Патогенетичне обґрунтування діагностики та корекції кардіометаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу

Верифікацію діагнозу ГХ, визначення стадії та ступеня ГХ проводили згідно рекомендацій Європейського товариства гіпертензії (ESH) по веденню артеріальної гіпертензії (2009) та рекомендацій робочої групи з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів (2012). Наявність ХСН встановлювали за класифікацією Робочої групи з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів, а функціональний клас оцінювали відповідно критеріїв Нью-Йоркської асоціації серця. Верифікацію діагнозу ЦД 2-го типу проводили за критеріями уніфікованого протоколу надання медичної допомоги «Цукровий діабет» (Наказ МОЗ України від 21.12.2012 № 1118). Хворі із вперше виявленим ЦД 2-го типу до дослідження не залучались.

Пацієнтам основної групи, групи порівняння і контролю проведене комплексне клінічне обстеження згідно наказу МОЗ України № 384 від 24.05.2012 та № 1118 від 21.12.2012. Основні методики були вибрані після оцінки їх специфічності та валідності по відношенню до задач дослідження. Антропометричні вимірювання включали визначення росту, маси тіла, площі поверхні тіла, ОТ, ОС із розрахунком співвідношення ОТ до ОС. Для діагностики ОЖ та визначення його ступеня застосовували класифікаційні критерії ВООЗ (1997) з визначенням ІМТ.

Окрім загальноклінічного дослідження, у пацієнтів визначалися концентрації глюкози венозної крові, інсуліну натще, та через 2 години після стандартного ПТТГ (навантаження водним розчином 75 г глюкози), HbA1c, загального ХС, тригліцеридів, ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ. ІР оцінювалася за індексом НОМА. У якості показника активності в-клітин підшлункової залози використовувався критерій HOMA-FB.

Функціональний стан жирової тканини оцінювався за рівнями у крові апеліну, активність прозапальних цитокінів - за рівнями ОсМ та ІЛ-6, із факторів ангіогенезу проведено визначенні судинного ендотеліального фактору росту. Стан вазоактивного пулу оксиду азоту визначавлся за рівнями нітратів (NO3), нітритів (NO2), ендотеліальної (eNOS) та індуцибельної (iNOS) синтаз оксиду азоту, S-нітрозотіолу, що визначали біохімічним методом за методом L. Green за допомогою реактиву Griess у модифікації [219].

Морфофункціональні параметри серця оцінювали за даними двовимірної трансторакальної ЕхоКГ на медичному автоматизованому діагностичному комплексі «Radmir» (модель ТИ 628А) за загальновизнаною методикою в М- і В-режимах ехолокації з використанням фазованого датчика, відповідно до рекомендацій Української асоціації ехокардіографів із послідуючим визначенням типів геометричного ремоделювання міокарду лівого шлуночка (ЛШ).

Відповідно до мети і завдань дослідження пацієнти основної групи були додатково обстежені через 12 тижнів лікування. При цьому контроль за рівнем АТ, вмістом у крові глюкози, переносимістю препаратів здійснювався також через 1 місяць від початку лікування. Терапія пацієнтів окрім дієтотерапії, спрямована на зниження АТ до цільових рівнів, нормалізацію HbA1c і глюкози крові, корекцію маси тіла, зниження рівнів тригліцеридів та ХС ЛПНЩ. В якості цукрознижуючої терапії всі пацієнти отримували метформін (1000-2000 мг), у разі незадовільного глікемічного контролю додатково призначали гліклазид. Усім хворим призначалися також аторвастатин у дозі 20 мг і ацетилсаліцилова кислота у дозі 75 мг на добу. Всім хворим на ГХ призначена терапія іАПФ шляхом титрування дози раміприлом (5-10 мг/доб) в комбінації з амлодипіном (5-10 мг/доб). При недосягненні цільових цифр АТ, лікувальна стратегія змінювалась, пацієнтам шляхом титрування призначено олмесартан в дозі 20-40 мг/добу з індапамідом (2,5 мг/доб.).

Для вирішення першої задачі дослідження досліджувалися асоціації показників вуглеводного профілю з рівнями апеліну у пацієнтів з коморбідним станом для оцінки взаємного впливу гормональної функції жирової тканини, наявності предіабету, ЦД 2-го типу на перебіг захворювання у хворих на ГХ. Для пацієнтів з ЦД 2-го типу характерна наявність надмірної маси тіла і ОЖ, а деякі адипоцитокіни здатні впливати на передачу інсулінового сигналу, залучені до розвитку ІР вже на стадії предіабету. Оцінка показників вуглеводного профілю і рівнів апеліну у обстежених хворих показала, що за всіма показниками всі групи достовірно (p<0,001) відрізнялися від контрольної. При цьому порівняння показників хворих 1 гр. із хворими 2 гр. показало не лише достовірну різницю таких показників, як глюкоза, HbA1c, інсулін, HOMA-IR, що було очікуваним для пацієнтів з ЦД 2-го типу, а також достовірно вищі рівні апеліну (0,42 (0,09-1,42) і 0,32 (0,11-0,86) нг/мл відповідно, p<0,001) у порівнянні з хворими 3 гр. 0,29 (0,11-1,0) нг/мл, р<0,001 та групою контролю (0,13±0,01 нг/мл). Кореляційні зв'язки активності апеліна з глікозильованим гемоглобіном, рівнем глюкози та інсуліну натще і після проведення тесту толерантності до глюкози свідчать про участь пептиду у розвитку глюко-метаболічних порушень. У 1-й гр. встановлено достовірний кореляційний взаємозв'язок апеліна з рівнем інсуліну натще (r = 0,33; р <0,05). У 2-й групі виявлено достовірний зв'язок апеліна з рівнем глюкози і інсуліну після ПГТТ (r = 0,77 та r = 0,66, р <0,05). В 3 групі встановлено пряму достовірну залежність активності адипокіну від рівня HbA1c (r = 0,52; р <0,05). Підвищення рівню апеліну можна пояснити тим, що пептид безпосередньо залучений до сигнального інсулінового шляху, сприяє засвоєнню глюкози через АМФ протеінкиназний шлях та активацію eNOS, є одним із предикторів виникнення ЦД 2-го типу, що співпадає з результатами інших досліджень in vivo та in vitro [237, 276, 277]. Глюкозозалежна секреція інсуліну клітинами підшлункової залози знижується в присутності апеліну, та має негативний зворотний зв'язок [79, 278]. Рівень апеліну суттєво зростає після навантаження глюкозою здорових осіб, пацієнтів з документованою ІР та ЦД 2 типу [279, 280], а також у хворих з ожирінням без супутнього ЦД 2 типу [281]. Вивчення гендерних особливостей показало достовірно вищий рівень пептиду у жінок (0,38±0,30 нг/мл) за чоловіків (0,32±0,22 нг/мл, p<0,05): 1 гр. 0,45±0,32 vs 0,28±0,15, p<0,05; 2 гр. 0,33±0,27 vs 0,25±0,15 p<0,05; 3 гр.навпаки 0,20±0,10 vs 0,31±0,30 p>0,05, що можливо пояснити більш високими цифрами САТ, ДАТ, ЗХС, ТГ у чоловіків у порівнянні з жінками даної групи. Гемодинамічний стрес - визнаний чинник активації апеліну, що підтверджено в лабораторних умовах та при введенні апеліну волонтерам [281]. Апелін, активуючи специфічні APJ-рецептори, що експресовані на поверхні ендотеліоцитів, модулює вазодилатуючу функцію ендотелію та сприяє реверсії гіпертрофії медії артерій [63, 283]. У чоловіків 1 гр. виявлено пряму кореляційну залежність рівня апеліну від інсуліну натще (r=0,41, p<0,05), САТ (r=0,56, p<0,05). У жінок 1 гр. встановлено статистично достовірний кореляційний взаємозв'язок позитивного напрямку між рівнем апеліну та тривалістю ГХ (r=0,36, p<0,05), рівнем інсуліну натще (r=0,41, p<0,05). У жінок 2 гр. - апелін з ІМТ (r=0,57, p<0,05), рівнем венозної глюкози та інсуліну після ПТТГ (r=0,66, та r=0,77, p<0,05). У чоловіків 2 гр. - апелін з ДАТ (r=0,86, p<0,05), ТГ (r=-0,83, p<0,05), ХС ЛПДНЩ (r=-0,81, p<0,05). У жінок 3 гр. - апелін з ДАТ (r=0,68, p<0,05), HbA1c (r=0,65, p<0,05). У чоловіків 3 групи апелін з ДАТ (r=0,68, p<0,05). Апелін пригнічує ліполіз за допомогою регулювання фосфорилювання гормончутливої ліпази (HSL), зменшуючи звільнення СЖК в кровоток, сприяє підвищенню чутливості до інсуліну [78]. Більш детальний аналіз активності адипокіну за віком та статтю показав, що у жінок рівень апеліну підвищується з віком, а у чоловіків - навпаки. Дослідження TRANSCEND та ONTARGET показали, що стать є незалежним чинником кардіоваскулярного ризику у хворих на ГХ та ЦД 2 типу. При чому у хворих на ГХ ризик вище у чоловіків, а за наявності ЦД 2 типу ризик розвитку інфаркту міокарду - у жінок [284]. Підвищення СС ризику у жінок, асоціюється з попереднім гестаційним діабетом та зниженням активності апеліну [285]. Аналіз активності апеліну в залежності від віку показав, що у хворих на ГХ зрілого віку рівень пептиду дещо нижчий (0,32±0,26 нг/мл) за показники похилого віку (0,40±0,27 нг/мл, p<0,05), та асоцюється з більшим ІМТ, HbA1c, інсуліном натще у хворих похилого віку. За даними рекомендацій Європейського товариства з кардіології і Європейської асоціації з вивчення предіабету, частота ЦД 2 типу зростає з віком. Якщо гіперглікемія після вживання їжі відображає швидке збільшення глюкози в крові, то рівень глюкози крові натще відображає здебільшого продукцію глюкози печінкою. Вони свідчать про різні аспекти фізіологічного метаболізму глюкози і змінюються в процесі старіння; показник постпрандіальної глюкози також зростає з віком. У жінок вищі середні концентрації глюкози плазми через 2 години після навантаження порівняно з чоловіками, і ця різниця збільшується від 70 років. При цьому середній вміст глюкози плазми натще лише незначно зростає з віком: у чоловіків до 69 років і в жінок постійно. Вміст глюкози плазми натще вищий у чоловіків, ніж у жінок віком 30-69 років, і стає вищим у жінок віком від 70 років.Частота ЦД зростає з віком аж до 70-80 років як серед чоловіків, так і серед жінок. У країнах Європи в осіб віком до 60 років частота ЦД становить до 10%, від 60 до 69 років - 10-20%, в осіб старечого віку, які знали про наявність ЦД, і в тих, у яких було встановлено асимптоматичний ЦД під час скринінгу, - 15-20%. Це свідчить, що ризик виникнення ЦД упродовж життя становить 30-40%. Частота ПТГ також зростає паралельно з віком, але це не стосується частоти порушеної глікемії натще [286].

