Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

Вимірювання товщини задньої стінки ЛШ, міжшлуночкової перетинки, розрахунок відносної товщини стінок показав достовірне перевищення показників в група КГЛШ та тенденцію до перевищення в групі КРЛШ у порівнянні з пацієнтами з НГЛШ. При співставленні значень маси міокарду ЛШ у хворих з ремоделюванням ЛШ показники достовірно відрізнялись від значень пацієнтів з НГЛШ.

Скорочення м'язових волокон середнього шару стінки ЛШ краще відображає власне функцію скоротливості міокарду у порівнянні з скороченням ендокарду. Врахування фракції скорочення волокон середнього шару у порівнянні із оцінкою фракції скорочення ендокарду є більш інформативною у виявленні систолічної дисфункції у хворих з ексцентричною гіпертрофією міокарду ЛШ. Показники фракційного скорочення та міокардіального стресу, що відображують скоротливу функцію ЛШ в групах з КРЛШ та КГЛШ достовірно нижчі за групу з НГЛШ, що з однієї сторони, зумовлено компенсаторним потовщенням стінок у відповідь на перевантаження тиском, а з іншої сторони - прогресуванням СН.

В результаті антропометрії встановлено достовірне перевищення маси тіла у хворих в групах з КРЛШ та КГЛШ у порівнянні з групою НГЛШ (табл. 6.15). Вимірювання ОТ показало достовірно вищі показники хворих з КРЛШ, КГЛШ, та ЕГЛШ у порівнянні із пацієнтами з нормальною геометрією ЛШ. При дослідженні вуглеводного обміну встановлено вищі значення глюкози натще та глікозильованого гемоглобіну у хворих з ремоделюванням серця у порівнянні з групою НГЛШ. Доведено, що гіперінсулінемія є фактором, що негативно впливає на розвиток та прогресування ГХ й ремоделювання ЛШ. В нашому дослідженні, значне підвищення інсуліну натще та після проведення ПГТТ встановлено не тільки у хворих з гіпертрофічними типами структурно-функціональної перебудови ЛШ, навіть з НГЛШ, що, можливо пояснити розвитком коморбідної патології - предіабету.

Таблиця 6.15

Результати антропометрії та показники вуглеводного профілю у хворих на ГХ,залежно від типу ремоделювання ЛШ (M±m)

Група Показник	НГЛШ	КРЛШ	КГЛШ	ЕГЛШ
Маса (кг)	76,13±3,89	82,47±2,46*	85,26±1,96*	79,29±2,63
Зріст (м)	1,67±0,01	1,69±0,01	1,64±0,00	1,63±0,01
ІМТ (кг/м2)	28,72±1,17	29,06±0,94	31,31±0,66	29,68±0,99
ОТ (см)	89,57±2,65	97,00±2,24*	103,11±1,68*	99,16±3,28*
ОБ (см)	102,06±2,23	105,19±1,40	111,39 ±1,39*	110,05±1,44*
Глюкоза натще (ммоль/л)	4,34±0,19	6,81±0,61*	6,17±0,27*	6,71±0,19
Глюкоза після ПГТТ (ммоль/л)	6,23±0,29	6,11±0,30	6,59±0,17	6,48±0,29*
Інсулін натще (мкОД/мл)	24,03±2,69	16,90±1,85*	19,71±1,24*	20,22±2,37*
Інсулін після ПГТТ (мкОД/мл)	53,91±7,78	37,44±5,04*	58,98±3,06	42,90±5,04*
НОМА	7,41±2,48	4,95±0,87*	5,38±0,63*	6,02±0,98*
HbA1Cмкмоль/г	5,79±0,47	6,32±0,34*	6,86±0,31*	6,70±0,43

Примітка: * - відмінності достовірні (р<0,05) у порівнянні з групою НГЛШ;

Дисліпідемія в групах хворих на ГХ характеризувалась підвищенням рівню ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, зниженням ХС ЛПВЩ (табл. 6.16). Розрахунок індексу атерогенності показав достовірне підвищення в групі з НГЛШ у порівнянні з іншими групами, що, можливо пов'язано з розвитком коморбідної патології.

Таблиця 6.16

Показники ліпідного та цитокінового профілів у хворих на ГХ, залежно від типу ремоделювання ЛШ (M±m)

Група Показник	НГЛШ	КРЛШ	КГЛШ	ЕГЛШ
ХС, ммоль/л	5,64±0,20	5,61±0,24	5,33±0,15	5,65±0,18
ТГ, ммоль/л	1,62±0,21	1,96±0,17*	2,12±0,09*	2,34±0,16*
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,70±0,05	1,13±0,05*	1,08±0,03*	0,89±0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	4,19±0,18	3,63±0,21*	3,18±0,14*	3,63±0,19*
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	0,73±0,09	0,89±0,07	0,93 ±0,04*	1,06±0,07*
КА	7,30±0,47	4,29±0,36*	4,29±0,22*	5,85±0,08*
Онкостатин М, пг/мл	22,09±4,09	25,96±3,77	27,51±2,15*	15,66±1,62*
ІЛ-6, пг/мл	18,89±2,61	19,62±3,95	18,01±2,84	15,69±7,67*

Примітка: * - відмінності достовірні (р<0,05) у порівнянні з групою НГЛШ;

Встановлено достовірне підвищення рівню ОсМ в групах КРЛШ та КГЛШ у порівнянні із групою з НГЛШ. Вважаючи на те, що ОсМ є відомим чинником ангіогенезу, маркером атеросклерозу, можливо оцінити темпи розвитку атеросклеротичного ураження серця у хворих на ГХ. В той же час, аналіз рівня ІЛ-6 показав недостовірну різницю активності в групах з НГЛШ, КРЛШ, КГЛШ. Показники ОсМ та ІЛ-6 в групі з ЕГЛШ є достовірно нижчими у порівнянні з НГЛШ, що може бути пов'язаним із різною афінністю рецепторів ОсМ.

Аналіз стану вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих з різними типами ремоделювання (табл. 6.17) показав незначні відмінності у рівні NO₂, NO₃, та eNOS. Показники sNO в групах з концентричними та ексцентричним типами ремоделювання міокарду ЛШ достовірно перевищували значення групи хворих на ГХ з НГЛШ. Активність iNOS в групах з КГЛШ та КРЛШ була достовірно вищою за показники хворих з НГЛШ та ЕГЛШ.

Таблиця 6.17

Активність системи оксиду азоту, адипокіну апеліну та ендотеліального фактору росту у хворих на ГХ, залежно від типу ремоделювання ЛШ (M±m)

Група Показник	НГЛШ	КРЛШ	КГЛШ	ЕГЛШ
NO2	13,72±0,95	12,03±0,47	11,67±0,33	11,31±0,72
NO3	22,07±2,68	21,77±1,10	19,34±0,58*	15,63±1,37*
sNO	0,26±0,06	0,31±0,03*	0,42±0,01*	0,44±0,03*
eNOS	0,598±0,07	0,664±0,02	0,599±0,01	0,600±0,02
iNOS	0,301±0,05	0,339±0,02*	0,347 ±0,01*	0,301±0,02
VEGF, пг/мл	337,47±40,42	326,77±36,79*	328,85±18,67	323,81±29,88*
Апелин, нг/мл	0,36±0,09	0,34±0,07	0,36±0,04	0,28±0,08*

Примітка: * - відмінності достовірні (р<0,05) у порівнянні з групою НГЛШ;

Таким чином, встановлено наявність гіпертрофічних змін міокарду ЛШ у 73,16% хворих загальної вибірки. Розвиток гіпертрофічних типів ремоделювання міокарду ЛШ асоціювався з тривалим анамнезом ЦД 2-го типу, абдомінальним ожирінням, значним підвищенням САТ, ДАТ, достовірно вищими параметрами товщини стінок ЛШ та маси міокарду ЛШ, зниженням скоротливості середнього шару міокарду ЛШ (р<0,05) у порівнянні з групою НГЛШ. У переважної більшості хворих на ЦД 2-го типу (73,92%), 57,40% пацієнтів з ГХ з предіабетом, 52,25% хворих на ГХ без коморбідності встановлено концентричний тип гіпертрофії міокарду ЛШ. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу виявлено більшу частоту розвитку ЕГЛШ (14,13%) у порівнянні з хворими на ГХ з предіабетом (12,97%), та ГХ без коморбідності (9,91%). Найбільший відсоток КРЛШ мали пацієнти з ГХ без коморбідності.

