Педиатрия. Неонтология

По морфологической характеристике:

Острые лейкозы (ОЛ) делятся:

- лимфобластные ОЛЛ (L₁, L ₂, L₃) - 75-85%;

- нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М₀-М₇) - 15-20%.

Варианты:

М₀ - недифференцируемый;

М₁ - миелобластный без созревания;

М₂ - миелобластный с созреванием;

М₃ - промиелоцитарный;

М₄ - миеломонобластный;

М₅ - монобластный;

М₆ - эритромиелоз;

М₇ - мегакариоцитарный.

Хронические лейкозы (ХЛ):

- миелобластный ХЛ;

- лимфобластный ХЛ;

Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.

По иммунологической характеристике: по иммунофенотипическим антигенным маркерам - лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные - 70%, Т-клеточные - 20%, О-клеточные (стволовые) - 10%) - в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза.

Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров.

Бифенотипические ОЛ - линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам.

Стадии ОЛ:

- начальная стадия (латентный период);

- стадия развернутых клинических проявлений;

- терминальная стадия;

- ремиссия;

- бессобытийная выживаемость (5 и более лет) - выздоровление;

- рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату: изолированные, комбинированные.

Начальная стадия - в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (10⁷-10¹⁰), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.

Стадия развернутых клинических проявлений - характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 10¹² клеток.

Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.

Бессобытийная выживаемость (выздоровление) - состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.

Рецидив - обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.

Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:

1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек);

2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.

Рецидивы в зависимости от времени возникновения:

1. суперранние - в течение 18 мес. от момента постановки диагноза;

2. ранние - от 18 до 30 мес.;

3. поздние - более 30 мес. от начала заболевания;

Терминальная стадия: характерна неэффективность ПХТ, прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения.

Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирусно-генетическая концепция (ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов.

Вирусно-генетическая концепция:

Аспекты вирусной этиологии:

1. У большинства экспериментальных животных, способных болеть Л (птицы, грызуны, куры, свиньи, крупный рогатый скот, обезьяна-шимпанзе) выделен вирус Л, который назван онкорновирусом.

2. В эксперименте на животных доказано, что вирус генетически детерминирован и передается по вертикали через половые клетки.

3. Опухолеродные вирусы принадлежат: к 4-м семействам ДНК-содержащих вирусов (герпесвируса, аденовируса, Коксо-вирусов и т.д.) и к 1-му семейству РНК-содержащих вирусов (онкорновируса-ретровируса).

4. Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с ДНК-клетки хозяина - шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей лимфопоэза или миелопоэза.

Сведения о вирусной концепции этиологии Л у людей весьма скупы. По немногочисленным данным отечественной и иностранной литературы верифицирован ретровирус человека (HTLV-1), вызывающий Т-клеточный Л; в 1982г. - открыт второй ретровирус-HTLV-2. В 1983г.-1984г. выделен вирус HTLV-3-4., аналогичный вирусу СПИДа.

Аспекты генетической концепции этиологии:

1. Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития Л необходимы, как минимум, два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Значительное число острых Л у детей могут быть «инициированы» еще антенатально - внутриутробно (1 эпизод), однако для полной реализации опухолевого процесса необходимо воздействие последующих постнатальных факторов (2 эпизод).

2. Генетический компонент концепции этиологии Л также подтверждается увеличением заболеваемости у детей при некоторых генетических нарушениях (врожденные хромосомные аномалии).

Филадельфийская (Rh) хромосома с транслокацией с 9 на 22 пару, с укорочением или обрывом длинного плеча - является маркером ХМЛ.

Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях повышенной мутабельности клеток организма (высокая пролиферативная активность клеток предшественников иммунопоэза у новорожденных и детей младшего возраста).

К факторам риска, повышающим вероятность заболевания Л относятся: физические факторы (радиация, рентгеновские гамма-лучи); химические и лекарственные препараты, канцерогены - бензидины, пестициды, нитрозосоединения, летучие органические растворители - бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь, наркотики; условно-токсические и токсические природные элементы: никель, мышьяк и т.д.

Попадая в организм, в чрезмерно малых количествах, они оказывают специфическое канцерогенное действие, снижают активность ДНК- полимеразы, угнетают обмен нуклеиновых кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию онкогенов.

