Основы патофизиологии

Туберкулиновыи€ тип. Эта реакция развивается при внутрикожнои€ или подкожнои€ инъекции туберкулина. Положительная кожная реакция на туберкулин проявляется появлением на месте внутриподкожного введения туберкулина папулы -- характерного уплотнения ко- жи 5-12 мм в диаметре на фоне незначительного покраснения и отечности. Папула образуется вследствие локального выхода из крови и скопления в месте введения туберкулина моноцитов и макрофагов, привлекаемых гамма-интерфероном, выделяемым сенсибилизированными Т-хелперами 1 типа после распознавания аллергена туберкулина.

Гранулематозные реакции представляют собои€ наиболее важныи€ для клиники вариант гиперчувствительности IV типа. Именно ими обусловлены многие проявления заболевании€, связанных с Т-клеточными иммунными реакциями. Обычно гранулематозные реакции развиваются при внутриклеточнои€ персистенции в макрофагах микроорганизмов или других частиц, которые они не могут самостоятельно разрушить. В результате реакции формируется эпителиоидно-клеточная гранулема. Гистологически гранулематозная реакция резко отличается от туберкулиновои€, хотя обе они развиваются при сенсибилизации одни- ми и теми же микробными антигенами, например М. tuberculosis и М. leprae. При попадании в организм пыли талька, кремния, угля и других частиц гранулемы содержат эти неорганические вещества. Такие неиммунологические гранулемы можно отличить по отсутствию в них лимфоцитов.

Данныи€ механизм имеет большое значение для защиты организма от внутриклеточно паразитирующих микобактерии€ (туберкулеза, лепры), леи€шмании€, бруцелл, трипанем (сифилис), которых макрофаги после фагоцитоза не способны самостоятельно уничтожить (незавершенныи€ фагоцитоз). Т-лимфоциты-хелперы 1 типа своими цитокинами (у-ИФ, а-ФНО) активируют бактерицидные механизмы макрофагов, что способствует уничтожению и перевариванию внутриклеточных бактерии€. В тех же случаях, когда уничтожить бактерии невозможно, макрофаги вместе с лимфоцитами окружают место их скопления. Далее макрофаги превращаются в эпителиоидные клетки, сливаются между собои€, образуя гигантские многоядерные эпителиоидные клетки. Формируется гранулема, в которои€ инфекционные агенты изолируются от всего организма. Однако при этом собственные ткани подвергаются инфильтрированию макрофагами и деструкции.

83. Аутоаллергия, этиология, патогенез, клинические формы

Аутоаллергические (аутоиммунные) заболевания развиваются в результате выработки антител, которые могут взаимодействовать с антигенами собственного организма. Это может происходить при демаскировании антигенов, при снятии толерантности и при соматических мутациях. Демаскирование антигенов наблюдается в высоко дифференцированных органах при нарушении гистогематических барьеров (в головном мозге, хрусталике, яичке, щитовидной железе и др.). В этих органах имеются вещества, которые являются аутоантигенами, поскольку в период формирования иммунной толерантности и в последующем они были изолированы от иммунной ткани гистогематическими барьерами. При нарушении барьеров происходят демаскирование этих аутоантигенов и выработка против них аутоантител.

Снятие иммунной толерантности к нормальным компонентам тканей возможно, например к гаптенам своего организма, при замене носителя гаптенов. Ко многим веществам в организме поддерживается иммунная толерантность, в основе которой лежит активация антигенами Т-супрессоров. Неблагоприятные влияния на организм, а также наследственные нарушения могут вызвать снижение функции Т-супрессоров и развитие иммунного ответа против нормального компонента организма. Снятие иммунной толерантности возможно при иммунизации близкородственными антигенами. Соматические мутации в различных органах могут привести к появлению клеток, обладающих антигенными свойствами по отношению к своему организму. В большинстве случаев это завершается быстрой элиминацией мутировавшего клона соматических клеток. Появление запретных клонов может происходить и другим путем. Поскольку в нормальном организме у В-лимфоцитов не формируется иммунная толерантность к антигенам своего организма, то мутации первично могут приводить к отмене функции супрессоров или появлению запретного клона хелперов. В результате нетолерантные В-лимфоциты начинают реагировать на нормальные компоненты тканей своего организма. К аутоиммунным заболеваниям, возникающим по этому типу, относят ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию и лейкопению. Аутоиммунная патология чаще наблюдается у женщин. Это связано, как полагают, с размещением генов, отвечающих за формирование иммунокомпетентной ткани, в Х-хромосоме.

84. Характеристика понятия опухоль, «опухолевой рост», «опухоль», «опухолевая прогрессия». Особенности опухолевого роста в детском возрасте

Нарушение регуляции клеточного обновления-рост опухоли.

Опухоль или новообразование - это избыточная ненормальная масса ткани, которая возникает вследствие чрезмерного неконтролируемого клеточного роста, сохраняющегося даже после прекращения влияния факторов, вызвавших этот рост.

Доброкачественные опухоли: состоит из зрелых дифференцированных клеток, характерен клеточный атипизм, медленный рост, экспансивный рост, не метастазируют, имеют капсулу, не оказывают общего отрицательного влияния на организм.

