували кількість пацієнтів з дисглікемію в кожному кластері (рис. 3.6). Так, найменший відсоток супутніх порушень вуглеводного обміну, 60,8%, виявлений у пацієнтів 1 кластера. У 2 кластері встановлено 68,4% осіб з ГХ і дисглікемію. У хворих 3 і 4 кластерів супутні порушення вуглеводного обміну діагностовані в 85,6% і 91,8% випадків відповідно, при чому найбільша кількість хворих на ГХ з супутнім предіабетом складала 3 групу.

Рисунок 3.6 - Розподіл хворих з ГХ в кластерах відповідно наявності супутніх порушень вуглеводного обміну.

Проведений аналіз в кластерах показав зв'язок ожиріння, рівня апеліна і вуглеводних порушень (табл. 3.7) показав численні взаємозв'язки адипокіну апеліну як з антропометричними показниками, так і з параметрами вуглеводного профілю позитивної направленості.

Таблиця 3.7

Кореляційна матриця взаємозв'язків апеліну у виборці хворих на ГХ.

Показник	ІМТ (кг/м2)	ОТ, см	Глюкоза натще, ммоль/л	Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	Інсуліннатще, мкОд/мл	Інсулін ПТТГ, мкОд/мл	НОМА	HbA1c,
ІМТ (кг/м2)	н/д	0,77	0,37	0,63	0,51	0,64	0,48	0,36
ОТ, см	0,77	н/д	0,32	0,65	0,46	0,68	0,43	0,32
Глюкоза натще, ммоль/л	0,37	0,32	н/д	0,55	0,73	0,35	0,87	0,36
Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	0,63	0,65	0,55	н/д	0,63	0,81	0,64	0,29
Інсулін, мкОд/мл	0,51	0,46	0,73	0,63	н/д	0,67	0,94	0,36
Інсулін ПТТГ, мкОд/мл	0,64	0,68	0,35	0,81	0,67	н/д	0,65	0,24
НОМА	0,48	0,43	0,87	0,64	0,94	0,65	н/д	0,34
HbA1c,	0,36	0,32	0,36	0,29	0,36	0,24	0,34	н/д
Aпелін нг/мл	н/д	0,23	н/д	0,39	0,29	0,41	0,24	0,24

У загальній вибірці пацієнтів з ГХ кореляційний аналіз показав достовірні взаємозв'язки активності апеліна з параметрами вуглеводного обміну. Виявлено численні прямі кореляції апеліна з рівнем інсуліну натще (R = 0,29, p <0,05), глюкози та інсуліну після ПГТТ (R = 0,39 і R = 0,41 відповідно, p <0,05), - індексом HOMA (R = 0,24, p <0,05), HbA1 c (R = 0,24, p <0,05). У пацієнтів 1 кластера встановлена позитивна кореляція апеліна з HbA1 c (R = 0,53, p <0,05). У хворих 4 кластеру виявлені достовірні зворотні кореляції апеліну з ЗХС та КА (R = -0,33 й R = -0,44 відповідно, p <0,05).

Таким чином, наше дослідження показало підвищення рівня пептиду апеліну у хворих на ГХ з ожирінням, та більшою мірою активність апеліну залежить від вираженості супутньої дисглікемії. Наявність супутнього предіабету, ЦД 2-го типу з помірними порушеннями ліпідного і вуглеводного обмінів асоціюється з адаптивною високою активністю апеліну у хворих на ГХ. Значна дисліпідемія з високим індексом атерогенності у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, дисглікемію, гіперінсулінемією, гіперцітокінемією супроводжувалася виснаженням компенсаторних можливостей апеліну, зниженням активності пептиду, порівняно з пацієнтами ГХ без супутніх порушень вуглеводного обміну.

3.3 Апелін як маркер інсулінорезистентності у хворих на гіпертонічну хворобу з коморбідністю

У розвитку і прогресуванні ГХ велика роль приділяється порушенням вуглеводного обміну. Відомо, що ІР при ГХ формується в результаті дефектів рецепторів до інсуліну, порушення транспорту глюкози на пострецепторному рівні та зміни внутрішньоклітинного метаболізму глюкози. ІР розвивається в скелетних м'язах, жировій тканині й печінці. Зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну викликає гіперглікемію, у відповідь збільшується секреція інсуліну в-клітинами підшлункової залози, формується гіперінсулінемія (ГІ). ГІ сприяє прискоренню реабсорбції катіона натрію. Так само інсулін впливає на активність Na, K-АТФази, Ca, Mg-АТФази. Наслідком ІР може бути збільшення рівня внутрішньоклітинного натрію і калію. У результаті накопичення цих катіонів, посилюється чутливість судинної стінки до пресорних ефектів норадреналіну та АТ ІІ. Крім того, активація симпатичної нервової системи призводить до збільшення серцевого викиду і констрикції периферичних кровоносних судин [235].

Інсулінорезистентність (ІР) розглядається як предиктор розвитку таких патологічних станів і захворювань, як ожиріння, ЦД 2-го типу, атеросклероз [236]. ІР є незалежним фактором ризику судинних катастроф, і додатковим чинником, що погіршує перебіг і прогноз ГХ. Тривають інтенсивні дослідження механізму розвитку ІР і можливостей корекції при ГХ.

Одним з важливих прогностичних ефектів апеліна є вплив на вуглеводний метаболізм, тому ідентифікація апеліна як адипокіна призвела до висновку про зв'язок апеліна з інсуліновим сигнальним шляхом.

Зв'язок апеліна з глюкометаболічними порушеннями підтверджена у лабораторних умовах декількома групами дослідників. [237, 65].

Boucher et al. продемонстрували, що інсулін безпосередньо залучений в механізм регуляції синтезу апеліну на моделі мишей in vivo і in vitro. Але статистично значущою взаємозв'язку адіпоцітарной експресії транскрипції гена апеліна і глюкози не виявлено [65].

Враховуючи ряд дискутабельних питань щодо взаємозв'язку апеліна з показниками вуглеводного, ліпідного обмінів, метаболічними порушеннями, тому вирішено дослідити рівень апеліну в плазмі крові хворих на ГХ залежно від наявності ІР.

Обстежено 94 пацієнта з ГХ. Середній вік обстежених хворих ГБ склав 58,16 ± 0,66 років; чоловіків - n = 42, 59,57 ± 1,16 років; жінок - n = 52, 60,64 ± 1,53 років. У 57 пацієнтів з ГХ виявлена ГІ (60,0% випадків), що підтверджує факт про високий ступінь поширеності гіперінсулінемії у осіб з кардіоваскулярної патологією.

Хворі на ГХ були розділені на 2 групи залежно від рівня НОМА-IR.

1-а група 57 хворих на ГХ з рівнем НОМА-IR понад 2,77, вік 58,0 (51,5; 65,0) років, з яких 21 чоловіків, 36 жінок.

2-я група: 37 хворих на ГХ з рівнем НОМА-IR менше 2,77, вік 59,5 (49,0; 63,0) років, з яких 19 чоловіків і 18 жінок.

Пацієнти в групах достовірно не відрізнялися за віком, порівняні за статтю. Слід зазначити, що більшість хворих працездатного віку, що підкреслює соціальну важливість даної проблеми.

При графічному відображенні рівня інсуліну натще у хворих на ГХ (рис. 3.7), звертає увагу розкид даних в групі з показниками НОМА-IR понад 2,77, що може бути пов'язано з тривалістю захворювання, ступенем вираженості супутніх глюкометаболічних порушень. У 2-й групі рівень інсуліну достовірно корелював з вагою (r = 0,30; <0,05), ІМТ (r = 0,38; <0,05), ОТ (r = 0,29; <0,05 ), ОБ (r = 0,29; <0,05), що узгоджується з даними літератури щодо прогностичної ролі інсуліну в розвитку ожиріння.



Рис. 3.7 - показники інсуліну натще в групах: 0 - хворі на ГХ без ІР; 1 - пацієнти з ГХ та ІР.

Анамнестичні дані, показники периферичної гемодинаміки, лабораторного обстеження представлені в таблиці 3.8.