Збільшення маси тіла розглядається як шостий з найбільш вагомих факторів, що погіршують якість і прогноз життя у всьому світі. Для вивчення взаємозв'язку підвищеної маси тіла з експресією адипокіна апеліна всі пацієнти розподілені на 4 кластери. У пацієнтів 1 кластера виявлено найменший відсоток супутніх порушень вуглеводного обміну - 60,8% (ІМТ 26,09 (25,15;27,15), апелін 0,29 (0,16; 0,38)), у 2 кластері - 68,4% (ІМТ 35,82 (34,92;37,12), апелін 0,37 (0,23; 0,64)), у хворих 3 і 4 кластерів - 85,6% і 91,8% (ІМТ 29,50 (26,00;30,40), апелін 0,87 (0,68; 1,00)) (ІМТ 31,21 (29,70;32,89), апелін 0,18 (0,14; 0,25)) випадків відповідно, при чому найбільша кількість хворих на ГХ з супутнім предіабетом складала 3 групу. Пацієнти 2 кластера відрізнялися найбільш високим значенням ІМТ, САТ, ДАТ. У пацієнтів 3 і 4 кластерів тривалість захворювання найбільша серед всіх пацієнтів, більші показники САТ і ДАТ у хворих 3 групи. У хворих 4 кластера разом з виразними змінамі вуглеводного профілю та гіперцитокінемією, встановлено, достовірно високі рівні холестерину, тригліцеридів, ХСЛПНЩ і ХСЛПОНП; низький рівень ХСЛПВЩ і значне підвищення КА, практично в 2 рази перевищують показники ліпідного профілю інших пацієнтів в кластерах. Встановлено достовірний кореляційний зв'язок апеліну з ОТ (r=0,77, p<0,05). Значна дисліпідемія з високим індексом атерогенності у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2 типу, дисглікемію, гіперінсулінемією, гіперцітокінемією супроводжувалася виснаженням адаптаційних можливостей та зниженням апеліну. ІР асоціюється з атеросклеротичним ураженням як коронарних, так і периферичних судин, є незалежним фактором ризику судинних катастроф. Гіперглікемія викликає зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну, у відповідь на це збільшується секреція інсуліну в-клітинами підшлункової залози, формується гіперінсулінемія. Підвищення індексу ІР НОМА зафіксовано у у 75,6% пацієнтів 2-ї групи, і 38,4% хворих 3-ї групи що підкреслює несприятливий прогноз захворювання. Аналіз активності апеліну в залежності від наявності ІР в 2 та 3 групах показав достовірну асоціацію ІР (НОМА-IR 2 гр. 7,35±0,39 vs 1,33±0,54; 3 гр. 5,03±0,35 vs 1,52±0,06, р<0,05), порушень вуглеводного профілю у хворих на ГХ з супутнім предіабетом з підвищенням ІМТ, абдомінальним типом ожиріння (НОМА-IR - HbA_1c r=0,30; -ІМТ r=0,52; - ОТ r=0,37; р<0,05), що супроводжується достовірно більшим плазматичним рівнем пептиду апеліну (2 гр. 0,37±0,06 vs 0,29±0,06; 3 гр. 0,32±0,06 vs 0,29±0,07, р<0,05) та значним підвищенням ризику розитку ЦД 2-го типу за даними FINDRISК у порівнянні з хворими на ГХ без коморбідності (2 гр. 14,46±1,07 vs 12,40±1,56; 3 гр. 11,26±0,68 vs 9,50±0,67, р<0,05). Можливо, що розмір жирової клітини є ще одним параметром, що може впливати на рівень експресії апеліну в адипоцитах мишей. Фактично, в моделі досліджень мишей із гіперінсулінемією та ожирінням виявлені гіпертрофічні адипоцити та підвищений рівень апеліну. У мишей із введенням стрептозотоцину встановлено менший розмір адипоцитів й невелику експресію апеліну. Єдина модель мишей з ожирінням (AR-TG) із відсутністю гіпертрофії адипоцитів, асоційована із нормальним рівнем інсуліну і апеліну[30]. Достовірні кореляції апеліну з параметрами вуглеводного профілю демонструють залучення апеліну до регуляції вуглеводного обміну у хворих на ГХ з коморбідністю, та дозволяють розглядати активність пептиду в якості маркеру ІР.

