Клініко-патогенетичні та діагностично-терапевтичні аспекти прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням

Проте, порівнюючи результати, отримані в двох підгрупах у залежності від застосування різних комбінацій препаратів, то достовірних відмінностей за всіма показниками, окрім фракталкіну та кластерину виявлено не було (р>0,05), відзначено лише тенденцію до більш значущих змін щодо всіх показників у хворих, які отримували комбінацію раміприл, бісопролол та еплеренон. Рівень фракталкіну у хворих другої підгрупи вірогідно знизився на 3,86 % у порівнянні зі значенням цього показника у хворих першої підгрупи, а рівень кластерину підвищився на 11,08 % у хворих другої підгрупи в порівнянні з хворими першої підгрупи (р<0,05). Отже, комбінація раміприл, бісопролол та еплеренон, що була застосована у хворих з ХСН, що виникла після перенесеного ГІМ, мала більш позитивний вплив на процеси ремоделювання ЛШ, здатність міокарда до скорочення, показники вуглеводного, ліпідного та адипоцитокінового обмінів, рівні фракталкіну та кластерину, ніж комбінація еналаприл, метопролол та спіронолактон, а найбільшу прогностичну значимість щодо ефективності лікування мали такі показники, як САТ, КДО, КДР, фракталкін, васпін та кластерин (відхилення > 20 %, р<0,05).

Ефективність еналаприлу, метопрололу та спіронолактону проти раміприлу, бісопрололу та еплеренону у хворих з ПІКС порівнювали використовуючи пропорційний регресійний аналіз Кокса (Табл. 8.10).

Таблиця 8.10

Ефективність еналаприлу, метопрололу та спіронолактону проти раміприлу, бісопрололу та еплеренону у хворих з ПІКС

Група	АР, %	ВР (95 % ДІ)	ВШ (95 % ДІ)
Виживаність
2 підгрупа, (n=42)	99,7	0,86(0,78-0,94)	0,91(0,85-0,97)
1 підгрупа, (n=38)	95,4	р<0,05	р<0,05
Зменшення частоти госпіталізацій
2 підгрупа, (n=42)	76	1,44(1,11-1,85)	3,22(1,58-7,49)
1 підгрупа, (n=38)	61	р<0,001	р<0,001
Зменшення ФК
2 підгрупа, (n=42)	58	1,67(1,33-2,08)	3,46(1,82-7,73)
1 підгрупа, (n=38)	48	р<0,001	р<0,001

При аналізі частоти серцево-судинної смертності і, відповідно, ймовірності виживання протягом 1-го року після лікування, встановлено, що в 2 підгрупі абсолютний ризик загальної смертності знизився на 4,3 % порівняно з 1 підгрупою, що склало так звану «терапевтичну користь» даного методу. Переважання «відносної ймовірності» і «шансів виживання» пацієнтів після лікування склало, відповідно, 0,86(0,78-0,94) і 0,91(0,85-0,97), що свідчить про деяку перевагу комбінації раміприлу, бісопрололу та еплеренону над комбінацією еналаприлу, метопрололу та спіронолактону. Виразний абсолютний ефект був встановлений щодо покращення якості життя хворих у вигляді суттєвого зниження частоти госпіталізації на 15 % в 2 підгрупі в порівнянні з 1 підгрупою, що підтверджується достовірним ВР 1,44(1,11-1,85) та ВШ 3,22(1,58-7,49) на користь комбінації раміприлу, бісопрололу та еплеренону та більш високим ризиком і «Шансами» на повторну госпіталізацію у хворих 1 підгрупи (p<0,001). Клінічно важливим результатом для аналізу якості життя хворих вважався перехід ХСН в більш низький ФК (IV в III, IV в II, III в II). Таким чином, хворі аналізувалися за принципом ефекту «є - не має». У підсумку нами отримані результати, що свідчать про більшу користь комбінації, що отримували хворі 2 підгрупи в порівнянні з 1 підгрупою з даного результату. Так, позитивні результати в 2 підгрупі були відзначені в 58 % клінічних спостережень, у той час як у 1 підгрупі - тільки 48 %, тобто ефект комбінації раміприлу, бісопрололу та еплеренону склав 10 %. Ймовірність поліпшення класу ХСН була достовірною: ВР 1,67(1,33-2,08) та ВШ 3,46(1,82-7,73) (p<0,001) [504].

Отримані нами данні не суперечать результатам, отриманим у великих дослідженнях. Так, доказова база щодо застосування інгібіторів АПФ при ХСН є у каптоприлу (SAVE), лізиноприлу (ATLAS), раміприлу (AIRE), традолаприлу (TRACE) й еналаприлу (CONSENSUS I, SOLVD, V-HeFT II). У дослідженні CONSENSUS I застосування еналаприлу 20 мг двічі на добу при порівнянні з плацебо у хворих IV ФК за NYHA спостерігалося зменшення однорічної смертності на 31%, смертності від прогресування ХСН - на 50% [505]. У дослідженні SOLVD Treatment Trial при застосуванні еналаприлу в дозі 10 мг двічі на добу у хворих II-IV ФК за NYHA і ФВ менше 35 % на 16 % зменшилася смертність протягом 3,5 року, на 26 % - смерть або госпіталізація з приводу ХСН [506]. У дослідженні SOLVD Prevention Trial еналаприл застосовувався по 10 мг двічі на день у пацієнтів I ФК по NYHA і ФВ менше 35 %. При цьому на 20 % зменшились показники смерті або госпіталізації внаслідок ХСН, на 29 % - смерті або розвиток ХСН [507].

Поліпшення прогнозу виживання пацієнтів, які страждають на ХСН, а також зниження частоти виникнення ГІМ було показано в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні AIRE, що включало 2066 пацієнтів. На 3-10-й день ГІМ пацієнти були рандомізовані до застосування раміприлу в дозі 5 мг на добу (1014 осіб) або плацебо (992 людини). Первинною кінцевою точкою дослідження була загальна смертність, вторинними кінцевими точками - прогресуюча або резистентна до терапії ХСН, повторний ІМ, гостре порушення мозкового кровообігу. Тривалість прийому препарату - 6-15 місяців. Ризик раптової смерті в групі раміприлу знизився на 30% у порівнянні з плацебо. Загальна смертність у ході цього дослідження зменшилася на 27 %, серцево-судинна - на 18 % у порівнянні з плацебо, ризик розвитку вторинних кінцевих точок знизився на 19 % [508].

У кількох великих рандомізованих дослідженнях, здійснених у другій половині 90-х років (MERIT-HF, 1999; CIBIS II, 1998; COPERNICUS, 2000), доведена здатність селективних -адреноблокарорів бісопрололу, метопрололу та карведилолу попереджати виникнення декомпенсації кровообігу, поліпшувати функціональний стан ЛШ та перспективи виживання хворих з ХСН ішемічної та неішемічної етіології. У більшості рандомізованих досліджень ефективність -адреноблокарорів переважно вивчалась у пацієнтів з ХСН ІІ - ІІІ ФК NYHA (US Carvedilol, 1996; CIBIS II, 1998; MERIT-HF, 1999).