Висновки до шостого розділу:

- Аналіз параметрів центральної гемодинаміки у хворих на ГХ загальної вибірки при порівнянні з групою контролю показав достовірні відмінності у об'ємних параметрах ЛШ з підвищенням значень товщини стінок та маси міокарду ЛШ зі зменшенням ФВ пропорційно тривалості захворювання.

- Розподіл хворих за виразністю потовщення ВТС ЛШ показав, що гіперглікемія сприяє розвитку помірних та значних змін ВТС ЛШ: 59,78% у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу; 55,55% у пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом; 45,00% у хворих на ГХ без коморбідного стану.

- У 88% хворих на ГХ з супутнім ЦД 2 встановлено гіпертрофію ЛШ що супроводжувалось достовірне зниження циркулярного скорочення міокарду ЛШ у порівнянні з пацієнтами з предіабетом (70,38% ГМЛШ), та хворими без коморбідності (62,17% ГМЛШ).

- Гіпертрофічні варіанти ремоделювання міокарді ЛШ встановлено у абсолютної більшості хворих на ЦД 2-го типу (73,92% КГЛШ, 14,13% ЕГЛШ) і переважної кількості пацієнтів з ГХ з предіабетом (57,40% КГЛШ, 12,97% ЕГЛШ), в той час як хворих на ГХ без коморбідності 21,62% КРЛШ, 13,22% НГЛШ, 52,25% КГЛШ, 9,91% ЕГЛШ.

- Відмінною рисою хворих на ГХ з ЦД 2-го типу було достовірне підвищення показників, що відображують ремоделювання міокарду ЛШ (ТЗСЛШ, ТМШП, ММЛШ, ІММЛШ), достовірне зниження фракції скорочення середнього шару міокарду ЛШ, ФВ у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом, так і у співставленні з показниками хворих на ГХ без коморбідності.

- Наявність супутнього ЦД 2-го типу, предіабету сприяє підвищенню об'ємів ЛШ, змінам меридіанного та циркулярного міокардіального стресу у порівнянні з пацієнтами з ГХ без коморбідності.

- Встановлено нижчі (р<0,05) значення ФВ у хворих на ГХ з предіабетом (63,08±1,94%) та без коморбідності (64,13527 ± 0,99%), ніж у контрольній групі (66,56 ± 0,12%), при достовірно (р<0,01) нижчих її рівнях за наявності ЦД 2-го типу (62,05±1,20%).

- Підвищення показників САТ, ДАТ пропорційно потовщенню ВТСЛШ, що підтверджує компенсаторний механізм розвитку ремоделювання міокарду у відповідь на перевантаження тиском: САТ (р<0,05) - ТЗСЛШ (r=0,77), ТМШП (r=0,78), ММЛШ (r=0,71), ІММЛШ (r=0,68), ВТСЛШ (r=0,44), ВСТЗСЛШ (r=0,62), цКСМС (r=-0,40); ДАТ (р<0,05) - ММЛШ (r=0,71), ІММЛШ (r=0,71), ВТСЛШ (r=0,64), ТМШП (r=0,78).

- Надмірна маса тіла, абдомінальний тип ожиріння сприяє розвитку гіпертрофічних змін міокарду ЛШ зі збільшенням розмірів ЛШ, внаслідок перевантаження об'ємом, підвищенням маси міокарду ЛШ із розвитком систолічної дисфункції та прогностично несприятливих типів ремоделювання міокарду ЛШ: маса тіла - іКДО (r=0,57), ТЗСЛШ (r=0,37), ТМШП (r=0,36), ММЛШ (r=0,50), цКСМС (r=-0,25); ОТ - ТЗСЛШ (r=0,30), ТМШП (r=0,31), ММЛШ (r=0,37), (р<0,05 в усіх випадках).

- Дисліпідемія з підвищенням коефіцієнта атерогенності асоціюється з імунозапаленням, зростанням параметрів товщини стінок та зниженням скоротливої здатності міокарду ЛШ: ТГ з ІЛ-6 (r=0,57), ТЗСЛШ (r=0,45), ТМШП (r=0,54), ММЛШ (r=0,40), ВТСЛШ (r=0,48), МС (r=-0,35); ХС ЛПДНЩ - ММЛШ (r=0,40), ВТСЛШ (r=0,48), МС(r=-0,35).

- Онкостатин М залучений до розвитку ремоделювання міокарду ЛШ: ММЛШ (r=0,45) та ІММЛШ (r=0,48), р<0,05; ІЛ-6 - ТМШП, ТЗСЛШ, ІММЛШ з (r=0,45, r=0,48, r=0,49, р<0,05 відповідно).

- Ендотеліальна дисфункція є сполучною ланкою глюко-метаболічних порушень та ремоделювання міокарду ЛШ: iNOS - ТЗСЛШ (r=0,48), ТМШП (r=0,56), ВТС (r=0,64, р<0,05); eNOS - ТМШП та ТЗСЛШ (r=-0,65 та r=-0,63, р<0,05 відповідно).

- Судинний ендотеліальний фактор росту максимальний у хворих з виразними змінами ВТС ЛШ (ВТС (r=0,54), ВТМШП (r=0,52), ВТЗСЛШ (r=0,56)), зростає пропорційно до САТ (r=0,50, р<0,05), негативно впливає на структурно-функціональні показники ЛШ (VEGF - КДР (r=-0,42), КСР (r=-0,39), КДО (r=-0,42), ФВ (r=-0,40)), пропорційний активності апеліну (r=0,85, р<0,05).

- Кардіопротективні властивості апеліну у хворих з ЦД 2-го типу, ГМЛШ, асоційованої з підвищенням ІМТ, підтверджені наявністю множинних кореляційних взаємозв'язків адипокіну з КДР (r=-0,48), КСР (r=-0,58), КДО (r=-0,54), КСО (r=-0,60), ММЛШ (r=-0,40), ФВ (r=0,57).

Розділ 7. ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ПОТЕНЦІАЛ МЕТФОРМІНУ: ВПЛИВ НА ЛІПІДНИЙ, ВУГЛЕВОДНИЙ, АДИПОКІНОВИЙ ПРОФІЛІ, ПАРАМЕТРИ ВАЗОАКТИВНОГО ПУЛУ ОКСИДУ АЗОТУ, ІМУНОЗАПАЛЕННЯ, АНГІОГЕНЕЗ, РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДА ЛШ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

7.1 Визначення ефективності терапії метформіном у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2 типу: вплив на вуглеводний профіль, функцію ендотелію, активність апеліну

В патогенезі макро- та мікросудинних ускладнень при ЦД 2-го типу центральне місце займає хронічна гіперглікемія, і досягнення компенсації вуглеводного обміну залишається найбільш важливим у профілактиці прогресування ускладнень ЦД. Вивчення метаболічних ефектів цукрознижуючої терапії має не менше значення, ніж оцінка її основної дії. Під метаболічними ефектами розуміють вплив цих препаратів на ендогенні фактори ризику, що можуть бути скореговані. При ЦД 2-го типу до цих факторів відносять: порушення ліпідного обміну, ІР, імунозапалення, ендотеліальна дисфункція, які формують кардіометаболічний ризик у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу. Тривала корекція кардіометаболічного ризику у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу може впливати на тривалість та якість життя даної категорії пацієнтів, суттєво підвищуючи ефективність профілактики серцево-судинних ускладнень.