Дослідження взаємозв'язку апеліну з системою вазоактивного пулу оксиду азоту показало наявність ендотеліальної дисфункції у 89% хворих на ГХ, з найвиразнішими змінами у хворих 1 гр., що проявлялося зниженням рівня eNOS 1,24 рази показників групи контролю, у 1,08 разів менше у порівнянні з хворими на ГХ з предіабетом, та у 1,05 разів у порівнянні з пацієнтами з ГХ без коморбідного стану, p <0,05. Рівень iNOS у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу в 2,14 рази перевищував показники групи контролю, 1,09 - ГХ з предіабетом, та 1,12 - ГХ без коморбідності, p <0,05. Рівень S-нітрозотіолу підвищувався пропорційно до прогресування вуглеводних порушень у хворих на ГХ. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та в групі пацієнтів з супутнім предіабетом відбувається гіперактивація iNOS та депонування синтезованого NO за рахунок нітрування тірозинових залишків білків, про що свідчить рівень S-нітрозотіолу, який у 2,2 рази перевищував показники групи контролю, та у 1,15 - значення групи з ГХ без коморбідного стану. Встановлено взаємозв'язок апеліну з NO₂ (R = 0,64, p <0,05) і NO₃ (R = 0,70, p <0,05) у хворих 2 групи, та з S-нітрозотіолом (R = 0,58, p <0,05) у 1 групи. Гіперглікемія, ГІ, ІР сприяють розитку ендотеліальної дисфункції, що асоціюється з активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, та проявляється вазокстрикторною, проліферативною, прооксидантною, протромбогенною дією ангіотензину ІІ. Протективні властивості апеліну підтверджено в експерименті. Апелін є визнаним антагоністом ангіотензину ІІ, що діє шляхом підвищення активності eNOS, але в умовах глюко-метаболічних порушень у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу, предіабетом реалізація протективних властивостей апеліна значно знижена. Лікування апеліном запобігає АII-опосередкованому окисному ушкодженню клітин у хворих на АГ мишей за допомогою активації eNOS / NO сигнального шляху [287]. Показано, що апелін впливає не тільки на процес утилізації глюкози, але так само активація рецепторів пептиду, розташованих в острівковому апаратц підшлункової залози призводить до інгібування секреції інсуліну. Також показано, що в клонованих INS-1 в-клітинах даний ефект опосередкований активацією PI3K-фосфодіестерази 3B [79]. Порівняно недавнє дослідження показало, що апелін синтезується також в в- і б-клітинах підшлункової залози, тим самим впливаючи на аутокрінну / паракринну функції [59, 288].

Другий етап дослідження полягав в оцінці внеску фактору ангіогенезу у розвиток глюко-метаболічних порушень у хворих з коморбідністю. Встановлено достовірне превалювання значень VEGF у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу у порівнянні з іншими групами (р<0,05), та зростання фактору ангіогенезу з віком. У хворих 1 гр VEGF зрілого віку 344,14±33,04 пг/мл, похилого віку 393,61±26,87, р<0,05), 2 гр. (317,30±44,67 vs 338,87±33,72 пг/мл, р<0,05), в 3 гр. 287,75±44,32 vs 315,84±26,67 пг/мл, р<0,05). В групі контролю тенденція зберігалася: 253,63±16,81 vs 236,87±13,34 пг/мл, р<0,05. Значення фактору ангіогенезу зростали пропорційно тривалості захворювання з максимальними показниками у хворих з анамнезом ГХ більше 10 років та ЦД 2-го типу більше 5 років. Зазначені зміни можливо пояснити активацією факторів проліферації та ангіогенезу з віком та за навності супутньої гіперглікемії, гіперінсулінемії, ендотеліальної дисфункції (VEGF - eNOS R=-0,52, p<0,05). Підвищення VEGF може свідчити як про стимуляцію ангіогенезу з формуванням колатеральних судин, так й про наявність значимої ішемії міокарду [289]. В нашому дослідженні встановлено більшу активність VEGF у чоловіків зрілого віку, та у жінок похилого віку, що можливо пов'язано із втратою естрогенового захисту жінок з віком, що співпадає з результатами інших досліджень. Винайдено, що концентрація VEGF вища у чоловіків, ніж у жінок, асоціюється з підвищенням маси тіла [94,290]. Доказано, що порушення вуглеводного обміну мають особливий ризик для виникнення ССП і смертності у жінок (клас IIb, рівень доказовості В). Формування глюко-метаболічних порушень у чоловіків знаходиться у прямій залежності від ступеня АО, а у жінок така залежність від ожиріння має місце в постменопаузі при гіпоестрогенемії. Так, за даними досліджень 50% пацієнтів на АГ становлять жінки в період менопаузи, при цьому частота виявлення ЦД 2 типу у жінок віком від 40 до 50 років становить 3-5%, в той час як у віці 60 років зростає до 10-20%, що свідчить про прогресування порушень вуглеводного обміну з віком. Встановлено, що у чоловіків прогресування ССЗ починається після 40 років, в той час, як у жінок - після досягнення віку 50-55 років та з настанням менопаузи. Результати дослідження DECODE свідчать про те, що підвищення рівня АТ та порушення чутливості до інсуліну збільшують ризик виникнення ССЗ у жінок у постменопаузі, навіть при незначних змінах АТ і чутливості до інсуліну. Таким чином, результатом еволюції даних поглядів на гендерні відмінності формування глюко-метаболічних порушень стало виникнення гіпотези про те, що провідним предиктором МС у чоловіків є АО незалежно від віку, а у жінок основними тригерними механізмами МС є менопауза та ЦД [291 -295].

Аналіз активності VEGF у хворих на ГХ з предіабетом показав вищі показники фактору ангіогенезу в групі з ПТГ 385,77±39,07 пг/мл за групу з ГН 283,97±23,01 пг/мл, p<0,05. Також у хворих із ПТГ рівень САТ (166,6±2,10 vs 156,0±1,63, p<0,05), ДАТ (100,0±1,10 мм.рт.ст. vs 92,0±2,49мм.рт.ст., p<0,05), маса тіла (101,00±4,42 vs 86,40±3,70 кг, р<0,05), ОТ (113,33±3,10 vs 105,60±3,44 см, p<0,05) перевищували показники групи з ГН. В осіб з ЦД і ПТГ підвищений ризик розвитку інсульту (клас І, рівень доказовості А) [286]. VEGF є специфічним мітогеном для ендотелію, отже напруга зсуву на ендотелії виступає в якості активатора фактору ангіогенезу. В умовах надмірної маси тіла розвивається тканинна гіпоксія, та встановлено, що гіпоксія-індуцибельний фактор 1? є промотером VEGF для розвинення колатеральних судин та покращення метаболізму жирової тканини. Аналіз взаємозв'язків VEGF показав достовірний вплив САТ на показники пептиду R=0,42 (р<0,05) у загальній вибірці хворих на ГХ. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу встановлено взаємозв'язок VEGF з ІМТ та індексом ІР: R=0,88, р<0,05 та R=0,96, р<0,05. У хворих на ГХ з предіабетом виявлено достовірний вплив глюкози та інсуліну ПТТГ на рівень VEGF. У хворих із ГН VEGF корелював із рівнем глюкози ПТТГ. В групі хворих із ПТГ: VEGF залежав від HbA1c, віку, ІМТ. Наявні взаємозв'язки параметрів вуглеводного профілю з антропометричним показниками є підтвердженням провідної позиції ІР у розвитку метаболічних порушень при ожирінні. Адже зниження чутливості до інсуліну на пострецепторному рівні стимулює подальше підвищення рівня інсуліну, глюкози із зниженням чутливості із формуванням порочного кола. У хворих групи порівняння, низьки рівні VEGF, можливо виявляють протективну дію, адже встановлено взаємозв'язок VEGF з параметрами ліпідного профілю: ХС та ХС ЛПНЩ (R=-0,59 та R=-0,55, р<0,05). Захисні властивості VEGF полягають також у зниженні токсичності ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) по відношенню до ендотелію [296, 297].