До теперішнього часу накопичені дані про те, що ефективна блокада альдостерону в ранні терміни після ГІМ (на додаток до стандартної терапії) може сприятливо впливати на процес ремоделювання ЛШ і суттєво покращувати прогноз пацієнтів, які перенесли ГІМ і мають систолічну дисфункцію ЛШ і/або симптоми ХСН. У дослідженні M. Hayashi (2003) було показано, що рання блокада рецепторів альдостерону ефективно запобігає формуванню колагену в міокарді та розвитоку дилатації ЛШ серця при передньому ГІМ. Здатність селективного антагоніста альдостерону еплеренону суттєво покращувати прогноз пацієнтів даної категорії була доведена в ході подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Метою цього дослідження було вивчення впливу еплеренону на загальну, серцево-судинну смертність і частоту госпіталізацій, пов'язаних з серцево-судинними причинами (ХСН, повторний ІМ, інсульт і шлуночкові аритмії), у хворих з ГІМ. Результати аналізу даних EPHESUS, отримані вже за перші 30 днів, дозволяють високо оцінити здатність еплеренону знижувати ранню смертність після ГІМ. Так, згідно з отриманими даними, застосування еплеренону сприяло суттєвому зниженню загальної смертності (на 31 %) у порівнянні з плацебо. Ризик серцево-судинної смерті знизився на 32 %, ризик раптової смерті - на 37 %. [509].

Таким чином, на підґрунті доведеної ефективності комбінованого лікування хворих з ПІКС і даних літератури пропонується наступна схема:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу.

8.3.2 Порівняльний аналіз застосування різних схем лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом і цукровим діабетом 2 типу

У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, а також з високим ризиком при ЦД за наявності ХСН інгібітори АПФ знижують серцево-судинну захворюваність і смертність, тоді як аналогічну дію БРА II у таких пацієнтів вивчали недостатньо. Ми порівняли дію інгібітору АПФ раміприлу та БРА II телмісартану у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу.

У результаті рандомізації було сформовано дві підгрупи спостереження: 1 підгрупа - 35 пацієнтів із ПІКС та ЦД 2 типу, які отримували раміприл у дозі 10 мг на добу; 2 підгрупа - 33 пацієнти з ПІКС і ЦД 2 типу, які отримували телмісартан у дозі 40 мг на добу.

Слід зазначити, що раміприл та телмісартан додавали вже до доведеної схеми лікування хворих ПІКС, що включала використання бісопрололу в добовій дозі 10 мг та еплеренону в добовій дозі 50 мг.

У хворих з ПІКС і ЦД 2 типу як після лікування з додаванням раміприлу, так і після лікування з додаванням телмісартану вірогідно знизились рівні таких показників, як САТ (на 19,55 % та 20,20 % відповідно), ДАТ (на 15,02 % та 14,21 % відповідно), ЧСС (на 8,9 % та 10,33 % відповідно), КДО (на 25,47 % та 24,73 % відповідно), КСО (на 17,25 % та 17,94 % відповідно), КДР (на 24,05 % та 26,35 % відповідно), КСР (на 12,6 % та 11,36 % відповідно), ММЛШ (на 8,26 % та 8,55 % відповідно), фракталкін (на 16,4 % та 16,58 % відповідно), васпін (на 32,81 % та 33,42 % відповідно) та збільшились ФВ (на 6,08 % та 5,94 % відповідно), кластерин (на 37,66 % та 38,47 % відповідно), оментин (на 20,1 % та 20,51 % відповідно у порівнянні з зазначеними показниками до лікування у першій та другій підгрупах відповідно (р<0,05) (Табл. 8.11). Достовірних відмінностей не виявлено між такими показниками, як глюкоза, інсулін, ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, КА та ІМТ до та після лікування в жодній підгрупі (р>0,05). Таким чином, лікування ПІКС у хворих з супутнім ЦД 2 типу з використанням раміприлу та телмісартану показало позитивний вплив на структурно-функціональні параметри ЛШ, ФВ, адипокіни, фракталкін та кластерин.

Таблиця 8.11

Динаміка досліджених показників на тлі додавання до стандартної терапії раміприлу та телмісартану у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу (М±m)

Показники	До лікування, (n=68)	Після лікування, (n=68)
		1 підгрупа, (n=35)	2 підгрупа, (n=33)
1	2	3	4
САТ, мм рт. ст.	159,4±3,0	128,245±0,674	127,198±0,723
ДАТ, мм рт. ст.	92,4±1,9	78,521±0,635	79,275±0,764
ЧСС, уд. за 1 хв.	76,8±2,1	69,962±1,012	68,867±1,418
КДО, мл	180,36±3,4	134,428±4,127	135,761±4,002
КСО, мл	82,8±1,7	68,518±2,936	67,943±1,863
КДР, см	6,54±0,09	4,967±0,096	4,817±0,092
КСР, см	3,16±0,07	2,762±0,063	2,801±0,054
ФВ, %	47,63±0,8	50,713±0,790	50,636±0,825
ММЛШ, г	263,28±6,9	241,53±5,2	240,78±6,8
Фракталкін, пг/мл	933,057±6,300	780,040±5,405	778,315±8,384
Кластерин, мкг/мл	67,967±0,587	109,027±0,736	110,458±0,637
Васпін, пг/мл	623,769±2,194	419,090±4,234	415,286±3,784
Оментин, нг/мл	420,760±1,226	526,587±1,230	529,321±1,215
Інсулін, мкОД/мл	29,337±0,50	28,876±0,426*	28,748±0,369#
Глюкоза, ммоль/л	7,246±0,348	7,154±0,028*	6,987±0,046#
ЗХС, ммоль/л	5,442±0,107	5,347±0,097*	5,385±0,088#
ТГ, ммоль/л	1,964±0,080	1,887±0,079*	1,868±0,082#
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,855±0,015	0,932±0,026*	1,041±0,018#
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,109±0,093	2,996±0,087*	2,993±0,091#
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	1,706±0,037	1,624±0,042*	1,608±0,039#
КА	3,432±0,100	3,303±0,086*	3,300±0,09#
ІМТ, кг/м2	24,3380,207	24,147±0,198*	24,259±0,256#

Примітка: # - між до лікування та після лікування в 2 підгрупі р>0,05, * - між до лікування та після лікування в 1 підгрупі р>0,05.

Проте, порівняльний аналіз не виявив впливу на досліджені показники різних схем лікування у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу, що також було підтверджено результатами пропорційного регресійного аналізу Кокса (Табл. 8.12) [510-512].

Таким чином, наші дані вказують на те, що у пацієнтів із судинними захворюваннями або з високим ризиком на тлі ЦД 2 типу, телмісартан надає таку ж ефективну дію, як і раміприл, і при цьому він з меншою ймовірністю здатний викликати ангіоневротичний набряк.

Вибір між двома цими препаратами буде залежати від уподобань пацієнтів і лікарів та індивідуальної чутливості пацієнтів до певних побічних явищ, а у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу можна використовувати дві схеми лікування:

Схема 1:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу.

Схема 2:

1) телмісартан у добовій дозі 40 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу.

Таблиця 8.12

Ефективність раміприлу проти телмісартану у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу

Група	АР, %	ВР (95 % ДІ)	ВШ (95 % ДІ)
Виживаність
2 підгрупа, (n=33)	100	1,00(0,94-1,08)	0,99(0,91-1,06)
1 підгрупа, (n=35)	99	р>0,05	р>0,05
Зменшення частоти госпіталізацій
2 підгрупа, (n=33)	93	1,03(0,96-1,11)	0,99(0,90-1,07)
1 підгрупа, (n=35)	92	р>0,05	р>0,05
Зменшення ФК
2 підгрупа, (n=33)	91	0,99(0,91-1,08)	0,99(0,89-1,04)
1 підгрупа, (n=35)	90	р>0,05	р>0,05

Проведені рандомізовані контрольовані дослідження за участю близько 150 тис. пацієнтів переконливо продемонстрували, що інгібітори АПФ знижують смертність, розвиток ІМ, інсульту та СН у пацієнтів з ХСН [513], дисфункцією ЛШ [514], перенесеним судинним захворюванням [515] або з високим ризиком при ЦД [516]. ІАПФ не блокують продукцію всього АТ-II, тому пряма блокада рецепторів може надавати більш ефективну дію. ІАПФ знижують розпад брадикініну, який збільшує вазодилатацію, але їх застосування часто супроводжується розвитком ангіоневротичного набряку та появою кашлю. У пацієнтів з СН може відбуватися підвищення рівня ангіотензину II і посилення симптомів, незважаючи на застосування інгібіторів АПФ [517].