Метформін, представник класу бігуанідів, рекомендований Американською діабетичною асоціацією та Європейською асоціацією з вивчення цукрового діабету, украінським протоклом надання медичної допомоги як препарат першої лінії вибору для хворих з ЦД 2-го типу [243]. Доведена його ефективність при лікуванні станів, що супроводжуються інсулінорезистентністю. Втім, аналіз призначень метформіну в Україні залишається на низькому рівні і складає до 15%, притому що в США 54% лікарських призначень пов'язані з призначенням препаратів класу бігуанідів.

Серед механізмів патогенезу мікро- та макроангіопатій, на які впливає метформін, крім гіперглікемії, інсулінорезистентності та гіперінсулінемії, виділяють також дисфункцію ендотелію, оксидативний стрес, порушення коагуляції, глікіювання білків, дисліпідемію і прозапальний стан. Залишається безліч питань щодо ролі вазоактивного пулу оксиду азоту, механізмах його впливу на формування і розвиток макро- й мікроангіопатії й хворих з ГХ й ЦД 2-го типу. Важливу роль у розвитку ангіопатій при співіснуванні ГХ та ЦД 2-го типу відводять дисфункції ендотелію та порушенню регуляції судинного тонусу. Ендотеліальні клітини утворюють важливий «орган» - ендотелій, площею більше 100 м², що реагує на зміни об'єму та швидкості кровотоку, вазоконстрікцію та -релаксацію, біоактивність медіаторів, що циркулюють в крові, насамперед трансмітерів запалення (про- та протизапальні цитокіни), виділяє регулятори росту і вазоактивні речовини, такі як оксид азоту, простагландини, тромбоксан, ендотелін та інші. Особливу увагу викликає оксид азоту (NO) - вільний радикал, що викликає ендотелійзалежну вазорелаксацію, приймає участь в інгібіюванні агрегації тромбоцитів, адгезії лейкоцитів до ендотелію та проліферації гладеньком'язових клітин судинної стінки. Літературні дані вказують на залучення NO у процесах утилізації глюкози та реалізації проведення сигналу інсуліну. В експериментальних моделях гризунів з метаболічним синдромом, блокада NO-синтаз (нейрональної NOS та ендотеліальної NOS) призводить до зменшення накопичення глікогену у м'язах під впливом інсуліну. Розчинний донор NO - нітропруссид, стимулює поглинання глюкози м'язами пацієнтів з ЦД 2-го типу [244].

Проаналізовано ефекти лікування метформіном «Сіофор» Berlin Chemie AG 60 хворих на ГХ ІІ стадії 2-го ступеню із супутнім ЦД 2-го типу средньої тяжкості в стадії субкомпенсації, що проводилось протягом 3 місяців у порівнянні із 30 хворими ГХ ІІ стадії 2-го ступеню з предіабетом, та 30 хворими на ГХ без коморбідності, співставлених за статтю та віком, яким були призначені тільки гіпотензивні препарати. Лікування метформіном починалось з дозировки 500-850 мг, що приймають ввечері або на ніч. Надалі доза препарату збільшувалась на 500-850 мг кожні 1-2 тижні. Доза метформіну добиралась шляхом титрування під контролем лабораторних показників вуглеводного обміну до досягнення оптимальної (1700-2000 мг на добу). Метформін абсорбується в основному в тонкому кишківнику, практично не метаболізується в організмі і повністю виводиться нирками в незміненому вигляді (період напіввиведення 1,5-4,9 год). Побічні ефекти: нудота, підвищення кратності стулу виявлені в 2 випадках, які не потребували відміни препарату, шляхом корекції дози препарату досягли зникнення симптомів. Базова терапія всіх хворих з ГХ складалась із призначення інгібіторів АПФ (раміприл 10 мг/добу), антагоністів кальцію (амлодипін 5-10 мг/добу) та аторвастатину 20 мг/добу, ацетилсаліцилової кислоти 75 мг/добу.

Середній вік хворих основної групи складав - 61,7±5,2 років, груп порівняння - 57,3±7,1 та 60,21±5,8 років. Середня тривалість ГХ в основній групі складала 11 ± 2 роки, в групах порівняння - 8 ± 2 та 10 ± 2 роки. Середня тривалість ЦД складала 5 ± 1 років. Детальна характеристика хворих, яких розподілено відносно порушень вуглеводного обміну представлена у таблиці 7.1.

На початок дослідження хворі з коморбідністю мали надмірну масу тіла та ожиріння, здебільшого з абдомінальним типом розподілу жирової тканини. Так, у хворих із предіабетом, ЦД 2-го типу зафіксовано більш виражене підвищення САТ та ДАТ, ІМТ, ОТ у порівнянні із хворими на ГХ без коморбідності. До початку дослідження у 62,5% пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу рівень гликованого гемоглобіну перевищував 7,0%, 37,5% хворих мали значення менше 7,0%, але більше 6,5%. Звертає на себе увагу, що у більшості хворих на ГХ виявлена ІР. Достовірні зміни індексів ІР встановлені в групах із предіабетом та ЦД 2-го типу.

Таблиця 7.1

Порівняльна характеристика вуглеводного профілю пацієнтів з ГХ, залежно від наявності коморбідності, Me±SD.

Група Показник	Паціенти з ГХ	Паціенти з ГХ та предіабетом	Паціенти з ГХ та ЦД 2-го типу	р (Kruskal-Wallis ANOVA)
САТ	154,88±	162,16±11,03	165,35±23,81	>0,05
ДАТ	93,55±10,45	95,16±14,58	93,52±8,61	>0,05
ІМТ	28,35±5,50	31,44±4,59	31,76±2,98	>0,05
ОТ, см	98,56±3,21	101,13±2,64	104,61±3,45	<0,05
Глюкоза натще, ммоль/л	4,85 ±0,54	5,91±1,02	7,80 ±0,65	<0,001
Глюкоза через 2 години після ПТТГ, ммоль/л	6,00 ±0,57	7,56 ±1,29	-	>0,05
HbA1c%	5,40 ±1,71	6,01±1,48	7,27±1,62	<0,001
Інсулін натще, мкОД/мл	16,42±16,03	23,85±8,13	82,36±33,16	<0,001
Інсулін через 2 години після ПТТГ, мкОД/мл	41,10±18,30	69,80±18,94	_	<0,001
НОMA	3,09±1,71	6,41±2,63	11,14±2,38	<0,001

Тривала і стійка ІР передує клінічному прояву ЦД 2-го типу. Втрата в-клітинами здатності до гіперсекреції інсуліну сприяє розвитку порушеної толерантності до глюкози, а потім і клінічним ЦД. Ризик розвитку ЦД 2-го типу у пацієнтів з метаболічним синдромом підвищується в 7-9 разів в порівнянні з індивідами, що не мають МС [245].

Показники активності вазоактивного пулу оксиду азоту у обстежених хворих представлені в таблиці 7.2.

Рівень eNOS достовірно знижувався по мірі прогресування порушень вуглеводного обміну. Встановлено достовірне зниження eNOS також в групі ГХ (р<0,05). При цукровому діабеті на фоні гіперглікемії зміст еNOS знижено, що сприяє прогресуванню атеросклеротичних процесів, розвитку діабетичної ангіопатії.