Для встановлення впливу абдомінального типу ожиріння на рівень судинного ендотеліального фактору росту, хворі на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу, предіабетом розподілено згідно наявності АО, що діагностоівно у 84,5% пацієнтів загальної вибірки. Аналіз антропометричних, гемодинамічних параметрів, показників вуглеводного та ліпідного профілю показав достовірне підвищення ОТ, ІМТ, САТ, ДАТ у хворих з АО зазначених груп у порівнянні з хворими без АО відповідних категорій. Анамнез ГХ в групі хворих на ГХ з ЦД 2 без АО типу суттєво не відрізнявся від інших груп. А в групі з АО у хворих з коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу достовірно перевищувала показники апамнезу хворих інших груп. Тривалість ЦД 2 в групі без АО довша за хворих з АО. У хворих з коморбідним станом показники ОТ, ІМТ, ДАТ, САТ вищі у порівнянні з групою хворих на ГХ без супутніх порушень вуглеводного профілю. Окрім достовірних відмінностей в показниках вуглеводного та ліпідного профілів, у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу у порівнянні з хворими на ГХ з супутнім предіабетом та пацієнтами без коморбідності, встановлено достовірну різницю параметрів вуглеводного та ліпідного профілів в групах, залежно від наявності АО. Виразна ДЛП з гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією встановлена в групі хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та АО. У пацієнтів з ГХ, предіабетом та АО рівень ЛПВЩ у 1,14 рази менший за аналогічну групу хворих без супутньої коморбідності. Наявність АО у хворих з ЦД 2-го типу відзначається у зменшенні ЛПВЩ у 1,35 при порівнянні з хворими на ГХ з АО без коморбідності. КА у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу без АО у 1,06 рази перевищував значення КА пацієнтів без АО з предіабетом та у 1,15 рази показники групи ГХ без АО. Коморбідність ГХ та ЦД 2-го типу з супутнім АО характеризувалась підвищенням КА у 1,41 рази у порівнянні з пацієнтами з ГХ без коморбідності з АО, та у 1,29 рази у порівнянні з хворими на ГХ з АО та предіабетом. Зазначені особливості можна пояснити суттєвим пришвидшенням атеросклеротичних процесів під впливом АО, ІР навіть при відсутності ЦД 2-го типу. K. Kimura в своєму дослідженні виявили кореляцію VEGF із рівнем тромбоцитів, лейкоцитів та концентрацією ліпопротеїдів високої щільності в крові [123]. Дослідниками [298] встановлено, що введення VEGF тваринам із ішемією міокарда відновлює функцію ендотелію у тварин із нормальним ліпідним обміном, й не змінювало функцію ендотелію у тварин, що знаходяться на дієті, що містить багато холестерину. Можливо це пояснити оксидантним стресом, внаслідок підвищення окислених ЛПНЩ, розвитком гіпоксії, дисбалансом в системі оксиду азоту.

Рівень інсуліну у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та супутнім АО у 1,56 рази перевищував показники хворих на ГХ з АО без коморбідного стану та у 1,09 рази - хворих на ГХ з супутнім предіабетом. Встановлено достовірне зниження показника активності Я-клітин підшлункової залози при наявності коморбідного стану та АО, що підтверджує значущість ожиріння як впливого фактору кардіометаболічних порушень. Найнижчі показники HOMA-FB встановлено в групі з коморбідністю ГХ та ЦД 2-го типу та АО (138,55±9,66 vs 144,79±14,37 без АО, p<0,05), що у 1,5 рази менший у порівнянні з пацієнтами з ГХ без АО (248,93±21,01, 241,78±20,49 з АО). У пацієнтів з ГХ та предіабетом індекс HOMA-FB змінювався за наявності АО (192,81±26,04без АО vs 177,44±16,25 з АО, p<0,05). Наявність АО сприяє підвищенню рівня VEGF у всіх групах хворих, а супутня дисглікемія у хворих з АО підсилює активацію фактору ангіогенезу пропорційно наростанню ІР, маси тіла. Внутригрупова відмінність рівню VEGF характеризувалась підвищенням рівню маркеру ангіогенезу у хворих на ГХ з АО у кожній групі. У хворих з АО та ЦД 2-го типу рівень VEGF (392,74±25,12 пг/мл) достовірно перевищував показники групи хворих з АО та предіабетом у 1,06 разів (367,31±26,09 пг/мл), й групи з АО без коморбідності у 1,12 рази (368,62±35,13 пг/мл). VEGF визнаний незалежним предиктором розвитку атеросклерозу у хворих із метаболічними порушеннями й ожирінням. Групою дослідників показано, що рівень експресії VEGF залежить від ступеню ожиріння, та не залежить від інсулінорезистентності [299]. Авторами нещодавнього дослідження встановлено протекторні властивості VEGF при ожирінні та інсулінорезистентності у мишей [112].

Дослідження ендотеліальної функції в групах з АО та коморбідністю показало, що АО сприяє розвитку дисбалансу в системі оксида азота, що підтверджено більш високими рівнями iNOS, S-нітрозотіолу, тенденцією до зниження рівня метаболітів оксиду азоту, достовірним зниженням активності eNOS у хворих кожної групи з наявним АО.При аналізі достовірних (р<0,05) кореляційних взаємозв'язків в групі хворих на ЦД 2-го типу встановлено вплив АО на рівень САТ (ОТ-САТ R=0,69), асоціацію ІМТ та ОТ (R=0,53), КА (R=0,67), негативний вплив ІМТ на рівень ХС ЛПВЩ (R=-0,56) в групі без АО, та ІМТ-САТ (R=0,43), ІМТ-ДАТ (R=0,33), ІМТ-ОТ (R=0,51), в групі хворих на ЦД 2-го типуз АО. Тривалий анамнез ГХ та ЦД 2-го типу асоціювався з розвитком ендотеліальної дисфункції у хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типубез АО: ГХ (роки) - iNOS (R=0,88), тривалість ЦД 2-го типу (роки) - eNOS (R=-0,73); підвищенням САТ та ДАТ у хворих з асоціацією ГХ, ЦД 2-го типу та АО: тривалість ГХ - САТ (R=0,32), ДАТ (R=0,42), ЦД 2 (R=0,31). Підвищення маси тіла у хворих на ЦД 2-го типуз АО асоціювалось з активацією iNOS (маса тіла - iNOS R=0,46) та S-нітрозотіола (NO₂ R=-0,49; NO₃ R=-0,69), та імунозапаленням (маса тіла - ІЛ-6 R=0,46; ОТ - ІЛ-6 R=0,45; ІЛ-6 - КА, R=0,50; ІЛ-6 - ХС, R=0,63; ІЛ-6 - ХС ЛПНЩ, R=0,71).

У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу без АО підвищення маси тіла, асоціювалося з розвитком ДЛП, ендотеліальної дисфункціїї, імунозапалення: маса тіла - КА (R=0,54); маса тіла - ХС ЛПВЩ (R=-0,45); ІМТ - ІЛ-6 (R=0,90); ОТ - ІЛ-6 (R=0,84); ІЛ-6 - КА (R=0,86); NO₃ - HbA_1c (R=-0,70). Встановлено взаємозв'язок фактору ангіогенезу з апеліном та компонентами ліпідного профілю у хворих на ГХ з ЦД 2 типу. VEGF - апелін (R=0,60); VEGF- ТГ (R=0,84); VEGF-ТГ/ХС ЛПВЩ (R=0,85).

