Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

VEGF активує ангіогенез в кардіоміоцитах шляхом стимуляції gp 130 [158]. OсM корелює з VEGF, а також, стимулює вироблення VEGF у гладком'язових клітинах коронарних артерій і аорти людини. Показано, що OСM може сприяти атеросклеротичному ураженню і дестабілізації судин. Показано, що ОсМ сприяв секреції VEGF при концентрації 450 пмоль/л, а ІЛ-6 в дозі 190 пмоль/л не впливав на рівень VEGF [159]. Враховуючи ці ефекти, OСM, бере участь в аутогенезі атеросклерозу. Зокрема є дані, які допускають можливість того, що OСM секретується макрофагами в атеросклеротичних бляшках і, у свою чергу, сприяє розвитку атеросклерозу.

Деякі дослідники, припускають, що крім системи матриці металопротеаз, інгібітор активатору плазминогена-1 (РАІ-1), що знаходиться у кардіоміоцитах, приймає участь у ремоделювання серця і відновлювальних процесах. ІЛ-6 і OСM при активізації PAI-1 в жировій тканині сприяють збільшенню серцево-судинного ризику у хворих з ожирінням і ІР [160].

При ожирінні, розвиток ремоделювання ЛШ є, з одного боку, адаптаційною реакцією у відповідь на підвищення об'єму циркулюючої крові, ударного і хвилинного об'єму крові. З іншого - наслідком глюкометаболічних порушень: негативного впливу ІР, ГІ, гіперглікемії, активації системи цитокінів, факторів фібрфнолізу, ЕД. В експерименті виявлено, що гіперінсулінемія має прямий анаболічний вплив на протеїни серця людини. Введення інсуліну на 80% пригнічувало деградацію міокардіального білка, тому було висловлене припущення, що хронічна гіперінсулінемія може призвести до виникнення ГЛШ. Є дані про те, що гіперінсулінемія викликає ріст не тільки кардіоміоцитів, а й фібробластів, у результаті чого порушуються колагеново-м'язове співвідношення і функціональний стан серця [161].

Дуже важливими виявилися дані про те, що жирова тканина служить джерелом продукції ІЛ-6. Ефекторні функції ІЛ-6 виявляються при з'єднанні з відповідним рецептором, та результатом взаємодії є стимуляція експресії генів гепатоцитів і макрофагів, відповідальних за синтез білків гострої фази; індукція проліферації гладком'язових волокон судин, експресія молекул адгезії. Іл-6 проявляє свої ефекти не тільки локально, але і системно. Встановлено, що 30% концентрації циркулюючого в крові ІЛ-6 походить з жирової тканини, переважно з вісцеральної. Іл-6 є аутокринним і паракринним регулятором функції адипоцитів. В жировій тканині концентрація ІЛ-6 прямо пропорційна ступеню ожиріння, порушенню толерантності до глюкози та ІР. ІЛ-6 продукується активованими Т-лімфоцитами та макрофагами, інфільтрацію яких спостерігають у місцях ушкодження стінки артерій, багато авторів вважають найбільш важливими факторами ризику розвитку, що беруть участь у дестабілізації та руйнуванні атеросклеротичної бляшки [162].

Складні механізми, які відповідають за структурні зміни міокарду, у теперішній час розглядаються як потенційні молекулярні мішені для реалізації стратегії лікування хворих із кардіоваскулярною патологією [163 - 165], виходячі з того, що фокусом має бути інтерстицій та його ремоделювання.

1.5 Терапевтична стратегія корекції дисглікемії у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

Глюкометаболічні порушення, такі як тривала ІР, компенсаторна гіперінсулінемія, ГН, ПТГ пов'язані із розитком макросудинних захворювань ще до формування ЦД, який є незалежним фактором ризику розвитку ішемічного інсульту, що виникає у 2,5-3,5 рази частіше, ніж у людей без ЦД. Інтенсивний контроль глюкози в поєднанні з ефективним контролем АТ і ліпідів суттєво позитивно впливає на ризик розвитку серцево-судинних подій у даній категорії пацієнтів [166, 167].

Терапевтична стратегія контролю глікемії повинна бути спрямована на запобігання виснаженню b-клітин підшлункової залози, створення оптимального балансу глюкози в організмі, профілактику і/або уповільнення прогресування розвитку як мікро-, так і макросудинних ускладнень захворювання, що призводять до інвалідності пацієнтів і ранньої смертності [168]. Забезпечення контролю цільового рівня глюкози в крові за допомогою дотримання здорового способу життя досягається лише у дуже незначної кількості людей з ЦД 2-го типу на декілька місяців. Медикаментозні методи лікування на додаток до немедикаментозних допомагають досягти цільового рівня глюкози в крові. Фактично ЦД 2-го типу без призначення медикаментозної терапії для контролю глікемії не лікується. [169].

Численні дослідження серцево-судинних подій у хворих на ЦД 2 показали, що зниження HbA1c приблизно на 1% асоціюється з 15% зниженням відносного ризику виникнення нефатального ІМ, проте не впливає на ризик розвитку інсульту або смертності від усіх причин [33, 170].

На даний час, рекомендовано визначати цільові значення терапії в індивідуальному порядку та уникати надлишкового лікування пацієнтів у незадовільному стані з підвищеним ризиком, дотримуючись більш суворого контролю гіперглікемії в більш молодих пацієнтів із цукровим діабетом, що розвинувся раніше, відсутністю або незначними судинними ускладненнями та тривалим очікуваним терміном життя (цільове значення HbA1c < 7,0%), у той же час для пацієнтів у незадовільному стані та з ускладненнями розглядаються менші значення HbA1c 7,5-8,0% або навіть вище, особливо в літніх пацієнтів із когнітивними порушеннями й обмеженими можливостями для самообслуговування [171, 172].

Пріоритет повинен бути відданий засобам із мінімальним ризиком гіпоглікемії. Особливої уваги заслуговує при цьому група осіб високого ризику: пацієнти з тривалістю ЦД 2-го типу понад 10 років, з вираженою макросудинною патологією, відсутністю розпізнавання гіпоглікемії, серйозними супутніми захворюваннями. Метформін залишається основним препаратом першої лінії в лікуванні ЦД 2-го типу, найбільш вивченим із точки зору ефективності та безпечності лікарським засобом при монотерапії. Метформін рекомендований пацієнтам з надмірною масою тіла. Максимальна добова доза метформіну становить 3 г (у декілька прийомів), хоча на практиці добові дози понад 2,5 г рідко використовуються [33, 173].

Терапевтичний ефект метформіну пов'язаний з його здатністю збільшувати передачу інсуліну до клітин та інгібувати основні ферменти глюконеогенезу в печінці, що призводить до зниження продукції глюкози. Не менш важливими клініцисти розглядають здатність метформіну позитивно впливати на ліпідний обмін, покращувати функцію ендотелію, поліпшувати мікроциркуляцію, протизапальні ефекти, позитивний вплив на систему гемостазу та реологічні властивості крові, вазопротективні, антигіпертензивні та антиоксидантні ефекти [174, 175].