Таблиця 7.2

Активність вазоактивного пулу оксиду азоту та апеліну у обстежених хворих, Me±SD.

Група Показник	Група контролю	Пацієнти з ГХ	Пацієнти з ГХ та предіабетом	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу	р (Kruskal-Wallis ANOVA)
eNOS, пмоль/хв Ч мг білка	0,724±0,05	0,581±0,09	0,612±0,10	0,629±0,09	<0,05
iNOS, пмоль/хв Ч мг білка	0,181±0,02	0,354±0,07	0,359±0,13	0,359±0,10	<0,001
NO2, мкмоль/л	12,54±2,67	11,26±2,01	11,53±2,83	12,37±3,53	>0,05
NO3, мкмоль/л	23,26±2,81	18,23±3,19	19,29±5,84	21,25±6,89	>0,05
S-нітрозотіол, ммоль/л	0,20±0,02	0,38±0,10	0,44±0,16	0,44±0,18	<0,001
Апелін, нг/мл	0,12±0,10	0,25±0,11	0,29±0,21	0,36±0,20	<0,001

Рівень iNOS у хворих на ГХ майже в два рази перевищував показники групи контролю. Але при аналізі активності iNOS в групах в залежності від порушень вуглеводного обміну статистичних відмінностей не виявлено.

При дослідженні рівню S-нітрозотіолу в плазмі крові хворих на ГХ встановлено високо достовірне підвищення в порівнянні із групою контролю. При чому рівень S-нітрозотіолу підвищувався пропорційно до прогресування вуглеводних порушень у хворих на ГХ.

При аналізі метаболітів оксиду азоту у обстежених хворих нами не виявлену достовірних змін між групами. Кількість нітритів в плазмі людини незначне, та знаходиться на рівні чутливості основного методу, що застосовується - методу Гріса. Тому, зазвичай, дослідження проводяться з розрахунком того, що сума нітратів та нітритів адекватно відображає біохімічні процеси. Для цього нітрати відновлюють до нітритів, та методом Гріса оцінюють їх значення. Експериментальні і клінічні дані свідчать про вплив гіперглкемії, дисліпідемії, підвищення АТ, ожиріння на концентрації метаболітів оксиду азоту. Але процес метпаболізування може йти декільками шляхами. По-перше, це окислення NO гемових груп білків до нітрату при достатній кількості глутатіона. Інше - пряме оксилення NO киснем до нітриту, а також утворення NO із супероксид аніон радикалу пероксинітриту, що характеризує інтенсивність протікання окислювалбного стресу в организмі. Продемонстровано, що пероксинітрит розпадається з утворенням нітратів та нітритів. Тому, відсутність змін в метаболітах NO, можливо, пов'язана саме із активністю пероксинітриту, адже рівні синтаз NO у хворих в групах знижені.

На тлі проведеного антигіпертензивного лікування рівень САТ та ДАТ достовірно знизився у порівнянні із початковим до цільових рівней. Розбіжності між групами недостовірні.

Аналіз антропометричних параметрів у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу після лікування показав зниження ІМТ на 5,54% (30,01±1,64 кг/м²) відповідно (р>0,05). При цьому важливо зазначити перерозподіл відкладення жиру в бік зменшення вісцерального ожиріння, про що свідчить достовірне зменшення ОТ, на 3,5% (з 104,61±3,45 см до 100,94±2,35 см, р<0,05). Враховуючи, що саме вісцеральний жир є джерелом високої концентрації ТГ і вільних жирних кислот, відповідальних за формування ІР, зменшення кількості вісцерального жиру, на тлі застосування метформіну поліпшує чутливість тканин до інсуліну. При при порівнянні зазначених показників в групах ГХ з предіабетом та пацієнтів з ГХ без коморбідності статистично значимих відмінностей не встановлено. В середньому, по результатам інших досліджень, встановлено позитивний вплив 6 місячної терапії метформіном на зменшення як загальної маси тіла так і відсотку вісцерального жиру (на 3,3 кг та 15,7% відповідно) [246].

Важливим ефектом метформіну є зменшення або стабілізація маси тіла, а також зниження відкладення вісцерального жиру [247].

Додаткові впливи метформіну на вуглеводний обмін пов'язані з такими механізмами, як уповільнення процесу всмоктування вуглеводів в шлунково-кишковому тракті, а також встановлена анорексигенна дія метформіну, яку дослідники пов'язують з механізмами впливу метформіну на метаболізм глюкагоноподібного пептиду та лептину [248].

Результати дослідження параметрів вуглеводного профілю хворих після лікування наведені в таблиці 7. 3.

В процесі 12 тижневого лікування метформіном відзначалося клінічно значуще і статистично вірогідне поліпшення показників вуглеводного обміну. Констатовано зменшення глікемії натще на 21,79%, рівня глікозильованого гемоглобіну на 17,05%, індексу інсулінорезистентності НОMA на 26,84% (р<0,001 в усіх випадках). Стан вуглеводного обміну у хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності достовірно не змінився, що свідчить про нейтральність антигіпертензивної терапії щодо вуглеводного профілю.

Таблиця 7.3

Динаміка глюкометаболічних порушень у хворих на ГХ із ЦД 2-го типу під впливом лікування метформіном у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності.

Показник Група	Глюкоза натще, ммоль/л	HbA1c%	Інсулін натще, мкОД/мл	НОMA
Пацієнти з ГХ	4,68 ±0,62	5,55 ±1,32	17,88±8,25	3,11±1,21
Пацієнти з ГХ та предіабетом	5,97±1,22	6,08±1,21	25,52±8,62	6,70±2,02
Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу	6,10 ±0,12*	6,03±0,50*	56,23±25,05*	8,15±2,58*
р (Kruskal-Wallis ANOVA)	>0,05	>0,05	<0,001	<0,001

*- р <0,001 (Wilcoxon test), порівняно із показниками до лікування (див. таб.7.1)

Основним гіпоглікемічними механізми дії метформіну є інгібування синтеза глюкози в печінці (зниженням глюконеогенезу і глікогенолізу) та підвищення печінкової і периферичної чутливості тканин до ендогенного інсуліну (підвищується поглинання глюкози печінкою, скелетними м'язами та жировою тканиною), не впливаючи на секрецію інсуліну [249]. Слід відзначити, що метформін прямо не впливає на в-клітини підшлункової залози, а опосередковано покращує секрецію інсуліну, за рахунок зниження глюкозотоксичності і рівня вільних жирних кислот, що сприяє зниженню ліпотоксічності.

Результати динамічного дослідження вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих із поєднаною патологією на тлі лікування метформіном представлені в таблиці 7.4.

Якщо до початку лікування в сироватці крові пацієнтів спостерігалось зниження активності синтаз оксида азоту, підвищення S-нітрозотіолу, тенденція до зменшення рівня нітратів та нітритів, що можливо бути зумовлене невистачанням субстрату NО-синтаз - аргиніну, або кофактору NО-синтаз - тетрагідробіоптерину, в результаті чого NО-синтаза опосекредкує синтез супероксид аніон радікалу, а синтезований оксид азоту депонується, про що свідчить рівень S-нітрозотіолу, то після 12 тижнів лікування метформіном встановлено достовірне зростання рівня нітратів 2,42%, нітритів 5,64%, ендотеліальної синтази оксиду азоту на 8,43%, зменшення активності індуцибельної синтази оксиду азоту на 20,62%, та S-нітрозотіолу на 36,36%.