У хворих з ГІ зафіксований більш тривалий анамнез ГХ, що може свідчити про поступовий розвиток синдрому ІР в міру прогресування ГХ. У хворих з ПД достовірно більш тривалий анамнез ГХ. Аналізуючи показники периферичної гемодинаміки, виявлено достовірно більш високі показники САД в групі хворих з ІР, та у хворих з супутним ПД та ГІ встановлено навищі показники САТ та ДАТ.

Таблиця 3.8

Порівняльна характеристика анамнестичних даних, показників периферичної гемодинаміки, антропометрії у хворих на ГХ, залежно від наявності інсулінорезистентності.

Показники	Хворі на ГХ з ПД	Хворі на ГХ	р (Kruskal-Wallis ANOVA)
	З ІР	Без ІР	З ІР	Без ІР
Вік, роки	58,02±2,22	57,33±2,96	55,43±1,28	56,90±0,97	>0,05
Анамнез ГХ, роки	11,70±1,77	11,28±2,51	8,44±0,88	7,38±0,97	<0,05
САТ, мм.рт.ст.	174,66±6,60	170,85±4,64	165,71±2,40	164,85±2,82	<0,05
ДАТ, мм.рт.ст.	99,35±4,63	96,66±3,33	96,38±1,61	95,78±1,21	>0,05
FINDRISС, бали	14,46±1,07	12,40±1,56	11,26±0,68	9,50±0,67	<0,05
ІМТ, кг/м2	34,74±0,61	31,22±0,99	28,53±0,74	28,46±1,10	<0,05
ОТ, см	107,33±2,37	100,46±3,08	98,28±2,40	92,35±2,39	<0,05

Аналіз антропометричних даних показав достовірне збільшення маси і ІМТ у групі хворих на ГХ з ІР. Так само для пацієнтів з ГХ з ІР був характерний абдомінальний тип розподілу ожиріння, показники ОТ достовірно перевищували такі в групі хворих на ГХ без ІР. У хворих на ГХ з супутнім ПД встановлено достовірно вищі показники ІМТ та ОТ у порівнянні з хворими на ГХ без супутніх порушень вуглеводного обміну. Також у пацієнтів з ГІ обох груп показники антропометрії домтовірно перевищували значення ІМТ та ОТ хворих без ГІ. Як відомо, абдомінальне ожиріння є незалежним чинником ризику розвитку ЦД 2-го типу та предиктором серцево-судинних ускладнень.

Результати опитування за шкалою FINDRISK показали, що пацієнти з ІР набрали більшу кількість балів (рис. 3.8). Це свідчить про достовірно більш високий ризик розвитку ЦД 2-го типу протягом наступних 10 років у даної категорії хворих.



Рис. 3.8 Кількість балів за результатами опитування анкети FINDRISK у хворих залежно від наявності інсулінорезистентності.

Встановлена високодостовірна різниця у балах FINDRISС при порівнянні хворих на ГХ з супутнім ПД та пацієнтов з ГХ без порушень вуглеводного профілю. В той же час виявлено достовірно більші бали шкали у хворих з ГІ обох груп. Достовірні кореляційні взаємозв'язки антропометричних показників, параметрів вуглеводного профілю і балів FINDRISС дозволяють зробити висновок щодо прогностичної валідності опитувальника FINDRISС для виявлення груп підвищеного ризику розвитку ЦД 2-го типу. Так, в групі хворих на ГХ без ІР виявлена позитивна кореляція балів FINDRISС з віком (r = 0,37; <0,05), масою (r = 0,33; <0,05), ІМТ (r = 0,51; < 0,05), ОТ (r = 0,55; <0,05), ОС (r = 0,48; <0,05). У пацієнтів з ГХ і ІР виявлені взаємозв'язки позитивної направленості балів FINDRISK з віком (r = 0,35; <0,05); масою (r = 0,41; <0,05); ІМТ (r = 0,49; <0,05); ОТ (r = 0,39; <0,05); ОС (r = 0,50; <0,05), інсуліном ПТТГ (r = 0,45; <0,05), глюкозою натще (r = 0,41; <0,05). Враховуючи кореляційні взаємозв'язки балів FINDRISС з антропометричними показниками, можна зробити висновок про патогенетичну роль ожиріння в розвитку ЦД 2-го типу.

Аналіз даних лабораторного обстеження показав виражені глюко-метаболічні зміни у хворих на ГХ. Детальний аналіз показників вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих ГБ залежно від наявності ІР представлені в таблиці 3.9.

Таблиця 3.9

Параметри вуглеводного, ліпідного профілів, плазматичний рівень апеліна, показники ІР у хворих на ГХ залежно від наявності ІР.

Показники	Хворі на ГХ з ПД	Хворі на ГХ	р (Kruskal-Wallis ANOVA)
	З ІР	Без ІР	З ІР	Без ІР
Глюкоза натще, ммоль/л	6,68±0,26	5,80±0,59	5,75±0,26	4,49±0,22	<0,05
Глюкоза ПТТГ,ммоль/л	9,76±0,25	7,47±0,19	6,23±0,10	6,08±0,13	<0,05
Інсулін, натще мкОд/мл	25,05±1,09	10,30±0,38	21,52±1,23	9,27±0,54	>0,05
Інсулін, ПТТГ мкОд/мл	93,89±4,26	66,28±3,99	52,27±2,81	44,80±3,97	<0,05
НОМА-IR	7,35±0,39	1,33±0,54	5,03±0,35	1,52±0,06	<0,05
НОМА-FB	182,34±16,91	151,76±12,05	285,75±19,33	218,47±21,85	<0,05
Апелин, нг/мл	0,37±0,06	0,29±0,06	0,32±0,06	0,29±0,07	<0,05
ЗХС, ммоль/л	5,96±0,28	5,47±0,23	6,22±0,21	5,59±0,29	>0,05
ХС ЛПВЩ, моль/л	0,90±0,09	0,93±0,06	1,10±0,06	1,06±0,04	<0,05
ХС ЛПНЩ, моль/л	3,63±0,23	3,48±0,52	3,84±0,17	3,49±0,24	>0,05
КА	6,49±0,98	5,38±0,44	5,15±0,25	4,40±0,09	<0,05

При порівнянні показників глюкози, інсуліну натще і після проведення ПТТГ у хворих на ГХ з ІР достовірно перевищували такі у пацієнтів з ГХ без ІР в групах, та у хворих на ГХ з ПД значення вуглеводного профілю достовірно перевищують показники групи ГХ без коморбідності. Індекси ІР достовірно відрізнялися між групами. Встановлено достовірну різницю індексу функціонального стану підшлункової залози як при порівнянні хворих з ІР в групах, так і при порівнянні хворих з ПД та без коморбідності. Тривала ІР поряд з дисглікемію призводять до прогресуючої втрати активності Я-клітин підшлункової залози у хворих з коморюідністю ГХ та ПД. Виявлено типові дисліпідемічні зміни у хворих з ГБ, але при порівнянні параметрів ліпідного обміну між групами залежно від наявності ІР, встановлено достовірно більш виражені зміни ліпідограми з більш високим індексом атерогенності в осіб з ГХ та супутньою ІР.

Кореляційний аналіз в групах показав як прямий, так і зворотний взаємозв'язок параметрів ліпідного та вуглеводного обміну. Так, в групі хворих на ГХ без ІР простежується достовірний взаємозв'язок індексів ІР з параметрами ліпідограми: НОМА - ХСЛПНЩ (r = 0,35, <0,05); Caro-ТГ (r = -0,40; <0,05). У групі осіб з ГБ і ІР рівень глікозильованого гемоглобіну корелював з антропометричними показниками: -ІМТ (r = 0,52; <0,05); - ОТ (r = 0,37; <0,05); - НОМА (r = 0,30; <0,05).

Аналіз рівней апеліну у хворих на ГХ з предіабетом та пацієнтів з ГХ без порушень вуглеводного профілю в залежності від ГІ показав достовірне превалювання активності адипокіну у хворих з ГІ у обох групах. Активність пептиду у хворих без ІР між групами не відрізнялась.

Аналіз рівня апеліна в групах ГБ залежно від наявності синдрому ІР показав більш високий рівень пептиду у осіб з ІР (рис. 3.9). Даний феномен пов'язаний безпосередньо з рівнем інсуліну в крові, що підтверджує безпосередній вплив апеліну на сигнальний шлях інсуліну.