Застосування блокатора ангіотензинових рецепторів у порівнянні з плацебо супроводжувалося зниженням смертності або частоти госпіталізації з приводу СН у пацієнтів з низькою ФВ і ХСН, які або не переносили іАПФ [518], або вже їх застосовували [519]. У порівнянні з інгібіторами АПФ блокатори ангіотензинових рецепторів також знижували частоту розвитку судинних ускладнень у пацієнтів з групи високого ризику з АГ та ГЛШ [520].

Цікавим, на наш погляд, було проведення порівняльного аналізу різних комбінацій гіпоглікемічних засобів у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу, що слід додавати до стандартного лікування. Із цією метою хворі були розподілені на підгрупи: 1 підгрупа - хворі з ПІКС і ЦД 2 типу, які отримували комбінацію діметілбігуаніду в добовій дозі 1000 мг та глімепіріду в дозі 2 мг на добу (n=36), 2 підгрупа - хворі з ПІКС і ЦД 2 типу, які отримували комбінацію глімепіріду в дозі 2 мг на добу та ліраглутіду в дозі 1,2 мг на добу (n=32).

Динаміка показників вуглеводного обміну на тлі додавання до стандартної терапії різних схем гіпоглікемічних засобів у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу представлена в таблиці 8.13. У хворих з ПІКС і ЦД 2 типу після лікування вірогідно знизились рівні інсуліну (на 23,79 % та 36,73 % відповідно), глюкози (на 19,28 % та 22,27 % відповідно), НОМА (на 22,23 % та 26,06 % відповідно) та HbA1с (на 16,52 % та 30,47 % відповідно) у 1 та 2 підгрупах відповідно (р<0,05).

Таблиця 8.13

Динаміка показників вуглеводного обміну на тлі додавання до стандартної терапії різних схем гіпоглікемічних засобів у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу (М±m)

Показники	До лікування, (n=68)	Після лікування, (n=68)
		1 підгрупа, (n=36)	2 підгрупа, (n=32)
Інсулін, мкОД/мл	29,337±0,50	22,357±0,445*	18,562±0,428#°
Глюкоза, ммоль/л	7,246±0,348	5,849±0,285*	5,632±0,301#
НОМА, од.	9,447±0,67	7,347±0,57*	6,985±0,48#
HbA1с,%	11,46±0,34	9,567±0,279*	7,968±0,382#°

Примітка: # - між до лікування та після лікування в 2 підгрупі р<0,05, * - між до лікування та після лікування в 1 підгрупі р<0,05; ° - між 1 та 2 підгрупами після лікування р<0,05.

Порівняльний аналіз ефективності двох схем гіпоглікемічної терапії у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу виявив перевагу використання комбінації глімепіріду та ліраглутіду за рахунок вірогідно більш значущих змін таких показників вуглеводного обміну, як інсулін та глікозильований гемоглобін (р<0,05).

При аналізі смертності і, відповідно, ймовірності виживання протягом 1-го року після лікування, доведено, що в 2 підгрупі абсолютний ризик загальної смертності знизився на 5 % порівняно з 1 підгрупою, що склало так звану «терапевтичну користь» даного методу (Табл. 8.14). Переважання «відносної ймовірності» і «шансів виживання» пацієнтів після лікування склало, відповідно, 0,86(0,79-0,94) і 0,99(0,92-1,08), що свідчить про деяку перевагу комбінації глімепіріду та ліраглутіду над комбінацією діметілбігуаніду та глімепіріду. Виразний абсолютний ефект був встановлений щодо покращення якості життя хворих у вигляді суттєвого зниження частоти госпіталізації на 21 % у 2 підгрупі в порівнянні з 1 підгрупою, що підтверджується достовірним ВР 1,58(1,25-1,99) та ВШ 3,67(2,93-7,94) на користь комбінації глімепіріду та ліраглутіду та більш високим ризиком і «Шансами» на повторну госпіталізацію у хворих 1 підгрупи (p<0,001).

Таблиця 8.14

Ефективність еналаприлу, метопрололу та спіронолактону проти раміприлу, бісопрололу та еплеренону у хворих з ПІКС

Група	АР, %	ВР (95 % ДІ)	ВШ (95 % ДІ)
Виживаність
2 підгрупа, (n=42)	99	0,86(0,79-0,94)	0,99(0,92-1,08)
1 підгрупа, (n=38)	94	р<0,05	р<0,05
Зменшення частоти госпіталізацій
2 підгрупа, (n=42)	81	1,58(1,25-1,99)	3,67(2,93-7,94)
1 підгрупа, (n=38)	60	р<0,05	р<0,05

Таким чином, у хворих з ПІКС і ЦД 2 типу можна використовувати дві удосконалені схеми лікування:

Схема 1:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірід у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу.

Схема 2:

1) телмісартан у добовій дозі 40 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірід у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу.

8.3.3 Оцінка ефективності використання різних гіполіпідемічних засобів у хворих з постінфарктним кардіосклерозом та ожирінням

Дослідження останніх років показали, що поряд з гіперхолестеринемією такі порушення ліпідного спектра, як надлишковий рівень ХС ЛПНЩ, гіпертригліцеридемія, низький рівень ХС ЛПВЩ, також сприяють розвитку кардіоваскулярної патології [521]. Одним з найважливіших напрямків первинної й особливо вторинної профілактики серцево-судинних захворювань є сучасна медикаментозна терапія дисліпідемій [522]. Ефективність гіполіпідемічної терапії, насамперед при використанні статинів, у зниженні ризику ускладнень і рівня смертності доведена для всіх категорій пацієнтів високого кардіоваскулярного ризику [523]. У даний час терапія статинами стала одним з обов'язкових напрямків базисного лікування цієї категорії хворих [524]. Встановлено неліпідні ефекти статинів, що пояснює позитивний вплив цього класу лікарських препаратів на прогноз пацієнтів з нормальним рівнем холестерину. Дослідження REVERSAL, ASTEROID переконливо продемонстрували можливість досягнення регресу атеросклеротичних бляшок шляхом агресивної гіполіпідемічної терапії статинами. Кілька великомасштабних клінічних випробувань показали, що гіполіпідемічні засоби ефективні в зниженні рівнів ХС ЛПНЩ, що призводить до значного зниження розвитку серцево-судинних подій [525]. Крім того, ризик серцево-судинних подій залишався високим у пацієнтів з низьким рівнем з ХС ЛПВЩ [526].

У той же час, накопичений за останні десятиліття науковий і клінічний досвід використання статинів, виявив цілий ряд можливих проблем. Вони пов'язані з відсутністю достатнього ефекту представників перших поколінь на різні варіанти дисліпідемій, з високою ймовірністю взаємодій з іншими ліками або побічними ефектами.

Цікавим, на наш погляд, було проведення порівняльного аналізу різних гіполіпідемічних засобів у хворих з ПІКС та ожирінням, що слід додавати до стандартного лікування (раніше розроблених схем лікування хворих з ПІКС). Із цією метою хворі були розподілені на підгрупи: 1 підгрупа - хворі з ПІКС та ожирінням, які отримували аторвастатин в добовій дозі 20-40 мг (n=40), 2 підгрупа - хворі з ПІКС та ожирінням, які отримували пітавастатин у дозі 2-4 мг на добу (n=36).