Итак, Л относится к заболеваниям генетически детерминированным:

Онкогены - клеточные геномы, передающиеся вертикально антенатально (присутствуя в половых клетках у человека, и у животных), приводят к первому событию злокачественного роста - образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма (ген-регулятор, система супрессоров-репрессоров).

Второе событие: вторая мутация в трансформированном, измененном клоне клеток возможна только при ослаблении иммунных - защитных сил организма (постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» - «повторную мутацию», являются вирусные инфекции.

Патогенез

Ведущая концепция патогенеза - теория опухолевой прогрессии, клональная теория. Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:

1. Этап повышенной мутабельности нормальных клеток;

2. Латентный период;

3. Доброкачественная стадия (моноклональная пролиферация);

4. Этап независимой прогрессии (злокачественная стадия).

Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов:

1. При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНК- содержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке - мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки.

2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественна.

3. Второй этап - поликлональной трансформации - делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).

4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция - фракция роста и дремлющая - тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель».

5. Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией - опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием соответственно: анемического, геморрагического и синдрома иммунодефицита с гнойно-септическими наслоениями.

А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев - 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг - более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений).

Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены рядом правил:

1. гемобластозы в своем развитии проходят 2 стадии - моноклоновую - доброкачественную и поликлоновую - злокачественную:

2. редуцируются (угнетаются) нормальные ростки кроветворения;

3. происходит смена дифференцированных клеток - бластными, что сопровождается их качественными изменениями, с каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата;

4. опухолевые клетки теряют ферментативную специфичность и становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми - поликлоновая стадия;

5. экстрамедуллярные метастазы отражают появление новых клонов, имеющих разную чувствительность к химиопрепаратам;

6. появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.

Анамнез, клиника. Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования.

Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) - злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток.

Основой клинической симптоматики острого лимфобластного лейкоза являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.

1. Гиперпластический синдром - обусловлен инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

Варианты гиперпластического синдрома:

Лимфоаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже - паховые, подмышечные и средостения (увеличение л/узлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

Лейкемиды - это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза;

Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).

2. Геморрагический синдром (50-60%)- возникает вследствие редукции мегакариоцитарного ростка бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожно-геморрагической экзантемой, энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемоторакс и т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при миелобластном лейкозе.

3. Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом - вследствие угнетения - редукции эритроцитарного ростка кроветворения - бледность кожи, слизистых оболочек, систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.

4. Костно-суставной синдром - (оссалгии) связан со скоплением лейкемических клеток поднадкостнично (отслаивая кость от надкостницы) или в костно-мозговых полостях с разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.

5. Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвенно-некротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией гранулоцитарно - моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта, желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку - парапроктит.

6. Синдром нейролейкемии (5-8%) - неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение..

7. Интоксикационный - паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над анаболическими с выбросом пирогенных аминов, прежде всего интерлейкина-1. Синдром также сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением работоспособности.

8. Поражение почек, сердца, легких и т.д. - обусловлено лейкемической инфильтрацией, специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.

Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OML) - злокачественное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток - предшественниц.

Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС - синдромом с массивными профузными кровотечениями.

Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярно-генетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), биохимический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог).

Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований.

Лабораторные исследования.

1. Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная, нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов - бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал или зияние» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.

2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного).

3. Морфоцитохимический анализ: с использованием световой и электронной микроскопии, распознаются варианты OLL и OML. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены:

а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OLL - положительная и гранулярная; при OML - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция;

б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах - положительны.

4. Метод иммунофенотипирования клеток: выявление мембранных СD-маркерных антигенов: Т-клеточные OLL; В-клеточные и пре-В-клеточные; О-клеточные.

5. Цитогенетическое исследование: молекулярно-генетическое исследование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция (полимеразная цепная реакция). Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ - у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного.

6. HLA- типирование: показано при трансплантации костного мозга.

7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии - при факте нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы.

8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивно-очаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба - возможны изменения по типу «рыбьей косточки».

Дифференциальный диагноз Л следует проводить с:

а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л).

б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л.

в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная).

Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек - мультизональное).

Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение - эрадикация лейкозного клона клеток.