В групі хворих на ГХ з предіабетом та супутнім АО тривалість ГХ асоціювалась з підвищенням маси тіла (R=0,58, р<0,05), рівень ДАТ з ХС (R=0,54), НОМА FB (R=-0,53), ІЛ-6 (R=0,62), iNOS (R=0,60). Рівень eNOS залежав від ХС ЛПВЩ (R=0,65), КА (R=-0,81), NO₃ (R=0,56), S-нітрозотіола (R=-0,85), НОМА FB (R=-0,65). Рівень фактору ангіогенезу достовірно корелював з iNOS (R=0,89), NO₂ (R=0,91), апеліном (R=0,89). Встановлено достовірні кореляційні взаємозв'язки ІЛ-6 з iNOS (R=0,64), ХСЛПНЩ (R=0,78), ІМТ (R=0,57), ОТ/ОС (R=0,80). Рівень інсуліну натще залежав від ІМТ (R=0,46), NO₂ (R=-0,55), ОТ (R=0,42, р<0,05).

У хворих на ГХ з АО без коморбідності, рівень eNOS залежав від тривалості ГХ (роки) - (R=-0,39), маси тіла (R=-0,35), ОТ (R=-0,42). Підвищення S-нітрозотіолу асоціювалось із глікемією натще (R=0,41), та глюкозою ПТТГ (R=0,40), ступенем ІР НОМА (R=0,36). Встановлена достовірна негативна кореляція NO₃ із рівнем HbA_1c R=-0,37, р<0,05. Виразність імунозапалення була пропорційною дисліпідемії: ІЛ-6 -ТГ (R=0,72), ІЛ-6 - ХС ЛПНЩ (R=0,67, р<0,05). VEGF у хворих на ГХ без АО та супутніх порушень вуглеводного профілю корелював з рівнем NO₃ (R=-0,56). Активність eNOS залежала від ТГ (R=-0,45), ХС ЛПНЩ (R=-0,45). ОТ корелював з iNOS (R=0,40), S-нітрозотіол - з NO₃ (R=-0,41) та ТГ (R=0,39). Рівень ІЛ-6 залежав від ДАТ (R=0,43) та ХС (R=0,39). В умовах ендотеліальної дисфункції виникає дисрегуляція VEGF, що, ймовірно, опосередкована зниженням експресії еNOS. VEGF взаємодіє з еNOS в кавеолах нормальних ЕК, регулюючи її активність і тим самим сприяючи продукції NO і простацикліну, а також через активацію цитозольної фосфоліпази А2. Інший механізм VEGF-залежної активації NO можливий через активацію білка теплового шоку. Активація цього білка збільшує його зв'язок з еNOS, стимулюючи її активність. Наслідками VEGF-індукованої NO-продукції є також блокада проліферації ГМК, антитромботична дія та інгібування лейкоцитарної адгезії.

Таким чином встановлено достовірне підвищення плазматичного рівню фактору ангіогенезу у хворих на ГХ з коморбідним станом з максимальними показниками пептиду хворих на ГХ з супутнім ЦД діабетом 2-го типу. Рівень експресії VEGF підвищується з віком, пропорційно тривалості хвороби. Показники VEGF у жінок були вищими за чоловіків, але детальний аналіз показав, що зрілі чоловіки мали достовірно вищу активність VEGF ніж жінки тієї ж вікової категорії, а в групі похилого віку навпаки, на що суттєво впливали рівні дисглікемії, дисліпідемії, ожиріння. Розвиток ІР, АО на супутня коморбідність в групах хворих на ГХ сприяла виразним зміна вуглеводного, ліпідного профілів та активізації процесів ангіогенезу [120].

На наступному етапі, дослідження активності імунозапальної реакції у хворих на ГХ з коморбідністю показало 3-15 кратне перевищення показників ОсМ та ІЛ-6 у хворих загальної вибірки у порівнянні з групою контролю, що зпівпадає з даними інших дослідників [300, 301]. Активність цитокінів суттєво (р<0,01) відрізнялась в групах, та найвищі значення ОсМ та ІЛ-6 виявлені у хворих на ГХ з супутньою ГН та у пацієнтів з ГХ без супутніх порушень вуглеводного профілю. Можливо, що гемодинамічний стрес є стимулом для підвищення секції ІЛ-6, адже саме в цих групах встановлено пряму (р<0,05) залежність рівня ІЛ-6 від рівня ДАД: R=0,46 в групі хворих на ГХ із супутнім предіабетом; R=0,35 - у пацієнтів з ГХ без супутніх порушень вуглеводного обміну. Встановлено достовірні взаємозв'язки ОсМ з інсуліном натще (R=0,21, р<0,05) й після ПТТГ (R=0,37, р<0,05), та рівнем глюкози після ПТТГ (R=0,28, р<0,05). Встановлено, що рівень секреції ІЛ-6 залежить від інтенсивності стимулу. [301, 302]. Відомо, що секреція ІЛ-6 є помірною при хронічному слабко вираженому запаленні, що є характерним для ожиріння, ЦД 2 типу, та максимально підвищується при гостро вираженій запальній реакції, наприклад, при сепсисі [303]. Встановлено односпрямовану активність ОсМ та ІЛ-6 у хворих на ГХ, залежно від наявності порушень вуглеводного профілю, що підтверджено достовірними (р<0,05) кореляційними взаємозв'язками цитокінів у групах: R=0,91 в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2 типу; R=0,76 - у пацієнтів з ГХ та предіабетом; R=0,82 - у хворих на ГХ без порушень вуглеводного профілю. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу встановлено залежність імунозапалення від виразності ОЖ, ДЛП, ендотеліальної дисфункції, про що свідчать численні достовірні кореляційні взаємозв'язки ОсМ та ІЛ-6 з масою тіла (R=0,37, р<0,05), ОТ (R=0,46 та R=0,53, р<0,05), ХС (R=0,70 та R=0,66, р<0,05), КА (R=0,35 та R=0,53, р<0,05), iNOS (R=0,55, р<0,05). У пацієнтів з ГХ та ГН встановлено залежність ОсМ та ІЛ-6 від віку (R=0,76 та R=0,64, р<0,05), абдомінального типу ожиріння (R=0,76 та R=0,68, р<0,05), дисліпідемії (ХС) (R=0,65 та R=0,73, р<0,05), ендотеліальної дисфункції (S-нітрозотіол) (R=0,57 та R=0,82, р<0,05), зворотну залежність від VEGF (R=-0,86 та R=-0,83, р<0,05). У хворих на ГХ з НТГ на рівні ОсМ та ІЛ-6 впливали ОТ/ОС (R=0,75 та R=0,68, р<0,05), рівень інсуліну натще (R=0,89 та R=0,89, р<0,05), глюкози натще (R=0,89 та R=0,89, р<0,05), ІР (R=0,89 та R=0,89, р<0,05), S-нітрозотіол (R=0,74 та R=0,75, р<0,05). Зворотні кореляційні зв'язки цитокінів з рівнем HOMA-FB (R=-0,85 та R=-0,85, р<0,05) та VEGF (R=-0,84 та R=-0,84, р<0,05) свідчать про погіршення функціонального стану підшлункової залози при прогресуванні імунозапалення, а також про можливі протективні властивості маркеру ангіогенезу у хворих на ГХ з НТГ. Встановлені достовірні кореляційні зв'язки цитокінів з параметрами вуглеводного профілю, ожирінням, індексом ІР, S-нітрозотіолм вказують на залучення процесів імунозапалення у розвиток кардіометаболічних порушень у хворих на ГХ з коморбідністю. У хворих на ГХ без коморбідності встановлено вплив дисліпідемії ІР, ендотеліальної дисфункції на розвиток імунозапалення, що підтверджено зафіксованими достовірними взаємозв'язками цитокінів з ТГ (R=0,51 та R=0,56, р<0,05), інсуліном натще (R=0,57 та R=0,59, р<0,05), iNOS(R=0,58 та R=0,58, р<0,05).