Динаміка показників ліпідного обміну на тлі додавання до стандартної терапії різних гіполіпідемічних засобів у хворих з ПІКС та ожирінням представлена в таблиці 8.15.

У хворих з ПІКС та ожирінням після лікування вірогідно знизились рівні ЗХС (на 27,87 % та 26,86 % відповідно), ТГ (на 53,44 % та 47,61 % відповідно), ХС ЛПНЩ (на 50,56 % та 51,05 % відповідно), ХС ЛПДНЩ (на 59,58 % та 57,92 % відповідно), КА (на 19,06 % та 17,86 % відповідно) та підвищився рівень ХС ЛПВЩ (на 68,36 % та 61,22 % відповідно) у 2 та 1 підгрупах відповідно (р<0,05) [527].

Таблиця 8.15

Динаміка показників ліпідного обміну на тлі додавання до стандартної терапії різних гіполіпідемічних засобів у хворих з ПІКС та ожирінням (М±m)

Показники	До лікування, (n=76)	Після лікування, (n=76)
		2 підгрупа, (n=36)	1 підгрупа, (n=40)
ЗХС, ммоль/л	5,451±0,107	3,932±0,095*	3,987±0,111#
ТГ, ммоль/л	1,989±0,076	0,926±0,068*	1,042±0,073#
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,743±0,021	2,348±0,024*	1,916±0,018#°
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,485±0,073	1,723±0,069*	1,706±0,075#
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	1,932±0,046	0,781±0,039*	0,813±0,042#
КА	3,432±0,100	2,778±0,085*	2,819±0,096#

Примітка: # - між до лікування та після лікування в 2 підгрупі р<0,05, * - між до лікування та після лікування в 1 підгрупі р<0,05; ° - між 1 та 2 підгрупами після лікування р<0,05.

Порівняльний аналіз ефективності двох гіполіпідемічних засобів у хворих з ПІКС та ожирінням виявив перевагу використання пітавастатину за рахунок вірогідно більш значущих змін такого показника ліпідного обміну, як ХС ЛПВЩ (р<0,05). Таким чином, у хворих з ПІКС та ожирінням додавання до стандартної схеми лікування аторвастатину та пітавастатину призводило до зниження рівнів ЗХС та ХС ЛПНЩ до цільових значень, проте пітавастатин вірогідне більше підвищував рівень ХС ЛПВЩ, що зменшувало ризик розвитку небажаних серцево-судинних ускладнень. Так, за даними Teramoto Т. та ін. [528], лікування пітавастатином забезпечує постійне та значне, майже на 30 %, підвищення рівня ХС ЛПВЩ у пацієнтів з його низьким вихідним рівнем і надає тривалий позитивний вплив на утримання й інших атерогенних ліпідів, зокрема ТГ. Аналогічні результати були продемонстровані й іншими дослідниками [529, 530].

Враховуючи відомі данні про негативний вплив гіполіпідемічної терапії на показники вуглеводного обміну [531], нами було проведено оцінку глікемічного профілю на тлі додавання до стандартної терапії різних гіполіпідемічних засобів у хворих з ПІКС та ожирінням, що представлена в таблиці 8.16.

Таблиця 8.16

Динаміка показників вуглеводного обміну на тлі додавання до стандартної терапії різних гіполіпідемічних засобів у хворих з ПІКС та ожирінням (М±m)

Показники	До лікування, (n=76)	Після лікування, (n=76)
		1 підгрупа, (n=40)	2 підгрупа, (n=36)
Інсулін, мкОД/мл	13,908±0,437	13,997±0,418	13,367±0,385
Глюкоза, ммоль/л	4,415±0,071	4,867±0,059*	4,392±0,064°
НОМА, од.	2,789±0,58	2,793±0,47	2,683±0,54
HbA1с,%	5,07±0,51	5,91±0,48	4,72±0,50

Примітка: * - між до лікування та після лікування в 1 підгрупі р<0,05; ° - між 1 та 2 підгрупами після лікування р<0,05.

Після лікування хворих з ПІКС та ожирінням із додаванням до стандартної схеми лікування аторвастатину встановлено тенденцію до погіршення показників вуглеводного обміну та визначено вірогідне більш високий рівень глюкози (на 9,29 %; р<0,05). Після лікування хворих з ПІКС та ожирінням із додаванням до стандартної схеми лікування пітавастатину відзначено тенденцію до покращення показників вуглеводного обміну. Порівнюючи терапію з додаванням пітавастатину й аторвастатину, встановлено, що у хворих, які отримували пітавастатин рівень глюкози після лікування був на 9,76 % нижче, ніж у хворих 1 підгрупи (р<0,05). Так само результати дослідження LIVES [532, 533] показали, що пітавастатин при застосуванні в дозах 1-4 мг/добу, не тільки не підвищує рівень глікозильованого гемоглобіну, а й сприяє його зниженню на 0,28 %.

При аналізі смертності і, відповідно, ймовірності виживання протягом 1-го року після лікування, доведено, що абсолютний ризик загальної смертності знизився в обох підгрупах після лікування майже однаково (Табл. 8.17). Переважання «відносної ймовірності» і «шансів виживання» пацієнтів після лікування склало, відповідно, 0,99(0,92-1,06) і 0,92(0,86-0,98), що свідчить про відсутність переваг між аторвастатином та пітавастатином. Не встановлено ефекту також щодо покращення якості життя хворих у вигляді не суттєвого зниження частоти госпіталізації на 1 % у 2 підгрупі в порівнянні з 1 підгрупою, що підтверджується недостовірним ВР 1,02(0,95-1,09) та ВШ 0,98(0,89-1,07) (р>0,05). Проте хворі 1 підгрупи мали більш високі ризики та шанси на розвиток ЦД, 3,18(3,02-3,34) і 3,12(3,06-3,28) відповідно (р<0,05).

Таблиця 8.17

Ефективність пітавастатину проти аторвастатину у хворих з ПІКС та ожирінням

Група	АР, %	ВР (95 % ДІ)	ВШ (95 % ДІ)
Виживаність
1 підгрупа, (n=40)	99	0,99(0,92-1,06)	0,92(0,86-0,98)
2 підгрупа, (n=36)	98	р>0,05	р>0,05
Зменшення частоти госпіталізацій
1 підгрупа, (n=40)	93	1,02(0,95-1,09)	0,98(0,89-1,07)
2 підгрупа, (n=36)	92	р>0,05	р>0,05
Розвиток ЦД
1 підгрупа, (n=40)	6,74	3,18(3,02-3,34)	3,12(3,06-3,28)
2 підгрупа, (n=36)	3,92	р<0,05	р<0,05

Отримані дані, засвідчують, що використання пітавастатину у складі багатокомпонентної терапії означає можливість більш виразного впливу на рівні ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ і на процес прогресування атеросклерозу на тлі нейтрального впливу на обмін глюкози у хворих з ПІКС та ожирінням.

Таким чином, у хворих з ПІКС та ожирінням доцільно використовувати наступну схему лікування:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) пітавастатин у дозі 2 - 4 мг на добу.