Здатність метформіну покращувати серцево-судинний прогноз була підтверджена дослідженнями UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [176] і PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes) [177, 178]. У дослідженні UKPDS, де було встановлено, що загальна смертність від всіх причин знижувалась на 36%, смертність, що пов'язана з ЦД знизилась на 42%, розвиток інфаркту міокарду знижувався на 39%, а інсульту - на 41%. У дослідженні UKPDS жорсткий глікемічний контроль дозволяв запобігти мікросудинним, але не макросудинним ускладненням, за винятком підгрупи з ожирінням та терапією метформіном. У дослідженні PRESTO було показано, що застосування метформіну у хворих з ЦД 2-го типуі наявністю серцево-судинних факторів ризику або з діагностованою ішемічною хворобою серця знижує відносний ризик розвитку будь-якого серцево-судинного ускладнення більш ніж на 20%, смертельних випадків - на 60%, інфаркту міокарда -на 70%, операції реваскуляризації судин - на 20%. Дані дослідження DPP (Diabetes Prevention Program) [179] дозволяють розглядати метформін як ефективний препарат для первинної профілактики ЦД 2-го типу у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) і надмірною масою тіла. Застосування метформіну призводить до зниження ризику розвитку ЦД 2-го типу на 31%, в порівнянні з пацієнтами, які не отримували медикаментозної терапії. Також показано, що терапія метформіном (850 мг двічі на добу) може ефективно і безпечно запобігати розвитку ЦД 2-го типуна 31% у пацієнтів з ПТГ, особливо у пацієнтів з індексом маси тіла більше 25 кг/мІ, які мають високий ризик розвитку ЦД 2-го типу [180].

Основними гіпоглікемічними механізми дії метформіну є інгібування синтеза глюкози в печінці (зниженням глюконеогенезу і глікогенолізу) та підвищення печінкової і периферичної чутливості тканин до ендогенного інсуліну (підвищується поглинання глюкози печінкою, скелетними м'язами та жировою тканиною), не впливаючи на секрецію інсуліну [181-182]. Слід відзначити, що метформін прямо не впливає на в-клітини підшлункової залози, а опосередковано покращує секрецію інсуліну, за рахунок зниження глюкозотоксичності і рівня вільних жирних кислот, що сприяє зниженню ліпотоксичності.

Додаткові впливи метформіну на вуглеводний обмін пов'язані з такими механізмами, як уповільнення процесу всмоктування вуглеводів в шлунково-кишковому тракті [183], а також встановлена анорексогенна дія метформіну, яку дослідники пов'язують з механізмами впливу метформіну на метаболізм глюконоподобного пептиду та лептину [184].

Важливим ефектом метформіну є зменшення або стабілізація маси тіла, а також зниження відкладення вісцерального жиру [185-186].

Кардіопротектівні ефекти пов'язані з впливом метформіну на ліпідний обмін, ендотеліальну функцію, судинну реактивність, систему гемостазу і реологічні властивості крові [187].

В дослідженнях встановлено гіполіпідемічні та антиатерогенні ефекти метформіну: так встановлено, що на фоні терапії метформіном рівень окислення вільних жирних кислот (ВЖК) знижується на 10-30%, також метформін знижує власно рівень ВЖК на 10-17%, Антиоксидантні властивості метформіну обумовлені гальмуванням клітинних окислювальних реакцій, в тому числі і процесу глікозилювання білків, а вплив на оксидантну систему в свою чергу призводить до покращення чутливісті тканин до інсуліну. [188].

Сприятливий вплив метформіну на ліпідний обмін обумовлює розвиток каскадних механізмів протидії формування атеросклеротичного ураження судин. Ці антиатеросклеротичні ефекти метформіну пов'язані з його здатністю знижувати відкладення ліпідів в судинній стінці, зменшувати проліферацію гладком'язових клітин, порушувати адгезію та трансформацію моноцитів/макрофагів, пригноблювати здатність піністих клітин захоплювати ліпіди, і відповідно метформін активно впливає на ранні стадії формування атеросклерозу. Встановлено, що метформін пригнічує адгезію моноцитів до ендотелію судинта знижує експресію рецепторів, які залучені до процесів внутрішньоклітинного накопичення ліпідів [189], пригнічує процеси диференціації моноцитів в макрофаги зформуванням піністих клітин в субендотелії, а in vitro - уповільнює експресію адгезивних молекул- ICAM-1, VCAM-1 (внутрішньоклітинна молекула адгезії -1, судинно-клітинна молекула адгезії 1) і Е-селектину [190].

Слід зазначити, що у хворих МС метформін надає проективні васкулярні ефекти, пов'язані з впливом на систему гемостазу, реологію крові, функцію ендотелію та судинну реактивність, а самезнижує активність і концентрацію інгібітору активатора плазміногена-1 (ІАП-1), знижує рівень фактору VII, порушує структуру та функції фібрину, знижує рівень С-реактивного протеїну, пригнічує процеси агрегації і адгезії тромбоцитів, зменшує рівень тромбоцитарного фактора 4 і в-тромбоглобуліна, поліпшує капілярний кровотік в м'язовій і жировій тканинах, покращує процеси релаксації судин, пригнічує неоангіогенез, збільшує гемодинамічну відповідь на L-аргінін [191].Таким чином, препарат має здатність не тільки гальмувати агрегацію тромбоцитів, але і знижувати ризик утворення тромбів [192].

Встановлено, що метформін підсилює капілярний кровообіг в ряді органів, включаючи скелетні м'язи і жирову тканину [193]. В експерименті з використанням тварин з гострою ішемією показано антиішемічний ефект метформіну. Так, застосування цього лікарського препарату у щурів призводило до значного зменшення площі некрозу міокарда при ішемії, індукованої тривалою перев'язкою лівої коронарної артерії. Припускають, що даний препарат впливає на систему мікроциркуляції за допомогою збільшення кількості функціонуючих капілярів в ішемізованій тканині.

Вплив метформіну на прозапальний стан у хворих на ЦД 2-го типу має вагоме патогенетичне значення, бо за даними деяких досліджень активація синтезу прозапальних факторів (ІЛ-6, СРП) може розглядатися предиктором прогресування ЦД 2-го типу [194]. У дослідженнях K. Isoda і співавт. показано, що метформін дозозалежно пригнічував вивільнення ІЛ-6, ІЛ-8 в гладком'язових клітинах судин, макрофагах і ендотеліоцитах людини [195]. Автори вважають, що в основі цих процесів лежить зниження транслокації нуклеарного фактора транскрипції (NF-kB), що призводить до пригнічення запальних процесів в судинній стінці та покращує ендотеліальну функцію в умовах прозапальних ефектів цитокінів.