Злокачественные опухоли: характерен клеточный и тканевый атипизм, инвазивный рост, быстрый рост, метастазируют, рецидивируют, отсутствует капсула, оказывают общее отрицательное влияние на организм.

-При опухолевой прогрессии формируются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга.

Высокая и постоянная изменчивость разных свойств опухолей, с одной стороны, делает их гетерогенными, а с другой - способствует их адаптации к меняющимся условиям: недостатку кислорода, субстратов обмена веществ, а в ряде случаев - к ЛС.

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат мутации.

-Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли.

-Изменения различных свойств опухолевых клеток происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого отдельного гена автономны.

-Сроки изменений свойств разных опухолевых клеток сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии.

-Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.

Стадии опухолевого роста

Определение стадии новообразования базируется на оценке его размера и наличии либо отсутствии метастазов. Значение определения стадии опухолевого роста

-Оценка прогноза. Стадия опухоли имеет важное значение при оценке прогноза. Все классификации опухолей указывают на благоприятный прогноз в 1-й стадии заболевания. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе ухудшается.

-Выбор оптимального лечения. Определение стадии болезни играет решающую роль в последовательности местного, регионарного и системного подходов к лечению, а также при составлении плана комбинированной терапии.

85. Этиология опухолей, онковирусы, химические и физические канцерогенные факторы, их характеристика

* Химические канцерогены. Более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака, некоторые компоненты пищи и промышленные соединения. Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; бис-(хлорметил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких.

* Физические канцерогены: ионизирующее излучение (б-, в- и г-излучение), рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, поток нейтронов. Так, врачи-рентгенологи заболевают лейкозами в 8-9 раз чаще, чем врачи других специальностей.

* Онкогенные вирусы.

¦ ДНК-вирусы, вызывающие опухолевую трансформацию, называют онковирусами. Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-вируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена. К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы (так, вирус Эпстайна-Барр вызывает развитие лимфом, а вирус гепатита B способен инициировать рак печени).

¦ РНК-содержащие вирусы, относящиеся к ретровирусам. Интеграция РНК-генов ретровирусов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования их ДНК-копий.

86. Механизмы канцерогенеза. Значение онкогенов, роль онкобелков в канцерогенезе. Предраковые состояния

Клетка под воздействием канцерогена претерпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к опухолевому росту. Механизм развития опухолевого роста называют канцерогенезом.

Общие этапы канцерогенеза:

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе канцерогенеза можно выделить несколько общих этапов:

* На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической или биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

* На втором этапе канцерогенеза (в результате воздействия канцерогена на геном) подавляется активность антионкогенов и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены.

Последующая экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для опухолевой трансформации.

* На третьем этапе канцерогенеза, в связи с экспрессией онкогенов, синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

* Четвёртый этап канцерогенеза характеризуется пролиферацией и увеличением числа опухолевых клеток, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

Атипизм белкового обмена проявляется усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль - ловушка азота»), интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов), изменением антигенного профиля опухолей. Изменения метаболизма нуклеиновых кислот и белка в новообразованиях обеспечивают, с одной стороны, реализацию большинства других проявлений их атипизма, а с другой - способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

Предраковые состояния-состояния, характеризующиеся длительным осуществлением атрофических, дистрофических, пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли.

Виды:

-хронические пролиферативные процессы-хроническая воспалительная реакция, атрофиям ткани, пролиферация эпителия (эрозия шейки матки)

-гиперплатсические процессы-разрастания клеток и тканей, без явлений атипизма (мастопатия)

-доброкачественные опухоли-могут переходить в рак (папилломы)

87. Злокачественные и доброкачественные опухоли, их характеристика. Опухолевой атипизм, виды. Механизмы инфильтративного роста и метастазирования опухолей

Опухоль или новообразование - это избыточная ненормальная масса ткани, которая возникает вследствие чрезмерного неконтролируемого клеточного роста, сохраняющегося даже после прекращения влияния факторов, вызвавших этот рост.

Доброкачественные опухоли: состоит из зрелых дифференцированных клеток, характерен клеточный атипизм, медленный рост, экспансивный рост, не метастазируют, имеют капсулу, не оказывают общего отрицательного влияния на организм.

Злокачественные опухоли: характерен клеточный и тканевый атипизм, инвазивный рост, быстрый рост, метастазируют, рецидивируют, отсутствует капсула, оказывают общее отрицательное влияние на организм.

Метастазирование - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла, и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Это одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста.

Пути метастазирования

-Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам) - наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином.

-Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам) путь наиболее характерен для сарком.

-Тканевой или имплантационный. Метастазирование осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте опухоли желудка с поверхностью брюшины или рака лёгкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе, на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастазирования

Основными этапами метастазирования являются:

-Отделение злокачественной клетки от опухоли и её инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравазация).

-Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда.

-Инвазия клетки бластомы в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация). В последующем клетки пролиферируют и формируют ещё один опухолевый узел - метастаз.

Метастазы нередко характеризуются органной избирательностью (тропностью). Так, клетки рака лёгкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, лёгкие, печень. В основном, тропность метастазирования определяют: специфика обмена веществ в органе, особенности лимфо- и кровообращения, низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности, положительный хемотаксис

Опухолевый атипизм - качественное и количественное отличие свойств опухоли от нормальной (аутологичной) ткани (из которой произошло новообразование), а также от других патологически измененных тканей (например, гипертрофированных, атрофированных, рубцовой).