8.3.4 Індивідуалізація лікування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням

За результатами, отриманими в нашому досліджені раніше, у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу та ожирінням доцільно використовувати у якості комбінованої терапії ХСН модулятори нейрогормональних вазоконстрикторних систем, гіпоглікемічні та гіполіпідемічні засоби, що включать раміприл у добовій дозі 10 мг або телмісартан у добовій дозі 40 мг, бісопролол у добовій дозі 10 мг, еплеренон у добовій дозі 50 мг, глімепірід у дозі 2 мг на добу, ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу та пітавастатин у дозі 2 мг на добу. Наступним етапом перевіримо цю гіпотезу шляхом оцінки динаміки досліджених показників у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу та ожирінням до та після лікування (Табл. 8.18).

Таблиця 8.18

Динаміка досліджених показників на тлі лікування ХСН у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням (М±m)

Показники	До лікування, (n=71)	Після лікування, (n=71)	р
1	2	3	4
Вага, кг	101,059±1,821	100,989±1,822	>0,05
ОТ, см	117,915±1,986	104,127±1,481	>0,05
ОС, см	114,577±1,459	114,549±1,465	>0,05
САТ, мм рт. ст.	171,9±2,7	119,718±0,400	<0,05
ДАТ, мм рт. ст.	97,7±2,0	74,225±0,607	<0,05
ЧСС, уд. за 1 хв.	78,93±1,9	64,310±0,649	<0,05
Пульс, уд. за 1 хв.	77,8±1,8	63,465±0,481	<0,05
КДО, мл	202,69±3,5	109,855±4,687	<0,05
КСО, мл	98,90±1,9	62,225±3,499	<0,05
КДР, см	6,88±0,09	4,672±0,096	<0,05
КСР, см	4,24±0,06	3,596±0,091	<0,05
ФВ, %	42,30±0,8	54,200±1,125	<0,05
ТЗСЛШ, см	1,48±0,01	1,334±0,008	>0,05
ТМШП, см	1,50±0,04	1,418±0,012	>0,05
ММЛШ, г	299,68±5,8	284,866±9,295	<0,05
ІМТ, кг/м2	37,430±0,504	36,405±0,504	>0,05
Інсулін, мкОД/мл	31,810±0,863	27,656±0,930	<0,05
Глюкоза, ммоль/л	7,462±0,459	5,462±0,205	<0,05
Фракталкін, пг/мл	1006,876±6,271	841,454±18,522	<0,05
Кластерин, мкг/мл	38,961±0,239	70,507±1,469	<0,05
Васпін, пг/мл	831,883±3,789	602,753±15,102	<0,05
Оментин, нг/мл	302,005±2,899	450,053±6,955	<0,05
ЗХС, ммоль/л	5,873±0,091	5,034±0,088	<0,05
ХС ЛПВЩ, ммоль/л	0,582±0,031	1,254±0,016	<0,05
ТГ, ммоль/л	1,678±0,067	1,513±0,064	<0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л	3,742±0,069	3,223±0,084	<0,05
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л	2,457±0,051	1,744±0,074	<0,05
КА	3,429±0,083	3,027±0,093	<0,05

За результатами проведених досліджень, статистично значимих відмінностей до та після лікування ХСН у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу та ожирінням не було знайдено щодо таких показників, як вага, ОТ, ОС, ІМТ, ТЗСЛШ та ТМШП (р>0,05).

Запропонована схема лікування позитивно впливала на АТ, ремоделювання ЛШ, показники вуглеводного, ліпідного, адипоцитокінового обмінів, знижувала рівень фракталкіну та підвищувала рівень кластерину у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням. Так, САТ був нижче на 30,36 %, ДАТ - на 24,03 %, ЧСС - на 18,52 %, пульс - на 18,43 %, КДО - на 45,8 %, КСО - на 37,08 %, КДР - на 32,09 %, КСР - на 15,19 %, ММЛШ - на 4,94 %, інсулін - на 13,06 %, глюкоза - на 26,8 %, фракталкін - на 16,43 %, васпін - на 27,54 %, ЗХС - на 14,29 %, ТГ - на 9,83 %, ХС ЛПНЩ - на 13,87 %, ХС ЛПДНЩ - на 29,02 %, КА - на 11,72 %, тоді, як ФВ була вище на 21,96 %, кластерин - на 44,74 %, оментин - на 32,9 %, ХС ЛПВЩ - на 53,59 % у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням після лікування в порівнянні з зазначеними показниками до лікування (р<0,05).

Таким чином, доведено, що у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням доцільно використовувати наступні схеми лікування:

Схема 1:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірід у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу,

6) пітавастатин у добовій дозі 2 мг.

Схема 2:

1) телмісартан у добовій дозі 40 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірід у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу,

6) пітавастатин у добовій дозі 2 мг.

РОЗДІЛ 9. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

На сьогодні проблема хронічної серцевої недостатності (ХСН) привертає увагу кардіологів усього світу у зв'язку зі збільшенням кількості пацієнтів, високим рівнем інвалідизації та смертності при цій патології [1,2]. Останнє повною мірою стосується також України, яка посідає провідні позиції серед європейських країн за рівнем смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) [3].

Провідним етіологічним чинником ХСН є ішемічна хвороба серця (ІХС), яка, за зведеними даними, зустрічається в 50-70 % випадків ХСН [4,5]. Основне місце в розвитку та прогресуванні ІХС посідає пошкодження міокарда. Перенесений інфаркт міокарда (ІМ) є найбільш потужним незалежним чинником ризику розвитку ХСН як у загальній популяції, так і серед хворих на ІХС.

Епідеміологічні дослідження чітко продемонстрували провідну роль артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД) 2 типу й абдомінального типу ожиріння як популяційних чинників ризику розвитку та прогресування ХСН [6-9]. Незважаючи на достатній прогрес у вивченні патогенезу, клініки, діагностики та лікування постінфарктного кардіосклерозу (ПІКС) на тлі ЦД й ожиріння, дослідження багатьох спрямовані на вивчення спільних патогенетичних механізмів розвитку та прогресування даних захворювань, а також пов'язаних з ними ускладнень. Виявлення механізмів та причинових чинників має велике клінічне та соціальне значення, визначає правильність добору лікування цих хворих та проведення адекватних профілактичних заходів.

За останній час особливої актуальності набула проблема адипоцитарної дисфункції [10]. Упродовж останніх років зростає інтерес дослідників до ролі гормонів жирової тканини (адипокінів) при ССЗ. Показано значення цих гормонів у реалізації низки біологічних процесів, зокрема в регуляції енергетичного обміну, нейроендокринної активності, імунозапальної відповіді [11, 12].

На сьогодні не до кінця вивченим залишається питання про роль адипоцитокінів у механізмах розвитку та прогресування інсулінорезистентності (ІР) і гіперінсулінемії у хворих з ІХС за наявності ЦД 2 типу й ожиріння.

Усе вищезазначене визначає доцільність поглибленого дослідження значення гормонів жирової тканини, а саме васпіну й оментину, у розвитку та прогресуванні метаболічних порушень у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням.

Особлива увага приділяється пошуку неінвазивних методів диференціальної діагностики, що можуть застосовуватися для ідентифікації патофізіологічної стадії ХСН, оцінювання величини ризику, прогнозу захворювання та моніторування ефективності лікування. На сьгодні визначено велику кількість біомаркерів, що засвідчують активацію нейрогуморальної системи та які мають тісний зв'язок із розвитком ХСН [13]. Рання діагностика ХСН має важливе практичне й прогностичне значення, тому проводиться пошук біомаркерів, що можуть свідчити про схильність до розвитку ХСН і забезпечити ранню діагностику захворювання.