Сприятливий вплив метформіну на ендотеліальну дисфункцію може реалізовуватися через збільшення утворення NO [196]. Так, при інкубації культури ендотеліальних клітин аорти бика з метформіном (50-500 мкмоль/л) спостерігалося залежне від дози підвищення фосфорилювання серину-1179 синтази NO ендотелію. Ці процеси супроводжувалися підвищенням активності NO-синтази ендотелію, а в подальшому і біоактивності NO. Крім того, в умовах високої концентрації глюкози (30 ммоль/л) інкубація культури ендотеліальних клітин аорти бика з метформіном викликала зниження надлишкової експресії молекул адгезії, ендотеліального апоптозу, індукованих гіперглікемією. Результати дослідження показали, що при підвищенні активацію NO-синтази ендотелію опосередковано через АМФ-залежний механізм, метформін покращує ендотеліальну функцію. В іншій експериментальній роботі, що виконана на щурах з надлишковим відкладенням вісцелярного жиру, викликаним їжею, багатою жирами, показано збільшення експресії ендотеліальної NO-синтази на тлі застосування метформіну [197].

Результати експериментальних досліджень показали здатність метформіну ослаблювати ішемію, ремоделювання і розвиток серцевої недостатності. Метформін зменшує рівень глюкози-6-фосфат, послаблює ендоплазматичний стрес, та підвищує скоротливу функцію міокарда [198].

Таким чином слід зазначити, що в даний час раціональна терапія метформіном ЦД 2-го типу та асоційованих з інсулінорезистетністю станів (ожиріння, метаболічний синдром, предіабет) призводить до формування сприятливих фармакологічних ефектів, які в поєднанні з корекцією стилю життя є ефективними способами корекції інсулінорезистентності та гіперглікемії і дозволяє позитивно впливати на якість життя пацієнтів і запобігти виникненню небезпечних для життя серцево-судинних, мікро- та макросудинних ускладнень ЦД 2-го типу [199].

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених пацієнтів

У дослідження були включено та обстежено 266 хворих на есенціальну ГХ, віком від 30 до 74 років (середній вік 57,41±0,61 років): чоловіків - 126 осіб (47,4%), середній вік - 56,85±0,56 років; жінок - 140 (52,6%), середній вік - 58,32±0,63 років.

Відповідно до поставленої мети в процесі виконання роботи хворі на есенціальну ГХ були розподілені залежно від коморбідного стану на три групи: 1 група - 92 (34,59%) хворих на ГХ із супутнім ЦД 2-го типу; 2 група - 54 (20,30%) хворих на ГХ, що асоційована із предіабетом; 3 група - 120 (45,11%) хворих на ГХ без порушень вуглеводного профілю.

Середній вік хворих 1 групи складав 58,9±0,96 років (від 31 до 72 років), 2 групи - 58,6 ±1,21 років (від 30 до 74 років), 3 групи - 57,6 ± 0,84 років (від 31 до 71 років).

Серед обстежених осіб 1 групи кількість чоловіків становила 43 (46,5%), жінок - 49 (53,5%); в 2 групі: чоловіків - 26 (48,5%), жінок - 28 (51,5%); в 3 групі: чоловіків - 57 (47,5%), жінок - 63 (52,5%).

Подальший аналіз вікових та гендерних особливостей у хворих на ГХ (табл. 2.1.) показав превалювання ГХ у осіб зрілого працездатного віку, що засвідчує важливе соціально-економічне значення ГХ.

Звертає увагу, що у віковій та гендерній структурі ГХ чоловіки вагомо переважали тільки до 40 років ч² = 6,02, р=0,04. У подальшому ця різниця нівелювалась, що можна пояснити більшою тривалістю життя жінок в Україні.

Таблиця 2.1

Розподіл обстежених хворих за віком та статтю [200]

Показник Група	Зрілий вік (n-абс/%)	Похилий вік (n-абс/%)
	Ч (22-60 років)	Ж (21-55 років)	Ч (61-74 років)	Ж (56-74 років)
Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу, n=92	18/19,5	21/23	25/27	28/30,5
Хворі на ГХ з предіабетом n=54	12/22,5	17/31	14/26	11/20,5
Хворі на ГХ, n=120	36/30	27/22,5	21/17,5	36/30
Контрольна група, n=30	7/23,5	7/23,5	6/20	10/33

Аналіз тривалості ГХ у пацієнтів показав середню давність захворювання 10,22±0,50 років, та коливався в межах від 6 місяців до 20 років (табл. 2.2).

Таблиця 2.2

Анамнестичні дані тривалості ГХ в групах хворих, залежно від наявності порушень вуглеводного обміну

Показник Група	Тривалість ГХ
	< 5 рр.	5 - 10 рр.	> 10 рр.
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу, n=92	5/5,5	47/51	40/43,5
Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	7/13	35/65	12/22
Хворі на ГХ, n=120	30/25	64/53,5	26/21,5

У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу тривалість ГХ перевищувала анамнез ЦД 2-го типу, та в середньому становила 4,54±0,37 років. Анамнез ЦД 2-го типу до 5 років виявлений у 42 (45,5%) хворих на ГХ, та становив у середньому 2,59±0,24 років. У 37 (59,5%) пацієнтів з ГХ тривалість ЦД 2-го типу становила від 5 до 10 років, та складала 6,07±0,25 років. Лише у 14% (n=13) хворих на ГХ анамнез ЦД 2-го типу становив більше 10 років.

Серед факторів ризику (табл. 2.3 - 2.6), що входять до глобального кардіометаболічного ризику у хворих на ГХ з різними типами дисглікемії враховували паління, малорухливий спосіб життя, часті психоемоційні стреси, обтяжена спадковість (наявнясть ГХ та/або ЦД 2-го типу у родичів першої лінії спорідненості).

Таблиця 2.3

Розподіл обстежених залежно від фізичної активності

Група Показник	Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі на ГХ, n=120	Контрольна група, n=30
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Фізична активність	знижена	33/36	25/46	36/26,5	0/0
	помірна	48/52	29/54	62/52	15/50
	підвищена	11/12	0/0	22/18,5	15/50

У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу паління виявлено у 15 хворих (16,3%), в групі пацієнтів з ГХ та предіабетом - у 7 випадках (12,9%), та у 11 (9,1%) хворих на ГХ без дисглікемії.

Таблиця 2.4

Розподіл обстежених залежно від частоти психоемоційних стресів

Група Показник	Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі на ГХ, n=120	Контрольна група, n=30
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Стреси відсутні	42/46	28/52	62/52	13/43
Стреси відмічають	50/54	26/48	58/48	17/57

У 59,4% обстежених хворих на ГХ загальної виборки встановлено обтяжену спадковість за ГХ.

Таблиця 2.5

Сімейний анамнез обстежених за наявністю обтяженої спадковості за ГХ

Група Спадковість	Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі на ГХ, n=120	Контрольна група, n=30
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
обтяжена за ГХ	58/63	26/48	74/61,5	10/33,5
не обтяжена за ГХ	34/37	28/52	46/38,5	20/66,5

У хворих на ГХ загальної виборки обтяжену спадковість за ЦД 2-го типу встановлено у 24% випадків.

Таблиця 2.6

Сімейний анамнез обстежених за наявністю обтяженої спадковості за ЦД 2-го типу

Група Спадковість	Хворі на ГХ з ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі на ГХ, n=120	Контрольна група, n=30
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
обтяжена за ЦД 2	26/28,2	14/25,9	24/21	13/43
не обтяжена	66/71,8	36/74,1	94/79	17/57

Таким чином, у хворих з супутнім ЦД 2-го типу та предіабетом в більшості випадків у порівнянні з пацієнтами з ГХ без дисглікемії встановлено знижену фізичну активність, психоемоційне перевантаження, обтяжену спадковість за ГХ та ЦД 2-го типу.