Опухолевый атипизм проявляется большим числом аномальных признаков, характеризующих рост, метаболизм, структуру и функции новообразованных клеток и опухолевой ткани в целом.

Атипизм роста

Атипизм клеточного роста характеризуется несколькими признаками.

* Атипизм деления. В опухоли значительно увеличено количество делящихся клеток. Если в большинстве обновляющихся нормальных тканей число пролиферирующих клеток не превышает 5%, то во многих новообразованиях оно составляет 40-60%, а в некоторых - до 100%. Увеличение числа делящихся клеток ведёт к быстрому нарастанию массы опухоли.

* Атипизм созревания. Заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток.

* Инвазивный рост. Характеризуется проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани, что сопровождается деструкцией этой ткани. Причины инвазивного роста:

¦ уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли, и отделение в связи с этим клеток от опухолевого узла;

¦ увеличение отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Ca2+, Na+ и др.); это способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отдалению от опухолевого узла;

¦ появление у опухолевых клеток способности к амебоидному движению;

¦ синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.

Метаболический атипизм

Атипизм обмена веществ (метаболический, или биохимический атипизм) заключается в существенном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры опухолевых клеток и новообразования в целом.

* Атипизм обмена нуклеиновых кислот проявляется увеличением синтеза ДНК и РНК в клетках опухоли. Причина: экспрессия онкогенов, а также некоторых других генов опухолевой клетки.

* Атипизм белкового обмена проявляется усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль - ловушка азота»), интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов), изменением антигенного профиля опухолей. Изменения метаболизма нуклеиновых кислот и белка в новообразованиях обеспечивают, с одной стороны, реализацию большинства других проявлений их атипизма, а с другой - способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

* Атипизм обмена углеводов проявляется активацией реакций транспорта и утилизации опухолевыми клетками глюкозы - феномен «опухоль - ловушка углеводов», уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ, интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

¦ Причины: увеличение содержания или активности ферментов гликолиза в цитозоле, повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в клетки.

¦ Последствия: обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов, существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а, следовательно, - увеличение их выживаемости.

* Атипизм обмена липидов проявляется значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»), активацией синтеза липидных структур клеток, интенсификацией процессов липопероксидации.

¦ Причины: повышение в опухолевых клетках активности или содержания ферментов метаболизма липидов, подавление или истощение в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

¦ Значение: энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся опухолевых клеток.

* Атипизм обмена ионов и жидкости проявляется накоплением воды и ряда ионов, а также изменением соотношения отдельных ионов как в цитозоле опухолевых клеток, так и в межклеточной жидкости. В большинстве опухолей увеличивается [K+] и [Cu2+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - натрия, магния, цинка и других.

¦ Причины: дефекты клеточных мембран, изменение активности или содержания ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na+,К+-АТФазы, Са2+-АТФазы и др.), повышение осмотического давления в опухолевых клетках, разрушение клеток.

¦ Значение: изменения обмена ионов и воды в новообразованиях способствуют реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры.

* Атипизм обмена витаминов проявляется интенсивным захватом опухолевыми клетками различных витаминов. Показано, что различные опухоли являются «ловушкой» витамина E, обладающего антиоксидантной активностью. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям свободных радикалов.

Для новообразований характерны общие проявления атипизма обмена веществ.

¦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»).

¦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.

¦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведёт к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).

¦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

¦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных (нейрогенных и гормональных) регуляторных влияний. Это вызвано существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в опухолевых клетках.

¦ Переход опухолевых клеток на более простые варианты регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ - цитокинов, образуемых соседними клетками) механизмов.

В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения её «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.

Атипизм функций

Обычно функции клеток новообразования снижены или качественно изменены, реже - повышены.

* Гипофункция. Как правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование в целом характеризуются пониженным функционированием.

* Гиперфункция. Нередко наблюдают признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, некоторые гормональноактивные новообразования желёз внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны (например, феохромоцитомы, инсулома и др.).

* Дисфункция. В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Например, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака лёгкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Причина этого феномена: экспрессия в опухолевых клетках соответствующих генов, которые неактивны в исходных клетках аутологичных тканей.

В целом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя.

88. Системное влияние опухоли на организм. Опухолевая кахексия

Результат взаимодействия опухоли и организма может быть различным.

Гибель бластомных клеток. В организме среди большого числа постоянно образующихся различных клеток-мутантов имеются и опухолевые. Однако они, как правило, сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы ИБН.

Латентное, «дремлющее» состояние опухолевых клеток. Как правило, при этом не наблюдается признаков инвазии клеток бластомы в окружающую нормальную ткань. Такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную, или «рак на месте» - cancer in situ. Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации факторов системы ИБН), либо интенсификацией её роста - приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, метастазированию и других (при снижении эффективности факторов системы ИБН).

Прогрессирующее формирование новообразования с нарастанием степени его атипизма. При этом можно выделить местное и общее воздействие опухоли на организм.