Гендерні особливості імунозапалення в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу характеризувались більшою активністю ОсМ та ІЛ-6 у чоловіків у порівнянні з жінками: ОсМ пг/мл - 17,05±4,12 vs 10,66±0,62 та ІЛ-6 пг/мл - 15,17±4,81 vs 8,15±0,37, р<0,05. У хворих на ГХ з супутнім предіабетом та у пацієнтів на ГХ без коморбідного стану тенденція до превалювання гіперцитокінемії у чоловіків зберігалась: ОсМ пг/мл - 26,14±5,75 vs 21,62±3,65 та ІЛ-6 пг/мл - 13,03±1,03 vs 11,74±0,70, р<0,05 у хворих на ГХ з предіабетом; ОсМ пг/мл - 35,52±6,46 vs 23,02±4,46 та ІЛ-6 пг/мл - 28,49±7,33 vs 17,17±2,33, р<0,05 у хворих на ГХ без коморбідності. В групі пацієнтів з ГХ та ЦД 2-го типу жіночої статі встановлено залежність ІЛ-6 від САТ R=0,75, та ДАТ R=0,71, р<0,05. У осіб чоловічої статі з ГХ та ЦД 2-го типу виявлено достовірну залежність ІЛ-6 від параметрів ліпідного профілю (ХС R=0,76, ХС ЛПНЩ R=0,90, КА R=0,76) та величини маси тіла R=0,73 та ОС R=0,83, р<0,05. Рівень ОсМ залежав від ХС R=0,79, р<0,05. Встановлена позитивна кореляція ОсМ та ІЛ-6 R=0,91, р<0,05. Активність іNOS зростала пропорційно до глікованого гемоглобіну R=0,78, р<0,05.

Багакомпонентність синдрому ІР підтверджували кореляційні зв'язки різної сили і спрямованості HOMA-IR з показниками судинного ремоделювання, оксидативного стресу і антиоксидантного захисту, адипокінами та прозапальними цитокінами. У жінок з ГХ та предіабетом виявлені достовірні кореляційні зв'язки ІЛ-6 з параметрами ліпідного профілю (ХС R=0,67, ХС ЛПНЩ R=0,71, р<0,05). Зворотний зв'язок апеліну та судинного ендотеліального фактору росту встановлено з ОсМ (R=-0,85, R=-0,65, р<0,05) та ІЛ-6 (R=-0,82, R=-0,66, р<0,05). В процесі дослідження впливу апеліну на процеси ангіогенезу встановлені протизапальні ефекти апеліну, що можуть послаблювати формування аневризми черевної частини аорти, що була змодульована у мишей. [30]. Введення апеліну зменшувало рівні прозапальних маркерів (MCP-1, макрофагального запального протеїн-1б, ІЛ-6 та фактора некрозу пухлини-б) в експерименті [30]. Рівень іNOS залежав від віку R=0,71, ОТ/ОС R=0,66, глюкози ПТТГ R=0,81, інсуліну ПТТГ R=0,78, HOMA FB R=-0,80, р<0,05. Активність eNOS змінювалась пропорційно до ІМТ R=-0,82 та ОТ R=-0,71, р<0,05. У чоловіків з ГХ та предіабетом рівень цитокінів зростав з віком: ОсМ R=0,99 та ІЛ-6 R=0,82, р<0,05. Активність ІЛ-6 зростала пропорційно ОТ/ОС R=0,87, глікованого гемоглобіну R=0,86, інсуліну натще R=0,96, р<0,05. Встановлено пряму залежність ОсМ від ХС R=0,82, ТГ R=0,83, глікованого гемоглобіну R=0,88 та зворотну - від судинного ендотеліального фактору росту R=-0,90 та апеліну R=-0,84, р<0,05. В групі хворих на ГХ без коморбідного стану чоловічої статі рівень ІЛ-6 зростав пропорційно ОсМ R=0,80, ХС R=0,63, ХС ЛПНЩ R=0,58, iNOS R=0,71, р<0,05. ОсМ залежав від ХС R=0,67, ТГ R=0,56, VEGF R=-0,60, р<0,05. Встановлено кореляційний зв'язок S-нітрозотіола з ОТ/ОС R=0,61, інсуліном натще R=0,55, р<0,05. Індекс функціонального стану підшлункової залози зменшувався пропорційно наростанню маси тіла: HOMA FB - ІМТ R=-0,55, р<0,05.В групі хворих на ГХ без коморбідного стану жіночої статі рівень ІЛ-6 прямо залежав від ХС ЛПНЩ R=0,51 та зворотно від ХС ЛПВЩ R=-0,48, р<0,05. Рівень S-нітрозотіолу залежав від ХС ЛПДНЩ R=0,47, глікованого гемоглобіну R=0,66, глюкози ПТТГ R=0,65, р<0,05. Активність еNOS зменшувалась при наростанні маси тіла R=-0,52 та глікованого гемоглобіну R=-0,46 р<0,05. Кореляційний зв'язок iNOS з глікованим гемоглобіном R=0,65, та HOMA FB R=-0,48, р<0,05.

Рівень імунозапалення у хворих похилого віку перевищував показники цитокінемії пацієнтів зрілого віку. Тенденція зберігалась при розподілі хворих за наявністю коморбідного стану. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу ОсМ та ІЛ-6 похилого віку 14,41±2,29 пг/мл та 12,34±2,61 пг/мл проти 9,65±0,72 пг/мл та 6,83±0,46 пг/мл зрілого віку (р<0,05). У пацієнтів з ГХ та супутнім предіабетом 31,90±6,58 та 18,17±1,71 пг/мл проти 13,25±1,12 та 11,61±0,63 пг/мл (р<0,05). В групі хворих на ГХ без коморбідного стану тенденція до змін у показниках імунозапалення була протилежною. У пацієнтів зрілого віку рівень ОсМ та ІЛ-6 пг/мл складав 34,36±5,15 та 26,03±5,70 пг/мл та достовірно (р<0,05) перевищував показники пацієнтів похилого віку 17,12±2,17 та 16,06±1,89 пг/мл. Аналіз кореляційних залежностей в групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу похилого віку показав розвиток ендотеліальної дисфункції при тривалому перебігу ГХ (S-нітрозотіол - тривалість ГХ R=0,45, р<0,05), пропорційно до дисліпідемії (iNOS - ХС R=0,42; - ХС ЛПНЩ R=0,80; -КА R=0,46; р<0,05) та гіперглікемії (iNOS - глікований гемоглобін R=0,53, р<0,05). Взаємозв'язки ОсМ та ІЛ-6 характеризуються залежністю цитокінів від абдомінального типу ожиріння та ДЛП. У хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу зрілого віку встановлено залежність ОсМ та ІЛ-6 від інсуліну натще та індексу ІР НОМА: ОсМ - НОМА ІР R=0,90, р<0,05. ІЛ-6 - інсулін натще R=0,94; - НОМА ІР R=0,95, р<0,05. Рівень ендотеліальної синтази оксиду азоту зменшувався пропорційно до гіперглікемії :eNOS - глюкоза натще R=-0,90, р<0,05. У хворих на ГХ з супутнім предіабетом похилого віку виявлено зворотну залежність параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту від рівня цитокінів: ОсМ - NO₃ R=-0,81; ОсМ - eNOS R=-0,76, р<0,05.

У хворих на ГХ без коморбідного стану похилого віку виявлені достовірні кореляційні залежності ОсМ від ОТ R=0,64, ХС R=0,85, ТГ R=0,74, ХС ЛПНЩ R=0,83, ХСЛПДНЩ R=0,73, КА R=0,67, глюкози натще R=0,87, глікованого гемоглобіну R=0,71, інсуліну натще R=0,92, індексу ІР НОМА R=0,93, апеліну R=-0,82, р<0,05. На рівень ІЛ-6 впливали ТГ/ЛПВЩ R=0,73, КА R=0,67, NO₂ R=-0,82, NO₃ R=-0,70, апелін R=-0,78, р<0,05. Рівень eNOS залежав від маси тіла R=-0,63, тривалості ГХ R=-0,87, р<0,05. Взаємовплив iNOS: з глюкозою ПТТГ R=0,79, інсуліном ПТТГ R=0,72, HOMA FB R=-0,64, р<0,05.