Схема лечения:

Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток).

Вспомогательное лечение: сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях.

Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять благодаря современным технологиям до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Москва-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д.

Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с выделением групп: стандартного, среднего и высокого риска, с различными ветвями терапии. Ветвь высокого риска отличается большей интенсивностью лечения.

Расчет дозы препаратов производится в перерасчете на м² поверхности тела по данным номограммы.

Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина.

Вне зависимости от протокола основными этапами терапии являются:

- индукция - предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 - 99,9%);

- консолидация - закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции;

- реиндукция - повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии;

- профилактика нейролейкемии - распределяется на все периоды лечения - индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии;

- поддерживающая терапия - продолжение цитостатического воздействия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года).

Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008

Профилактика нейролейкемии. Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения.

Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три - на фазе S₂ и три - на фазе S₃). С проведением краниального облучения головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка).

Сопроводительная терапия направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы - граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины.

Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й день протокола - для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации.

Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений.

Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом острого лимфобластного Л разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии.

Новые методы лечения:

- комбинации новых цитостатических средств;

- аллогенная трансплантация костного мозга;

- генная инженерия.

Критерии полной ремиссии:

- отсутствуют клинические проявления патологического процесса;

- отсутствие бластных клеток в периферической крови;

- содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %;

- соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.

Осложнения терапии Л:

- вторичный цитопенический синдром - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

- панкреатопатии, язвенные поражения ЖКТ, токсические и вирусные гепатиты, геморрагический цистит, поражение кожи (эритема, эрозии) и слизистых оболочек, нейротоксичность, эндогенный гиперкортицизм - гипергликемия (ожирение, артериальная гипертензия);

- токсические и вирусные миокардиты, кардиопатии;

- ДВС-синдром, кровотечения;

- инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) стоматиты, бронхиты, пневмонии, энтероколиты, сепсис;

- синдром острого лизиса опухоли;

- энцефалопатии, нейропатии - тошнота, рвота, сонливость, головная боль, нарушение суточного ритма температуры, нарушение двигательных и тактильных функций.

Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания.

Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) - возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде.

По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OLL - 70-80%, при OML -30-40%.

За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярно-генетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии.

Глава IX. Заболевания сердечно-сосудистой системы

ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА (ОРЛ) - постинфекционное осложнение тонзиллита (ангины) или фарингита, вызванных в-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), в виде системного воспалительного заболевания соединительной ткани с преимущественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (кардит), суставах (мигрирующий полиартрит), мозге (хорея) и коже (кольцевидная эритема, ревматические узелки), развивающееся у предрасположенных лиц, главным образом, молодого возраста (7-15 лет), в связи с аутоиммунным ответом организма на антигены стрептококка и перекрестной реактивностью со схожими аутоантигенами поражаемых тканей человека (феномен молекулярной мимикрии).

Эпидемиология. ОРЛ встречается во всех климатогеографических странах мира. По данным ВОЗ (1989) среди детей и подростков в различных странах мира ОРЛ составила 0,3-18,6 на 1000.

Распространенность ОРЛ и ревматических пороков сердца в РФ у детей и подростков составляет 0,3-0,8 и 1,3 на 1000 соответственно. Рост первичной заболеваемости в 1989 и в 1994г.г. произошел, преимущественно, в Северо-Кавказском регионе, особенно в республиках Ингушетия и Дагестан.

Классификация ОРЛ (Ассоциация ревматологов России 2003, г. Саратов).

Клинические формы: острая ревматическая лихорадка (ОРЛ); повторная ревматическая лихорадка;

клинические проявления: основные: кардит, артрит, хорея, кольцевидная эритема, ревматические узелки.

дополнительные: лихорадка, артралгия, абдоминальный синдром, серозиты.

Исходы: выздоровление, хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) без порока сердца; хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) с пороком сердца и сердечной недостаточностью

Недостаточность кровообращения: (по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко) стадии: 0, I, IIА, IIБ, III.

По классификации NYHA функциональные классы: 0, I, II, III, IV.

Этиология, патогенез и патоморфология ОРЛ

ОРЛ развивается после назофарингеальной и скарлатинозной стрептококковой инфекции. Установлено, что ОРЛ развивается в 0,3% случаев после спорадической носоглоточной БГСА инфекции и в 3% случаев - после эпидемической.