Местные эффекты новообразования характеризуются:

-нарушением функции поражённых опухолью тканей и органов;

-сдавлением окружающих тканей и органов, инвазивным ростом в них и их деструкцией;

-расстройством микрогемо- и лимфоциркуляции;

-образованием и выделением в межклеточную жидкость метаболитов, в том числе обладающих свойствами БАВ (гормонов, факторов роста, ферментов, иммунодепрессантов и др.), способных вызвать дисфункцию органов;

-подавлением активности местных факторов системы ИБН - фагоцитирующих клеток, лимфоцитов, лизоцима, ИФН и других, что способствует прогрессии опухолевого роста.

Системное влияние новообразований проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов. Их называют паранеопластическими.

Паранеопластические синдромы:

К наиболее клинически значимым паранеопластическим синдромам относятся иммунопатологические состояния и кахексия. Также у больных могут выявляться психоневрологические, эндокринопатические и тромбогеморрагические синдромы, анемии и другие. Подробное описание этих паранеопластических синдромов приводится в соответствующих разделах учебника.

Кахексия у онкологических больных обусловлена совокупностью следующих факторов:

-поглощением клетками новообразований субстратов метаболизма;

-интоксикацией организма продуктами распада опухоли и окружающих её тканей;

-избыточным образованием макрофагами и моноцитами организма ФНОа (кахектина);

-снижением аппетита, что связывают с опухолевой интоксикацией и развитием у пациентов депрессии;

-болевым синдромом (при распаде опухоли, сдавлении ею окружающих тканей или прорастании в них);

-кровотечением из распадающейся ткани новообразования или аррозированных стенок сосудов при инфильтрации их опухолью.

Иммунопатологические состояния. У онкологических больных часто наблюдаются различные инфекции вследствие развития у них приобретённого иммунодефицита. Описаны и другие иммунопатологические состояния, сопровождающие опухолевый рост: аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии, патологическая толерантность. Причины:

-Антигенная перегрузка иммунной системы различными белками, образующимися при распаде опухолей.

-Иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов, обнаруженного при росте опухолей (что связывают с развитием стрессорного состояния).

-Повышение активности T-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом).

-Дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.

89. Антибластомная резистентность организма. Патофизиологические основы профилактики опухолевого роста

Антибластомная резистентность - свойство организма препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, её ядро, а также их действию на геном; обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию; обнаруживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост.

Выделяют:

-Антиканцерогенные механизмы обеспечивают торможение или блокаду проникновения канцерогенов в клетку, её ядро, действие их на геном, а также инактивацию или элиминацию бластомогенных агентов из клетки и организма.

Механизмы, препятствующие действию химических канцерогенных факторов:

-Физико-химическая фиксация (например, глюкуронизация, сульфатирование и удаление из организма с мочой, экскрементами, слюной, жёлчью, потом).

-Фагоцитоз канцерогенов, сочетающийся с их инактивацией и разрушением.

-Инактивация бластомогенных агентов при помощи АТ и Т-лимфоцитов.

-Конкурентная блокада неканцерогенными метаболитами клеточных рецепторов, с которыми способны взаимодействовать истинные бластомогенные вещества.

-Разрушение или инактивация канцерогенов в клетках и биологических жидкостях в процессе их метаболизма.

-Ингибирование свободных радикалов и гидроперекисей органических и неорганических соединений факторами антиоксидантной защиты.

Механизмы, препятствующие действию онкогенных вирусов:

-Инактивация вирусов или разрушение вируссодержащих клеток иммуноглобулинами.

-Ингибирование ИФН - белками, тормозящими или блокирующими процесс внутриклеточной репликации вирусов.

-Обнаружение и разрушение вируссодержащих клеток организма естественными киллерами, цитотоксическими Т-лимфоцитами, мононуклеарными фагоцитами.

Механизмы, препятствующие действию канцерогенов физической природы:

-Улавливание и инактивация свободных радикалов кислорода, липидов, других органических и неорганических веществ.

-Антимутационные механизмы обеспечивают обнаружение, устранение или подавление активности онкогенов. Реализуются антимутационные механизмы при участии онкосупрессоров и систем репарации ДНК.

-Антицеллюлярные механизмы обеспечивают обнаружение и разрушение генотипически и фенотипически чужеродных для организма опухолевых клеток или блокаду их роста.

Различают неиммунные (неспецифические) и иммунные (специфические) антицеллюлярные механизмы.

Неиммунные механизмы осуществляют надзор за сохранением индивидуального однородного клеточного состава организма. Реализуют эти механизмы киллерные клетки и гуморальные факторы.

Киллерные клетки: фагоциты, естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты.

Гуморальные факторы:

-ФНОа увеличивает образование активных форм кислорода и цитокинов с канцеролитическим эффектом (например, ИЛ и ИФН) фагоцитами в ткани новообразования, активирует программы апоптоза, стимулирует тромбообразование в микрососудах опухоли и развитие ишемии в ней.

-Вещества со свойствами аллогенного торможения и деструкции генетически чужеродных клеток: специфические для каждого типа клеток метаболиты, а также некоторые цитокины.

-Факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и пролиферацию опухолевых клеток (например, а-ЛП плазмы крови и других биологических жидкостей).