Таблиця 7.4

Динаміка показників вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на ГХ із ЦД 2-го типу під впливом лікування метформіном у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності.

Показник Група	eNOS, пмоль/хв Ч мг білка	iNOS, пмоль/хв Ч мг білка	NO2, мкмоль/л	NO3, мкмоль/л	S-нітрозотіол, ммоль/л
Паціенти з ГХ	0,602±0,12	0,281±0,11	11,64±1,67	18,54±2,54	0,25±0,12
Паціенти з ГХ та предіабетом	0,610±0,10	0,302±0,18	11,58±2,12	19,92±6,04	0,34±0,10
Паціенти з ГХ та ЦД 2-го типу	0,682±0,10 *	0,285±0,09 *	12,40±1,12	20,05±3,65	0,28±0,11 *
р (Kruskal-Wallis ANOVA)	<0,001	>0,05	>0,05	>0,05	>0,05

*- р <0,001 (Wilcoxon test), порівняно із показниками до лікування, (див. таб. 7.2)

В групі хворих на ГХ з предіабетом та пацієнтів з ГХ без коморбідності наявні зміни вазоактивного пулу оксиду азоту менш значимі у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2-го типу, що можливо пояснити плейотропними ефектами препаратів базисної терапії.

В експериментальних дослідженнях встановлено, що метформін також може впливати на метаболічні процеси шляхом фосфорилювання NО-синтаз, що опосередкує стимулювання транспорту глюкози та окислення жирних кислот за рахунок інгібіювання аденозинмонофосфат-активованої кінази [250, 251]. У зв'язку з важливою роллю аденілциклазної системи в модуляції різних судинних функцій, включно проліферацію клітин, судинний тонус і реактивність, можна припустити, що порушення сигнальних механізмів цієї системи відповідальне за судинні ускладнення ЦД.

Також в експерименті продемонстровано можливість прямого утворення NО з метформіну [252]

У дослідженнях Matsumoto T. проведено аналіз швидкої та тривалої терапії метформіном щодо поліпшення балансу вазодилататорних та вазоконстрикторних медіаторів в мезентеріальних судинах щурів з ожирінням та ЦД 2-го типу (лінія OLETF). І встановлено, що при лікуванні метформіном 300 мг/добу протягом 4 тижнів поліпшується продукція NO, знижується синтез вазоконстрикторних простагландинів, зменшується вивільнення супероксиду. Ці ефекти, дозволяють припустити, що метформін покращує ендотеліальну функцію, насамперед, за рахунок гальмування синтезу судинозвужувальних простаноїдів та пригнічення механізмів оксидативного стресу. При цьому автори дослідження акцентують увагу на тому, що метформін покращує функцію ендотелію саме за рахунок прямої дії, а не за рахунок поліпшення метаболічних порушень [253].

Динаміка активності апеліну показала зниження рівня адипокіну після курсу лікування на 33,33% (0,24±0,01 пг/мл) у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, в той час як в інших групах зміни апеліну були також достовірними, але менш виразними: 12,00% (0,22±0,02 пг/мл) у хворих на ГХ без коморбідності, та 10,34% (0,26±0,01 пг/мл) у зворих на ГХ з предіабетом.(рис. 7.1). Менш значні зміни у хворих на ГХ з предіабетом у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2 типом та пацієнтами з ГХ без коморбідності свідчать про потребу більш агресивної терапії із впливом на вуглеводний обмін тощо.

Рис. 7.1 - динаміка змін активності адипокіну апеліну у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідностію.

Слід зазначити, що у хворих з метаболічним синдромом метформін надає протективні васкулярні ефекти, пов'язані з впливом на систему гемостазу, реологію крові, функцію ендотелію та судинну реактивність, а саме знижує активність і концентрацію інгібітору активатору плазміногену-1 (ІАП-1), знижує рівень фактору VII, впливає на структуру та функції фібрину, знижує рівень С-реактивного протеїну, пригнічує процеси агрегації і адгезії тромбоцитів, зменшує рівень тромбоцитарного фактора 4 і в-тромбоглобуліна, поліпшує капілярний кровотік в м'язовій і жировій тканинах, покращує процеси релаксації судин, пригнічує неоангіогенез, збільшує гемодинамічну відповідь на L-аргінін. Таким чином, препарат має здатність не тільки гальмувати агрегацію тромбоцитів, але і знижувати ризик утворення тромбів [192, 254].

Таким чином, метформін не тільки сприяє поліпшенню чутливості тканин до інсуліну, але також володіє цілим рядом сприятливих метаболічних, ангіо-і кардіопротективних ефектів, що обумовлює високу ефективність його застосування і відповідає основній меті лікування - максимальному зниженню серцево-судинної захворюваності та смертності у хворих на АГ з метаболічними порушеннями.

7.2 Терапевтичний потенціал метформіну у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу: вплив на ліпідний та цитокіновий профілі, фактор ангіогенезу

Останніми роками отримано дані, що свідчать про можливість залучення цитокінів до патогенеза не тільки ГХ, а й ЦД 2-го типу. Так, показано, що гіперцитокінемія здатна сприяти формуванню інсулінорезистентності, що в свою чергу сприяє гіперінсулінемії. Супутнє ЦД 2-го типу абдомінальне ожиріння сприяє підвищенню секреції прозапальних цитокінів, вивчення різноманітних ефектів котрих показало, що вони залучені до всіх системних реакцій організму: регуляції імунної відповіді, гемопоезу, запалення, проліферації, диференціювання та апоптозу більшості типів клітин [255].

Метою даного фрагменту дослідження було вивчення терапевтичного потенціалу метформіну та його впливу на ліпідний, цитокіновий профілі, активність фактору ангіогенезу у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

Результати дослідження вуглеводного, ліпідного та цитокінового профілів наведено у таблиці 7.1, 7.5, залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну. Звертає увагу наявність підвищеної маси тіла у хворих на ГХ із різним ступенем метаболічних порушень. Маса тіла збільшувалась пропорційно погіршенню вуглеводного обміну. За даними літератури кількість хворих із ЦД 2-го типу зростає по мірі старіння та розвитку ожиріння. Так, у пацієнтів із ожирінням 1 ступеню ризик розвитку порушень вуглеводного обміну та ЦД 2-го типу зростає в 2-5 разів, при ожирінні 2 типу - в 10 разів, при ожирінні 3 ступеня - в 30-40 разів.

Таблиця 7.5

Порівняльна характеристика ліпідного, цитокінового профілів у пацієнтів з ГХ, залежно від коморбідного стану, Me±SD.

Група Показник	Пацієнти з ГХ	Пацієнти з ГХ та предіабетом	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу	р (Kruskal-Wallis ANOVA)
Інтерлейкін-6, пг/мл	19,11±7,54	14,65±5,87	9,10±7,28	<0,001
Онкостатин М, пг/мл	28,59±2,31	20,12±2,49	15,55±3,12	<0,001
Судинний ендотеліаль ний фактор росту, пг/мл	320,41±23,15	325,50±18,21	370,21±25,12	<0,05
ЗХС, ммоль/л	6,30±1,58	5,62±1,09	5,89±0,94	<0,001
ТГ, ммоль/л	2,77±0,49	2,75±0,39	2,31±2,78	<0,001
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	1,16±0,32	1,02±0,25	0,95±0,14	<0,001
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,86±1,25	3,34±1,02	3,13±0,74	<0,05

Розвиток дисліпідемії у хворих на ГХ пов'язаний із ІР та посиленим ліполізом, що є однією із ланок формування атеросклеротичного ураження органів-мішеней, про що свідчить підвищення індексу атерогенності у обстежених хворих. Враховуючи наявність інсулінорезистентності у хворих із ГХ доцільно було б призначення метформіну, але в Україні такий протокол не затверджено.