Так называемые «ревматические штаммы» А-стрептококка (М-5, М-6, М-18, М-24) обладают высокой контагиозностью. Эти штаммы имеют в составе клеточной стенки специфический белок - М-протеин, который подавляет их фагоцитоз. Кроме того, эти штаммы обладают тропностью к носоглотке и способностью перекрестно реагировать с различными тканями макроорганизма-хозяина (феномен молекулярной мимикрии).

ОРЛ развивается у генетически предрасположенных лиц, имеющих аллоантиген В-лимфоцитов, определяемый моноклональными антителами D8/17, локусы системы HLA (DR5- DR7, Cw2- Cw3), а также группу крови - А(II) и В (III), фенотип кислой фосфатазы (СС).

Для возникновения ОРЛ необходимо длительное персистирование БГСА или его антигенов, обладающих токсическими свойствами (стрептолизины О и S), стрептокиназы, гиалуронидазы, дезоксирибонуклеазы-В и др.) в организме. Антигены стрептококка оказывают на сердце прямое или опосредованное (иммунопатологическое) кардиотоксическое действие.

В ответ на А-стрептококковую инфекцию в организме развивается устойчивая гипериммунная реакция с образованием антистрептококковых антител - антистрептолизина - О (АСЛ-О), антистрептогиалуронидазы (АСГ) и др. Антитела и образующиеся иммунные комплексы активируют систему комплемента (особенно С1, С4). Иммунные комплексы в соединении с комплементом (ЦИКи) и антитела разносятся циркуляцией и фиксируются в тканях сердца и сосудах других органов, вызывая их повреждение и высвобождение фармакологически активных веществ, которые играют важную роль в углублении иммунных нарушений. Само по себе иммунное воспаление способствует повреждению тканей. Кроме того, в органах-мишенях развивается сосудисто-экссудативная фаза острого воспаления. В фазу неспецифического экссудативного компонента воспаления вырабатывается большое количество иммунорегуляторных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-10 и др.) которые, связываясь с рецепторами клеток, способствуют клональной пролиферации Т-лимфоцитов и росту числа В-лимфоцитов, в итоге приводя к активации макрофагов и моноцитов.

Активация макрофагов/моноцитов способствует увеличению синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ФНО), обладающих способностью усиливать синтез метаболитов арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути и повышать образование лейкотриенов, которые, в свою очередь, приводят к увеличению продукции ИЛ-1 и ФНО. Эти цитокины играют важную роль не только в развитии локального иммунного воспаления при ОРЛ, но и вызывают системные эффекты: повышение температуры тела, нарушение сна, появление генерализованной миалгии, артралгии, головной боли, похудания, синтез острофазовых белков, являющихся показателями остроты/тяжести ревматического процесса. Таким образом, выраженность неспецифического экссудативного компонента воспаления при ОРЛ, исходом которой является системная дезорганизация соединительной ткани и васкулиты с развитием умеренного фиброза, определяет остроту течения ревматического процесса.

Патоморфологические изменения при ревмокардите бывают двух видов: специфические (гранулёма Ашофф-Талалаева) и неспецифические, с развитием очаговых и диффузных лимфогистиоцитарных и лейкоцитарных инфильтратов.

Ревматическая гранулёма развивается только в трех оболочках сердца. Неспецифические экссудативно-пролиферативные изменения возникают вокруг гранулёмы, а также в сосудах, с развитием васкулита, в том числе в коронарных сосудах (коронарит).

Ревматический процесс дезорганизации соединительной ткани характеризуется 4-я стадиями:

1. Стадия мукоидного набухания (единственная обратимая стадия при своевременно начатом лечении);

2. Стадия фибриноидного набухания и некроза (может заканчиваться фиброзом миокарда, минуя гранулематозную стадию)

3. Стадия формирования гранулёмы Ашофф-Талалаева (гранулёма представляет собой скопление молодых макрофагальных клеток, в центре которых расположены пролифилирующие и гипертрофированные гистиоциты. Макрофаги и гистиоциты расположены вокруг продуктов дезорганизации соединительной ткани и фибриноидных масс («цветущая» гранулёма). В дальнейшем исчезают фибриноидные глыбки («увядающая» гранулёма), затем происходит рубцевание («рубцующаяся» гранулёма).