Рис. 3.9 - активність апеліну у хворих на ГХ залежно від наявності синдрому ІР.

Виявлено кореляційні зв'язку апеліну з індексом ІР Caro (r = -0,38; <0,05) і рівнем інсуліну натще (r = 0,49; <0,05). Встановлено, що інсулін контролює в адипоцитах експресію генів, відповідальних за синтез апеліна. Виявлено достовірну позитивну кореляцію адіпоцітарной експресії транскрипції гена апеліна і рівня інсуліну у гризунів. [75]. Групою вчених встановлено, що кореляція апеліна з ІР обумовлена гіперінсулінемією [67].

У групі хворих ГХ без ІР встановлено кореляційний взаємозв'язок рівня апеліна з HbA1c (r = 0,52 <0,05). В експерименті показано, що апелін сприяє засвоєнню глюкози м'язовими клітинами, культивованими скелетними м'язами і жировими клітинами [238]. Введення апеліну мишам призвело до поліпшення чутливості до глюкози на підставі проведеного ПТТГ [239].

Таким чином, на підставі отриманих даних встановлено, що наявність ІР, порушень вуглеводного профілю у хворих на ГХ з супутнім предіабетом асоційована з підвищенням ІМТ, абдомінальним типом ожиріння, супроводжується достовірно більшим плазматичним рівнем пептиду апеліну та значним підвищенням ризику розитку ЦД 2-го типу у порівнянні з хворими на ГХ без коморбідності. Достовірні кореляції апеліну з параметрами вуглеводного профілю демонструють залучення апеліну до регуляції вуглеводного обміну у хворих на ГХ, та дозволяють розглядати активність пептиду в якості маркеру ІР у хворих на ГХ.

3.4 Роль апеліну у формуванні ендотеліальної дисфункції у хворих на гіпертонічну хворобу з дисглікемією.

Ендотелій судин, як високоефективний орган, що забезпечує регуляцію тонусу судин, процесів гіпертрофії та проліферації гладком'язових клітин, модуляцію згортання крові та фібринолізу, процеси запалення, водночас є основним органом-мішенню у хворих на ГХ. [240]. Відомо, що із великої кількості біологічно активних субстанцій, що секретуються ендотелієм, саме оксид азоту (NO) регулює активність інших медіаторів, та дисфункція ендотелію, що розвивається при ГХ, пов'язана із зниженням синтезу або біодоступності NO. Метаболічна активність NO модулює окислення ліпідів плазми, деградацію циркулюючих катехлоамінів та кінінів, й тим самим, залучається до процесу атерогенезу. Адипокін апелин сприяє засвоєнню глюкози безпосередньо через АМФ протеїнкіназний шлях та eNOS. [78].

Для встановлення ролі апеліну у розвитку ендотеліальної дисфункції у хворих на ГХ з коморбідністю проведено вивчення синтезу та метаболізму оксиду азоту у хворих на ГХ з предіабетом та ЦД 2-го типу на підставі оцінки активності ендотеліальної (eNOS), індуцибельної синтаз (iNOS) оксиду азоту, встановлення рівнів S-нітрозотиолу, нітратів, нітритів в плазмі крові 116 хворих (табл. 3.2, 3.10) на ГХ І та ІІ стадії, 1-3 ступеню, серед яких - 64 жінки (55,2%), та 52 чоловіки (44,8%), у віці від 32 до 74 років. Контрольна група представлена 18 практично здоровими волонтерами, співставленими за віком та статтю.

Дослідження вазоактивного пулу оксиду азоту показало наявність ендотеліальної дисфункції у 89% хворих на ГХ, що проявлялося зниженням рівня eNOS (0,60 ± 0,11 пмоль / хв х мг білка), NO2 (11,72 ± 2,62 мкмоль / л), NO3 (19,11 ± 4, 29 мкмоль / л), p <0,05 у порівнянні з групою контролю (0,72 ± 0,05 пмоль / хв х мг білка, 12,54 ± 2,58 і 23,26 ± 2,71 мкмоль / л відповідно). Так само, у хворих на ГХ значення iNOS (0,36 ± 0,09 пмоль / хв х мг білка) і S-NO (0,42 ± 0,13 ммоль / л) в 2 рази перевищували показники групи контролю: 0,18 ± 0,02 пмоль / хв х мг білка і 0,20 ± 0,02 мкмоль / л відповідно.

При аналізі синтезу оксиду азоту в різних за віком у загальній вибірці хворих на ГХ, суттєвої різниці у активності iNOS, а також рівня S-нітрозотіолу не встановлено (S-нітрозотіол - 0,42±0,20 мМ/л, e-NOS 0,761±0,130 пмоль/хв * мг білка, i-NOS 0,565±0,093 пмоль/хв * мг білка) у пацієнтів зрілого віку (30-59 років), проти (S-нітрозотіол- 0,38±0,19 мМ/л, e-NOS - 0,675±0,098 пмоль/хв * мг білка, i-NOS 0,547±0,112 пмоль/хв * мг білка) в групі хворих літнього віку (>60 років); p_1-2>0,05), але треба зазначити, що активність e-NOS знижувалась з віком, в той час як активність i-NOS, S-нітрозотіолу підвищувалась.

При розподілі хворих на ГХ за наявністю супутнього предіабету та ЦД 2-го типу (табл. 3.10), встановлено найвиразніші зміни вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих із супутнім ЦД 2-го типу, що проявлялось у найменшому показнику нітратів та е-NOS, найвищих рівнях i-NOS та S-нітрозотіолу.

Вищі рівні параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ з супутнім предіабетом можливо пов'язані із адаптаційною реакцією організму у відповідь на розвиток ендотеліальної дисфункції.

Напрямок змін метаболітів та синтаз оксиду азоту у хворих на ГХ без супутніх порушень показників вуглеводного профілю співпадають із пацієнтами з коморбідністю, але є менш виразними.

Таблиця 3. 10

Результати дослідження вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ та з супутнім предіабетом й ЦД 2-го типу, предіабетом, пацієнтів без коморбідності.

Групи Показники	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу	Пацієнти з ГХ та предіабетом	Пацієнти з ГХ	Група контролю	Kruskal-Wallis ANOVA; медианный тест
NO2, мкмоль/л	11,01 (8,15; 12,22)	12,25 (8,79; 13,32)	11,76 (8,22; 13,55)	13,45 (10,12; 15,75)	p<0,05
NO3, мкмоль/л	18,17 (15,32; 26,11)	20,48 (13,42; 21,48)	17,26 (15,90; 20,65)	23,11 (22,34; 22,11)	p<0,05
S-NO, ммоль/л	0,41 (0,29; 0,55)	0,51 (0,37; 0,57)	0,35 (0,30; 0,47)	0,23 (0,20; 0,24)	p<0,05
eNOS, пмоль/хв х мг білка	0,59 (0,51; 0,71)	0,63 (0,53; 0,74)	0,61 (0,54; 0,64)	0,69 (0,68; 0,76)	p<0,05
iNOS, пмоль/хв х мг білка	0,35 (0,28; 0,41)	0,34 (0,30; 0,41)	0,32 (0,28; 0,41)	0,18 (0,17; 0,20)	p<0,05

Вважаючи на достовірні множинні кореляційні взаємозв'язки апеліну із параметрами вуглеводного профілю та ступенем ожиріння, ми продовжили дослідження участі апеліну у розвитку ендотеліальної дисфункціїї в групах, що були кластерізовані за рівнем апеліну та ІМТ; 93% хворих на ГХ мали підвищену масу тіла (рис. 3.4, табл 3.6.).

Результати аналізу параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту відображені у таблиці 3.11.

Дослідження взаємозв'язку рівня апеліна з активністю компонентів системи оксиду азоту у хворих на ГХ з ожирінням в кластерних групах показало, залежність розвитку ендотеліальної дисфункції від ожиріння та рівня апеліну.

Таблиця 3.11

Компоненти системи оксиду азоту у хворих на ГХ при кластерізації за рівнем апеліну та ІМТ.