Рівень глюкометаболічних порушень тісно пов'язаний із дисфункцією жирової тканини, а також пропорційний ступеню активації маркерів запалення. Можливо, хронічний гемодинамічний стрес, обумовлений підвищеним рівнем АТ є більш потужним стимулом гіперсекреції ІЛ-6, про що свідчить більш значне підвищення рівню цих цитокінів у групі хворих на ГХ в порівнянні з хворими групи з супутнім предіабетом та групи з ЦД 2-го типу.

У найбільшому дослідженні DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) було переконливо показано, що терапія метформіном (850 мг двічі на добу) може ефективно і безпечно запобігати розвитку ЦД 2-го типу на 31% у пацієнтів з НТГ, особливо у пацієнтів з ІМТ більше 25 кг/мІ, які мають високий ризик розвитку ЦД 2-го типу.

Через 12 тижнів лікування відзначали зниження ЗХС та ХС ЛПНЩ на 6,9 та у хворих на ГХ з предіабетом, та на 3,1% у хворих на ГХ без коморбідності. Динаміка цих показників у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу була більш виражена: ЗХС та ХС ЛПНЩ знизилися на 15,1 та 14,3% відповідно. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу ТГ зменшились на 7%, а рівень ХС ЛПВЩ зріс на 3%. Динаміка рівнів ТГ була зіставна у хворих з ГЗ та предіабетом (5,9%), та у хворих на ГХ без коморбідності (6%) як і рівні ХС ЛПВЩ, що мали тенденцію до підвищення цього показника в кінці дослідження (2,1% та

2,5% відповідно), (табл. 7.6). Відсутність вірогідних відмінностей ХС ЛПВЩ, можливо, пов'язана з недостатньо тривалим періодом застосування терапії, оскільки, за літературними даними, впродовж перших 3-6 місяців застосування метформіну на фоні терапії статинами відбувається стабілізація рівня ЛПВЩ, а впродовж подальших 1,5 року їх рівень продовжує підвищуватися. Після 3 місяців лікування у пацієнтів ГХ без коморбідності спостерігали зниження частоти виявлення комбінованої дисліпідемії на 20% (6 осіб), гіперхолестеринемії - на 8,33% (5 осіб), гіпертригліцеридемії - на 10% (3 особи). В групі хворих на ГХ з предіабетом відповідно - 10% (n=3), 8,33% (n=5), 10% (n=3). У пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу відзначали більш суттєві зміни ліпідного профілю, в результаті чого наприкінці дослідження виявлено зменшення частки пацієнтів із комбінованою дисліпідемією на 35% (21 особа), гіперхолестеринемією - на 20% (12 осіб) і гіпертригліцеридемією - на 15% (9 осіб).

Таблиця 7.6

Динаміка показників ліпідного профілю у хворих на ГХ із ЦД 2-го типу під впливом лікування метформіном у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності.

Показник Група	ЗХС, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	ХС ЛПВЩ, ммоль/л	ХС ЛПНЩ, ммоль/л
Паціенти з ГХ	6,12±2,03	2,60±1,12	1,18±0,53	3,66±1,12
Паціенти з ГХ та предіабетом	5,71±2,42	2,58±0,12	1,04±0,23	3,32±1,21
Паціенти з ГХ та ЦД 2-го типу	5,01±0,12*	2,14±2,41	0,97 ±0,97	2,68±0,45*
р (Kruskal-Wallis ANOVA)	<0,001	>0,05	>0,05	<0,05

*- р <0,001 (Wilcoxon test), порівняно із показниками до лікування

Наявні зміни ліпідного профілю в групах порівняння можна пояснити ефектом застосування статинів. В групі хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, у яких, окрім стандартної терапії, застосовували метформін, більш позитивну динаміку зниження рівнів ХС ЛПНЩ, можна пояснити нормалізацією функції клітинних мембран, що зумовлює краще зв'язування ЛПНЩ із рецепторами аполіпротеїну В.

Метформін володіє і низкою метаболічних ефектів, включаючи і вплив на жировий обмін. В даних дослідженнях встановлено гіполіпідемічні та антиатерогенні ефекти метформіну: так встановлено, що на фоні терапії метформіном рівень окислення ВЖК знижується на 10-30%, також метформін знижує власно рівень ВЖК на 10-17%, що покращує чутливість тканин до інсуліну і сприяє корекції порушеної секреції інсуліну [256].

У чисельних дослідженнях встановлено здатність метформіну знижувати атерогенний пул ліпідів (ЗХС, ТГ, ХСЛПНЩ) та підвищувати рівень антиатерогенної фракції ХСЛПВЩ у хворих на ЦД 2-го типу з ожирінням, порівняно з групою плацебо та групою, що отримували глібенкламід та інсулін [257, 258].

Сприятливий вплив метформіну на ліпідний обмін обумовлює розвиток каскадних механізмів протидії формування атеросклеротичного ураження судин. Ці антиатеросклеротичні ефекти метформіну пов'язані з його здатністю знижувати відкладення ліпідів в судинній стінці, зменшувати проліферацію гладком'язових клітин, порушувати адгезію та трансформацію моноцитів/макрофагів, пригнічувати здатність пінистих клітин захоплювати ліпіди, і відповідно метформін активно впливає на ранні стадії формування атеросклерозу.

В нашому дослідженні повторний аналіз активності фактору ангіогенезу та прозапальних цитокінів (табл. 7.7) показав достовірне зниження експресії судинного ендотеліального фактора росту на 11% у хворих на ГХ з предіабетом, на 14% у пацієнтів з ГХ без коморбідності з максимальним зниженням у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу на 22%.

Зміни ІЛ - 6 та онкостатину М в групі хворих з ЦД 2-го типу найвиразніші, та складали 15% та 18% відповідно (рис. 7.2).

Вазопротективні ефекти метформіну полягають в нормалізації циклу спазму та релаксації артеріол, зменшення проникності судинної стінки і гальмуванні процесів неоангіогенезу. Крім того, встановлено що метформін має антиоксидантну активність, що обумовлена гальмуванням клітинних окислювальних реакцій, в тому числі і окисного глікозилювання білків, а вплив на оксидантну ситему може покращувати чутливість тканин до інсуліну.

Таблиця 7.7

Рівень прозапального цитокіну ІЛ-6 в сироватці крові у хворих на ГХ із ЦД 2-го типу під впливом лікування метформіном у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності.

Показник Група	Судинний ендотеліальний фактор росту, пг/мл	ІЛ-6, пг/мл	ОсМ, пг/мл
Паціенти з ГХ	275,55±20,13	17,19±4,12	24,87±3,21
Паціенти з ГХ та предіабетом	289,69±18,54	13,47±3,50	18,10±2,02
Паціенти з ГХ та ЦД 2-го типу	288,76±15,65	7,73±5,68	12,83±2,54
р (Wilcoxon test), порівняно із показниками до лікування	<0,001	<0,001	<0,001
р (Kruskal-Wallis ANOVA)	>0,05	<0,05	<0,05

Рис. 7.2 - динаміка змін цитокінів та фактора ангіогенезу.

Встановлено, що метформін пригнічує адгезію моноцитів до ендотелію судин: знижує експресію рецепторів, які залучені до процесів внутрішньоклітинного накопичення ліпідів [189]; пригнічує процеси диференціації моноцитів в макрофаги зформуванням піністих клітин е субендотелії судин, in vitro було подавляє експресію на поверхні ендотелію адгезивних молекул - ICAM-1, VCAM-1 (внутрішньоклітинна молекула адгезії -1, судинно-клітинна молекула адгезії-1) і Е-селектин [259].