Одними з таких біомаркерів є кластерин і фракталкін, яким на даний час надається особливе значення. Роль кластерину в транспорті ліпідів і пригніченні запалення робить цю молекулу потенційним кандидатом в маркери розвитку та прогресування ССЗ, ЦД й ожиріння [14, 15]. Накопичуються докази щодо значення фракталкіну у патогенезі різних ССЗ як активатора запального процесу, пов'язаного з хемотаксисом лейкоцитів у зону запалення [16, 17]. Результати подальших досліджень, необхідні для уточнення взаємодії цього показника з іншими клітинними та гуморальними чинниками запального процесу, що дозволить на практиці використовувати фракталкін як мішень для терапевтичного впливу у хворих з ХСН.

Світові медичні дослідження демонструють невизначеність питань прогресування ХСН у хворих з постінфарктним кардіосклерозом і метаболічними порушеннями, а пошук нових маркерів має важливе наукове і практичне значення.

Таким чином, з'ясування патогенезу, а також деяких клінічних, діагностичних та терапевтичних аспектів прогресування ХСН у хворих на ПІКС у поєднанні з ЦД 2 типу та ожирінням залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини, тому що коморбідність цих патологій має спільний патогенетичний зв'язок і потенціює кардіоваскулярний ризик.

Відповідно до мети та задач дослідження проведено комплексне обстеження 295 хворих із ПІКС, що знаходилися на лікуванні у кардіологічному та інфарктному відділеннях КЗОЗ Харківська міська клінічна лікарня №27, яка є базовим лікувальним закладом кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України.

За дизайном дослідження всі хворі з ПІКС були розподілені на групи: 1 - склали хворі з ПІКС у поєднанні з ЦД 2 типу (n=68), 2 - склали хворі ПІКС з супутнім ожирінням (n=76), 3 - склали хворі в умовах поєднаного перебігу ПІКС, ЦД 2 типу та ожиріння, до групи порівняння (4 група) увійшло 80 хворих з ПІКС без ознак ЦД 2 типу та ожиріння. Середній вік хворих із ПІКС у поєднанні з ЦД 2 типу склав 64,38±1,08 роки, 2 групи - 64,87±1,98 роки, 3 групи - 65,13±1,43 років, групи порівняння - 63,47±1,28 роки. До контрольної групи було включено 35 практично здорових осіб, у яких не було діагностовано ПІКС, ожиріння та ЦД. Середній вік практично здорових осіб, що увійшли до контрольної групи склав 58,23±1,39 років. Критеріями виключення хворих із дослідження були: вроджені та набуті вади серця; гіпотензія (АТ < 90/60 мм рт. ст.); симптоматичний характер АГ; наявність супутньої ендокринної, автоімунної, вираженої ниркової та онкологічної патології; наявність хронічного обструктивного захворювання легенів; загострення хронічних запальних процесів чи наявність гострих запальних захворювань, гострого інсульту, гострої ліво- чи правошлуночкової недостатності; супутні психічні захворювання, алкоголізм, наркоманія.

Верифікацію діагнозу ІХС проводили згідно стандартів Європейського товариства кардіологів, Асоціації кардіологів України, протоколів МОЗ України. Наявність ХСН встановлювали за класифікацією Робочої групи з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів, а функціональний клас оцінювали відповідно критеріїв Нью-Йоркської асоціації серця (New York Heart Association - NYHA). Діагноз ЦД 2 типу встановлювали за критеріями уніфікованого протоколу надання медичної допомоги «Цукровий діабет» (Наказ МОЗ України від 21.12.2012 р. № 1118). Хворі із вперше виявленим ЦД 2 типу до дослідження не залучались.

Пацієнтам основної групи, групи порівняння і контролю проведене комплексне клінічне обстеження згідно наказу МОЗ України № 384 від 24.05.2012 та № 1118 від 21.12.2012. Антропометричні вимірювання включали визначення росту, маси тіла, площі поверхні тіла, ОТ, ОС із розрахунком співвідношення ОТ до ОС. Для діагностики ОЖ та визначення його ступеня застосовували класифікаційні критерії ВООЗ (1997) з визначенням ІМТ.

З метою контролю вуглеводного обміну визначали рівень глюкози глюкозооксидантним методом, визначення вмісту глікозильованого гемоглобіну (HbA1с) у цільній крові проводили фотометричним методом за реакцією з тіобарбітуровою кислотою з використанням комерційної тест-системи фірми «Реагент» (Україна) відповідно з доданою інструкцією.

Концентрацію інсуліну визначали імуноферментним методом із використанням комерційної тест-системи INSULIN ELISA KIT виробництва фірми «Monobind» (США). ІР визначалася за моделлю HOMA-IR = концентрація інсуліну (мкОД/мл) х глюкоза (ммоль/л) /22,5.

Дослідження параметрів ліпідного профілю включало визначення ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ ферментативним методом за допомогою наборів реагентів «Cholesterol Liquicolor» фірми «Human» (Німеччина), «Triglycerides GPO» фірми «Human» (Німеччина). Вміст ХС ЛПНЩ розраховували за формулою W. T. Friedewald: ХС ЛПНЩ=ЗХС - (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,22), де ТГ/2,22 - це вміст холестерину у складі ХС ЛПДНЩ. КА обчислювали за формулою А. М. Клімова: КА=(ЗХС - ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.

Рівень оментину-1 визначався імуноферментним методом із використанням комерційної тест-системи Human Omentin-1 ELISA виробництва фірми «BioVendor» (Чеська Республіка). Вміст васпіну в сироватці крові хворих визначали імуноферментним методом із використанням набору реактивів Human/Mouse/Rat Vaspin Enzyme Immunoassay Kit виробництва фірми «RayBio®.» (Грузія). Визначення рівня кластерину проводили імуноферментним методом з використанням комерційної тест-системи Human Clusterin ELISA виробництва фірми «BioVendor» (Чеська Республіка). Визначення концентрації фракталкіну в сироватці крові пацієнтів здійснювали імуноферментним методом за допомогою набору реагентів Human Fractalkine ELISA Kit виробництва фірми «RayBio®.» (Грузія). Дослідження проводились у біохімічному відділі центральної науково-дослідної лабораторії Харківського національного медичного університету МОЗ України на імуноферментному аналізаторі «Labline-90» (Австрія).

Ехокардіографічне дослідження проводили за стандартною методикою (Фейгенбаум Х., 1999) на ультразвуковому апараті RADMIR (Ultima PRO 30) (Харків, Україна). У М-режимі визначали наступні параметри ЛШ: КДР (мм), КСР (мм), ТЗСЛШ (мм), ТМШП (мм). КДО і КСО (см3) ЛШ розраховували за методом Simpson (1991), після чого обчислювали ФВ ЛШ (%). ММЛШ обчислювали за формулою (Devereux R. і співавт., 1986): 1,04х[(ТМШП+ТЗСЛШ+КДР)3] - [КДР]3 - 13,6. Також визначали розмір ЛП (см) та аорти (см). ДДЛШ досліджувалася шляхом реєстрації доплерівського трансмітрального діастолічного потоку. Визначали максимальні швидкості раннього (Е) (см/с) і пізнього (А) (см/с) наповнення ЛШ, їх співвідношення (Е/А) (од), час ізоволюметричного розслаблення ЛШ (iVRT) (мс). Структуру діастолічного наповнення ЛШ класифікували відповідно до традиційних критеріїв (Алехин М. Н., Седов В. П., 1996). Псевдонормальний тип трансмітрального діастолічного потоку ідентифікували за допомогою проби Вальсальви.

Визначення ЯЖ відбувалося за допомогою анкети SF-36, а також за допомогою Мінесотського опитувальника ЯЖ хворих з хронічною недостатністю кровообігу («Living with Heart Failure Questionnaire» (MLHFQ) - дослівна назва опитувальника «Життя з серцевою недостатністю»).