4. Стадия склероза (фиброза) характеризуется развитием рубца.

Ревматический эндокардит может быть: простой эндокардит (вальвулит Талалаева), острый бородавчатый эндокардит, возвратный бородавчатый эндокардит, фибропластический эндокардит.

По частоте поражения клапанов на первом месте находится митральный (65-70%), на втором - одновременное поражение митрального и аортального (25%), на третьем - аортальный (5-10%) .

Ревматический перикардит является признаком высокой активности процесса, бывает серозным или серозно-фибринозным.

Миокардиты чаще бывают экссудативные, очагового или диффузного характера, так как преобладают реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Васкулит при ОРЛ может быть экссудативным, экссудативно-пролиферативным, продуктивным.

При артрите клиническая манифестация отмечается только при экссудативной форме. Преобладают артриты крупных и средних суставов. В околосуставной ткани формируются очаги фибриноида с лимфо-макрофагальной реакцией (ревматические узелки). Особенностью ревматических артритов является то, что никогда не развиваются анкилозы (как при ревматоидных артритах), так как никогда не поражаются суставные хрящи.

Ревматическое поражение ЦНС отмечается в двух видах:

1. ревматических васкулитов;

2. малой хореи, при которой поражаются ядра стриопаллидум, при этом сосуды не вовлекаются в процесс.

Ревматические васкулиты с поражением ЦНС могут развиваться в любом возрасте, малая хорея - только у детей.

Ревматический гломерулонефрит (ГН) чаще бывает очагового характера.

При поражении легких иммунное воспаление отмечается в периваскулярной и перибронхиальной соединительной ткани с развитием асептической ревматической серозной или серозно-дескваматозной пневмонии.

В селезенке и лимфатических узлах возникает гиперплазия В-зависимых зон. При декомпенсации эти иммунные реакции угнетаются, лимфатические узлы и селезенка могут быть опустошены (лимфоидное опустошение).

Исследования: общий анализ крови и мочи, протеинограмма, трансаминазы в крови, серомукоид, фибриноген, СРБ, ревматоидный фактор, титры АСЛО, АСГ, анти-ДНК-аза-В, антистрептогиалуронидаза, ЭКГ, ФКГ, ЭХО-КГ с допплеранализом. По показаниям: рентгенография суставов, иммунограмма. При вовлечении в процесс сердца показано определение показателей коагулограммы.

Исследования амбулаторно, при приобретенном пороке сердца, приказ МЗ РФ №379: измерение АД, ЭКГ, рентгенография сердца с контрастированием пищевода, ЭХО-КГ, общий анализ крови, СРБ, фибриноген крови. По показаниям: рентгенография легких, протеинограмма, посев крови на стерильность, титры антистрептолизинов О, ФКГ.

Анамнез, клиника. ОРЛ обычно начинается через 2-6 недель после перенесенного стрептококковой ангины или фарингита, сопровождается лихорадкой и интоксикацией.

У детей младшего возраста заболевание обычно манифестирует кардитом, у детей старшего возраста - артритом.

Поражение сердца. Кардит - ведущий синдром ОРЛ (90-95% случаев), который определяет тяжесть течения и исход заболевания. Основополагающим компонентом ревматического кардита считается вальвулит. Внимание! Для первичного ревматического вальвулита не характерны признаки кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности.

Клинические признаки вальвулита митрального клапана: глухость первого тона над верхушкой; систолический шум средней интенсивности, жестковатый, «дующего тембра», занимающий Ѕ - 2/3 систолы, связанный с I тоном, проводится экстракардиально.

Клинические признаки вальвулита аортального клапана: диастолический шум малой интенсивности и мягкого тембра - «льющийся» шум, примыкающий ко второму тону и занимающий 1/3 - Ѕ диастолы. Лучше выслушивается во втором-третьем межреберье справа от грудины или на середине грудины. Характерно умеренное снижение диастолического и увеличение пульсового АД.

Важнейшая особенность вальвулита при первой атаке ОРЛ - четкая положительная динамика под влиянием активной антиревматической терапии. В преобладающем большинстве случаев на фоне лечения происходит нормализация частоты сердечных сокращений, восстановление звучности тонов, уменьшение интенсивности систолического и диастолического шумов, сокращение границ сердца, исчезновение симптомов недостаточности кровообращения.