Опитування хворих загальної виборки (табл. 2.7) показало наявність церебральних скарг у 232 пацієнтів, що становило 87,2%: головного болю - у 228 (85,7%), запаморочення - у 198 (74,4%), шуму у вухах - у 102 (38,3%), „мушки” перед очима - у 96 (36,0%). Скарги кардіального характеру виявлені у 208 пацієнтів (78,1%): періодичний біль у ділянці серця - у 184 (69,17%), серцебиття при звичайному фізичному навантаженні - у 102 (38,3%), серцебиття при незначному фізичному навантаженні - у 58 (21,8%), серцебиття у стані спокою або при будь-якому фізичному навантаженні - у 4 (1,5%), задуха при звичайному фізичному навантаженні - у 108 (40,6%), задуха при незначному фізичному навантаженні - у 95 (35,7%), задуха у стані спокою або при будь-якому фізичному навантаженні - у 5 (1,8%). Периферичні набряки або пастозність гомілок виявлено у 119 пацієнтів (44,7%). Скарги астено-невротичного характеру спостерігалися у 142 випадках (53,3%): стомлюванність при звичайному фізичному навантаженні - у 79 (55,6%), стомлюванність при незначному фізичному навантаженні - у 57 (40,2%), стомлюванність у стані спокою або при будь-якому фізичному навантаженні - у 6 (4,2%).

Таблиця 2.7

Частота виявлення скарг у обстежених пацієнтів

Група Скарги	Хворі з ГХ та ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі з ГХ, n=120
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Церебральні	86/93,4	34/62,9	112/93,3
Кардіальні	84/91,3	22/40,7	102/85
Астено-невротичного характеру	45/48,9	15/27,7	82/68,3

Для хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу характерна більш виражена клінічна симптоматика захворювання.

Маса тіла у хворих на ГХ загальної вибірки коливалась від 50 кг до 138 кг, середній показник складав 83,79±1,08 кг. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу середнє значення показника маси тіла - 86,95±1,52 кг (від 56 до 132 кг), у пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом - 88,90±2,02 кг (від 68 до 115 кг), у хворих на ГХ - 80,55±2,04 кг (від 52 кг до 138 кг), у осіб контрольної групи - 64,79±1,91 кг (від 50 кг до 88 кг).

Наявність та ступінь ожиріння оцінювали за значенням ІМТ, середнє значення якого в загальній виборці обстежених (M±m) становило 30,78±0,35 кг/м², у жінок - 31,22±0,42 кг/м², у чоловіків ІМТ - 29,84±0,63 кг/м², але різниця недостовірна (р>0,05). Нормальну масу тіла мали 69 (25,94%) хворих, ІМТ яких складав 24,36±0,74 кг/м², надмірна маса тіла виявлена у 55 (20,68%) хворих - ІМТ - 27,72±0,23 кг/м². Більша частина хворих на ГХ (53,38%) - 142 особи мали ожиріння, середнє значення ІМТ складало 36,09±0,45 кг/м². Серед них з ожирінням 1 ступеня (Ож_1ст.) - 94 хворих (35,33%), ІМТ яких дорівнював 32,06±0,25 кг/м², з ожирінням 2 ступеня (Ож_2ст.) - 54 хворих (20,30%), ІМТ яких становив 36,97±0,23 кг/м².

Розподіл хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та предіабетом згідно наяності та ступеню ожиріння представлений в таблиці 2.8.

Таким чином, в нашій виборці простежується тенденція до переважання відсоткової частини хворих з ожирінням, та в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу цей відсотковий показник найвищий.

Показник співвідношення талії до стегон (ОТ/ОС), що характеризує тип розподілу жирової тканини у хворих на ГХ в загальній виборці складав 0,91±0,001 (від 0,69 до 1,32 см). Абдомінальний тип розподілу жиру, згідно показника ОТ/ОС було діагностовано в 86,4% випадків (231 особа), серед них чоловіків - 89 (38,52%) - (0,98±0,01), у жінок - 142 (61,48%) - (0,92±0,001). Інші 35 (13,6%) осіб мали гіноїдний тип розподілу жиру або ОТ/ОС у межах фізіологічної норми (0,82±0,001). У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу значенння ОТ/ОС складало 0,92±0,009 (від 0,75 до 1,32), у хворих на ГХ з предіабетом - 0,93±0,01(0,76 - 1,20), у хворих на ГХ (група порівняння) - 0,89±0,009 (0,69 - 1,09), а у групі контролю 0,80±0,01 (0,70 - 0,91).

Таблиця 2.8

Частота виявлення надмірної маси тіла та ожиріння у обстежених хворих

Група Показник	Хворі з ГХ та ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі з ГХ, n=120	Загальна кількість
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Нормальна маса тіла	24/26,09	15/27,80	30/33,4	69/25,94
Надмірна маса тіла	22/23,91	13/18,5	30/25,0	55/20,68
Ожиріння 1 ст.	26/28,26	16/37,0	35/20,8	87/30,50
Ожиріння 2 ст	20/21,74	10/18,5	25/15,0	55/20,30

Показники периферійної гемодинаміки: систолічний артеріальний тиск (САТ), діастолічнй артеріальний тиск (ДАТ), частота серцевих скорочень (ЧСС) в групах хворих на ГХ представлені у таблиці 2.9.

Таблиця 2.9

Порівняльна характеристика середнього рівня показників периферійної гемодинаміки у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2, предіабетом, ГХ без дисглікемії, М±m

Група Показники	Хворі на ГХ та ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі на ГХ, n=120
САТ, мм рт. ст.	170,18±1,84	171,70±5,18	165,35±1,79
ДАТ, мм рт. ст.	95,10±0,86	98,55±3,35	91,13±1,06
ЧСС,уд/хв	82,28±1,33	80,69±2,30	79,69±1,44

Проведення електрокардіографічного дослідження показало наявність ознак гіпертрофії міокарду ЛШ у 142 (53,38%) пацієнтів загальної виборки; порушення серцевого ритму (табл. 2.10) - у 68 (25,56%), серед яких: синусова тахікардія - у 31 (11,65%), синусова брадикардія - 13 (4,88%), екстрасистолія - 14 (5,26%) та порушення внутрішлуночкової провідності спостерігалися у 10 пацієнтів (3,75%).