Иммунные механизмы реализуются через клеточные и гуморальные реакции иммунитета.

Цитотоксические T-лимфоциты, стимулированные опухолевыми Аг, оказывают цитолитический эффект двояко:

-при непосредственном контакте с опухолевой клеткой;

-опосредованно (дистантно), путём выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов.

Специфические АТ, вырабатываемые плазмоцитами, действуют, в основном, на отдельные бластомные клетки (например, лейкозные). Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для Ig.

90. Сердечная недостаточность, определение понятия, виды, клинические проявления и патофизиологические показатели. Особенности недостаточности кровообращения у детей

Недостаточность сердца развивается при несоответствии между предъявляемой сердцу нагрузкой и его способностью производить работу, которая определяется количеством притекающей к сердцу крови и сопротивлением изгнанию крови в аорте и легочном стволе.

Виды:

А) по характеру нагрузки

-от перегрузки развивается при заболеваниях, при которых увеличивается сопротивление сердечному выбросу или приток крови к определенному отделу сердца, например при пороках сердца, гипертензии большого или малого круга кровообращения.

-при повреждении миокарда, вызванном инфекцией, интоксикацией, гипоксией, авитаминозом, нарушением венечного кровообращения, утомлением, некоторыми наследственными дефектами обмена.

-смешанная форма, например при ревматизме, когда наблюдается комбинация воспалительного повреждения миокарда и нарушения клапанного аппарата.

Б) по скорости развития

- Острая является результатом инфаркта миокарда, острой недостаточности клапанов.

- Хроническая является следствием артериальной гипертензии, хронической дыхательной недостаточности, длительной анемии, пороков сердца.

В) по механизму развития

-кардиогенная-снижается сократительная функция сердца (при миокардитах, кардиомиопатиях)

-некардиогенная-уменьшается венозный приток к сердцу при нормальной сократительной функции миокарда (при массивной кровопотере, коллапсе)

Г) по поражению

-левожелудочковая сердечная недостаточность (при стенозе устья аорты, инфаркте миокарда)

-правожелудочковая (при сужении лёгочной артерии, лёгочной гипертензии)

-смешанная

Д) по фазе нарушения ритма

-диастолическая развивается при нарушении расслабления стенок и наполнения левого желудочка

-систолическая при нарушении нагнетающей функции сердца

Патогенез:

В зависимости от вида, формируется падение силы и скорости сокращения и расслабления или формируется гиперфункция, включаются экстренные компенсаторные механизмы-увеличивается растяжимость миокарда, возрастают симпатоадреналовые влияния на миокард, увеличение нагрузки. Смысл заключается в том, что увеличивается функция органа и его масса.

Если на гипертрофированный миокард продолжает действовать повышенная нагрузка, то включаются механизмы декомпенсации-нарушается баланс структур сердца, оно структурно изменяется, нарушается метаболизм в клетках миокарда и в стропе, возникает гипертрофия миокарда и гибель кардиомиоцитов, возникает кардиофиброз. Смысл в том, что масса сердца растёт, а сосуды не успевают расти, митохондрии не успевают работать, возникает нарушение обеспечения кардиомиоцитов энергией и возникает дистрофия.

Нарушается функция сердца, страдает гемодинамика: уменьшается ударный выброс, снижается сердечный выброс, увеличивается систолический объём крови в желудочках, повышается конечного диастолического давления в желудочках сердца, увеличивается давления в полых, лёгочных венах, снижается скорость сокращения.

91. Миокардиальная форма сердечной недостаточности, причины, механизмы развития, основные проявления

Причина: повреждение миокарда из-за воспаления, дистрофии, инфекции, интоксикации, иммунопатологических процессов, гипоксия миокарда, нарушение белкового, жирового, минерального и витаминного обменов, в результате нарушается образование макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах, нарушается использование их энергии.

Механизмы: Уменьшается энергетическое обеспечение сердца, снижается анаэробное окисление жирных кислот, кетоновых тел, лактата, глюкозы и их использование организмом, повреждаются внутриклеточные мембраны кардиомиоцитов, возникает ионный дисбаланс, нарушается работа кальциевых, калий-натриевых насосов из-за дефицита энергии, происходит активация аутологический процессов, происходит дестабилизация лизосом, нарушается симпатическая и холинергическая регуляция сердца (нарушается синтез, выделение, обратный захват, разрушение, эффекты нейромедиаторов).

Нарушается как систола, так и диастолические сердца.

Проявления: ИБС, миокардиты, миокардиодистрофии, кардиомиопатии, мерцательная аритмия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.



92. Перегрузочная форма сердечной недостаточности, виды, причины, патогенез, механизмы срочной и долговременной компенсации сердца к перегрузкам

Вызвана функциональной перегрузкой сердца.

Виды:

1 Перегрузка объемом-увеличение преднагрузки на сердце

Вызвана конечным-диастолическим объёмом в полостях сердца, его увеличение вызывает перерастяюение кардиомиоцитов во время диастолы, что ведёт к увеличению силы сокращения миокарда во время следующей систолы.

Причины: недостаточность клапанов, гиперволемия,

2 Перегрузка сопротивлением-увеличение постнагрузки на сердце

Вызвана сопротивлением току крови из полостей сердца, это вызывает увеличение силы сокращений миокарда при выбросе крови из полостей сердца.