Клініко-інструментальне обстеження хворих проводили тричі, при вступі до стаціонару й через 6 та 12 місяців для оцінки ефективності терапії, що проводилася.

Усі хворі отримували комбіновану медикаментозну терапію з приводу наявної у них патології. Пацієнти з діабетом додатково до стандартної терапії отримували також цукрознижуючі препарати. Лікування хворих із ПІКС проводили індивідуально відповідно до протоколів надання медичної допомоги МОЗ України (наказ № 436 Міністерства охорони здоров'я України від 03.07.2006 р. «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія»», «Протоколи надання медичної допомоги хворим з ішемічною хворобою серця: постінфарктним кардіосклерозом»).

Отримані результати подано у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення від середнього значення (М±m). Для оцінки значущості «клінічних результатів» використовували програмний пакет для епідеміологічних досліджень Epi Info (TM) 3.5.1. Аналізували показники АР, %, ВР, ВШ, з розрахунком ДІ для ВР і ВШ, а також достовірності частотного розподілу за критерієм ч2 з поправкою Мантеля-Хенцеля. Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою пакета Statistica, версія 6,0. Оцінку відмінностей між групами при розподілі, близькому до нормального, проводили за допомогою критерію Пірсона. Розрахунки математичної моделі виконано за допомогою модуля Logistic Regression з пакета прикладних програм Statistica for Windows 5.5. Статистично достовірними вважали відмінності при р<0,05.

Співставлення показників вуглеводного обміну у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням показало підвищення всіх параметрів порівняно з групою без діабету та ожиріння й контрольною групою. Рівень глюкози був вищий у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням на 39,72 % та 44,51 % порівняно з таким з хворих лише з ПІКС та контрольної групи (р < 0,001); HbA1с - на 72,74 % та 74,54 % відповідно (р < 0,001); рівень інсуліну - на 72,63 % та 74,95 % відповідно (р < 0,001); індекс НОМА - на 87,16 % та 89,18 % відповідно (р < 0,001).

Порівняльний аналіз показників вуглеводного обміну між основними дослідними групами показав, що поліморбідність ПІКС, ЦД 2 типу й ожиріння призводить до більш значущих порушень вуглеводного обміну. Так, рівень глюкози у хворих із ПІКС, діабетом та ожирінням склав 7,462±0,459 ммоль/л і був вище на 3 % порівняно з хворими лише з ЦД 2 типу; на 40,83 % порівняно з хворими лише з ожирінням та на 39,72 % порівняно з таким у хворих без метаболічних порушень (р<0,05). HbA1с дорівнював 18,38±0,29 %, рівень інсуліну - 31,810±0,863 мкОД/мл, індекс НОМА - 13,550±0,67 од. у хворих за наявності поліморбідної патології. Зазначені показники вірогідно перевищували такі в інших групах хворих (Р<0,05).

У групі хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням були зафіксовані вірогідні сильні позитивні кореляційні зв'язки між усіма показникам вуглеводного обміну: глюкози з інсуліном (r=0,56; р<0,001), з індексом НОМА (r=0,78; р<0,001), з HbA1с (r=0,81; р<0,001); інсуліну з індексом НОМА (r=0,93; р<0,001) та HbA1с (r=0,79; р<0,001); індексу НОМА з HbA1с (r=0,82; р<0,001).

Для визначення взаємозв'язку ІР з іншими компонентами вуглеводного обміну хворі були розподілені нами на тертилі в залежності від рівня індексу НОМА: I тертиль - НОМА ? 5 (n=25), II тертиль - НОМА від 5,1 до 10 (n=22), III тертиль - НОМА ? 10,1 (n=24).

Результати дослідження засвідчують погіршення вуглеводного обміну паралельно збільшенню маси тіла за рахунок усіх дослідних показників (р<0,05). Рівень глюкози у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням ІІІ ступеня був вище на 14,08 % та 29,62 % порівняно з хворими з ожирінням ІІ та І ступенів відповідно. Значення HbA1с у хворих третьої підгрупи перевищувало на 19,95 % та 27,73 % рівень такого у хворих другої та першої підгруп відповідно. Інсулін був на 13,05 % та 22,86 % вище у хворих з ожирінням ІІІ ступеня, ніж у хворих з ожирінням ІІ та І ступенів відповідно. Індекс НОМА був вище у хворих з ІМТ>40 кг/м2 на 25,31 та 45,72 %, ніж у хворих з ІМТ=35-39,9 кг/м2 та ІМТ=30-34,9 кг/м2, відповідно.

Порушення вуглеводного обміну в залежності від тяжкості ХСН засвідчують порушення вуглеводного обміну на тлі наростання тяжкості ХСН.

Отримані дані дають підстави вважати, що ЦД, ожиріння, гіперінсулінемія та ІР мають загальний патогенетичний розвиток у хворих із серцево-судинною патологією та їх поєднання призводить до сумації та потенціювання кардіоваскулярного ризику.

Відзначались більш значущі відхилення конституціональних показників від норми у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням порівняно з хворими без діабету, ожиріння та контрольною групою. Так, ОТ у хворих основної групи був вищий на 30,17 та 33,65 %, ніж у хворих без діабету, ожиріння та контрольної групи відповідно; ОС - на 16,84 % та 18,60 %; співвідношення ОТ/ОС - на 16,51 та 18,45 %; ІМТ - на 66,70 та 36,74 % (р < 0,05).

Вірогідні відхилення конституційних показників від норми були зафіксовані у хворих із ПІКС та ожирінням, а також у хворих з поліморбідної патологією (ПІКС + ЦД 2 типу + ожиріння), тоді як у хворих із ПІКС окремо та в поєднанні з ЦД 2 типу достовірних відмінностей виявлено не було. Цей факт дозволяє припустити, що саме ожиріння є потенціатором конституційних порушень у хворих із ПІКС.

У хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням визначалися достовірно більш високі значення таких показників ліпідного обміну, як ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та більш низьке значення ХС ЛПВЩ проти хворих із ПІКС та контрольної групи. КА виявив тенденцію до збільшення у хворих з поліморбідною патологією, проте вірогідних відмінностей виявлено не було (р>0,05). Рівень ЗХС у хворих основної групи склав 5,873±0,091 ммоль/л і був на 7,56 % та 15,95 % вище, ніж у хворих групи порівняння та контрольної групи (р<0,05); ТГ - 2,102±0,081 ммоль/л і був на 22,65 та 58,56 % вище, ніж у хворих групи порівняння та контрольної групи (р<0,05); ХС ЛПНЩ дорівнював 3,742±0,069 ммоль/л, що вище зазначеного показника у хворих з ПІКС та контрольної групи на 19,62 та 19,26 % відповідно (р<0,05); ХС ЛПДНЩ у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням був 2,457±0,051 ммоль/л, що перевищувало значення такого показника у хворих групи порівняння та контролю на 51,81 та 60,81 % відповідно (р<0,05). Рівень ХС ЛПВЩ, навпаки, у хворих основної групи склав 0,582±0,031 ммоль/л і був нижчий за такий на 60,38 та 68,91 %, ніж у хворих з ПІКС та контрольної групи (р<0,05). Ці дані свідчать про те, що ЦД 2 типу й ожиріння у хворих з ПІКС поєднуються з порушеннями ліпідного обміну атерогенного характеру.