Таким чином у дослідженні встановлено гендерні та вікові особливості розвитку імунозапалення у хворих на ГХ, залежно від наявності коморбідного стану. Виявлено численні достовірні кореляційні взаємозв'язки параметрів імунозапалення з показниками вуглеводного, ліпідного профілю, параметрами вазоактивного пулу оксиду азоту, що вказують та здатність метаболічних детермінант ЦД 2-го типу потенційно запускати цілий патофізіологічний каскад, що призводить до ендотеліальної дисфункції та активації імунозапальних процесів.

Враховуючи численні взаємозв'язки показників імунозапалення з ожирінням, ми проаналізували активність цитокінів в групах хворих на ГХ з порушеннями вуглеводного профілю в залежності від наявності підвищеної маси тіла (ПМТ) та ожиріння (ОЖ). Порівняльна характеристика анамнестичних, антропометричних даних, показників ліпідного, вуглеводного профілів, маркерів імунозапалення, параметрів вазоактивного пулу оксиду азоту показала достовірний вплив ЦД 2-го типу та ожиріння на виразність глюко-метаболічних порушень, що проявлялися у достовірно вищих значеннях САТ, глюкози та інсуліну, ХС, ТГ, КА, що підтверджено кореляційними зв'язками ОсМ з ІЛ-6 R=0,81, ХС R=0,56, ХС ЛПДНЩ R=0,50, р<0,05; ІЛ-6 з ХС R=0,60, ХС ЛПДНЩ R=0,70, КА R=0,46, р<0,05. У хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з ПМТ встановлено кореляційні зв'язки ОсМ з ІЛ-6 R=0,72, ХС R=0,40, ТГ R=0,47, глюкозою натще R=0,55, інсуліном натще R=0,46, S-нітрозотіолом R=0,46, р<0,05. ІЛ-6 корелював з ДАТ R=0,39, ХС R=0,64, ТГ R=0,54, глюкозою натще R=0,45, р<0,05. В той же час найменший індекс функціонального стану підшлункової залози встановлено у хворих на ГХ з нормальною масою тіла (НМТ). Можливо це пов'язано з перебігом ЦД, адже найтриваліший анамнез ЦД 2-го типу виявлено саме у цих хворих. Також саме у хворих з НМТ встановлено найвищі показники імунозапалення та найменший рівень eNOS, який залежав від ТГ/ХС ЛПВЩ R=-0,55 рівня глюкози та інсуліну натще R=-0,54 та R=-0,65 відповідно, р<0,05. Зростання жирової тканини супроводжується інтенсивною васкуляризацією із підвищеною кількістю фібробластів, та макрофагів. Біла жирова тканина вважається потенційним джерелом запальних інтерлейкінів, а також інших цитокінів, більшість яких секретується не адипоцитарними клітинами [303, 304].

Встановлено підвищення САТ та ДАТ у хворих на ГХ з предіабетом пропорційно ожирінню з максимальними показниками у хворих з супутнім ОЖ. У хворих з ОЖ встановлено зв'язок ОсМ з ІЛ-6 R=0,77, ОТ/ОС R=0,65, ХС R=0,83, ХС ЛПНЩ R=0,84, р<0,05. Виявлені достовірні взаємозв'язки ІЛ-6 з ДАТ R=0,65, ОТ/ОС R=0,78, ХС R=0,90, ХС ЛПНЩ R=0,84, iNOS R=0,64, р<0,05. Встановлено достовірний вплив ожиріння не тільки на виразність імунозапалення, а й на розвиток ДЛП: ОТ/ОС - ХС R=0,41; -ТГ R=0,44, р<0,05. ІМТ корелював з ДАТ R=0,54 та ТГ R=0,49, р<0,05. У хворих з ПМТ зафіксований достовірний взаємоз'язок ОсМ та HOMA-FB R=-0,39, р<0,05.

У хворих на ГХ без коморбідного стану найвищі рівні ХС, ТГ , ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ виявлені у хворих на ГХ з ПМТ, але вони недостовірно відрізнялись від показників ліпідного профілю пацієнтів з НМТ та ОЖ. Всі параметри вуглеводного профілю у хворих на ГХ з ОЖ достовірно відрізнялись від значень пацієнтів з НМТ та ПМТ. Показники ІЛ-6 достовірно не відрізнялись при порівнянні груп. Рівень ОсМ найвищий в групі хворих з ОЖ, але значення переважали лише у 1,17 разів показники хворих з ПМТ та у 1,21 рази при порівнянні з пацієнтами з НМТ. Аналіз кореляційних взаємозв'язків залежність цитокінів від параметрів ліпідного профілю. ОТ - тривалість ГХ R=0,61, та САТ - ОТ R=0,65, р<0,05. ОсМ - з ІЛ-6 R=0,73, ХС R=0,61, ХС ЛПНЩ R=0,62, р<0,05. ІЛ-6 залежав від iNOS R=0,53, ХС R=0,81, ХС ЛПНЩ R=0,76, р<0,05.

Таким чином, виявлено взаємозв'язок імунозапалення з ожирінням та зафіксовано залежність цитокінемії від тривалості ЦД 2 т, глікемії, гіперхолестеринемії, та вплив на ендотеліальну функцію у хворих на ГХ з коморбідним станом. Залучення показників імунозапалення до розвитку глюкометаболічних порушень підтверджують наявні достовірні взаємозв'язки ОсМ з інсуліном натще, після ПТТГ та рівнем глюкози після ПТТГ. Проспективне дослідження EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), що було проведене у Потсдамі, продемонструвало, що вплив на рівень циркулюючих імунозапальних цитокінів здатен модифікувати ризик розвитку ЦД 2 типу. Рівні ІЛ-1 та ІЛ-6 незалежно асоціювались з підвищеним рівнем ЦД 2 типу, підтверджуючи роль субклінічного запалення у патогенезі ЦД 2 типу [304]. ОсМ та Іл-6 належать до одного сімейства цитокіну ІЛ-6, та в нашому дослідженні встановлено їх односпрямовану активність у хворих на ГХ, залежно від наявності порушень вуглеводного профілю, що підтверджено достовірними кореляційними взаємозв'язками.