Особенностью современного течения ревмокардита является умеренная или слабая манифестация миокардита, который проявляется умеренной тахикардией, ослаблением или приглушением I тона над верхушкой, наличием мягкого систолического шума над верхушкой и в V точке, занимающего Ѕ систолы, без выраженной кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. Миокардит является постоянным проявлением ревмокардита.

Ревматический эндомиокардит с вовлечение с процесс митрального клапана появляется грубый дующий систолический шум, связанный с ослабленным I тоном, который выслушивается на верхушке и проводится в левую подмышечную область, усиливается после физической нагрузке. При поражении аортального клапана появляется диастолический шум вдоль левого края грудины.

Ревматический перикардит возникает при тяжелом кардите, встречается крайне редко (в 2,5% случаев). Отмечается стойкое сердцебиение и одышка в покое, боли в сердце. Боли носят загрудинный и давящий характер. Верхушечный толчок разлитой, границы сердца расширены преимущественно влево и вверх, оба тона значительно приглушены. Может выслушиваться шум трения перикарда (при фибринозном перикардите).

Поражение суставов. Ревматический полиартрит (60-100% случаев) - мигрирующий полиартрит преимущественно крупных и средних суставов (коленных, голеностопных, реже - локтевых, плечевых, лучезапястных). Как правило, сочетается с кардитом и реже (10-15% случаев) протекает изолированно. Характерно: симметричность поражения суставов, кратковременность (3-7 дней), быстрая и полная регрессия воспаления под влиянием противовоспалительной терапии, отсутствие остаточных явлений.

Редко возникают другие полисерозиты: плеврит, асептический экссудативный перитонит, гепатит, нефрит и другие проявления.

Поражение ЦНС. Ревматический церебральный васкулит проявляется в виде менингоэнцефалита.

Малая хорея чаще встречается у девочек, в пубертатном периоде, клинически проявляется пентадой синдромов, наблюдающихся в различных сочетаниях: гиперкинезы, мышечная гипотония (вплоть до дряблости мышц с имитацией параличей), нарушение статики и координации, сосудистая дистония и эмоциональная лабильность.

Гиперкинезы проявляются беспорядочными, нестереотипными, насильственными движениями в различных группах мышц. При этом отмечается неловкость движений, невнятность речи, изменения почерка. Чаще гиперкинезы бывают двусторонними, усиливаются при волнении и исчезают во сне. Выполнение координационных проб затруднено. Мышечная гипотония различной степени выраженности. Отмечается неустойчивость настроения плаксивость, раздражительность.

Поражение кожи. Кольцевидная (аннулярная) эритема встречается у 7-19% больных, в виде бледно-розовых кольцевидных высыпаний на боковых поверхностях туловища, реже на руках и ногах (но не на лице!). Сыпь не возвышается над поверхностью кожи, исчезает при надавливании. Она имеет транзиторный мигрирующий характер, быстро исчезает без остаточных явлений (пигментаций, шелушения, атрофических изменений). Диагностическое значение аннулярной эритемы в настоящее время уменьшилось, так как она нередко возникает при других инфекционно-аллергических заболеваниях.

Табл. 77. Критерии Киселя-Джонса, применяемые для диагностики ОРЛ (в модификации АРР, 2003)

Большие критерии	Малые критерии	Данные, подтверждающие предшествующую инфекцию БГСА
Кардит Артрит Хорея Кольцевидная эритема Подкожные ревматические узелки	Клинические: Артралгии Лихорадка (более 38 оС) Лабораторные (повышение острофазовых показателей): СОЭ С-реактивного белка Инструментальные: Удлинение интервала P-R на ЭКГ Признаки митральной и/ или аортальной регургитации при ДЭхоКГ	Положительная культура стрептококка группы А, выделенная из зева, или положительный тест быстрого определения антигена стрептококка группы А Повышение или повышающиеся титры противострептококковых антител

Ревматические узелки - это плотные безболезненные образования размером от нескольких мм до 1-2 см, локализуются у мест прикрепления сухожилий в области коленных, локтевых суставов, в области лодыжек, ахилловых сухожилий, остистых отростков позвонков. У детей они встречаются при возвратной РЛ.