Причины: стенозы клапанов, гипертоническая болезнь

Механизмы: Уменьшается энергетическое обеспечение сердца, снижается анаэробное окисление жирных кислот, кетоновых тел, лактата, глюкозы и их использование организмом, повреждаются внутриклеточные мембраны кардиомиоцитов, возникает ионный дисбаланс, нарушается работа кальциевых, калий-натриевых насосов из-за дефицита энергии, происходит активация аутологический процессов, происходит дестабилизация лизосом, нарушается симпатическая и холинергическая регуляция сердца (нарушается синтез, выделение, обратный захват, разрушение, эффекты нейромедиаторов).

Механизм срочной адаптации а) при перегрузке объёмом-чем больше перерастяжение кардиомиоцитов, тем больше сила их сокращения; б) при перегрузке сопротивлением-чем больше сопротивление изгнанию крови, тем больше напряжение кардиомиоцитов, тем больше сила сокращения; увеличение сократимости сердца при увеличении частоты его сокращений и при возрастании симпато-адреналовых влияний на него; повышение силы сокращений, скорости сокращений, скорости его расслабления.

Механизм долговременной адаптации: развивается в условиях тренировок, возникает сбалансированная гипертрофия, равномерно увеличиваются все компоненты сердца, гипертрофия при пороках, артериальной гипертензии, повржениях атеросклеротическими бляшками, атрофия миокарда.

93. Некоронарогенные формы сердечной недостаточности, причины, механизм развития

Миокардиодистрофии-это нарушения метаболизма и сократительной функции сердечной мышцы.

Этиология: анемия, недостаточное питание, авитаминоз, поражения печени и почек, заболевания эндокринной системы, системные заболевания, интоксикации. Механизмы: 1 стадия адаптивной гиперфункции миокарда. 2 стадия нарушение функции сердца и появлению клинических признаков недостаточности кровообращения. 3 стадия развиваются тяжелые нарушения обмена веществ, структуры и функции сердечной мышцы, проявляющиеся стойкой недостаточностью кровообращения.

Миокардиты--это воспалительные поражения сердечной мышцы.

Этиология: инфекция, антибиотики, сульфаниламиды, лечебные сыворотки, вакцины.

Клиника: кардиалгия, тахикардия, одышка, акроцианоз, отеки, нарушениями сердечного ритма и проводимости, лейкоцитоз, эозинофилия, увеличение СОЭ.

Кардиомиопатии --это заболевания, характеризующиеся кардиомегалией и недостаточностью кровообращения.

Дилатационная кардиомиопатия характеризуется значительным увеличением всех камер сердца и нарушением его систолической функции. Причина: наследственность. Неполное опорожнение левого желудочка приводит к повышению конечного диастолического давления. Постепенно формируется относительная митральная недостаточность вследствие растяжения фиброзного кольца атриовентрикуляркого клапана. Повышение давления в полости левого предсердия приводит к развитию венозной легочной гипертензии и значительному увеличению нагрузки на правый желудочек и правое предсердие.

Гипертрофическая кардиомиопатия--характеризуется выраженной гипертрофией миокарда с преимущественным нарушением его диастолической функции. Этиология: наследственность. Патогенез: нарушения диастолической функции левого желудочка, движения стенок которого становятся некоординированными и неравномерными. Отмечается повышение конечного диастолического давления в полости левого желудочка. В связи с уменьшением объема левого желудочка происходит уменьшение ударного объема сердца.

Клиника: боли в области сердца, гипертрофия миокарда, нарушение процесса релаксации миокарда, сдавление коронарных сосудов, нарушение доставки кислорода и питательных веществ к кардиомиоцитам, приступ стенокардии.

Рестриктивная кардиомиопатия-нарушается диастолическая функция миокарда, эндокард утолщается, фиброзирование митрального клапана. Дегрануляция эозинофилов оказывает токсическое воздействие на эндокард и миокард, обусловливая развитие воспалитель­ных, некротических и фиброзных изменений. Образуются тромбы в полостях желудочков и поражается митральный клапан в виде прорастания створок фиброзной тканью с последующей кальцификацией.

Инфекционный эндокардит --заболевание, возникающее в результате инфекционного поражения эндокарда.

Этиология: стрептококк и золотистый стафилококк.

Патогенез: При этом происходит бактериальное поражение клапанов сердца. После внедрения микроорганизмов в ткань эндокарда происходит дополнительное отложение тромбоцитов и фибрина в этой зоне. В кровь постоянно поступают микроорганизмы, это приводит к бактериемии, вирусемии, проявляющееся усталостью, снижением массы тела, потерей аппетита, лихорадкой, развитием анемии, спленомегалией. Нарушается функция сердца, фиброзируется митральный клапан, отрыв фрагментов клапана, попадание их в системный кровоток с развитием бактериальных эмболии.