Поряд зі змінами вуглеводного обміну провідне місце при ЦД займає порушення ліпідного обміну. Так, у осіб з предіабетом розвивається дісліпідемія, що характеризується гіпертрігліцерідеміею, наявністю атерогенних ліпопротеідів низької щільності [305]. Епідеміологічні дослідження показують сильну лінійну залежність між кількістю дрібних щільних ЛПНЩ й ризиком несприятливих клінічних подій. ДЛП, що розвивається при ГХ, предіабеті, ЦД 2-го типу, асоціюється з підвищеною атерогенністю, та навіть без супутньої ІХС ризик розвитку кардіоваскулярних подій за шкалою SCORE перевищує 10%. [306]. Проаналізовано активність цитокінів у хворих на ГХ з коморбідністю в залежності від наявності ДЛП (коефіцієнта ТГ/ХС ЛПВЩ). В дослідженій вибірці хворих на ГХ, незалежно від наявності коморбідності встановлено проатерогенну дисліпідемію у хворих зрілого віку, але різниця при порівнянні з групою старшого віку недостовірна. Гіпертригліцеридемія є сильним предиктором коронарної хвороби серця. Перспективні дослідження, такі як МRFIT дослідження показують, що скоригований ризик фатального або нефатального ІХС більше у пацієнтів з тригліцеридів (TG) рівень ? 200 мг / дл. Це не залежить від того, піддослідні підтримували дієту, чи ні [307]. Відмінністю хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ДЛП були достовірно вищі показники ХС ЛПНЩ, КА та нижчий рівень ХС ЛПВЩ й HOMA-FB у порівнянні з хворими з ДЛП інших груп. У хворих з предіабетом спостерігались достовірні відмінності у параметрах вуглеводного профілю та індексах НОМА у порівнянні як з пацієнтами з ЦД 2-го типу, так і з хворими на ГХ без коморбідності. У хворих на ГХ групи порівняння встановлено достовірно вищі значення HOMA-FB у порівнянні з іншими групами, та з групою контролю, що можливо розглядати як адаптаційні механізми організму. В групі хворих на ГХ з ДЛП без коморбідного стану виявлені найбільш виразні порушення ліпідного профілю та значне підвищення маркерів імунозапалення у порівнянні з хворими з ДЛП інших груп. Так, значення ОсМ у хворих на ГХ з ДЛП без порушень вуглеводного обміну перевищували показники групи ГХ з ЦД 2-го типу з ДЛП у 1,57 рази, та у 1,12 рази рівень цитокіну в групі хворих на ГХ з предіабетом та ДЛП (р<0,001). Рівень ІЛ-6 у хворих на ГХ з ДЛП без коморбідного стану у 1,33 рази вище за показник цитокіну у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ДЛП, та у 1,50 рази вище за рівень ІЛ-6 пацієнтів з ГХ, предіабетом та ДЛП (р<0,001). Зазначені зміни можна пояснити тим, що секреція ОсМ та ІЛ-6 визначається інтенсивністю стимулу, та помірно підвищується при активній діяльності скелетних м'язів, при хронічному слабко вираженому запальному процесі, що є характерним для ожиріння, метаболічного синдрому, ЦД 2-го типу, та максимально стимульована при гостро вираженій запальній реакції. Можливо, гемодинамічний стрес є подібним інтенсивним стимулом, що здатен спричиняти гіперпродукцію ІЛ-6. Більш того, експериментальні роботи продемонстрували здатність ОсМ модулювати ліпідний метаболізм, впливаючи на експресію ХС ЛПНЩ у печінці. Дисліпідемія є однми із основних факторів розвитку та прогресування ССЗ у пацієнтів з ЦД. Поряд із ІР виникає підвищення ТГ, зростання рівнів малих щільних часточок ХС ЛПНЩ і зниження рівню ХС ЛПВП. Низький рівень останнього є незалежним фактором ризику ССЗ, навіть якщ рівень ХС ЛПНЩ не підвищений [286].

Вивчення функціонального стану ендотелію на підставі визначення показників вазоактивного пулу оксиду азоту показало виразну дисфункцію ендотелію у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу з ДЛП, що підтверджено достовірно меншим рівнем eNOS, вищими рівнями iNOS, S-нітрозотіолу. Достовірної різниці між рівнями нітратів та нітритів між групами хворих не встановлено, але виявлено тенденцію до зменшення метаболітів NO за наявності ДЛП. Наявність ДЛП сприяє розвитку дисбалансу в системі оксиду азоту з підвищенням депонування NO, що підтверджено підвищеними рівнями S-нітрозотіолу в досліджуваних групах за наявності супутньої ДЛП. Ще одним можливим механізмом ендотеліальної дисфункції у хворих з ІР та цукровим діабетом дослідники вважають те, що гіперінсулінемія є фактором, що провокує підвищений синтез ангіотензину ІІ та ендотеліну-1, які є головними вазоконстрикторними факторами, і сприяють формуванню та прогресуванню гіпертонічної хвороби [308].

В групі хворих на ГХ з супутнім ЦД 2-го типу та ДЛП винайдено достовірний взаємозв'язок ОсМ з ІЛ-6 (R=0,92), ХС (R=0,83), ХС ЛПНЩ (R=0,87), р<0,05. ІЛ-6 зростав пропорційно до ОТ (R=0,76) та КА (R=0,74), р<0,05. ДАТ зростало пропорційно до тривалості ГХ (R=0,44) та ХС ЛПНЩ (R=0,32), р<0,05. Встановлені достовірні взаємозв'язки параметрів ліпідного та вуглеводного профілів: інсулін натще - ХС ЛПВЩ R=-0,30; глюкоза натще - ХС ЛПНЩ R=0,29. КА підвищувався пропорційно глюкозі натще (R=0,28) та індексу ІР НОМА (R=0,35). Функціональний стан підшлункової залози змінювався відповідно до прогресування ДЛП: HOMA-FB - ХС (R=-0,33), - ХС ЛПНЩ (R=-0,36), - КА (R=-0,37), глюкоза натще (R=-0,66). На активність системи пулу оксиду азоту впливала ДЛП та ІР: NO₂ - ХС (R=-0,59), - ХС ЛПНЩ (R=-0,58), - КА (R=-0,55); iNOS - інсулін натще - R=0,81, р<0,05. В групі ГХ з ЦД 2-го типу без ДЛП з віком зростав САТ (R=0,43), та нівелювалась ДЛП (вік-ТГ/ХС ЛПВЩ R=-0,50). Абдомінальне ожиріння сприяло розвитку дисліпідемії та порушенням вуглеводного обміну: ОТ-ХС ЛПВЩ R=0,44; ОТ/ОС - глюкоза натще R=0,43; ОТ/ОС - НОМА IR R=0,47.

У пацієнтів з ГХ, предіабетом та ДЛП винайдено фактори впливу на ДАТ: ХС (R=0,51), HOMA-FB (R=-0,53), iNOS (R=0,60), ІМТ (R=0,48), р<0,05. Встановлено взаємозв'язки ожиріння, дисліпідемії, дисглікемії, ендотеліальної дисфункції: ОсМ - ІЛ-6 (R=0,79), ОТ - ТГ (R=0,44), ОТ - глікований гемоглобін (R=0,44), eNOS - ХС ЛПВЩ (R=0,65), NO₂ - інсулін натще (R=-0,55), ІМТ - інсулін натще (R=0,76), р<0,05.

В групі пацієнтів з ГХ без коморбідного стану аналіз взаємозв'язків показав взаємообтяжуючий вплив ПМТ, ГІ, дисбаланса системи оксиду азоту, ДЛП, імунозапалення: ДАТ - глюкоза ПТТГ (R=0,25), КА - інсулін натще (R=0,30), КА - глюкоза натще (R=0,43), ОсМ - ІЛ-6 (R=0,67), HOMA-FB - глюкоза натще (R=-0,45), глікований гемоглобін - маса тіла (R=0,25), ХС ЛПВЩ - інсулін натще (R=-0,24), інсулін натще - КА (R=0,43), інсулін ПТТГ - S-нітрозотіол (R=0,28), eNOS - ТГ (R=-0,29), eNOS - ХС ЛПДНЩ (R=-0,29), р<0,05.

Таким чином, встановлено більш виразну дисліпідемію у хворих зрілого віку, яка нівелюється у хворих старечого віку. Достовірно вищі значення параметрів вуглеводного профілю у хворих на ГХ з ЦД 2-го типу та ДЛП супроводжувались низьким рівнем показника функціонального стану підшлункової залози, виразним дисбалансом в системі оксиду азоту, помірно виразним імунозапаленням. У хворих на ГХ з предіабетом розвиток ДЛП супроводжувався підвищенням цитокінів, ендотеліальною дисфункцією, які пов'язані з порушеннями вуглеводного профілю. Максимальні рівні онкостатину М та інтерлейкіну-6 зафіксовані в групі з ГХ, ДЛП без коморбідності наряду з виразними порушеннями ліпідного профілю та адаптаційним підвищенням функціонального стану підшлункової залози.