Ряд експериментальних робіт свідчить про активне втручання метформіну в метаболізм ліпідів судинної стінки. Так, препарат прискорює катаболізм ЛПНЩ, сприяючи їх конверсії в ЛПВЩ, знижує акумуляцію ефірів холестерину в аорті, збільшує вміст фосфоліпідів. Дослідження in vivo і in vitro показали, що метформін послаблює формування атеросклеротичних бляшок у кроликів і пацюків, що одержували їжу з високим вмістом жиру та зменшує проліферацію гладком'язових клітин судин. [260].

У дослідженнях K. Isoda і співавт. показано, що метформін дозозалежно пригнічував вивільнення ІЛ-6, ІЛ-8 в гладком'язових клітинах судин, макрофагах і ендотеліоцитах людини [195]. Автори вважають, що в основі цих процесів лежить зниження транслокації нуклеарного фактора транскрипції (NF-kB), що призводить до пригнічення запальних процесів в судинній стінці та покращує ендотеліальну функцію в умовах прозапальних ефектів цитокінів.

Вплив метформіну на прозапальний стан у хворих на ЦД 2-го типу має вагоме патогенетичне значення, бо за даними деяких досліджень активація синтезу прозапальних факторів (ІЛ-6, СРП) може розглядатися предиктором формування ІР та прогресування ЦД 2-го типу [261, 262].

Таким чином слід зазначити, що в даний час раціональна терапія метформіном (ЦД 2-го типу та асоційованих з інсулінорезистетністю станів (ожиріння, МС, предіабет - порушення толерантності до глюкози) призводить до формування сприятливих фармакологічних ефектів, що проявляються зменшенням ліпотоксичності, імунозапалення, ангіогенеза, які в поєднанні з корекцією стилю життя є ефективними способами корекції ІР і дозволяє істотно вплинути на якість життя пацієнтів і запобігти виникненню небезпечних для життя серцево-судинних ускладнень і ЦД 2-го типу.

7.3 Вплив метформіну на структурно-функціональні параметри міокарда лівого шлуночка

В останні роки з'явилося багато даних про кардіоваскулярних ефектів метформіну, які свідчать про значущу роль препарату в профілактиці та уповільнення прогресування серцево-судинних захворювань. Уперше позитивний вплив метформіну на частоту розвитку серцево-судинних захворювань у хворих з ЦД 2-го типу та ожирінням було зафіксовано в дослідженні UKPDS, де було встановлено, що загальна смертність від всіх причин знижувалась на 36%, смертність, що пов'язана з ЦД знизилась на 42%, розвиток інфаркту міокарду знижувався на 39%, а інсульту - на 41% [263].

Наукові дослідження встановили, що кардіопротектівні ефекти пов'язані з впливом метформіну на ліпідний обмін, ендотеліальну функцію, судинну реактивність, систему гемостазу і реологічні властивості крові [264, 265].

Метою даного фрагменту дослідження було вивчення впливу метформіну на структурно-функціональні параметри міокарда лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

Результати дослідження структурно-функціональних параметрів міокарда лівого шлуночка, залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну наведено у таблиці 7.8. Звертає увагу тенденція до підвищення лінійних розмірів ЛШ у хворих з коморбідною патологією у порівнянні з хворими на ГХ без коморбідності. Окрім цього, у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу товщина міокарду та маса міокарду ЛШ достовірно перевищувала показники хворих інших груп.

Протягом 12 тижнів лікування встановлено достовірну позитивну динаміку у показниках вуглеводного та ліпідного обмінів, поліпшення ендотеліальної функції та зменшення імунозапалення, що підтвердило, що терапія метформіном дозволяє зберегти секреторну здатність Я-клітин підшлункової залози і запобігти її прогресуючому погіршенню за рахунок усунення впливу на них багатьох патологічних чинників (глюкозотоксичність, ліпотоксичність, гіперцитокінемія, ендотеліальна дисфункція).

Таблиця 7.8

Структурно-функціональні параметри лівого шлуночка у пацієнтів з ГХ, задежно від коморбідності, Me±SЕ.

Група Показник	Пацієнти з ГХ	Пацієнти з ГХ та предіабетом	Пацієнти з ГХ та ЦД 2-го типу	р (Kruskal-Wallis ANOVA)
КДР, см	4,86±0,05	5,05±0,07	4,91±0,07	>0,05
КСР, см	3,08±0,05	3,30±0,05	3,14±0,06	>0,05
КДО, мл	112,21±2,84	122,44±4,34	115,70±3,80	>0,05
КСО, мл	38,39±1,48	45,96±3,37	40,82±2,08	>0,05
ТЗСЛШ, см	1,14±0,01	1,12±0,02	1,18±0,02	<0,05
ММЛШ, г	214,51±6,35	213,44±8,48	224,96±8,81	<0,05

При ехокардіографії через 12 тижнів у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу спостерігалося вірогідне зниження ММЛШ на 6,1%, товщини стінки ЛШ -- на 2,3%. Кінцевий діастолічний об'єм ЛШ вірогідно знизився, що вказувало на зменшення навантаження. У хворих інших груп встановлено позитивну динаміку показників ММЛШ, ТЗС ЛШ, КДО, але різниці з показниками до лікування недостовірна. Більш значимі зміни у пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу пов'язані з позитивним впливом антигіпертензивного лікування та з плейотропними ефектами метформіну.

Позитивна динаміка показників серцево-судинної системи може бути наслідком як зменшення безпосереднього впливу глікемії, гіперінсулінемії і надлишку вільних жирних кислот на міокард, так і пригнічення активності симпатичної нервової системи і ренін-ангіотензинової системи.

Таблиця 7.9

Динаміка структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка хворих на ГХ із ЦД 2-го типу під впливом лікування метформіном у порівнянні з групою хворих на ГХ з предіабетом та ГХ без коморбідності.

Показник Група	КДР, см	КСР, см	КДО, мл	КСО, мл	ТЗСЛШ, см	ММЛШ, г
Паціенти з ГХ	4,66± 0,05	3,04± 0,05	109,96±1,95	37,92± 2,02	1,11± 0,02	211,21± 5,85
Паціенти з ГХ та предіабетом	5,01± 0,02	3,25± 0,05	120,99±3,12	45,06± 2,65	1,11± 0,02	210,30± 6,02
Паціенти з ГХ та ЦД 2-го типу	4,78± 0,05	3,10± 0,02	112,80±2,65*	40,78±2,01	1,15± 0,02*	211,46± 5,41*
р (Kruskal-Wallis ANOVA)	>0,05	>0,05	<0,05	>0,05	>0,05	<0,05

*- р <0,001 (Wilcoxon test), порівняно із показниками до лікування

На тлі терапії метформіном поліпшується ендотелійзалежна вазодилатація, транспорт глюкози в ендотеліоцитах, гладком'язових клітинах судин, а також в міокарді. При аналізі результатів обстеження хворих після лікування, встановлено достовірне зниження іNOS та рівня S-нітрозотіолу, підвищення активності eNOS. Метформін має структурну схожість з L-аргініном, попередником оксиду азоту. Згідно даних досліджень, частково, ангіопротектівний ефект метформіну може бути обумовлений його стимулюючим впливом на продукцію eNOS в ендотелії. [193].

Серед різноманітних ефектів метформіну з точки зору профілактики кардіоваскулярних захворювань важливе значення має вплив на кровотік. Відомо, що метформін підсилює капілярний кровообіг в ряді органів, включаючи скелетні м'язи і жирову тканину.