Групи Показники	Кластер 1	Кластер 2	Кластер 3	Кластер 4	Kruskal-Wallis; медіанний тест
NO2, мкмоль/л	11, 62 (9,45; 14,11)	12,11 (10,42; 13,36)	11,50 (11,40; 12,15)	11,69 (8,73; 12,75)	p>0,05
NO3, мкмоль/л	18,16 (15,47; 22,48)	20,08 (15,32; 20,79)	17,76 (16,96; 20,25)	19,22 (13,42; 21,48)	p>0,05
S-NO, ммоль/л	0,39 (0,28; 0,47)	0,46 (0,36; 0,55)	0,37 (0,31; 0,53)	0,51 (0,37; 0,57)	p<0,05
eNOS, пмоль/хв х мг білка	0,62 (0,52; 0,71)	0,58 (0,50; 0,66)	0,64 (0,59; 0,68)	0,60 (0,60; 0,70)	p>0,05
iNOS, пмоль/хв х мг білка	0,33 (0,31; 0,41)	0,31 (0,28; 0,43)	0,33 (0,28; 0,40)	0,34 (0,28; 0,40)	p>0,05
Aпелин, нг/мл	0,29 (0,16; 0,38)	0,37 (0,23; 0,64)	0,87 (0,68; 1,00)	0,18 (0,14; 0,25)	p<0,01

Пацієнти 1 кластеру у 21,7% мали нормальну масу тіла, та 78% - надмірну. Більшість пацієнтів 2 кластера - 59,1% - особи з ожирінням 2 ступеня. 50% хворих 3 кластера були з ожирінням 1 ступеня та 45% - з надмірною масою тіла. У 4 кластері, 70,3% пацієнтів з ГБ були із супутнім ожирінням, й 24, 3% - з надмірною масою тіла.

Пацієнти 1 і 2 кластерів характеризувалися протилежними значеннями ІМТ. У хворих 1 кластера, з найбільш низьким ІМТ виявлений найменший анамнез ГБ. Так само помірні зміни у вуглеводному обміні супроводжувалися невираженими змінами параметрів системи оксиду азоту. Пацієнти 2 кластера відрізнялися найбільш високим значенням ІМТ, САТ, ДАТ. У порівнянні і хворими 1 кластера, у пацієнтів 2 кластера виявлений більш тривалий анамнез захворювання, статистично більш виражена дисглікемія, яка супроводжувалася достовірним зниженням рівня eNOS в порівнянні з групою контролю, достовірно значущим підвищенням рівня S-нітрозотіолу і апеліна порівняно з пацієнтами 1 кластера. Звертає увагу, що саме у 2 кластері, де переважають пацієнти з 2 ступенем ожиріння, рівень eNOS найменший в цілій вибірці.

Незважаючи на незначні відмінності в ІМТ пацієнтів 3 і 4 кластерів, виявлені протилежні значення апеліна. У хворих 4 кластера встановлено найменшу у всій вибірці активність апеліна, у пацієнтів 3 - найбільшу. Рівень пептиду у хворих 3 кластера в 3 рази перевищував середні значення інших груп. У пацієнтів 3 і 4 кластерів тривалість захворювання найбільша серед всіх пацієнтів. Аналіз лабораторних та інструментальних досліджень показав більш високі показники САТ і ДАТ у хворих 3 групи в порівнянні з 4. У хворих 4 кластера, на тлі найнижчого рівня апеліна в цілій вибірці, відзначено достовірно високі рівні S-NO, iNOS і низький рівень eNOS. Найбільш виражені зміни вуглеводного обміну виявлені у хворих 4 кластера. Значення глюкози, інсуліну натще і після ПГТТ, а так само HbA1c, індекс HOMA у хворих 4 кластера перевищували такі в інших групах.

В загальній вибірці хворих на ГХ кореляційний аналіз показав достовірні взаємозвязки активності апеліну із компонентами вазоактивного пулу оксиду азоту. Встановлені залежність рівня апеліна від S-нітрозотіолу (R=-0,26, p<0,05), рівня iNOS (R=0,39, p<0,05), значення eNOS (R=0,27, p<0,05), індекса Caro (R=-0,29, p<0,05).

У пацієнтів 1 кластера встановлена позитивна кореляція апеліна з HbA1c (R = 0,53, p <0,05). У хворих 2 і 4 кластерів виявлені достовірні кореляції апеліна і ІМТ (R = -0,72 і R = -0,41 відповідно, p <0,05), так само як адипокіна з рівнем S-нітрозотіолу (R = 0,60, p <0,05). У пацієнтів 3 кластера рівень пептиду прямо корелював з NO2 (R = 0,64, p <0,05) і NO3 (R = 0,70, p <0,05), і так само встановлена зворотна залежність активності апеліна від S-нітрозотіолу (R = -0,58, p <0,05).

Таким чином, дослідження показало наявність взаємозв'язку адипокіна апеліна з компонентами ситстеми оксиду азоту. У хворих при кластерізації за апеліном та ІМТ найвищі показники адипокіну асоціювались з підвищенням активності eNOS, що можливо розглядати як адаптаційну реакцію. Дисбаланс в системі вазоактивного пула оксида азота проявлявся у зниженні активності eNOS, та метаболітів оксиду азоту, превалюванні iNOS та S-нітрозотіолу.

Висновки до третього розділу:

- Встановлено достовірне підвищення рівня апеліна у хворих ГХ з супутнім ЦД 2-го типу в порівнянні з пацієнтами з предіабетом, хворими без коморбідного стану та групою контролю.

- У хворих з коморбідністю активність апеліну у жінок вища за чоловіків,та рівень адипокіну підвщується з віком.

- У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та предіабетом встановлені кореляційні зв'язки апеліну з параметрами вуглеводного профілю (інсулін глюкоза натще, інсулін та глюкоза після ПТТГ, HbA_1c), що доводить участь апеліну у розвитку глюко-метаболічних порушень у хаорих на ГХ з коморбідністю.

- Виразні зміни вуглеводного, ліпідного обміну, значна гіперцитокінемія призводить до зниження рівню апеліну у хворих з коморбідністю ЦД 2-го типу, що свідчить про втрату протективних влистивостей адипокіну.

- Встановлено взаємозв'язки між зростанням маси тіла та погіршенням таких показників вуглеводного обміну, як рівень глюкози, інсуліну, HbA_1c , індексу інсулінорезистентності - НОМА, функціонального стану Я-клітин підшлункової залози у пацієнтів на ГХ з коморбідністю.

- Ожиріння супроводжується експресією пептиду, та більшою мірою активність апеліна залежить від виразності порушень вуглеводного пофілю і ІР.

- Достовірні кореляційні взаємозв'язки антропометричних показників, параметрів вуглеводного профілю і балів FINDRISС дозволяють зробити висновок щодо прогностичної валідності опитувальника FINDRISС для виявлення груп підвищеного ризику розвитку ЦД 2-го типу.

- Дисфкункція ендотелію встановлена в 89% випадків загальної вибірки, та активація окислюваного метаболізму L-аргініну із зміною співвідношення активності ізоформ NO-синтаз в плазмі крові в бік превалювання індуцибельної NO-синтази.

- Наявність супутнього ЦД 2-го типу у хворих на ГХ сприяє розвитку ендотеліальної дисфункціїї з виразним зниженням активності ендотеліальної синтази, підвищенням індуцибельної синтази оксиду азоту та S-нітрозотіолу, втраті протекторних властивостей оксиду азоту.

- Підвищення рівня S-нітрозотіолу в плазмі крові свідчить про оксидантний стрес, надмірне утворення вільних радикалів та зниження біодоступності оксиду азоту.

- У хворих на гіпертонічну хворобу з предіабетом підвищення рівня ендотеліальної синтази оксиду азоту та метаболітів оксиду азоту, можливо, пов'язано із адаптаційними механізмами.

- Кореляційні взаємозвязки рівня апеліну з компонентами вазоактивного пулу оксиду азоту свідчать про залучення пептиду апеліну у розвиток ендотеліальної дисфункціїї, та втраті протективного потенціалу апеліну.