Диагноз. В табл. 77 представлена схема диагностических критериев Киселя-Джонса с учетом последнего пересмотра Американской ревматологической ассоциацией (АКА) (1992г.) и модификаций, предложенных Ассоциацией ревматологов России (АРР) в 2003 г.

Наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых в сочетании с данными, документировано подтверждающими предшествующую инфекцию БГСА, свидетельствуют о высокой вероятности ОРЛ.

Особые случаи:

· Изолированная («чистая») хорея - при исключении других причин (в том числе синдром PANDAS (pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with group A streptococcal infections);

· Поздний кардит - растянутое во времени (более 2 месяцев) развитие клинических и инструментальных симптомов вальвулита - при исключении других причин;

· Повторная ОРЛ на фоне хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) или без нее.

Критерии активности ревматического процесса. Клинические проявления болезни зависят от степени активности ревматического воспаления. Выделяют три степени активности: минимальную (I), умеренную (II), максимальную (III).

Минимальная степень активности характерна для постепенного начала ОРЛ, температура тела остается нормальной, при этом лабораторные показатели либо в пределах возрастной нормы, либо имеются незначительные отклонения в части из них. Подтвердить минимальную степень активности возможно при динамическом обследовании больного. Важно помнить, что именно при минимальной степени активности и затяжном течении ОРЛ клапанный порок формируется в 3-3,5 раза чаще, чем при высокой степени активности процесса.

Умеренная степень активности характеризуется постепенным началом, субфебрильной температурой тела, умеренным или слабо выраженным кардитом, полиартралгиями, хореей. Рентгенологических отклонений от нормы часто не определяется. Лабораторные показатели активности воспаления изменены умеренно или незначительно. Клапанный порок сердца формируется также чаще, чем при остром течении и высокой степени активности процесса.

Выраженная степень активности проявляется яркими признаками болезни с острым началом, с выраженным экссудативным компонентом воспаления в пораженных органах (полиартрит, панкардит, полисерозит, множественные висцериты), высокой лихорадкой. Картина острого кардита характеризуется расширением полостей сердца и снижением сократительной функцией миокарда, что подтверждаются инструментальными методами исследования. Лабораторные показатели воспаления и противострептококкового иммунитета значительно выше нормы.

Лабораторная диагностика. Для выявления активной БГСА инфекции важно выявить повышенные или (что важнее) повышающиеся при повторном исследовании (через 3 недели) титры противострептококковых антител (АСЛ-О, антидезокси-рибонуклеазы В и антистрептогиалуронидазы (АСГ).

Выявление БГСА при бактериологическом исследовании мазка и из зева и носа не позволяет дифференцировать активную инфекцию от стрептококкового носительства.

Рентгенологическое исследование: при вальвулите митрального клапана определяется митральная конфигурация сердца за счет выполнения «талии» сердца ушком левого предсердия и увеличения размеров обеих левых камер сердца. При вальвулите аортального клапана выявляется аортальная конфигурация сердца.

На ЭКГ при эндомиокардите могут быть такие неспецифические признаки, как: синусовая тахи- или брадикардия, реже миграция водителя ритма, экстрасистолия, АВ-блокады I-II степени, нарушения процессов реполяризации желудочков. При вальвулите митрального клапана могут быть признаки острой перегрузки левого предсердия; при вальвулите аортального клапана - признаки диастолической перегрузки левого желудочка.

На ДЭхоКГ признаками вальвулита являются рыхлость и утолщение эхосигнала от пораженного клапана, ограничение их подвижности, при тяжелом кардите - снижение фракции выброса левого желудочка (ниже 60%).

Гематологические сдвиги: лейкоцитоз выше 11Ч10⁹/л и повышение СОЭ более 20 мм/ч - у больных с умеренной степенью выраженности ОРЛ. Высокий лейкоцитоз и повышение СОЭ более 40 мм/ч характерны для тяжелой степени выраженности ОРЛ.

Также соответствуют степени тяжести заболевания и другие острофазовые показатели в биохимическом анализе крови: СРБ, серомукоид, диспротеинемия с гипоальбуминемией и гиперглобулинемией.