Таблиця 2.10

Результати ЕКГ дослідження у обстежених осіб

ЕКГ ознаки	Хворі на ГХ та ЦД 2-го типу, n=92	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54	Хворі на ГХ, n=120
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
ГЛШ	54/58,7	27/50	39/32,5
Синусова тахікардія	12/13,0	5/9,25	13/10,8
Синусова брадикардія	2/2,1	0/0	11/9,1
Екстрасистолія	5/5,4	2/3,7	7/5,8
Порушення внутрішлуночкової провідності	4/4,3	0/0	6/5

За даними ехокардіографічного дослідження (Ехо-КГ) у хворих на ГХ гіпертрофія міокарду ЛШ виявлена у 188 пацієнтів (73,15%) загальної виборки. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу маса міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) складала 222,52±9,79 г (від 118,31 до 369,12 г), відносна товщина стінок лівого шлуночка (ВТСЛШ) - 0,48 см (від 0,31 до 0,79 см), фракція викиду (ФВ) - 64,24±1,21% (51,69 - 78,48%). У хворих на ГХ з предіабетом значення ММЛШ становило 219,75±7,08 г (128,01 - 328,78 г), ВТСЛШ - 0,45±0,29 см (0,29-0,60 см), ФВ - 63,88±1,40 (40-77%). У хворих на ГХ без дисглікемії ММЛШ встановлено на рівні 213,64±6,95 г (107,53-352,46 г), ВТСЛШ - 0,46±0,01 см (0,29-0,62 см), ФВ - 66,87±1,95% (49,67-86,90%).

Наявність ангіопатії сітківки за гіпертензивним типом за результатами дослідження стану очного дна встановлено у 154 пацієнтів (57,89%) загальної виборки. Після неврологічного обстеження встановлено наявність дисциркуляторної енцефалопатії за гіпертензивним типом I ступеня у 36 хворих (13,5%), II ступеня - у 122 (45,86%), з астено-невротичим синдромом у 76 випадках (48,1%), вестибуло-атактичним - у 47 (29,7%), з лікворною гіпертензією - 35 (22,2%).

За результатами проведення перорального тесту толерантності до глюкози (ПТТГ) в групі хворих на ГХ з супутнім предіабетом, наявність гіперглікемії натще (ГН) мали у 41 пацієнт (75,92%), порушення толерантності до глюкози (ПТГ) - 13 пацієнтів (24,08%).

Згідно показників глікованого гемоглобіну відсоток пацієнтів з ГХ та супутнім ЦД 2-го типу в стадії компенсації становив 13% (12 хворих, HbA_1c

- 5,14±0,19 мкмоль ф-зи/г), субкомпенсації - 87% (80 пацієнтів, HbA_1c

- 7,06±0,09 мкмоль ф-зи/г), .

В залежності від ступеня підвищення АТ, хворі були розподілені наступним чином: у 20 пацієнтів (7,6%) було діагностовано АГ 1 ступеня, при цьому середні цифри АТ становили: САТ - 149,28±0,23 мм рт. ст.; ДАТ

- 92,21±0,36 мм рт. ст.; АГ 2 ступеня спостерігалася у 106 хворих (39,8%) при середніх значеннях САТ - 165,38±0,37 мм рт. ст. та ДАТ

- 101,42±0,52 мм рт. ст.; АГ 3 ступеня - у 140 (52,6%) при САТ

- 189,62±1,02 мм рт. ст. та ДАТ - 106,86±0,91 мм рт. ст.

В залежності від ступеня ураження органів-мішеней, АГ I стадії встановлена у 12,5%; II стадії - у 87,5%. При розподілі хворих за ступенем та стадією ГХ в групах у залежності від порушень вуглеводного обміну (табл. 2.11), встановлено ГХ ІІ ступеню у всіх хворих з супутнім предіабетом та ЦД 2-го типу, та превалювання ГХ 2 та 3 ступеню у пацієнтів з дисглікемією.

При аналізі наявності та ступеня серцевої недостатності встановлено, що у 247 хворих (92,8%) перебіг АГ було ускладнено серцевою недостатністю (СН). 19 пацієнтів (7,14%) не мали ознак СН. У 86 хворих (32,33%) встановлено СН I ступеня, у 157 (59,0%) - СН IIА ступеня.

Таблиця 2.11

Розподіл хворих в групах за стадією та ступенем ГХ

Група Показник	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу, n=92	Пацієнти з ГХ та предіабетом, n=54	Пацієнти з ГХ, n=120
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Стадія ГХ	І	0/0	0/0	15/12,5
	ІІ	92/100	54/100	105/87,5
Ступінь ГХ	1	10/10,9	0/0	10/8,4
	2	22/23,9	16/29,6	68/56,6
	3	60/65,2	38/70,4	42/35

При цьому для хворихї на ГХ з дисглікемією характерна наявнясть СН ІІ А у більшості випадків (табл. 2.12). Але усі випадки розвитку серцевої недостатності супроводжувалися збереженою систолічною функцією лівого шлуночку (ФВ >40%). У більшості пацієнтів - 202 (81,78%) мав місце діастолічний варіант СН (ФВ?50%), лише у 45 (18,21%) показник ФВ був >40%, але <50%.

В нашому дослідженні розподіл за функціональним класом (NYHA) показав наявність I ФК у 84 (31,57%) пацієнтів, II ФК - у більшості хворих - 123 (46,25%), III ФК - у 59 (22,18%) пацієнтів з ГХ. В групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу відсоток пацієнтів з ІІ та ІІІ ФК значно переважав групи зворих на ГХ х супутнім предіабетом, а також ГХ без дисглікемії (табл. 2.12).

У 9% (4 пацієнтів) групи І ГХ була асоційована із супутньою ІХС: дифузний кардіосклероз чи атеросклеротичне ураження аорти. У обстежених групи ІІ супутня ІХС була діагностована у 6% (2 пацієнтів) і була представлена дифузним кардіосклерозом. У обстежених групи ІІІ супутня ІХС була діагностована у 30% (9 пацієнтів) і була представлена дифузним кардіосклерозом чи атеросклеротичним ураженням аорти.

Таблиця 2.12

Розподіл хворих залежно від наявності, ступеня та ФК ХСН

Група Показник	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу, n=92	Пацієнти з ГХ та предіабетом, n=54	Пацієнти з ГХ, n=120
	n-абс. /%	n-абс. /%	n-абс. /%
Стадія ХСН	СН 0	0/0	0/0	19/15,9
	СН І	19/20,6	24/44,5	43/35,9
	СН ІІА	73/79,4	30/55,5	58/48,2
ФК ХСН	І ФК	21/22,8	24/44,5	39/32,5
	ІI ФК	61/66,3	20/37,0	42/35
	ІII ФК	10/10,9	10/18,5	39/32,5

Супутній діагноз ішемічної хвороби серця (ІХС) спостерігався у 85 хворих (31,95%). Слід зазначити що у 76 хворого (89,4%) спостерігався дифузний кардіосклероз, та у 9 пацієнтів зафіксоване атеросклеротичне ураження аорти (10,60%).

У дослідженні приймали участь 30 практично здорових волонтерів без кардіоваскулярного, ниркового та ендокринного анамнезу, репрезентативних за віком та статтю (р>0,05 у порівнянні із хворими основної групи), які склали контрольну групу. Середній вік здорових осіб склав 54,38±1,21 років. Характеристика контрольної групи наведена у табл. 2.13

Всім хворим на ГХ призначена терапія іАПФ шляхом титрування дози раміприлом (5-10 мг/доб) в комбінації з амлодипіном (5-10 мг/доб). Після 3 місяців прийому оцінювали ефективність лікування. Використання даної стратегії лікування дозволило досягти цільових рівней АТ у 198 (74,43%) обстежених пацієнтів. У 25,57% при недосягненні цільових цифр АТ, лікувальна стратегія змінювалась, пацієнтам шляхом титрування призначено олмесартан в дозі 20-40 мг/добу з індапамідом (2,5 мг/доб.).

Таблиця 2.13

Загальна характеристика контрольної групи

	Стать	Вік, роки	САТ, мм рт.ст	ДАТ, мм рт. ст	ІМТ, кг/м2	ОТ,см
Кон-троль n=24	Чол. (n=10) (41,66%)	50,32±3,90	121,42±0,91	81,42±0,92	24,66±0,76	77,71±1,12
	Жін. (n=14) (58,34%)	56,42±2,51	120,0±0,52	80,35±0,63	22,45±0,49	71,50±1,66

Поряд з антигіпертензивною терапією пацієнтам, які належать до групи високого та дуже високого кардіоваскулярного ризику, призначали аторвастатин у дозі 20 мг/доб., ацетилсаліцилову кислоту у дозі 75 мг на добу, згідно з рекомендаціями по лікуванню ІХС [201].

Пацієнти з ГХ та супутнім ЦД 2-го типу постійно отримували в якості пероральної медикаментозної корекції гіперглкемії препарат класу бігуанідів - метформін, який є препаратом першої лінії для лікування ЦД 2-го типу, особливо у пацієнтів з надмірною масою тіла та ожирінням згідно наказу МОЗ України № 1118 від 21. 12. 2012 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому діабеті 2 типу» [202]. Середня добова доза метформіну становила 1000-2000 мг, яку добирали індивідуально з урахуванням дослідження глікемічного профілю і глікозильованого гемоглобіну. При недосягенні цільових рівней глюкози натще та НbА1с до метформіну додатково призначали препарати сульфонілмочевини (гліклазид).

Враховуючи на те, що в Україні препарат метформін не дозволений до застосовання для лікування хворих на предіабет, пацієнтам цієї групи призначали лише антигіпертензивну терапію та надавали рекомендації щодо корекції харчування, фізичних навантажень.

Для оцінки терапевтичного потенціалу метформіну: вивчення його впливу на показники вуглеводного, ліпідного профілів, значення апеліну, онкостатину М, інтерлейкіну - 6, судинного ендотеліального фактору росту, параметри вазоактивного пулу оксиду азоту, відібрані 60 хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, які отримували цукрознижувальну монотерапію метформіном. Групу порівння склали 30 хворих ГХ ІІ стадії 2-го ступеню з предіабетом та 30 хворих на ГХ без супутніх порушень вуглеводного обміну. Базова антигіпертензивна терапія в групах хворих не відрізнялась (раміприл 5-10 мг/доб та амлодипін 10 - 20 мг/доб). Аналіз антропометрії, клінічного та біохімічного дослідження крові та сечі, імуноферментних досліджень, а також результатів ЕКГ, ЕхоКГ проводився до лікування та через 3 місяці терапії.

Антигіпертензивна терапія вважалася ефективною при досягненні у кінці періоду спостереження цільового рівню АТ ? 140/85 мм рт.ст. що визнано цільовим для даної когорти хворих із сполученням ГХ та ЦД 2-го типу. Пероральна цукрознижувальна терапія мала цільові рівні глікованого гемоглобіну ? 7% [33].

2.2 Методи дослідження

Відповідно до мети та задач дослідження, проведено комплексне обстеження 266 осіб, 146 (54,88%) з яких пацієнти з коморбідною патологією: 92 пацієнти з ГХ та супутнім ЦД 2 т, 54 хворих на ГХ з предіабетом. Група порівняння представлена 120 хворими на ГХ без порушень вуглеводного обміну. 30 практично здорових волонтерів склали контрольну групу. Дослідження проводилось в міському центрі діагностики та лікування артеріальної гіпертензії на базі комунального закладу охорони здоров'я «Харківська міська клінічна лікарня № 11», що є клінічною базою кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1, основ біоетики та біобезпеки за період 2010 - 2015 рр.

При виконанні керувались загальноприйнятними світовими та вітчизняними директивними документами: основними положеннями

GCP (1996 р.), Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (від 04. 04. 1997 р.), Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1994 - 2000 р.р.), і наказу МОЗ України № 66 від 13. 02. 2006 р. про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і типового положення про комісію з питань етики.

Дослідження виконане з мінімальними психологічними втратами з боку пацієнтів, також вони повністю інформовані про методи та об'єм досліджень. Перед початком дослідження усі хворі отримали письмову інформацію щодо мети та суті дослідження. Пацієнти були попереджені про можливість у будь-який момент припинити участь у дослідженні без пояснень причин, а також додатково проконсультуватися з приводу дослідження у іншого лікаря. Карта досліджень і формуляр інформованої згоди пацієнта були схвалені комісією з питань біомедичної етики Харківського національного медичного університету МОЗ України (м. Харків).

Протокол дослідження включав наступні періоди: скринінг пацієнтів відповідно до критеріїв включення та виключення; проведення клінічного, лабораторного, інструментального досліджень; виявлення осіб із супутнім предіабетом; лікування пацієнтів протягом 3 місяців; повторне вивчення показників клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень.

Усім хворим у перші дні перебування в стаціонарі проводилися обов'язкові скринінгові методи дослідження (наказ №247 МОЗ України, “Виявлення осіб з підвищеним АТ і принципи їх ведення”, Наказ МОЗ України від 24.05.2012 № 384 "Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при артеріальній гіпертензії", Наказ МОЗ України від 21.12.2012 № 1118 "Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому діабеті 2 типу") які включали: визначення клінічного АТ на обох верхніх кінцівках у стані спокою за методом Короткова з кратністю не менш ніж 3 вимірювання з інтервалом 5 хвилин і подальшим обчисленням середніх результатів; вимірювання АТ на нижніх кінцівках (у осіб молодше 45 років); аускультація серця і судин шиї; визначення зросту та маси пацієнтів з обчисленням індексу маси тіла; загальний аналіз крові та сечі; аналіз крові та сечі на вміст цукру; біохімічний аналіз крові; аналіз сечі по Зимницькому та Нечипоренко; ЕКГ у 12 відведеннях; рентгенографія органів грудної порожнини; УЗД; офтальмоскопія; оцінка неврологічного статусу; консультація ендокринолога. У разі підозри на наявність симптоматичного характеру АГ проводилися додаткові дослідження згідно з вищезгаданими рекомендаціями.

Опитування хворих проводилось за загальноприйнятою схемою. Середнє значення офісного АТ у хворих на ГХ, що вимірювалось згідно до вимог Європейського товариства гіпертензії / Європейського товариства кардіології, та перевищувало 140/90 мм. рт. ст. але було менше за 220/120 мм рт.ст. [203]. Верифікацію діагнозу ГХ, визначення стадії та ступеня ГХ проводили згідно рекомендацій Європейського товариства гіпертензії (ESH) по веденню артеріальної гіпертензії та рекомендацій робочої групи з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів [203, 204].