РОЗДІЛ 4. РОЛЬ СУДИННОГО ЕНДОТЕЛІАЛЬНОГО ФАКТОРУ РОСТУ У ФОРМУВАННІ ДИСГЛІКЕМІЇ, ДИСЛІПІДЕМІЇ, ІМУНОЗАПАЛЕННЯ, ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

4.1 Вікові та гендерні особливості фактору ангіогенезу у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, залежно від наявності дисглікемії: взаємозв'язок з параметрами ліпідного та вуглеводного обмінів

Коморбідність гіпертонічної хвороби та цукрового діабету 2 типу впливають на швидкість формування атеросклеротичного ураження коронарних та периферичних судин, що стає підґрунтям для виникнення атеротромботичних ускладнень у різних відділах артеріального русла, що суттєво погіршують прогноз життя пацієнтів, підвищують строки інвалідізації та частоту летальних випадків. Головну роль у патогенезі атеросклеротичного ураження артерій відіграє мультифункціональний цитокін - судинний ендотеліальний фактор росту, що продукується різними типами клітин. VEGF сприяє діференціації мононуклеарних клітин-попередників (СD34+) у ендотеліальні клітини. Експериментальні та клінічні дослідження показали, що VEGF сприяє міграції макрофагів, проліферації гладеньком'язових клітин, що є ключовим для прогресування атеросклерозу. В той же час показано, що VEGF має й протекторні властивості, але в досить низькій концентрації. Активно дискутуються питання щодо активності VEGF у різному віці. Багато дослідників в експерименті вивчають ефекти VEGF щодо виразності атеросклеротичних проявів та експресії цього цитокіну.

Метою даного дослідження було вивчення вікових та гендерних особливостей активності VEGF у хворих на гіпертонічну хворобу, залежно від наявності дисглікемії. Обстежено 82 хворих на ГХ ІІ стадії 1- 3-го ступеню. Більшість хворих (70%) на ГХ мали супутній предіабет 20 (24,3%) та 39 хворих на ГХ (42,7%) мали супутній ЦД 2-го типу. Тривалість ГХ перевищувала анамнез ЦД 2-го типу. Групи співставлені за віком та статтю.

Аналіз отриманих даних показав, що рівень VEGF в загальній вибірці був статистично значуще вищим у хворих на ГХ у порівнянні із групою контролю (333,94±16,49 пг/мл та 245,33±8,47 пг/мл відповідно).

У загальній виборці хворих особи похилого віку згідно класифікації ВООЗ (середній вік 63,23±0,49 років) склали 52,7%, а зрілого віку (середній вік - 50,78±1,07 років) - 47,3%. Показники VEGF в плазмі хворих похилого віку були статистично вищими у порівнянні із хворими зрілого віку (358,00±26,4 проти 305,37±16,98 пг/мл, р<0,05 відповідно). Аналіз рівня VEGF в плазмі хворих на ГХ в залежності від наявності коморбідного стану (рис.4.1) показав достовірно вищі показники VEGF у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та предіабетом у порівнянні з групою на ГХ без коморбідного стану та у порівнянні з групою контролю.

Рис. 4.1 - плазматичний рівень судинного ендотеліального фактору росту у хворих різних вікових категорій в групах пацієнтів з ГХ та коморбідністю.

Встановлено достовірне (р<0,05) превалювання рівнів VEGF у хворих похилого віку у порівнянні з пацієнтами зрілого віку у всіх зазначених групах. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2 рівень VEGF похилого віку перевищував показники зрілого віку (393,61±26,87 vs 344,14±33,04 пг/мл, р<0,05). У пацієнтів із коморбідністю ГХ та предіабету рівень пептиду становив (338,87±33,72 у хворих похилого віку проти 317,30±44,67 пг/мл, р<0,05). В групі порівняння рівень пептиду у пацієнтів старшої вікової групи склав 315,84±26,67 та 287,75±44,32 пг/мл, р<0,05 у пацієнтів зрілого віку). В групі контролю тенденція зберігалася: 253,63±16,81 vs 236,87±13,34 пг/мл, р<0,05.

Винайдені гендерні особливості активності VEGF у хворих на ГХ загальної вибірки. Кількість жінок становила 55,5%, чоловіків - 45,5%. Середній вік пацієнтів жіночої статі складав 27,77±1,20 років, а чоловічої статі - 57,23±1,47 років. Активність VEGF жінок вища за чоловіків (348,49±25,83 пг/мл проти 314,54±17,05 пг/мл відповідно, р<0,05). В групі чоловіків встановлений достовірний кореляційний зв'язок VEGF із індексом талія/стегна (R=0,31 p<0,05).

Аналіз гендерних особливостей рівня VEGF у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану показав збереження тенденцій загальної вибірки. Так, у жінок із корбідністю ГХ та ЦД 2-го типу, предіабету показники VEGF (393,67±26,84 пг/мл та 343,33±40,72 пг/мл) достовірно перевищували (р<0,05) рівні пептиду у чоловіків даних груп (316,72±23,53 пг/мл та 301,01±36,27 пг/мл), а також значення VEGF групи на ГХ без коморбідного стану (чоловіки - 344,77±38,93 пг/мл, жінки - 276,53±28,91 пг/мл) та групи контролю (чоловіки - 234,77±18,65 пг/мл, жінки - 242,53±15,25 пг/мл), (рис. 4.2).

Аналіз активності VEGF в залежності від тривалості ГХ показав, що ступінь активності цитокіну підвищувалась пропорційно тривалості хвороби (таб. 4.1).



Рис. 4.2 - порівняльний графік значень VEGF у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану та гендерної ознаки.

Таблиця 4.1

Активність VEGF у хворих загальної вибірки зрілого та похилого віку в залежності від тривалості ГХ.

Вік за ВООЗ Тривалість ГХ	Хворі зрілого віку (n=34)	Хворі похилого віку (n=38)
до 5 років	292,83±29,48*	334,59±27,63*
6-10 років	312,67±24,17	324,99±50,23
Більше 10 років	369,99±40,67*	411,96±46,36*

Примітка: * - достовірність р<0,05 при порівнянні груп

У хворих зрілого віку активність VEGF була меншою. Найнижчі показники VEGF виявлені в групі зрілого віку при тривалості хвороби до 5 років (р<0,05), та підвищувались пропорційно тривалості хвороби. В групі хворих похилого віку тенденція до підвищення рівню VEGF зберігалась. Достовірна різниця між показниками активності VEGF виявлена у хворих з анамнезом ГХ більше 10.

Згідно розподілу за ступенем підвищення артеріального тиску, активність VEGF зростала пропорційно до підвищення САТ. Так в групі із 1 ступенем ГХ показники VEGF становили 327,21±39,02 пг/мл, 2-м ступенем - 339,73±41,82 пг/мл, 3-м ступенем - 356,84±20,80 пг/мл. Відмічений достовірний негативний кореляційний зв'зок VEGF із рівнем ендотеліальної синтази оксиду азоту (R=-0,52, p<0,05).

Більш детальний аналіз хворих на ГХ в залежності від віку та статі (таб 4.2) показав, що в групі хворих зрілого віку, активність VEGF у чоловіків достовірно вища за показники жінок, а в групі похилого віку навпаки. Тож можливо даний феномен пов'язаний із гормональним фоном жінок різних вікових категорій. В групі хворих із тривалістю захворювання 6-10 років винайдено кореляційний зв'язок VEGF із рівнем САТ (R=0,59, p<0,05). А в групі хворих із тривалістю ГХ більше 10 років VEGF корелював із рівнем ХС ЛПВЩ (R=-0,62, p<0,05).

Таблиця 4.2

Дані лабораторного та інструментального обстеження хворих на ГХ загальної вибірки в залежності від віку та статі (M±SE).