Внимание! При изолированной малой хорее лабораторные показатели могут быть в пределах возрастной нормы, несмотря на выраженные клинические проявления.

Дифференциальный диагноз

Первичный ревмокардит необходимо дифференцировать с: приобретенными неревматическими кардитами (вирусные миокардиты), которые могут возникать в возрасте от 1мес. до 17 лет. В этих случаях анамнезе отмечается частая связь с вирусной носоглоточной инфекцией (чаще энтеровирусной или аденовирусной), короткий «светлый» промежуток между заболеваниями; наличие в анамнезе предшествующих аллергических заболеваний, особенно у детей младшего возраста; жалобы на сердцебиение (внимание! сердцебиение более выраженное, чем температурная реакция), одышку при физической нагрузке или в покое, кардиалгии, выраженную астенизацию. В дебюте заболевания наличие повышение температуры до субфебрильных и фебрильных цифр. Объективно: тоны сердца приглушены на верхушке (преимущественно I тон), часто выслушивается экстрасистолия, систолический шум митральной регургитации; при сопутствующем перикардите - шум трения перикарда. При наличии СН: тахикардия, ритм «галопа», слабый пульс, отеки, пастозность, набухание шейных вен, гепатомегалия, влажный кашель (чаще ночной), хрипы в легких.

Гематологические сдвиги могут быть минимальными (лейкоцитоз, повышение СОЭ) или показатели гемограммы могут оставаться без изменений. Отмечается повышение КФК, КФК-МВ, тропонина I, ЛДГ, АсАТ. На ЭКГ: синусовая тахикардия, экстрасистолия, удлинение интервала PR и QT. Рентгенологически: кардиомегалия, застойные явления в легких. На ДЭхоКГ: глобальная гипокинезия (наиболее типичный признак), систолическая дисфункция левого желудочка (снижение фракции выброса), увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического размеров левого желудочка, перикардиальный выпот, отсутствие вальвулита.

В сравнении с ОРЛ - медленная положительная динамика клинических и ЭКГ признаков под влиянием терапии (торпидность).

Идиопатический пролапс митрального клапана (ПМК) чаще встречается у девочек, с астеническим телосложением, высоким ростом, имеющими признаки дисплазии соединительной ткани: воронкообразная деформация грудной клетки, гипермобильность суставов, нарушение осанки, сколиоз, готическое нёбо, прогнатизм, миопию, раннее развитие плоскостопия и др. В анамнезе у большинства детей отмечается раннее начало ангин, хронический тонзиллит. Жалобы многочисленные, вегетативного характера (головокружение, слабость, сердцебиение, одышка, головная боль, кардиалгии, связанные с эмоциональным перенапряжением, которые проходят самостоятельно или после приема настойки валерианы). Объективно, при аускультации сердца выслушивается систолический щелчок (лучше в вертикальном положении), позднесистолический шум (лучше выслушивается в положении лёжа). Наиболее отчетливо выявляется сочетание систолического щелчка с позднесистолическим шумом после физической нагрузки. Нет клинических признаков сердечной недостаточности, кардиомегалии, тоны сердца звучные.

Гематологические сдвиги отсутствуют, в биохимическом анализе крови нет увеличения острофазовых показателей. На рентгенограмме - малые размеры сердца, выбухание дуги легочной артерии. При ДЭхоКГ - утолщенность «лохматость» створок митрального клапана, выгибание одной или обеих створок в полость левого предсердия, митральная регургитация 1-2 степени (при отсутствии недостаточности митрального клапана).

Малую хорею (в сочетании с поражением сердца, суставов и, особенно изолированную) необходимо дифференцировать с: неврозом навязчивых движений (тиками). В анамнезе - перинатальная (постгипоксическая или посттравматическая) энцефалопатия, психоэмоциональная лабильность, хронические очаги инфекции в носоглотке. Клинически: после острого стресса отмечается возникновение стереотипных и повторяющихся движений мышц лица (подергивание или нахмуривание бровей, мигание, зажмуривание глаз, шмыганье носом, стереотипные жевательные движения) или верхних, реже нижних конечностей, при сохранении нормального мышечного тонуса. Гематологические сдвиги отсутствуют, в биохимическом анализе крови нет увеличения острофазовых показателей. Положительная динамика - при лечении седативными препаратами.