Наявність хронічної серцевої недостатності (ХСН) встановлювали за класифікацією Робочої групи з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів, а функціональний клас (ФК) оцінювали відповідно критеріїв Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association - NYHA) [205, 206].

Верифікацію діагнозу ЦД 2-го типу проводили за критеріями Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету та уніфікованого протоколу надання медичної допомоги «Цукровий діабет», МОЗ України [202, 207]. Хворі із вперше виявленим ЦД 2-го типу у дослідження не залучались.

Критеріями включення включення в дослідження були: вік від 30 до 80 років; ессенціальна ГХ І-ІІ стадії, рівень офісного АТ на момент включення >140 але <220 мм рт.ст та ДАТ >90 але <120 мм рт.ст.; наявність супутнього предіабету, ЦД 2 т середньої важкості, субкомпенсованого (встановлена тривалість захворювання ГХ > анамнезу ЦД 2-го типу); хронічна серцева недостатність (ХСН) 0-ІІІ функціонального класу (ФК); нормальна швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ); нормокреатинінемія; відсутність протеїнурії (допустима лише мікроальбумінурія); фракція викиду (ФВ) > 50%; нерегулярний прийом антигіпертензивних та цукрознижуючих препаратів.

Критеріями виключення хворих із дослідження були: симптоматична АГ; суб- та декомпенсовані захворювання печінки (АСТ, АЛТ вище за норму у 3 рази); захворювання нирок (рівень креатинину сироватки крові 200 мкмоль/л і вище; супутні аутоімунні, інфекційні, онкологічні захворювання; гострий інфаркту міокарду чи інсульт протягом пів року; гостра ліво- чи правошлуночкова недостатність; фібриляція передсердь; набуті вади серця; хронічна серцева недостатність більше ніж ІІ Б стадії та ІІI функціонального класу (NYHA); супутня ендокринна патологія, окрім ЦД 2-го типу; травматичні ушкодження центральної нервової системи; супутні психічні захворювання, алкоголізм, наркоманія; дифузні захворювання сполучної тканини; лікування кортикостероїдами, оральними контрацептивами, інсуліном; загострення хронічних запальних процесів чи наявність гострих запальних захворювань; період вагітності чи лактації; небажання дати добровільну інформовану згоду на участь у дослідженні, або порушення його протоколу, а також особи, які не є громадянами України. Згідно анамнезу, встановлювали наявність алергічних реакцій на антигіпертензивні, гіполіпідемічні та цукрознижувальні лікарські засоби.

Антропометричні дослідження

Антропометричні вимірювання включали визначення росту, маси тіла, площі поверхні тіла, окружності талії (ОТ), окружності стегон (ОС) із розрахунком співвідношення ОТ до ОС.

Масу тіла визначали стандартизованими медичними вагами натще, без взуття та у білизні, зріст вимірювали медичним ростоміром.

Індекс маси тіла (ІМТ) або індекс Кетле, розраховували за формулою:

ІМТ (кг/м²) = маса тіла (кг)/зріст (м²) (2.1)

Наявності та ступінь ожиріння визначали згідно величини ІМТ (табл. 2.14).

Таблиця 2.14

Визначення наявності та ступеня ожиріння за показником ІМТ [208]

Діагностичне значення	ІМТ (кг/м2)
Маса тіла	недостатня	<18,5
	нормальнаа	18,5 - 24,9
	надмірна	25,0 - 29,9
Ожиріння, ступінь	1	30,0 - 34,9
	2	35,0 - 39,9
	3	> 40,0

Площу поверхні тіла (ППТ) розраховували за формулою Дюбуа [209].

ППТ (м²) = 0,00718 х маса (кг)^0,425 х зріст (см) ^0,725 (2.2)

Для визначення типу розподілу жирової тканини в положенні стоячи проводили вимірювання окружності талії (ОТ) на середині відстані від нижнього краю реберної дуги до гребня клубкової кістки. Область тіла пацієнта, що залучена до вимірювань була вільна від одягу. У якості вимірювального приладу використовувалась маркірована сантиметрова стрічка.

Ознакою абдомінального типу ожиріння вважалося значення ОТ > 94 см у чоловіків, ОТ > 80 см у жінок [210].

Співвідношення окружності талії до окружності стегон (індекс ОТ/ОС) використовувалося як додатковий критерій, що характеризує тип розподілу жирової тканини. Розраховувався цей показник за формулою [211]:

Індекс ОТ/ОС=, (2.3)

де: ОТ - окружність талії (см),

ОС - окружність стегон (см).

Значення цього показника в межах 0,8 - 0,9 означало проміжний тип розподілу жирової тканини, 0,8 - гіноїдний (периферичний) тип розподілу жирової тканини; 0,9 у чоловіків і 0,85 у жінок - вважалося ознакою андроїдного (центрального, вісцерального або абдомінального типу розподілу жирової тканини.

З метою ранньої діагностики та профілактики порушень вуглеводного обміну використовували шкалу FINDRISС (FINnish Diabetes Risk SCore) (табл. 2.15) [212].

Таблиця 2.15

Шкала FІNDRІSK для оцінки ризику розвитку ЦД 2-го типу

Вік		бали
	До 45	0
	45-54	2
	55-64	3
	Старше 64 років	4
ІМТ, кг/м2	Менше 25	0
	25-30	1
	Більше 30	3
Окружність талії у см, (вимірюють нижче ребер, звичайно на рівні пупка)	чоловіки	жінки
	< 94	< 80	0
	94-102	80-88	3
	>102	>88	4
Чи приділяєте ви увагу фізичній активності щодня як мінімум 30 хв на роботі та під час дозвілля (включаючи звичайну повсякденну активність)?	Так	0
	Ні	2
Як часто ви вживаєте овочі, фрукти або ягоди?	Щодня	0
	Не щодня	1
Чи приймали ви будь-коли регулярно антигіпертензивні засоби?	Ні	0
	Так	2
Чи виявляли у вас будь-коли підвищений рівень глюкози в крові (наприклад, при диспансерному обстеженні, під час хвороби, у період вагітності)?	Ні	0
	Так	5
Чи страждає будь-хто з членів вашої родини або найближчих родичів на ЦД 1 або 2 типу?	Ні	0
	Так: дід, бабуся, тітка, дядько або кузени (але не батьки, брати, сестри або діти)	3
	Так: батьки, брати, сестри або діти	5
Сума балів
Оцінка сумарного ризику розвитку ЦД 2-го типу протягом наступних 10 років
Сума балів	Очікуваний ризик
<7	Низький: розвиток ЦД можливий в 1 випадку зі 100
7-11	Незначно підвищений: розвиток ЦД можливий в 1 випадку з 25
12-14	Помірний: розвиток ЦД можливий в 1 випадку з 6
15-20	Високий: розвиток ЦД можливий у кожному третьому випадку
>20	Дуже високий: розвиток ЦД можливий у кожному другому випадку

Ця шкала дозволяє прогнозувати 10-річний ризик розвитку ЦД 2-го типу з 85% ймовірністю із врахуванням віку, статі, індексу маси тіла, окружності талії, фізичної активності, особливостей харчування, наявності артеріальної гіпертензії, наявності антигіпертензивної терапії, гіперглікемії в анамнезі та сімейного анамнезу ЦД.