94. Гипертрофия миокарда, виды. Структурные, функциональные и метаболические особенности гипертрофированного сердца, механизмы его декомпенсации

Гипертрофия миокарда характеризуется увеличением массы сердечной мышцы главным образом за счет нарастания объема мышечных элементов. Различают физиологическую (или рабочую) и патологическую гипертрофию сердечной мышцы. При физиологической гипертрофии масса сердца увеличивается пропорционально развитию скелетной мускулатуры. Она возникает как приспособительная реакция на повышенную потребность организма в кислороде и наблюдается у лиц, занимающихся физическим трудом, спортом, у артистов балета, иногда у беременных женщин. Механическая эффективность сердца при физиологической гипертрофии повышается.

Патологическая гипертрофия характеризуется увеличением массы сердца вне зависимости от развития скелетной мускулатуры. Гипертрофированное сердце может в 2-3 раза превышать размеры и вес нормального сердца. Гипертрофии подвергается тот отдел сердца, деятельность которого усилена. Патологическая гипертрофия, как и физиологическая, сопровождается увеличением массы энергообразующих и сократительных структур миокарда, поэтому гипертрофированное сердце обладает большей мощностью и легче справляется с дополнительной рабочей нагрузкой.

В развитии гипертрофии поврежденного сердца можно выделить три последовательных стадии (Ф. 3. Меерсон): аварийную, завершившейся гипертрофии, прогрессирующего кардиосклероза.

1. Аварийная стадия. Возросшая нагрузка на миокард приводит к увеличению интенсивности функционирования структур миокарда. Это активизирует окислительное фосфорилирование и синтез белка. В первую очередь увеличивается масса митохондрий, а затем масса миофибрилл. Увеличение массы миокарда в целом приводит к нормализации функции сердца.

2. Стадия завершившейся гипертрофии и относительно устойчивой гиперфункции. Для этой стадии характерна нормализация потребления кислорода, энергообразования и синтеза белка на единицу массы миокарда.

3. Стадия прогрессирующего кардиосклероза и истощения миокарда. В этой стадии нарушается синтез белка, уменьшается масса митохондрий и миофибрилл, прогрессирует кардиосклероз. Сократительная способность миокарда падает, уменьшаются полезная работа и механическая эффективность сердца.

Резервы гипертрофированного миокарда снижены и по своим динамическим свойствам такое сердце является менее полноценным по следующим причинам:

1. Процесс гипертрофии не распространяется на коронарные сосуды и поэтому в гипертрофированной мышце число капилляров на единицу поверхности миокарда уменьшается (рис. 53). Следовательно, кровоснабжение и трофика гипертрофированной сердечной мышцы недостаточны для выполнения механической работы.

2. Вследствие увеличения объема гипертрофированных мышечных волокон уменьшается удельная поверхность клеток и в связи с этим ухудшаются условия поступления в клетки питательных веществ и выделения из клеток продуктов обмена (рис. 54).

3. В гипертрофированном сердце нарушаются и соотношения внутриклеточных структур. Так, увеличение массы митохондрий отстает от увеличения массы миофибрилл, что ухудшает энергообеспечение сократительной функции. Относительно уменьшается и масса саркоплазматического ретикулума. Снижается темп удаления свободного ионизированного кальция из миофибрилл и нарушается процесс расслабления мышечных волокон.

4. Нервный аппарат сердца и его проводящая система не подвергаются гипертрофии. В результате ухудшаются условия нервной регуляции трофики гипертрофированной сердечной мышцы.

В конечном итоге гипертрофия утрачивает приспособительное значение и перестает быть полезной для организма. Ослабление сократительной способности гипертрофированного сердца наступает тем скорее, чем сильнее выражена гипертрофия и чем больше рабочая нагрузка на сердце.

95. Ишемическая болезнь сердца, её формы, причины, механизм развития, последствия

Ишемия - недостаточное поступление артериальной крови к тканям и органам по сравнению с потребностью в ней.

Причины

* По природе выделяют физические (сдавление артериальных сосудов, сужение или закрытие их просвета изнутри), химические (вещества вызывающие сокращение гладкой мускулатуры сосуда, например, никотин, некоторые ЛС) и биологические факторы (например, БАВ с сосудосуживающими эффектами (катехоламины, ангиотензин), экзо- и эндотоксины).

* По происхождению: эндогенные или экзогенные воздействия инфекционной и неинфекционной природы.

По механизму: снижение притока артериальной крови (1-3) и повышение потребление О2.

1) Компрессионная: сдавление приносящей артериолы рубцом, жгутом, опухолью

2) Обтурационная: закупорка приносящего сосуда (эмбол, тромб, воспаление стенки сосуда)

3) Ангиоспастическая ишемия: патологическое сокращение ГМК сосуда и происходи уменьшение просвета приносящих сосудов. Она может быть:

* Нейрогенная:

А. нейротоническая

-преобладают симпатические влияния на стенку артериолы,

-повышение адренореактивных свойств стенок сосудов;

-изменение в механизме сократительных белков актина и миозина (повышение количества цАМФ).

Б. Нейропараллитическая: вследствие снижения активности парасимпатических влияний на артериолы или их холинореактивности. Причина: нарушение проведения импульса по парасимпатическим волокнам

* Гуморальная - увеличение содержания веществ с вазоконстрикторным эффектом (адреналин, ангиотензин 2, тромбоксан), повышение чувствительности к этим веществам сосудистой стенки - увеличение количества ионов кальция и натрия в тканях.