В експерименті з використанням тварин моделей гострої ішемії показано антиішемічний дію метформіну. Так, застосування цього лікарського речовини у щурів призводило до значного зменшення площі некрозу міокарда при ішемії, індукованої тривалої перев'язкою лівої коронарної артерії. Мабуть, препарат впливає на систему мікроциркуляції за допомогою збільшення кількості функціонуючих капілярів в ішемізованої тканини.

Таким чином, встановлено позитивний вплив метформіну на структурно-функціональні параметри лівого шлуночка хворих на ГХ із ЦД 2-го типу, що характеризувалось вірогідним зменшенням КДО, що відображує навантаження на ЛШ, та регресом гіпертрофічних змін ЛШ.

Висновки до сьомого розділу:

- Позитивні фармакологічні ефекти метформіну пов'язані із зниженням глікемії натще на 21,79%, рівня глікозильованого гемоглобіну на 17,05%, інсулінорезистентності на 26,84%.

- Терапія метформіном хворих на ГХ з ЦД 2-го типу привела до зниження ІМТ на 5,54% з перерозподілом відкладення жиру в бік зменшення вісцерального ожиріння, про що свідчить достовірне зменшення ОТ, на 3,5% (з 104,61±3,45 см до 100,94±2,35 см, р<0,05).

- Лікування метформіном протягом 12 тижнів позитивно впливає на стан вазоактивного пулу оксиду азоту у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу, що проявляється зростанням нітратів 2,42%, нітритів 5,64%, ендотеліальної синтази оксиду азоту на 8,43%, зменшенням активності індуцибельної синтази оксиду азоту на 20,62%, та поліпшенням біодоступності оксиду азоту, про що свідчить зменшення S-нітрозотіолу на 36,36%.

- Метформін, як препарат першої лінії для лікування хворих із гіпертонічною хворобою у поєднанні із цукровим діабетом 2 типу не спричиняє суттєвих побічних ефектів, що потребують припинення лікування.

- Лікування метформіном протягом 12 тижнів призводить до поліпшення чутливості до інсуліну на 26,84% із зменшенням активності апеліну на 33,33% у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

- Встановлено зменшення активності патологічного ангіогенезу, що проявляється в зменшення судинного ендотеліального фактору росту у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу під впливом 12 тижневої терапії метформіном.

- Статистично невірогідні зміни у хворих на ГХ з предіабетом у порівнянні з хворими на ГХ з ЦД 2 т та пацієнтами з ГХ без коморбідності свідчать про потребу більш агресивної терапії із впливом на вуглеводний обмін тощо.

- Терапія метформіном призводить до достовірного покращення ліпідного обміну у хворих із поєднаною патологією, про що свідчить зменшення ЗХС на 15,1% та ХС ЛПНЩ на 14,3%, ТГ на 7%, зростання ХС ЛПВЩ на 3%.

- У пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу наприкінці дослідження виявлено зменшення частки пацієнтів із комбінованою дисліпідемією на 35%, гіперхолестеринемією - на 20% і гіпертригліцеридемією - на 15%.

- Лікування метформіном хворих на ГХ з ЦД 2-го типу протягом 12 тижнів призвела до вірогідного зниження судинного ендотеліального фактору росту на 22,0%, що свідчить про зменшення активності патологічного ангіогенезу.

- Метаболічні властивості метформіну сприяють зниженню імунозапалення, про що свідчить зменшення рівня прозапального маркеру інтерлейкіну-6 на 15%, онкостатину М на 18% в сироватці крові хворих із гіпертонічною хворобою у поєднанні із цукровим діабетом 2 типу.

- Плейотропні ефекти метформіну сприяють зменшенню навантаженню на ЛШ (зменшення КДО на 2,5%) та регресу гіпертрофічних змін ЛШ (зменшення ММЛШ на 6,1% та ТЗСЛШ на 2,3%) у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу.

РОЗДІЛ 8. ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ НА ПІДСТАВІ ВИЗНАЧЕННЯ ПРОГНОСТИЧНИХ МАРКЕРІВ КАРДІОМЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ

8.1 Визначення інформативних прогностичних маркерів кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ: вплив коморбідності

За даними ВООЗ, вірогідне зростання ЦД 2-го типу до 2035 р. на 55%, та досягне 592 млн. осіб. Для зупинення росту розповсюдження ЦД необхідні первинна профілактика та діагностика ранніх порушень вуглеводного обміну. Важливим є виявлення осіб з високим ризиком розвитку гіперглікемії із застосуванням недорогих та доступних методик. Альтернативою інвазивному визначенню глікемії є шкали ризику. За даними літератури налічується більше десяти шкал та ведуться подальші дослідження з розробки та адаптації до різних популяції. Використання моделей прогнозування ЦД дозволяє виявити пацієнтів з високим ризиком та планувати необхідні профілактичні заходи. Актуальна валідізація існуючих шкал для української популяції.

Шкала FINDRISС дозволяє прогнозувати 10-річний ризик розвитку ЦД 2-го типу на підставі таких факторів ризику, як вік, стать, індекс маси тіла, об'єм талії, фізична активність, харчування, наявність артеріальної гіпертонії, а також застосування антигіпертензивної терапії, гіперглікемія в анамнезі і сімейний анамнез ЦД. Проаналізовано ризик розвитку ЦД 2-го типу у хворих на ГХ з предіабетом, та у пацієнтів з ГХ без коморбідності за даними опитувальника «FІNDRІSС».

Результати оцінки ризику розвитку ЦД 2-го типу протягом 10 років з використанням шкали для неінвазивного визначення ризику «FІNDRІSС» представлені в таблиці 8.1.

За даними анкетування встановлено, що серед хворих на ГХ переважали пацієнти з незначно підвищеним 10-річним ризиком розвитку ЦД 2-го типу - 37%, осіб з низьким ризиком виявилось 14%, з дуже високим ризиком лише 7,5%.

Серед хворих на ГХ з супутнім предіабетом також переважали пацієнти з незначно підвищеним ризиком, та склали 34%, але пацієнтів з помірним ризиком було 37%, пацієнтів з низьким ризиком не виявлено, з дуже високим ризиком зареєстровано 9%. В групі контролю встановлено абсолютну більшість осіб з низьким ризиком, та 5 осіб з незначно підвищеним ризиком.

Таблиця 8.1

Розподіл обстежених за ризиком розвитку ЦД 2-го типу

Група Очікуваний ризик	Хворі на ГХ, n=120 n-абс. /%	Хворі на ГХ з предіабетом, n=54 n-абс. /%	Контрольна група, n=10 n-абс. /%
низький	17/14,0	0/0	25/75
незначно підвищений	44/37,0	18/34,0	5/25
помірний	35/29,0	20/37,0	0/0
високий	15/12,5	11/20,0	0/0
дуже високий	9/7,5	5/9,0	0/0

Згідно аналізу даних, до груп з високим та дуже високим ризиком розвитку ЦД 2-го типу за шкалою FІNDRІSС належали пацієнти з анамнезом ГХ більше 10 років, САТ >175 мм.рт.ст., АО, що асоціювались з проатерогенною дисліпідемією (ХС > 5,7 ммоль/л, ТГ > 2,2 ммоль/л, ХС ЛПВЩ < 1,01 ммоль/л, КА > 4,5), дисглікемією (глюкоза натще > 5,6 ммоль/л, гглюкоза ПТТГ > 6,8 ммоль/л), інсулінемією натще > 18,2 мкОд/мл, інсулном ПТТГ > 52,6 мкОд/мл, ІР, HOMA-FB > 220, імунозапаленням (ОсМ > 20 пг/мл, ІЛ-6 > 11,0 пг/мл), дисбалансом в системі оксиду азоту