Порівняльний аналіз показників ліпідного обміну між основними досліджуваними групами показав, що поліморбідність ПІКС, ЦД 2 типу й ожиріння призводить до більш значущих порушень ліпідного обміну. Так, рівень ЗХС у хворих з ПІКС, ЦД та ожирінням склав 5,873±0,091 ммоль/л і був вище на 7,34 % порівняно з хворими лише з ЦД 2 типу; на 7,19 % порівняно з хворими лише з ожирінням та на 7,56 % порівняно з таким у хворих без метаболічних порушень (р<0,05); рівень ТГ - 2,102±0,081 ммоль/л (вище на 6,57, 5,38 та 22,65 %, відповідно) (р<0,05); рівень ХС ЛПНЩ - 3,742±0,069 ммоль/л (вище на 16,92, 6,87 та 19,62 %, відповідно) (р<0,05); рівень ХС ЛПДНЩ - 2,457±0,051 ммоль/л (вище на 30,56, 21,37 та 51,81 %, відповідно) (р<0,05). Рівень ХС ЛПВЩ у поліморбідних хворих дорівнював 0,582±0,031 ммоль/л, що було на 31,93, 21,67 та 60,38 % нижче порівняно з хворими з ПІКС та ЦД 2 типу, ПІКС та ожирінням та з ПІКС відповідно (р<0,05).

З метою визначення внеску окремих компонентів ліпідного обміну в формування атерогенних змін у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням був використаний нормований показник t-критерій. За ступенем дискримінантних властивостей всі показники розділяються на 3 кластера. У перший кластер з дуже виразними дискримінантними властивостями (t?10,0) входять три ознаки: ХС ЛПВЩ (t=18,4; р<0,001), ЛПДНЩ (t=17,1; р<0,001) й ТГ (t=16,2; р<0,001). Другий кластер відтворюють ознаки з виразними дискримінантними властивостями (10,0 < t ? 5): ІМТ (t=7,9; р<0,001); ОТ (t=7,4; р<0,001) й ХС ЛПНЩ (t=5,1; р<0,001). Третій кластер склали параметри, за якими виявлені помірні різниці (t ? 5,0): ОС (t=4,8; р<0,001), відношення ОТ/ОС (t=4,5; р<0,001) й ЗХС (t=3,2; р<0,001).

Таким чином, найбільше значення в формуванні порушень ліпідного обміну атерогенного характеру у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням мають ХС ЛПВЩ, ЛПДНЩ й ТГ.

Аналіз показників ліпідного обміну в підгрупах, показав, що по мірі наростання ступеня ожиріння відбувалося достовірне підвищення рівнів ЗХС (5,475±0,087 ; 5,908±0,071 та 6,417±0,072 ммоль/л, відповідно), ТГ (1,783±0,098 ; 2,116±0,092 та 2,536±0,089 ммоль/л, відповідно), ХС ЛПДНЩ (1,215±0,056; 1,513±0,049 та 1,924±0,052 ммоль/л, відповідно), ХС ЛПНЩ (3,169±0,047; 3,691±0,056 та 4,104±0,053 ммоль/л, відповідно) та зниження ХС ЛПВЩ (0,894±0,033; 0,592±0,028 та 0,347±0,020 ммоль/л, відповідно) у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням I, II та III ступенів відповідно (р<0,05) (табл. 3.26). Стосовно КА (3,429±0,081; 3,432±0,076 та 3,499±0,079) у хворих з ПІКС, ЦД та різною масою тіла достовірних відмінностей у підгрупах виявлено не було (р>0,05).

Отриманий чіткий взаємозв'язок між ступенем ожиріння та виразністю дисліпідемії у хворих із поліморбідною патологією, що знайшло відображення в підвищенні рівнів ТГ, ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та зниженні ХС ЛПВЩ.

На тлі прогресування ХСН від II до III ФК відбувається вірогідне підвищення ІМТ на 8,75 %, рівнів ЗХС на 5,54 %, ТГ на 15,74 %, ХС ЛПНЩ на 7,43 %, ХС ЛПДНЩ на 15,88 % та зниження ХС ЛПВЩ на 27,56 % (р<0,05). Тоді як при переході від ХСН III до IV ФК, навпаки, визначається вірогідне зниження ІМТ на 23,06 %, рівнів ЗХС на 8,25 %, ТГ на 27,41 %, ХС ЛПНЩ на 12,21 %, ХС ЛПДНЩ на 21,07 % та підвищення ХС ЛПВЩ на 15,67 % (р<0,05). Низький рівень ліпопротеїдів, як і кахексія, можуть бути маркерами прогресування порушених метаболічних можливостей організму і важкого загального стану у хворих ХСН.

Оцінено особливості структурно-функціональних змін при постінфарктному ремоделюванні ЛШ у хворих на ПІКС у поєднанні з ЦД 2 типу й ожирінням на тлі прогресування ХСН.

У хворих на тлі ПІКС поєднаного з ЦД 2 типу й ожирінням у порівнянні з хворими без ЦД та ожиріння виявлено достовірне підвищення рівнів САТ на 8,66 %, ДАТ на 6,67 %, КДО на 13,71 %, КСО на 21,50 %, КДР на 7,37 %, КСР на 36,40 %, ТЗСЛШ на 6,04 %, ТМШП на 13,07 %, ЛП на 12,61 %, ММЛШ на 19,23, ІММЛШ на 16,57 % та зниження ФВ на 12,09 % (р<0,05), що свідчило про зниження здатності міокарда до активного скорочення та систолічної функції ЛШ. У той же час, середні значення ММЛШ та ВТЗСЛШ перевищували норму, що вказувало на розвиток ГМЛШ, зокрема її гіпертрофічного типу. Збільшення розмірів та об'ємів серця на тлі ГМЛШ за гіпертрофічним типом у хворих при поєднанні ПІКС, ожиріння та ЦД 2 типу, ймовірно, свідчать про розвиток ішемічної та метаболічної кардіопатії у зазначеного контингенту хворих, а ожиріння та діабет потенціюють прогресування порушення функції ЛШ й усього серця.

Співставлення показників гемодинаміки між дослідними групами показало більш значущі порушення структури та функції серця у хворих при поєднанні ПІКС з ожирінням та ЦД 2 типу порівняно з хворими другої (ПІКС + ЦД 2 типу, (n=68)) та третьої груп (ПІКС + ожиріння, (n=76)) за рахунок достовірного збільшення значень КДО, КСО, КДР, КСР, розмірів ЛП та зниження ФВ. Так КДО у хворих четвертої групи (ПІКС + ЦД 2 типу + ожиріння, (n=71)) склав 202,69±3,5 мл і був на 11,02 % та 10,48 % вище, ніж у хворих другої та третьої груп відповідно (р<0,05). КСО у хворих четвертої групи дорівнював 98,90±1,9 мл та був вищий на 16,28 % та 16, 18 %, ніж у хворих першої та другої груп відповідно (р<0,05). КДР у хворих четвертої групи мав значення - 6,88±0,09 см, що на 4,94 % та 2,9 % вище зазначеного показника у хворих другої та третьої груп відповідно (р<0,05). КСР - 4,24±0,06 см, що на 25,47 % та 24,76 % вище зазначеного показника у хворих другої та третьої груп відповідно (р<0,05). Розмір ЛП - 4,45±0,09 см, що на 9,89 % та 4,49 % вище зазначеного показника у хворих другої та третьої груп відповідно (р<0,05). Тоді як ФВ у хворих четвертої групи склала 42,30±0,8 % та була меншою, ніж у хворих другої та третьої груп на 12,6 % та 12,08 % відповідно (р<0,05). Отримані дані ще раз підтверджують негативний вплив синтропії ЦД 2 типу та ожиріння на перебіг ПІКС ЛШ та як наслідок цього розвиток систолічної дисфункції.