Вік за ВООЗ Показник	Хворі зрілого віку (n=34)	Хворі похилого віку (n=38)
	Ч	Ж	Ч	Ж
VEGF, пкг/мл	326,79±23,80	281,08±23,44	298,53±24,43	388,93±36,90
САТ, мм.рт.ст.	159,71±3,42	150,15±3,89	162,00±7,95	159,63±4,15
ДАТ, мм.рт.ст.	95,14±1,84	91,53±2,22	92,36±3,53	94,18±2,11
Вага, кг	89,78±4,57	81,46±3,60	93,09±3,58	78,68±2,98
ОТ, см	102,00±4,28	99,00±3,14	108,81±3,33	100,45±2,92
ОБ,см	105,5714±1,73	111,2308±2,47	106,8182±2,24	110,95±2,40
ОТ/ОБ	0,96±0,01	0,88±0,02	1,01±0,02	0,90±0,01
ХС, ммоль/л	5,69±0,42	5,01±0,19	5,25±0,35	4,88±0,15
ТГ, ммоль/л	2,66±0,17	2,26±0,20	1,73±0,33	1,56±0,17
ХСЛПВЩ, ммоль/л	1,15±0,08	1,15±0,06	1,17±0,07	1,22±0,05
ХСЛПНЩ, ммоль/л	3,31±0,33	2,83±0,20	3,29±0,25	2,95±0,14
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	1,21±0,07	1,03±0,09	0,78±0,15	0,71±0,07

Підвищення активності VEGF у чоловіків зрілого віку супроводжувалось також більш високими рівнями як САТ, так і ДАТ. Антропометричні дані, такі як вага, об'єм талії та стегон, індекс талія/стегна, також вищі у чоловіків ніж показники жінок тієї ж вікової групи.

У чоловіків зрілого віку експресія VEGF асоціювалась з дисліпопротеідемією та підвищеними рівнями холестерину, тригліцеридів, холестерину низької та дуже низької щільності у порівнянні із жінками цієї вікової групи.

В групі похилого віку, незважаючи на те, що у жінок активність VEGF вища, ніж у чоловіків даної групи, зміни ліпідного обміну більш виражені у чоловіків. Значення САТ та ДАТ вищі також у чоловіків.

В групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу у осіб жіночої статі встановлено кореляційну залежність VEGF від ОТ: R=0,38 та апеліну VEGF R=-0,60, p<0,05. У хворих даної групи чоловічої статі встановлено зв'язок VEGF з апеліном: R=0,84, p<0,05.

В групі з ГХ та предіабетом у чоловіків встановлено зворотну залежність функціонального стану підшлункової залози від рівня судинного ендотеліального фактору росту: HOMA FB - VEGF R=-0,79, p<0,05. Також у чоловіків з ГХ та предіабетом рівень VEGF залежав від ДАД R=0,92, ОС R=0,73, ОсМ R=-0,90, апеліну R=0,88, p<0,05. У жінок з ГХ та предіабетом встановлено кореляційні взаємозв'язки VEGF з ІМТ - R=0,48, глюкозою ПТТГ - R=0,91, інсуліном ПТТГ - R=0,74, ОсМ R=-0,88, ІЛ-6 R=-0,82, p<0,05.

В групі хворих на ГХ без коморбідного стану чоловічої статі виявлено зв'язок VEGF з апеліном R=0,77, Осм R=-0,82, ІЛ-6 R=-0,68, p<0,05. У жінок групи з ГХ без супутніх порушень вуглеводного профілю встановлено достовірний зв'язок VEGF з апеліном R=0,80, p<0,05.

Таким чином, плазматичні рівні VEGF у хворих на ГХ з коморбідністю ЦД 2-го типу та предіабету статистично достовірно перевищували показники групи на ГХ без коморбідного стану та значення пептиду в групі контролю, й підвищувались пропорційно тривалості хвороби та ступеню ГХ. У хворих зрілого віку рівень VEGF був статистично меншим, ніж в групі хворих похилого віку. Показники VEGF у жінок були вищими за чоловіків, але детальний аналіз показав, що зрілі чоловіки мали достовірно вищу активність VEGF ніж жінки тієї ж вікової категорії, а в групі похилого віку навпаки. При аналізі вікових та гендерних особливостей в групах хворих в залежності від навності дисглікемії, встановлено вплив супутніх змін параметрів ліпідного профілю та ІМТ на плазматичний рівень судинного ендотеліального фактору росту.

4.2 Судинний ендотеліальний фактор росту як маркер розвитку дисглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу

Значну роль у прогресуванні ГХ відіграє інсулінорезистентність (ІР), з якою пов'язаний розвиток кардіальних ускладнень. Надмірна кількість інсуліну веде до зростання маси жирової тканини, що разом із десенситізацією інсулінових рецепторів посилює ІР. Гіперінсулінемія викликає дисфункцію ендотелія, що стимулює синтез вазоконстрикторів (ендотелін-1, ангіотензин), знижує секрецію вазодилататорів (простациклін, оксид азоту). При ІР підвищуються синтез й активність ендотеліального фактору росту, інсуліноподібного фактору росту-1, інгібітора активатора плазміногена-1, при чому ці субстрати стимулюють зріст кардіоміоцитів та гліденьком'язових клітин стінки судин, що супроводжується патологічним ремоделюванням серця та судин. ІР потенціює адгезію й агрегацію клітин крові, особливо тромбоцитів, посилює утворення ангіотензиногену-ІІ й активує ангіотензиноген-альдостеронову систему. Підвищує реабсорбцію натрію та калію в нирках із накопиченням в стінці судин, що сенсибілізує судини до вазопресорів. Дестабілізує функцію автономної нервової системи (тонізує симпатичний, й пригнічує парасимпатичний відділи). Тканева симпатікотонія активує ліполіз із підвищенням в крові концентрації вільних жирних кислот й синтезу тригліцеридів у печінці. Гіпертригліцеридемія преципітує ІР й атерогенез, що утворює порочне коло.

Метою дослідження було вивчення плазмового рівню VEGF у хворих на ГХ, залежно від наявності порушень вуглеводного профілю, та встановлення впливу дисглікемії та інсулінорезистентності на показники VEGF зазначених в зазначених групах пацієнтів.

Обстежено 92 хворих на ГХ ІІ стадії 1- 3-го ступеню. 52,17% хворих (48 хворих) на ГХ з дисглікемією: коморбідність ГХ та ЦД 2-го типу та ГХ та предіабету.

Обстежені пацієнти були співставлені за віком та статтю. Детальна характеристика груп наведена у таблиці 4.3. Показники САТ та ДАТ у хворих із поєднаною патологією перевищували значення групи ГХ. Також звертає на себе увагу підвищення маси тіла та ІМТ у хворих в групі ГХ та у пацієнтів із коморбідним станом із найвищими значеннями у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу. Показники відношення талії до стегон в групі хворих з коморбідним станом із найвищими значеннями в групі хворих із ГХ та ЦД 2-го типу достовірно перевищували показники групи порівняння.

При дослідженні вуглеводного профілю встановлено достовірне підвищення глікозильованого гемоглобіну, глюкози, в групі ГХ з ЦД 2 у порівнянні із групою хворих на ГХ без коморбідності та групою контролю.

Показники глюкози натще та глюкози постпрандіально в групі хворих із ГХ достовірно перевищували значення групи контролю. Також інсулін натще та постпрандіально достовірно відрізнявся в групі з ГХ від групи контролю. У хворих на ГХ з предіабетом показники вуглеводного профілю суттєво відрізнялись від параметрів групи порівняння, але були достовірно меншими за показники хворих із коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу. Індекс ІР змінювався пропорційно порушенням вуглеводного обміну у хворих на ГХ з достовірною різницею при порівнянні пацієнтів з коморбідним станом та групи порівняння.

Таблиця 4.3

Показники лабораторного та інструментального обстеження хворих, в залежності від супутньої патології, (M±SE).

Групи Показник	Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу	Хворі на предіабет	Хворі на ГХ	Група контролю
Вік, роки	62,4±0,88	53,2±1,54	54,5±1,27	54,3±3,10
САТ, мм.рт.ст.	162,51±4,16*	160,0±1,82	157,63±2,81*	118,5±0,02
ДАТ, мм.рт.ст.	93,03±1,79	95,0±1,82	93,87±1,59	88,2±0,05
Вага, кг	89,00±2,79*	91,87±3,30	87,39±2,59*	65,5±3,19
ІМТ, кг/м2	31,84±0,73*	31,64±0,86	30,32±0,90*	22,04±0,62
ОТ, см	104,74±2,59*	108,50±2,14	103,9±2,37*	76,10±2,14
ОС,см	111,25±1,42*	114,87±2,31	108,24±1,97*	92,50±1,80
ОТ/ОС	0,94±0,01	0,94±0,02	0,92±0,01	0,82±0,02
Глікозильований гемоглобін,%	7,58±0,14*	6,80±1,16	6,50±0,30*	4,14±0,14
Глюкоза натще, ммоль/л	6,89±0,36*	5,63±0,29	5,15±0,17	4,65±0,13
Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	-	7,84±0,32	6,87±0,23*	4,87±0,59
Інсулін натще, мкМОд/мл	24,33±1,35*	21,14±2,22*	17,20±1,48*^	7,27±0,60
Інсулін ПТТГ, мкМОд/мл	-	77,04±3,61*	60,72±3,77*	13,70±0,71
Індекс НОМА	7,80±0,76*	5,59±0,77*^	4,20±0,48*^	1,51±0,15
VEGF, пг/мл	378,33±32,2*	305,27±28,17^	356,241±18,93*	245,33±8,47

Примітка: * - достовірність р<0,05 у порівнянні із групою контролю, ^ - достовірність р<0,05 у порівнянні груп ГХ та ЦД 2-го типу.