4) При значительном повышении функции органов (повышение расхода О2 и субстратов метаболизма).

Нарушения МЦР при ишемии:

* Понижение внутрисосудистого давления

* Площадь поперечного сечения сосудов уменьшается (капилляры могут переходить в разряд плазматических, закрываться, кровенаполнение уменьшается)

* Уменьшение диаметра артериол (приносящих сосудов) и капилляров

* Замедление линейной тока крови

* Сужение зоны плазматического тока Расширение осевого цилиндра

* Снижение числа функционирующих капилляров

* Уменьшение артерио-венозной разницы давлений (если уменьшается количество притекающей крови, то давление в артериальном отделе снижается, а в венозном отделе также будет снижаться, потому что этот же объем крови притекает и в венулярный отдел)

* Уменьшение объемной скорости кровотока в капиллярах (объемная скорость кровотока - это объем крови, который протекает данное сосудистое русло, зависит от площади поперечного сечения (ППС) и линейной скорости кровотока (ЛСК), то есть тот объем крови, который будет протекать через ткань будет определяться ППС и ЛСК)

* Уменьшение фильтрации жидкости в ткани

Симптомы и последствия ишемий.

Основные проявления ишемии при снижении притока крови по артериям

¦ Побледнение и снижение температуры участка ткани или органа.

¦ Снижение пульсации артериальных сосудов.

¦ Уменьшение числа и диаметра функционирующих артериол и капилляров (при снижении притока крови к ткани).

¦ Снижение лимфообразования и лимфооттока.

Последствия ишемии

Основные последствия ишемии, развивающиеся вследствие гипоксии и выделения БАВ: снижение специфических и неспецифических функций, развитие дистрофий, инфарктов, гипотрофии, гипоплазии участка ткани или органа.



96. Аритмии сердца, определение понятия. Экстрасистолия, виды, механизм развития, электрокардиографические проявления

Аритмия - типовая форма патологии сердца, характеризующаяся нарушением частоты и периодичности генерации возбуждения или последовательности возбуждения предсердий и желудочков.

Аритмии являются следствием нарушения автоматизма, проводимости или возбудимости, а также их комбинаций. Расстройства сократимости лежат в основе развития сердечной (миокардиальной) недостаточности, и не являются причиной нарушений ритма сердца.

Изменение нормального автоматизма обусловлено нарушением функций синусно-предсердного узла, водителей ритма второго и третьего порядков.

Возникновение патологического автоматизма (эктопической активности) может наблюдаться в предсердиях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье при частичной деполяризации кардиомиоцитов и клеток проводящей системы.

Виды аритмий:

В зависимости от места (топографии) генерации аномального импульса возбуждения, выделяют номотопные и гетеротопные аритмии.

-Номотопные аритмии. Возникают в синусно-предсердном узле. К ним относятся синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и синусовая аритмия.

-Гетеротопные аритмии. Они возникают вне синусно-предсердного узла и обусловлены снижением автоматизма вышележащих центров ритмогенеза. Проявления: предсердный, атриовентрикулярный, желудочковый ритмы; миграция наджелудочкового водителя ритма; предсердно-желудочковая диссоциация.

Экстрасистолия - внеочередное сокращение сердца. Экстрасистолы, исходящие из синусового узла, называются номотопными. Однако и в этом случае источником экстрасистолы являются не клетки водителя ритма (пейсмекера), а расположенные в его окружении клетки, обладающие латентным автоматизмом, но не проявляющие пейсмекерной активности в нормальных условиях. Пейсмекерной активностью называют способность клеток к спонтанной деполяризации. Обычно пейсмекерная активность атриовентрикулярного узла, ножек пучка Гиса и волокон Пуркинье подавляется импульсами, поступающими из синусового узла, но в условиях блокады проведения импульсов от предсердий к желудочкам сердца эти латентные пейсмекеры могут активироваться и вызывать появление экстрасистол. Гетеротопные экстрасистолы исходят из любого участка проводящей системы, исключая синусовый узел. Эктопические экстрасистолы имеют источник внеочередного возбуждения, локализующийся в миокарде за пределами проводящей системы сердца. Аналогичная ситуация часто складывается в очаге ишемии при инфаркте миокарда. В зависимости от локализации эктопического очага различают предсердные, атриовентрикулярные, левожелудочковые, правожелудочковые и перегородковые экстрасистолы.

Одиночные экстрасистолы не вызывают серьезных расстройств гемодинамики и клинически проявляются ощущением «перебоев» в работе сердца. Однако множественные и особенно политопные экстрасистолы, т.е. исходящие из нескольких эктопических центров, могут вызвать серьезные нарушения гемодинамики по двум причинам. Во-первых, многие экстрасистолы гемодинамически малоэффективны, поскольку процесс внеочередного сокращения может возникнуть в период, когда сердце еще не успело полностью расслабиться и, следовательно, конечный диастолический объем желудочков в этот момент остается сниженным, так же как и ударный объем. Во-вторых, после экстрасистолы следует компенсаторная пауза, т.е. удлиненная диастола, в период которой миокард находится в состоянии рефрактерности и не чувствителен к импульсу, поступающему из синусового узла. Наиболее выраженные нарушения гемодинамики наблюдаются при желудочковых экстрасистолах.