Лабораторні методи дослідження

Забір крові для лабораторних досліджень проводився в перші дні перебування хворих у стаціонарі в ранкові часи (8-9 годин ранку). Кров на біохімічні та імуноферментні дослідження забирали із ліктьової вени вранці натще, не раніше, ніж після 12-годинного голодування. При цьому усі хворі знаходилися в умовах однакової фізичної активності, не приймали антигіпертензивних препаратів. З метою співставлення впливу системи генерації оксиду азоту на профіль артеріального тиску, активність адипокінів, цитокінів, хворі не приймали препаратів, що містять нітрати, а також дотримувалися дієти. Забір крові здійснювали венопункцією у поліетиленові пробірки, з подальшим центрифугуванням при швидкості 3000 обертів/хвилину для отримання сироватки. Цільну кров та плазму крові направляли на біохімічні дослідження, частину сироватки видаляли та заморожували t ? -20°С з подальшим лабораторним аналізом за допомогою імуноферментних наборів. Забір крові у деякої части пацієнтів проводили двічі - до обстеження та після курсу лікування. Клініко-гемодинамічну ефективність лікарських засобів оцінювали через 12 тижнів (амбулаторно).

Діагностика порушень вуглеводного обміну проводилася на основі визначення рівня глюкози натще ензиматичним колориметричним методом з депротеінізацією (Ольвекс діагностикум, Росія). Реакцію оцінювали за ступенем забарвлення хіноніміном рідини, інтенсивність якої пропорційна створеному при окисленні глюкози глюкооксидазою пероксиду водороду.

Пероральний тест толерантності до глюкози (ПТТГ) проводили після нічного голодування. Під час тесту здійснювали забір крові із кубітальної вени натще та через 120 хвилин після стандартного перорального навантаження 75 г глюкози, розчиненої у 200 мл води [33, 207]. Хворим на ЦД 2-го типу ПТТГ не проводили.

Рівень глюкози в плазмі венозної крові натще >4,0 та <6,1 ммоль/л вважали нормою; ?6,1 ммоль/л та < 7 ммоль/л - порушення глікемії натще; ?7 ммоль/л - ЦД, підтверджений повторним тестом в інший день. За результатами ПТТГ (через 2 години після прийому 75 г глюкози) рівень глюкози <7,8 ммоль/л вважали за норму; ?7,8 ммоль/л та <11.1 ммоль/л - порушення толерантності до глюкози; ?11,1 ммоль/л - ЦД, підтверджений повторним тестом в інший день [33, 207].

Як інформативний метод характеристики довгострокового глікемічного контролю використовували визначення глікірованого гемоглобіну (HbA1c) відповідно до реакції з тіобарбітуровою кислотою.

Принцип реакції. Еритроцити відмиваються від білків плазми і глюкози: глікозільований гемоглобін, що в них міститься гідролізується нагріванням з щавелевою кислотою, при цьому із залишків моносахариду утворюється 5-оксіметілфурфурол, кількість якого визначається по кольоровій реакції з тіобарбітуровою кислотою. Одночасно визначають концентрацію гемоглобіну в гемолізаті, результати виражають відсотками молекул гемоглобіну, що глікозильовані та розраховуються за формулою:

HbA1с%= (2.4)

де глі-Нb - зміст оксіметілфурфуролу у гемолізаті (ммоль/л); Нb - зміст гемоглобіну в гемолізаті (г/л).

Глікозильований гемоглобін HbA1c ?6,5% ЦД, підтверджений повторним тестом в інший день. Рівень Hb1Ac в межах 5,7- 6,4% вважався ознакою предіабету, та є ознакою високого КМР [213]. Критерії компенсації цукрового діабету наведені в таблиці 2. 16

Таблиця 2.16

Критерії компенсації ЦД 2-го типу за рівнем глікемії натще та HbA1с

Критерій	Компенсований	Субкомпенсований	Декомпенсований
Глікемія натще	4,4-6,1	6,2-7,8	>7,8
HbA1с	<6,5%	6,5%?HbA1с<7,5%	? 7,5%

Визначення концентрації інсуліну натще та після ПГТТ проведено з використанням набору реактивів DRG® Інсулін, (DRG Instruments GmbH, Німеччина, Марбург) у відділі центральної науково-дослідницької лабораторії ХНМУ. В основі методу лежить принцип твердофазного міченого ферментом імунсорбентного аналізу (ELISA) заснованого на принципі сэндвича. За критерій гіперінсулінемії було взято величину концентрації інсуліну натще, яка перевищувала 12,2 мкОД/мл. При дослідженні здорових нормоглікемічних осіб у віці 25-68 років, ця величина асоціювалася зі зниженням чутливості до інсуліну за даними “золотого стандарту” щодо виявлення інсулінорезистентності - гіперінсулінемічного еуглікемічного клемп-тесту [214].

У якості кількісного критерію інсулінорезистентності використовували гомеостатичну модель HOMA (Homeostasis model assessment). Індекс чутливості до інсуліну (HOMA-IR) за методом НОМА суттєво корелює з результатами гіперінсулінемічного еуглікемічного клемп-тесту (r=0,88, p<0,0001) та широко використовується для оцінки ІР [215]:

HOMA-IR = концентрація інсуліну (мкОД/мл) х глюкоза| (ммоль/л) /22,5 (2.5)

Величина НОМА, що перевищує 2,77 свідчать про наявність ІР.

У якості показника активності в-клітин підшлункової залози використовувалася формула HOMA-FB, за нормальну активність приймали значення 180 - 200% [215, 216].

HOMA-FB = (20 х інсулін натще (мкОД/мл))/(глікемія натще (ммоль/л) - 3,5) (2.6)

Діагностика порушень ліпідного обміну. Біохімічне дослідження ліпідів включало визначення рівня загального холестерину (ЗХС), триглицеридів (ТГ), холестерину ліпіпротеїнів низької (ХС ЛПНЩ), дуже низької (ХС ЛПДНЩ) та високої щільності (ХС ЛПВЩ) визначали у плазмі венозної крові натще після 12-годинного нічного голодування ферментативним колориметричним методом з використанням стандартних наборів реактивів (Ольвекс діагностикум, Росія) в біохімічному відділі центральної наукoво-дослідницької лабораторії ХНМУ.

Принцип методу визначення ЗХС заключається в тім, що ефіри ХС разщепляються ХС-естеразою, потім ХС закислюється ХС-оксидазою з утворенням 4-холестенона і Н²О², яка зазнає забарвлення. Інтенсивність забарвлення отриманого продукту ферментативного розщеплення прямо пропорційна концентрації холестеролу в дослідному зразку.

Визначення ТГ включає розщеплення їх ліпазою з утворенням гліцерину і жирних кислот. Гліцерин, шляхом участі у ферментативній реакції із послідуючим утворенням перекису водню призводить до забарвлення реакційної середи у присутності хінонімінового барвника, пропорційного до вмісту триглицеридів у зразку, що вимірюється фотометрично.