Найвищі значення індексу НОМА встановлені у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу. Рівень VEGF в плазмі хворих на ГХ був значно вищий за показники групи контролю. Найвищі значення цього цитокіну виявлені в групі із коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу. У хворих на предіабет встановлено нижчі показники активності VEGF серед груп, але достовірно вищі за групу контролю.

При подальшому розподілі групи хворих на предіабет на групу із гіперглікемією натще (ГН) та порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ), встановлено, що у хворих із ПТГ рівень VEGF достовірно вище за пацієнтів з ГН та становив 385,77±39,07 пг/мл та 283,97±23,01 пг/мл відповідно (рис. 4.3). Також у хворих із ПТГ рівень САТ перевищував показники групи із ГН (166,6±2,10 проти 156,0±1,63 відповідно). Рівень ДАТ у хворих із ПТГ складав 100,0±1,10 мм.рт.ст. проти 92,0±2,49мм.рт.ст. групи ГН.

Рис. 4.3. - Показники судинного ендотеліального фактору росту, гемодинаміки, антропометрії у хворих на ГХ з предіабетом: гіперглікемією натще та порушеною толерантністю до глюкози.

Хворі із ПТГ достовірно відрізнялись за вагою від групи із ГН (101,00±4,42 проти 86,40±3,70, р<0,05). ІМТ групи ПТГ недостовірно був вищим за групу ГН (32,98±1,34 й 30,84±1,09 відповідно). У хворих із ПТГ абдомінальне ожиріння більш виражене за групу ГН. ОТ ГН - 105,60±3,44 см, ОТ ПТГ - 113,33±3,10 см. ОС ГН - 113,80±3,31 см, ОС ПТГ - 116,66±2,95 см. За даними дослідження Sйverine Ledoux [241] VEGF є незалежним предиктором розвитку атеросклерозу у хворих із метаболічними порушеннями й ожирінням. При аналізі вуглеводного обміну встановлено (рис. 4.4), що рівень глюкози натще в групах був вище у хворих з ГН (6,35±0,20 ммоль/л в групі ГН та 5,87±0,71 ммоль/л в групі ПТГ).

Рис. 4.4. - Показники вуглеводного профілю у хворих на ГХ з предіабетом: гіперглікемією натще та порушеною толерантністю до глюкози.

Рівень глюкози постпрандіально в групі ПТГ достовірно перевищував показники хворих з ГН - 6,99±0,09 ммоль/л в групі ГН та 9,27±1,01 ммоль/л в групі ПТГ. Глікований гемоглобін в групі ГН - 6,67%, а у хворих з ПТГ - 6,22%. Показники інсуліну натще вище в групі ГН (23,93±2,46 мкМОд/мл проти 17,49±3,79 мкМОд/мл), інсуліну ППТТГ в групі ПТГ також достовірно перевищували значення групи ГН (70,39±3,57 мкМОд/мл проти 88,13±5,51 мкМОд/мл).

Аналіз взаємозв'язків VEGF показав достовірний вплив САТ на показники пептиду (рис.4.5) R=0,42 (р<0,05) у загальній вибірці хворих на ГХ. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу встановлено достовірний взаємозв'язок VEGF з ІМТ та індексом ІР: R=0,88 (р<0,05) та R=0,96 (р<0,05) відповідно. У хворих на ГХ з предіабетом при аналізі взаємозв'язків VEGF з компонентами вуглеводного профілю виявлено достовірний вплив глюкози та інсуліну ПТТГ на рівень пептиду R=0,93 (р<0,05) та R=0,71 (р<0,05) відповідно (рис. .4.6, 4.7).

Рис. 4.5. Кореляційні взаємозв'язки між рівнем VEGF та САТ у хворих на ГХ загальної вібірки.

Рис. 4.6. Кореляційні взаємозв'язки між рівнем VEGF та інсуліном ПТТГ у пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом.



Рис. 4.7. Кореляційні взаємозв'язки між рівнем VEGF та глюкозою ПТТГ у пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом.

У хворих із ГН кореляційний зв'язок VEGF встановлений із рівнем глюкози ПТТГ - R=0,70 (р<0,05). Виявлена кореляція інсуліну натще із ІМТ та ОТ (R=0,63 (р<0,05) та R=0,77 (р<0,05) відповідно). Встановлена позитивна кореляція глюкози натще та ОТ - R=0,77 (р<0,05).

В групі хворих із ПТГ кореляційні зв'язки виглядали наступним чином: рівень VEGF із глікозильованим гемоглобіном - R=0,88 (р<0,05), віком - R=0,95 (р<0,05), ІМТ - R=0,93 (р<0,05), ОС - R=0,92 (р<0,05); глюкоза натще й вага - R=0,99 (р<0,05); інсулін натще - ОТ/ОС - R=0,96 (р<0,05); інсулін постпрандіально -ОБ - R=0,81 (р<0,05); глікозильований гемоглобін із ІМТ та САТ (R=0,93 (р<0,05) та R=0,98 (р<0,05) відповідно).

У хворих групи порівняння, низьки рівні VEGF, можливо виявляють проективну дію, про що можна судити на підставі достовірних негативних кореляційних взаємозв'язків рівню VEGF з параметрами ліпідного профілю: ХС та ХС ЛПНЩ (R=-0,59 (р<0,05) та R=-0,55 (р<0,05)).

Таким чином, вивчення взаємозв'язків вуглеводного обміну, антропометричних даних і активації VEGF у хворих на ГХ у сполученні з предіабетом, ЦД 2-го типу дозволило зробити висновок про прямий зв'язок активності фактору ангіогенезу, дисглікемії, підвищенної маси тіла у гіпертензивних пацієнтів залежно від наявності дисглікемії.

4.3 Взаємозв'язок судинного ендотеліального фактору росту з ожирінням, імунозапаленням, ендотеліальною дисфункцією у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім предіабетом, ЦД 2-го типу

Дисфункція ендотелію розглядаться як один із провідних патогенетичних факторів розвитку мікро- й макросудинних ускладнень у хворих на ГХ та ЦД 2-го типу.

Для встановлення зв'язку надмірної маси тіла із ступенем експресії VEGF та розвитком ендотеліальної дисфункції, імунозапалення хворі розподілені згідно ІМТ згідно класифікації ожиріння за ВООЗ. Так, у хворих без ожиріння (n=34), рівень VEGF становив 302,32±22,59 пг/мл, у пацієнтів із надмірною масою тіла (n=30) - 330,47±21,59 пг/мл. В групах із ожирінням 1 (n=20) та 2 (n=12) ступеню рівень цитокіну становив - 348,52±40,18 пг/мл та 374,86±40,49 пг/мл відповідно. Різниця у показниках в групах достовірна (р<0,05). Тож, рівень активності VEGF підвищувався пропорційно до наростання маси тіла. В групі без ожиріння виявлені наступні кореляційні зв'язки: VEGF - тригліцериди - R=0,57 (р<0,05); VEGF - холестерин ліпопротеідів дуже низької щільності - R=0,57 (р<0,05); VEGF - інсулін ПТТГ - R=0,75 (р<0,05); інсулін натще - ОТ - R=0,83 (р<0,05); інсулін натще - ОС - R=0,65 (р<0,05); інсулін натще - ОТ/ОС - R=0,55 (р<0,05); НОМА-ОТ - R=0,68 (р<0,05); НОМА-ОС- R=0,57 (р<0,05); глюкоза натще - загальний холестерин - R=0,56 (р<0,05); інсулін ПТТГ - R=0,75 (р<0,05); інсулін ПТТГ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності - R= -0,55 (р<0,05). В групі хворих із ожирінням 2 ступеню рівень VEGF корелював із ОС- R=0,70 (р<0,05).

Для встановлення впливу абдомінального типу ожиріння (АО) на рівень судинного ендотеліального фактору росту, хворі на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, предіабетом розподілено згідно наявності абдомінального типу ожиріння. Абдомінальний тип розподілу жирової тканини діагностоівно у 84,5% пацієнтів загальної вибірки. Пацієнти в групах співставлені за віком та статтю. Аналіз антропометричних, гемодинамічних параметрів, показників вуглеводного та ліпідного профілю (табл. 4.4) показав достовірне підвищення ОТ, ІМТ, САТ, ДАТ у хворих з АО зазначених груп у порівнянні з хворими без АО відповідних категорій.

Таблиця 4.4

Антропометричні, гемодинамічні параметри у хворих на ГХ, залежно від наявності дисглікемії та абдомінального ожиріння, (M±SE).

Група/Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	Без АО	З АО	Без АО	З АО	Без АО	З АО
Вік, роки	56,13±1,58	56,05±1,21	57,20±1,12	58,12±1,31	58,45±1,42	58,62±1,39
Тривалість ГХ	9,40±1,19	11,90±0,86	9,20±0,45	10,32±0,54	8,00±0,88	7,96±1,00
Тривалість ЦД 2-го типу	4,65±0,44	4,12±0,65	-	-	-	-
САТ, мм.рт.ст.	171,31±4,87	175,21±5,32	158±5,65	170±2,32	163,66±3,21	166,21±2,65
ДАТ, мм.рт.ст.	97,54±1,84	99,52±2,31	96,54±1,21	96,22±1,54	95,85±1,45	96,76±1,57
ІМТ, кг/м2	30,73±0,87	32,43±0,50	30,04±0,42	34,00±0,64	25,72±0,51	31,35±0,98
ОТ, см	94,00±2,81	107,23±1,47	86,00±3,58	107,20±1,69	85,91±1,37	105,40±2,16
ОТ/ОС	0,88±0,01	0,95±0,01	0,89±0,03	0,95±0,01	0,87±0,01	0,93±0,01

Анамнез ГХ в групі хворих на ГХ з ЦД 2 без АО типу суттєво не відрізнявся від інших груп. А в групі з АО у хворих з коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу достовірно перевищувала показники апамнезу хворих інших груп. Тривалість ЦД в групі без АО дещо довша за хворих з АО. У хворих з коморбідним станом показники ОТ, ІМТ, ДАТ, САТ вищі у порівнянні з групою хворих на ГХ без супутніх порушень вуглеводного профілю.

Аналіз параметрів вуглеводного профілю (табл. 4.5) показав достовірні відмінності показників у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу у порівнянні з хворими на ГХ з супутнім предіабетом та пацієнтами без супутніх порушень вуглеводного профілю. Найвищі рівні значення індексу ІР встановлені в групі з коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу, та перевищували значення групи ГХ з предіабетом та без коморбідності. Встановлено внутригрупові відмінності індексу ІР та встановлено достовірно вищі показники у хворих з наявним АО. Рівень інсуліну у хворих на ГХ з коморбіднімстю ЦД 2-го типу та супутнім АО у 1,56 рази перевищував показники хворих на ГХ з АО без коморбідного стану.

Таблиця 4.5

Параметри вуглеводного профілю у хворих на ГХ, залежно від наявності дисглікемії та абдомінального ожиріння, (M±SE).

Група/Показник	ГХ з ЦД 2-го типу	ГХ з предіабетом	ГХ
	Без АО	З АО	Без АО	З АО	Без АО	З АО
Глікозильований гемоглобін,%	7,87±0,31	8,00±0,28	4,98±0,54	6,54±0,21	5,74±0,21	5,71±0,20
Глюкоза натще, ммоль/л	7,99±0,45	8,87±0,31	6,49±0,12	6,62±0,21	4,88±0,09	4,82±0,11
Глюкоза ПТТГ, ммоль/л	-	-	6,96±1,12	7,90±0,28	6,04±0,10

Подобные документы

• Особливості перебігу гіпертонічної хвороби в залежності від типів ремоделювання серця та судин

  Взаємовідношення ремоделювання судин і серця, порушень цитокінової системи у хворих на гіпертонічну хворобу та критерії діагностики перебігу хвороби як передумови корекції лікування. Алгоритми і математичні моделі діагностики порушень імунного статусу.
  
  автореферат [59,7 K], добавлен 07.04.2009
  

• Вплив лерканідипіну і бісопрололу на функції ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу, поєднану з ішемічною хворобою серця

  Гіпертонічна та ішемічна хвороби. Застосування антигіпертензивних препаратів, які мають органопротекторні та ендотеліопротекторні властивості. Особливості дисфункції ендотелію, ремоделювання серця та сонних артерій у хворих на гіпертонічну хворобу.
  
  автореферат [155,5 K], добавлен 09.03.2009
  

• Особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу

  Клінічні особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу. Структурних змін речовини головного мозку у обстежених хворих. Особливості церебральної і периферичної гемодинаміки. Метаболічні порушення у хворих.
  
  автореферат [36,8 K], добавлен 07.04.2009
  

• Діастолічна функція серця у хворих на цукровий діабет 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічної терапії

  Вплив ступеня компенсації діабету та способу корекції вуглеводного обміну на виразність і частоту ДД міокарда у хворих із цукровим діабетом 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця. Вплив метаболічних препаратів на діастолічну функцію серця.
  
  автореферат [32,9 K], добавлен 12.03.2009
  

• Особливості вуглеводного метаболізму та кисневого бюджету головного мозку у хворих з декомпенсованим цукровим діабетом та його патогенетична інтенсивна терапія

  Особливості загального стану організму на основі дослідження системної гемодинаміки, дихання та функції нирок у хворих з декомпенсованим цукровим діабетом в умовах стандартної терапії та при застосуванні у комплексі реамберину. Зміни кисневого бюджету.
  
  автореферат [65,7 K], добавлен 06.04.2009
  

• Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

  Закономірності розвитку уражень АНС при цукровому діабеті. Методи ранньої діагностики, патогенетично-обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на цукровий діабет 1 типу. Лікування сірковмісними препаратами та вплив їх на перебіг хвороби.
  
  автореферат [147,5 K], добавлен 17.02.2009
  

• Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції шлункових дисритмій у хворих на цукровий діабет 2-го типу

  Клінічні особливості перебігу шлункових дисритмій у хворих на ЦД 2-го типу та ФД. Дослідженняи і аналіз вмісту гастроінтестинальних гормонів та стану вуглеводного обміну. Вплив мосаприду на показники МЕФШ у хворих з уповільненим спорожненням шлунку.
  
  автореферат [42,5 K], добавлен 21.03.2009
  

• Кальцієвий гомеостаз і порушення фібриноліза у метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу літнього й старечого віку

  Оптимізація антигіпертензивної терапії у метеолабільних хворих на гіпертонічну хворобу літнього й старечого віку на основі вивчення особливостей порушень кальцієвого гомеостазу, фібринолітичної і згортаючої систем крові. Порівняльний аналіз показників.
  
  автореферат [32,8 K], добавлен 21.03.2009
  

• Застосування синусоїдальних модульованих струмів в лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім синдромом апное уві сні

  Особливості клінічного перебігу гіпертонічної хвороби у хворих із супутнім синдромом сонних апное. Вплив синусоїдальних модульованих струмів у стандартному режимі на клініко-лабораторні і функціональні показники серцево-судинної і респіраторної систем.
  
  автореферат [52,8 K], добавлен 21.03.2009
  

• Реабілітаційна програма поетапного комплексного не медикаментозного відновного лікування хворих на артеріальну гіпертонію

  Фізична реабілітація в системі комплексного відновного лікування хворих на гіпертонічну хворобу. Клінічна характеристика хворих контрольної і експериментальної груп. Динаміка показників в період відновної терапії. Використання засобів фізіотерапії.
  
  дипломная работа [1,1 M], добавлен 05.03.2013
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам