Клініко-патогенетичні та діагностично-терапевтичні аспекти прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням

Виразний абсолютний ефект був встановлений щодо покращення якості життя хворих похилого та старшого віку у вигляді суттєвого зниження частоти госпіталізації на 17% після коронарного стентування в порівнянні з ТЛТ, що підтверджується достовірним ВР 1,52(1,19-1,93) та ВШ 3,16(1,52-7,43) на користь хірургічного методу та більш високим ризиком і «Шансами» на повторну госпіталізацію у хворих з ТЛТ (p<0,001). Клінічно важливим результатом для аналізу якості життя хворих вважався перехід ХСН в більш низький ФК (IV в III, IV в II, III в II). Таким чином, хворі аналізувалися за принципом ефекту «є - не має». У підсумку нами отримані результати, що свідчать про абсолютну користь реваскуляризації міокарда з даного результату. Так, позитивні результати в групі ПКВ були відзначені в 95% клінічних спостережень, у той час як у групі ТЛТ - тільки 15%, тобто ефект хірургічного методу склав 80%. Ймовірність поліпшення класу ХСН була достовірною: ВР 8,74(3,69-19,37) та ВШ 91,5(20,2-328,6); p <0,001.

Ефективність реваскуляризації міокарда оцінювалася також з позиції впливу на деякі додаткові клініко-інструментальні показники. За такими показниками, як рівень АТ та ЧСС достовірних відмінностей досягнуто не було. Цільове АТ було досягнуто у 75 % пацієнтів після ТЛТ і 76 % хворих після ПКВ.

При аналізі частоти серцево-судинної смертності та ймовірності виживання після ПКВ встановлено зниження ризику «загальної смертності» на 4,2 %. Було визначене достовірне зниження частоти госпіталізацій, поліпшення клінічного перебігу ХСН, приріст коронарного резерву серця після ПКВ в порівнянні зі ТЛТ. За даними ехокардіографії, після коронарного стентування відзначений достовірний приріст ФВ ЛШ в кінці періоду спостереження у пацієнтів проти хворих, де проводилась ТЛТ.

Слід підкреслити незначну перевагу коронарного стентування у попередженні серцево-судинної смертності. Дана проблема вимагає подальшої розробки з метою вироблення чіткої клінічної оцінки.

У ранньому (6 місяців) і віддаленому (1 рік) післяреваскуляризаційному періодах усі хворі отримували комплексну медикаментозну терапію, яка включала: дезагреганти (аспірин - 75 мг/добу), антикоагулянти (клопідогрель - 75 мг/добу), статини (симвастатин, розувастатин, середня доза препарату 20 мг/добу), інгібітори АПФ (еналапріл - 20 мг/добу), бета-блокатори (небіволол - 5 мг/добу, метапролол - 50 мг/добу) і, за показаннями, тіазидні діуретики, нітрати. Дозування препаратів підбиралися індивідуально для кожного пацієнта.

До лікування у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням встановлено вірогідно більш високі значення таких показників, як САТ (на 28,68 та 29,44 %, відповідно), ДАТ (на 18,83 та 16,89 %, відповідно), ЧСС (на 18,52 та 19,05 %, відповідно), пульс (на 18,74 та 18,89 %, відповідно), КДО (на 17,24 та 33,47 %, відповідно), КСО (на 20,28 та 29,66 %, відповідно), КДР (на 17,56 та 32,09 %, відповідно), КСР (на 10,14 та 17,92 %, відповідно), ТЗСЛШ (на 6,08 та 6,76 %, відповідно), ТМШП (на 9,33 та 8 %, відповідно), ММЛШ (на 1,6 та 3,45 %, відповідно), фракталкін (на 8,79 та 13,14 %, відповідно), васпін (на 17,66 та 23,94 %, відповідно), інсулін (на 19,75 та 23,44 %, відповідно), глюкоза (на 24,71 та 25,99 %, відповідно), ЗХС (на 8,62 та 10,63 %, відповідно), ТГ (на 9,06 та 9,18 %, відповідно), ХС ЛПНЩ (на 7,96 та 8,58 %, відповідно), ХС ЛПДНЩ (на 25,44 та 25,48 %, відповідно) та більш низькі значення рівнів оментину (на 21,58 та 30,88 %, відповідно), кластерину (на 21,70 та 37,40 %, відповідно), ХС ЛПВЩ (на 48,13 та 46,88 %, відповідно) та ФВ (на 10,80 та 19,67 %, відповідно) у порівнянні зі значенням цих показників у хворих через 6 місяців після ТЛТ і ПКВ відповідно (р<0,05). Значення КА було вірогідно більш високим до лікування на 2,56 % у порівнянні зі значенням цього показника після ПКВ через 6 місяців (р<0,05).

Порівнюючи досліджені показники між підгрупами після лікування ТЛТ і ПКВ, визначено достовірне зменшення КДО на 19,61 %, КСО на 11,77 %, КДР на 17,63 %, КСР на 8,66 %, ММЛШ на 1,88 %, рівнів фракталкіну на 4,75 %, васпіну на 7,62 % та збільшення ФВ на 9,95 %, рівнів кластерину на 20,04 %, оментину на 11,86 % відповідно (р<0,05).

Таким чином, отримані результати засвідчують відсутність впливу ТЛТ і ПКВ на конституційні показники (вагу, ОТ, ОС, ІМТ). Проте, на тлі ТЛТ і ПКВ відбувається зниження рівнів САТ та ДАТ, ЧСС, пульсу, зменшення розмірів та об'ємів ЛШ із супутнім підвищенням скорочувальної його здатності, поліпшення вуглеводного та ліпідного обмінів, зниження рівнів фракталкіну, васпіну та підвищення рівнів оментину, кластерину. Порівняння двох методів реваскуляризації міокарда через 6 місяців довело перевагу ПКВ над ТЛТ за рахунок зменшення дилатації ЛШ, його розмірів, підвищення здатності міокарда до скорочення, зменшення ММЛШ, зниження рівнів фракталкіну, васпіну та підвищення рівнів оментину, кластерину у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням.

До лікування у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням встановлено вірогідно більш високі значення таких показників, як САТ (на 17,74 та 18,85 %, відповідно), ДАТ (на 10,54 та 11,87 % відповідно), ЧСС (на 15,21 та 17,05 %, відповідно), пульс (на 14,38 та 14,74 %, відповідно), КДО (на 9,05 та 21,47 %, відповідно), КСО (на 17,57 та 28,54 %, відповідно), КДР (на 14,23 та 27,6 %, відповідно), КСР (на 8,73 та 17,22 %, відповідно),ТЗС ЛШ (на 6,76 та 6,76 %, відповідно), ТМШП (на 7,33 та 8 %, відповідно), ММЛШ (на 1,52 та 3,9 %, відповідно), фракталкін (на 7,18 та 12,48 %, відповідно), васпін (на 12,41 та 20,48 %, відповідно), інсулін (на 9,58 та 15,62 %, відповідно), глюкоза (на 19,81 та 24,94 %, відповідно), ЗХС (на 7,85 та 9,81 %, відповідно), ТГ (на 7,81 та 8,46 %, відповідно), ХС ЛПНЩ (на 6,71 та 8,26 %, відповідно), ХС ЛПДНЩ (на 24,38 та 24,95 %, відповідно) та більш низькі значення рівнів оментину (на 17,23 та 29,54 %, відповідно), кластерину (на 10,48 та 35,76 %, відповідно), ХС ЛПВЩ (на 47,9 та 46,16 %, відповідно) та ФВ (на 5,09 та 15,60 %, відповідно) у порівнянні зі значенням цих показників у хворих через 1 рік після ТЛТ і ПКВ відповідно (р<0,05). Порівнюючи досліджені показники між підгрупами після лікування ТЛТ і ПКВ, визначено достовірне зменшення КДО на 13,65 %, КСО на 13,30 %, КДР на 15,59 %, КСР на 9,3 %, ММЛШ на 2,41 %, рівнів фракталкіну на 5,71 %, васпіну на 9,21 % та збільшення ФВ на 14,49 %, рівнів кластерину на 28,24 %, оментину на 14,87 % відповідно (р<0,05). Тобто, через 1 рік ТЛТ і ПКВ мали такий самий вплив на досліджені показники у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням, як і через 6 місяців, але характер їх різнився.

З метою визначення більш точного та диференційованого впливу ТЛТ і ПКВ через 6 місяців та 1 рік у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням нами було проведено порівняльний аналіз у залежності від відсотку відхилення від значення цих показників до лікування.

Аналізуючи отримані результати, слід зазначити, що з часом (у порівнянні показників через 6 місяців та 1 рік) відбулось вірогідне збільшення КДО на 8,19 %, рівня васпіну на 5,25 % та зниження ФВ на 5,71 %, рівня кластерину на 11,22 % у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням, які отримували ТЛТ (р<0,05). А серед хворих, які перенесли ПКВ через 1 рік відзначено таку саму динаміку: КДО став більшим на 12 %, КДР - на 4,49 %, васпін - на 13,46 %, тоді як ФВ зменшилась на 4,07 %, рівень кластерину - на 25,28 % (р<0,05). Щодо таких показників, як КСО, КСР, ММЛШ, оментину, у хворих обох підгруп через 1 рік вони також зазнали змін у бік зменшення, а рівні фракталкіну - збільшення, однак отримані дані були не достовірні (р>0,05). Таким чином, незалежно від типу реваскуляризації міокарда, зміни досліджених показників через 6 місяців та 1 рік у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням мали різнонаправлений характер. Через 6 місяців після ТЛТ і ПКВ відбувалось зменшення дилатації ЛШ, його розмірів, підвищення здатності міокарда до скорочення, зменшення ММЛШ, зниження рівнів фракталкіну, васпіну та підвищення рівнів оментину, кластерину, а через 1 рік відзначено тенденції до погіршення ФВ, збільшення розмірів та об'ємів ЛШ, збільшення рівнів фракталкіну, васпіну та зменшення рівнів кластерину, оментину, що, ймовірно, пов'язано з низькою прихильністю хворих до лікування. З метою реального поліпшення прогнозу хворих слід істотно поліпшити не тільки прихильність до терапії пацієнтів, але і зв'язок між лікарями, оскільки прихильність хворих до лікування, або комплаєнтність, є однією з складних проблем у лікуванні обстеженої категорії хворих, оскільки створення мотивації до лікування й утримання її протягом тривалого часу - завдання, яке може бути вирішене лише за умови комплексної роботи держави, закладів охорони здоров'я, освітньої системи.

Отримані дані невілюють попередні припущення та дають змогу зробити висновки про майже однакову цінність обох методів реваскуляризації міокарда у хворих із ПІКС, супутніми ЦД 2 типу й ожирінням. Таким чином, порівняльний аналіз режимів реваскуляризації міокарда не виявив переваг жодного з них.

І, нарешті, найважливіше: отримані результати свідчать про те, що відстрочене ПКВ після успішної ТЛТ - фармакоінвазивна стратегія - не поступається за своєю клінічною ефективністю первинному ПКВ.

Разом з тим, поза сумнівом, перш ніж ці результати апроксимувати на популяційний рівень і вводити в національні рекомендації з ведення хворих з ІМ, необхідно перевірити цю гіпотезу в більш великомасштабних багатоцентрових дослідженнях.

Проведено порівняльний аналіз ефективності різних модуляторів нейрогормональних вазоконстрикторних систем: інгібіторів АПФ (еналаприл, раміприл), в-адреноблокаторів (метопролол, бісопролол), антагоністів альдостерону (спіронолактон, еплеренон).

Перед залученням до дослідження всі хворі отримували стандартизований лікувальний комплекс: фуросемід 60-100 мг на добу, при вираженій затримці рідини внутрішньовенно, деяким хворим в поєднанні з гідрохлоротіазидом в дозі 25-100 мг на добу, спіронолактон в дозі 25-100 мг на добу, еналаприл в дозі від 2,5 до 20 мг, аспірин у дозі 75 мг на добу, клопідогрель у дозі 75 мг на добу, аторвастатин у дозі 20-40 мг на добу. За наявності показань 31 (38,75 %) пацієнтів отримували ізосорбіду динітрат у дозі 40-80 мг на добу, 5 (6,25 %) хворих - дигоксин у дозі 0,125-0,25 мг на добу та 6 (7,5 %) пацієнтів - аміодарон у дозі 200-300 мг на добу.

У результаті рандомізації було сформовано дві підгрупи спостереження: 1 підгрупа - 38 пацієнтів із ПІКС, які отримували еналаприл у добовій дозі 20 мг, метопролол у добовій дозі 50 мг та спіронолактон у дозі 50 мг на добу; 2 підгрупа - 42 пацієнти з ПІКС, які отримували раміприл у добовій дозі 10 мг, бісопролол у добовій дозі 10 мг та еплеренон у дозі 50 мг на добу.

Слід зазначити, що лише після досягнення стану еуволемії через 7-8 днів від початку лікування додатково до стандартизованого комплексу призначали один із в-адреноблокаторів. Дозу в-адреноблокаторів обирали індивідуально, методом титрування, починаючи з 1/8 від середньої терапевтичної дози. Метопролол: початкова доза становила 6,25 мг 2 рази на добу після їжі, із збільшенням на 12,5 мг через кожні 2 тижні, цільова доза - 50 мг. При задовільній переносності метопрололу допускалося подальше збільшення дози до 150 мг - рівня, рекомендованого робочою групою Європейського товариства кардіологів (2014 р.). Бісопролол: цільова доза становила 10 мг, початкова доза - 1,25 мг, кожні 2 тижні дозу збільшували на 1,25 мг.

Адекватною клінічною відповіддю на титраційні дози в-адреноблокаторів вважали відсутність таких проявів: зниження САТ нижче 90 мм. рт. ст., ЧСС менше 55 на хвилину, поява задишки у спокої або явного її посилення при звичайному фізичному навантаженні, епізоди задухи, ортопное. За необхідності у хворих з тяжкою ХСН титрування в-адреноблокаторів проводили дуже повільно, із збільшенням інтервалів між черговими етапами титрування.

У хворих із ПІКС як після лікування комбінацією еналаприл, метопролол, спіронолактон, так і після лікування комбінацією раміприл, бісопролол, еплеренон вірогідно знизились рівні таких показників, як САТ (на 23,37 та 23,69 %, відповідно), ДАТ (на 17,45 та 18,31 %, відповідно), ЧСС (на 9,96 та 11,08 %, відповідно), КДО (на 31,28 та 32,36 %, відповідно), КСО (на 17,75 та 19,10 % відповідно), КДР (на 24,48 та 29,61 %, відповідно), ММЛШ (на 6,71 та 7,71 %, відповідно), фракталкін (на 18,69 та 21,83 %, відповідно), васпін (на 27,25 та 27,68 %, відповідно) та збільшились ФВ (на 5,46 та 6,82 %, відповідно), кластерин (на 21,19 та 29,92 %, відповідно), оментин (на 5,91 та 6,48 %, відповідно у порівнянні з зазначеними показниками до лікування у першій та другій підгрупах відповідно (р<0,05). Достовірних відмінностей не виявлено між такими показниками, як КСР, глюкоза, інсулін, ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, КА та ІМТ до та після лікування в жодній підгрупі (р>0,05). Таким чином, застосування різних комбінацій модуляторів нейрогормональних вазоконстрикторних систем у хворих із ПІКС позитивно впливало на ремоделювання ЛШ, покращувало скорочувальну функцію міокарда, показники адипоцитокінового обмінів, рівні фракталкіну та кластерину та не впливало на показники вуглеводного та ліпідного обмінів.

Проте, порівнюючи результати, отримані в двох підгрупах у залежності від застосування різних комбінацій препаратів, то достовірних відмінностей за всіма показниками, окрім фракталкіну та кластерину виявлено не було (р>0,05), відзначено лише тенденцію до більш значущих змін щодо всіх показників у хворих, які отримували комбінацію раміприл, бісопролол та еплеренон. Рівень фракталкіну у хворих другої підгрупи вірогідно знизився на 3,86 % у порівнянні зі значенням цього показника у хворих першої підгрупи, а рівень кластерину підвищився на 11,08 % у хворих другої підгрупи в порівнянні з хворими першої підгрупи (р<0,05). Отже, комбінація раміприл, бісопролол та еплеренон, що була застосована у хворих з ХСН, що виникла після перенесеного ГІМ, мала більш позитивний вплив на процеси ремоделювання ЛШ, здатність міокарда до скорочення, показники вуглеводного, ліпідного та адипоцитокінового обмінів, рівні фракталкіну та кластерину, ніж комбінація еналаприл, метопролол та спіронолактон, а найбільшу прогностичну значимість щодо ефективності лікування мали такі показники, як САТ, КДО, КДР, фракталкін, васпін та кластерин (відхилення > 20 %, р<0,05).

Ефективність еналаприлу, метопрололу та спіронолактону проти раміприлу, бісопрололу та еплеренону у хворих із ПІКС порівнювали використовуючи пропорційний регресійний аналіз Кокса.

При аналізі частоти серцево-судинної смертності і, відповідно, ймовірності виживання протягом 1-го року після лікування, встановлено, що в 2 підгрупі абсолютний ризик загальної смертності знизився на 4,3 % порівняно з 1 підгрупою, що склало так звану «терапевтичну користь» даного методу. Переважання «відносної ймовірності» і «шансів виживання» пацієнтів після лікування склало, відповідно, 0,86(0,78-0,94) і 0,91(0,85-0,97), що свідчить про деяку перевагу комбінації раміприлу, бісопрололу та еплеренону над комбінацією еналаприлу, метопрололу та спіронолактону. Виразний абсолютний ефект був встановлений щодо покращення якості життя хворих у вигляді суттєвого зниження частоти госпіталізації на 15 % в 2 підгрупі в порівнянні з 1 підгрупою, що підтверджується достовірним ВР 1,44(1,11-1,85) та ВШ 3,22(1,58-7,49) на користь комбінації раміприлу, бісопрололу та еплеренону та більш високим ризиком і «Шансами» на повторну госпіталізацію у хворих 1 підгрупи (p<0,001). Клінічно важливим результатом для аналізу якості життя хворих вважався перехід ХСН в більш низький ФК (IV в III, IV в II, III в II). Таким чином, хворі аналізувалися за принципом ефекту «є - не має». У підсумку нами отримані результати, що свідчать про більшу користь комбінації, що отримували хворі 2 підгрупи в порівнянні з 1 підгрупою з даного результату. Так, позитивні результати в 2 підгрупі були відзначені в 58 % клінічних спостережень, у той час як у 1 підгрупі - тільки 48 %, тобто ефект комбінації раміприлу, бісопрололу та еплеренону склав 10 %. Ймовірність поліпшення класу ХСН була достовірною: ВР 1,67(1,33-2,08) та ВШ 3,46(1,82-7,73) (p<0,001).

Таким чином, на підґрунті доведеної ефективності комбінованого лікування хворих із ПІКС і даних літератури пропонується наступна схема:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу.

У пацієнтів із ССЗ, а також з високим ризиком при ЦД за наявності ХСН інгібітори АПФ знижують серцево-судинну захворюваність і смертність, тоді як аналогічну дію БРА II у таких пацієнтів вивчали недостатньо. Ми порівняли дію інгібітору АПФ раміприлу та БРА II телмісартану у хворих із ПІКС та ЦД 2 типу.

У результаті рандомізації було сформовано дві підгрупи спостереження: 1 підгрупа - 35 пацієнтів із ПІКС та ЦД 2 типу, які отримували раміприл у дозі 10 мг на добу; 2 підгрупа - 33 пацієнти з ПІКС та ЦД 2 типу, які отримували телмісартан у дозі 40 мг на добу.

Слід зазначити, що раміприл та телмісартан додавали вже до доведеної схеми лікування хворих ПІКС, що включала використання бісопрололу в добовій дозі 10 мг та еплеренону в добовій дозі 50 мг.

У хворих із ПІКС та ЦД 2 типу як після лікування з додаванням раміприлу, так і після лікування з додаванням телмісартану вірогідно знизились рівні таких показників, як САТ (на 19,55 та 20,20 %, відповідно), ДАТ (на 15,02 та 14,21 %, відповідно), ЧСС (на 8,9 та 10,33 %, відповідно), КДО (на 25,47 та 24,73 %, відповідно), КСО (на 17,25 та 17,94 % відповідно), КДР (на 24,05 та 26,35 %, відповідно), КСР (на 12,6 та 11,36 %, відповідно), ММЛШ (на 8,26 та 8,55 %, відповідно), фракталкін (на 16,4 та 16,58 %, відповідно), васпін (на 32,81 та 33,42 %, відповідно) та збільшились ФВ (на 6,08 та 5,94 %, відповідно), кластерин (на 37,66 та 38,47 %, відповідно), оментин (на 20,1 та 20,51 %, відповідно) у порівнянні з зазначеними показниками до лікування у першій та другій підгрупах відповідно (р<0,05). Достовірних відмінностей не виявлено між такими показниками, як глюкоза, інсулін, ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, КА та ІМТ до та після лікування в жодній підгрупі (р>0,05). Таким чином, лікування ПІКС у хворих з супутнім ЦД 2 типу з використанням раміприлу та телмісартану показало позитивний вплив на структурно-функціональні параметри ЛШ, ФВ, адипокіни, фракталкін та кластерин.

Проте, порівняльний аналіз не виявив впливу на досліджені показники різних схем лікування у хворих із ПІКС та ЦД 2 типу, що також було підтверджено результатами пропорційного регресійного аналізу Кокса.

Таким чином, наші дані вказують на те, що у пацієнтів із судинними захворюваннями або з високим ризиком на тлі ЦД 2 типу, телмісартан надає таку ж ефективну дію, як і раміприл, і при цьому він з меншою ймовірністю здатний викликати ангіоневротичний набряк. Вибір між двома цими препаратами буде залежати від уподобань пацієнтів і лікарів та індивідуальної чутливості пацієнтів до певних побічних явищ, а у хворих із ПІКС та ЦД 2 типу можна використовувати дві схеми лікування:

Схема 1:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу.

Схема 2:

1) телмісартан у добовій дозі 40 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу.

Цікавим, на наш погляд, було проведення порівняльного аналізу різних комбінацій гіпоглікемічних засобів у хворих із ПІКС та ЦД 2 типу, що слід додавати до стандартного лікування. Із цією метою хворі були розподілені на підгрупи: 1 підгрупа - хворі з ПІКС та ЦД 2 типу, які отримували комбінацію діметілбігуаніду в добовій дозі 1000 мг та глімепіріду в дозі 2 мг на добу (n=36), 2 підгрупа - хворі з ПІКС та ЦД 2 типу, які отримували комбінацію глімепіріду в дозі 2 мг на добу та ліраглутіду в дозі 1,2 мг на добу (n=32).

У хворих із ПІКС та ЦД 2 типу після лікування вірогідно знизились рівні інсуліну (на 23,79 та 36,73 %, відповідно), глюкози (на 19,28 та 22,27 %, відповідно), НОМА (на 22,23 та 26,06 %, відповідно) та HbA1с (на 16,52 та 30,47 %, відповідно) у 1 та 2 підгрупах відповідно (р<0,05).

Порівняльний аналіз ефективності двох схем гіпоглікемічної терапії у хворих із ПІКС та ЦД 2 типу виявив перевагу використання комбінації глімепіріду та ліраглутіду за рахунок вірогідно більш значущих змін таких показників вуглеводного обміну, як інсулін та HbA1с (р<0,05).

При аналізі смертності і, відповідно, ймовірності виживання протягом 1-го року після лікування, доведено, що в 2 підгрупі абсолютний ризик загальної смертності знизився на 5 % порівняно з 1 підгрупою, що склало так звану «терапевтичну користь» даного методу. Переважання «відносної ймовірності» і «шансів виживання» пацієнтів після лікування склало, відповідно, 0,86(0,79-0,94) і 0,99(0,92-1,08), що свідчить про деяку перевагу комбінації глімепіріду та ліраглутіду над комбінацією діметілбігуаніду та глімепіріду. Виразний абсолютний ефект був встановлений щодо покращення якості життя хворих у вигляді суттєвого зниження частоти госпіталізації на 21 % у 2 підгрупі в порівнянні з 1 підгрупою, що підтверджується достовірним ВР 1,58(1,25-1,99) та ВШ 3,67(2,93-7,94) на користь комбінації глімепіріду та ліраглутіду та більш високим ризиком і «Шансами» на повторну госпіталізацію у хворих 1 підгрупи (p<0,001).

Таким чином, у хворих із ПІКС та ЦД 2 типу можна використовувати дві удосконалені схеми лікування:

Схема 1:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірид у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу.

Схема 2:

1) телмісартан у добовій дозі 40 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірид у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу.

Цікавим, на наш погляд, було проведення порівняльного аналізу різних гіполіпідемічних засобів у хворих із ПІКС та ожирінням, що слід додавати до стандартного лікування (раніше розроблених схем лікування хворих із ПІКС). Із цією метою хворі були розподілені на підгрупи: 1 підгрупа - хворі з ПІКС та ожирінням, які отримували аторвастатин в добовій дозі 20-40 мг (n=40), 2 підгрупа - хворі з ПІКС та ожирінням, які отримували пітавастатин у дозі 2-4 мг на добу (n=36).

У хворих із ПІКС та ожирінням після лікування вірогідно знизились рівні ЗХС (на 27,87 та 26,86 %, відповідно), ТГ (на 53,44 та 47,61 %, відповідно), ХС ЛПНЩ (на 50,56 та 51,05 %, відповідно), ХС ЛПДНЩ (на 59,58 та 57,92 %, відповідно), КА (на 19,06 та 17,86 %, відповідно) та підвищився рівень ХС ЛПВЩ (на 68,36 та 61,22 %, відповідно) у 2 та 1 підгрупах відповідно (р<0,05).

Порівняльний аналіз ефективності двох гіполіпідемічних засобів у хворих із ПІКС та ожирінням виявив перевагу використання пітавастатину за рахунок вірогідно більш значущих змін такого показника ліпідного обміну, як ХС ЛПВЩ (р<0,05). Таким чином, у хворих із ПІКС та ожирінням додавання до стандартної схеми лікування аторвастатину та пітавастатину призводило до зниження рівнів ЗХС та ХС ЛПНЩ до цільових значень, проте пітавастатин вірогідне більше підвищував рівень ХС ЛПВЩ, що зменшувало ризик розвитку небажаних серцево-судинних ускладнень.

Враховуючи відомі дані про негативний вплив гіполіпідемічної терапії на показники вуглеводного обміну, було проведено оцінку глікемічного профілю на тлі додавання до стандартної терапії різних гіполіпідемічних засобів у хворих із ПІКС та ожирінням.

Після лікування хворих із ПІКС та ожирінням із додаванням до стандартної схеми лікування аторвастатину встановлено тенденцію до погіршення показників вуглеводного обміну та визначено вірогідне більш високий рівень глюкози (на 9,29 %; р<0,05). Після лікування хворих із ПІКС та ожирінням із додаванням до стандартної схеми лікування пітавастатину відзначено тенденцію до покращення показників вуглеводного обміну. Порівнюючи терапію з додаванням пітавастатину й аторвастатину, встановлено, що у хворих, які отримували пітавастатин рівень глюкози після лікування був на 9,76 % нижче, ніж у хворих 1 підгрупи (р<0,05).

При аналізі смертності і, відповідно, ймовірності виживання протягом 1-го року після лікування, доведено, що абсолютний ризик загальної смертності знизився в обох підгрупах після лікування майже однаково. Переважання «відносної ймовірності» і «шансів виживання» пацієнтів після лікування склало, відповідно, 0,99(0,92-1,06) і 0,92(0,86-0,98), що свідчить про відсутність переваг між аторвастатином та пітавастатином. Не встановлено ефекту також щодо покращення якості життя хворих у вигляді не суттєвого зниження частоти госпіталізації на 1 % у 2 підгрупі в порівнянні з 1 підгрупою, що підтверджується недостовірним ВР 1,02(0,95-1,09) та ВШ 0,98(0,89-1,07) (р>0,05). Проте хворі 1 підгрупи мали більш високі ризики та шанси на розвиток ЦД, 3,18(3,02-3,34) і 3,12(3,06-3,28) відповідно (р<0,05).

Отримані дані, засвідчують, що використання пітавастатину у складі багатокомпонентної терапії означає можливість більш виразного впливу на рівні ХС ЛПНЩ і ХС ЛПВЩ і на процес прогресування атеросклерозу на тлі нейтрального впливу на обмін глюкози у хворих із ПІКС та ожирінням.

Таким чином, у хворих із ПІКС та ожирінням доцільно використовувати наступну схему лікування:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) пітавастатин у дозі 2 - 4 мг на добу.

За результатами, отриманими в нашому досліджені раніше, у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням доцільно використовувати у якості комбінованої терапії ХСН модулятори нейрогормональних вазоконстрикторних систем, гіпоглікемічні та гіполіпідемічні засоби, що включать раміприл у добовій дозі 10 мг або телмісартан у добовій дозі 40 мг, бісопролол у добовій дозі 10 мг, еплеренон у добовій дозі 50 мг, глімепірід у дозі 2 мг на добу, ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу та пітавастатин у дозі 2 мг на добу. Наступним етапом перевіримо цю гіпотезу шляхом оцінки динаміки досліджених показників у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням до та після лікування.

За результатами проведених досліджень, статистично значимих відмінностей до та після лікування ХСН у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням не було знайдено щодо таких показників, як вага, ОТ, ОС, ІМТ, ТЗСЛШ та ТМШП (р>0,05).

Запропонована схема лікування позитивно впливала на АТ, ремоделювання ЛШ, показники вуглеводного, ліпідного, адипоцитокінового обмінів, знижувала рівень фракталкіну та підвищувала рівень кластерину у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням. Так, САТ був нижче на 30,36 %, ДАТ - на 24,03 %, ЧСС - на 18,52 %, пульс - на 18,43 %, КДО - на 45,8 %, КСО - на 37,08 %, КДР - на 32,09 %, КСР - на 15,19 %, ММЛШ - на 4,94 %, інсулін - на 13,06 %, глюкоза - на 26,8 %, фракталкін - на 16,43 %, васпін - на 27,54 %, ЗХС - на 14,29 %, ТГ - на 9,83 %, ХС ЛПНЩ - на 13,87 %, ХС ЛПДНЩ - на 29,02 %, КА - на 11,72 %, тоді, як ФВ була вище на 21,96 %, кластерин - на 44,74 %, оментин - на 32,9 %, ХС ЛПВЩ - на 53,59 % у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням після лікування в порівнянні з зазначеними показниками до лікування (р<0,05).

Таким чином, доведено, що у хворих із ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням доцільно використовувати наступні схеми лікування:

Схема 1:

1) раміприл у добовій дозі 10 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірид у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу,

6) пітавастатин у добовій дозі 2 мг.

Схема 2:

1) телмісартан у добовій дозі 40 мг,

2) бісопролол у добовій дозі 10 мг,

3) еплеренон у дозі 50 мг на добу,

4) глімепірид у дозі 2 мг на добу,

5) ліраглутід у дозі 1,2 мг на добу,

6) пітавастатин у добовій дозі 2 мг.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі на підставі комплексного вивчення гормонів жирової тканини васпіну та оментину, біомаркерів нейрогуморальної системи фракталкіну та кластерину, гемодинамічних показників, вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням, представлено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення актуальної науково-практичної проблеми сучасної внутрішньої медицини - розроблена концептуалізація прогнозування перебігу та індивідуалізація лікування хронічної серцевої недостатності.

2. Доведено, що у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням виявляється найвищий рівень фракталкіну (1006,876±6,271 пг/мл), що має прямий зв'язок із наявністю цукрового діабету та найнижчий рівень кластерину (38,961±0,239 мкг/мл), що пов'язано з ожирінням. Збільшення рівня фракталкіну та зниження рівня кластерину встановлено паралельно зі збільшенням маси тіла, прогресуванням хронічної серцевої недостатності, поглибленням ступеня виразності інсулінорезистентності та погіршенням здатності міокарда до скорочення.

3. Поліморбідність постінфарктного кардіосклерозу, цукрового діабету 2 типу й ожиріння спричиняє більш виразні зміни гормонів жирової тканини, причому цукровий діабет є предиктором дисбалансу адипоцитокінів більшою мірою, ніж ожиріння. Прогресування постінфарктного ремоделювання шляхом збільшення об'ємів та розмірів серця, виснаження скоротливих можливостей лівого шлуночка у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням пов'язано зі збільшенням рівня васпінемії та зменшенням оментинемії.

4. Гіперглікемія та порушення ліпідного обміну атерогенного характеру у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням є індукторами інсулінорезистентності та прогресування хронічної серцевої недостатності.

5. Поєднання цукрового діабету 2 типу й ожиріння у хворих з постінфарктним кардіосклерозом сприяє розвитку ремоделювання міокарда за гіпертрофічним типом та розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка за рестриктивним типом. Встановлено, що параметри кардіогемодинаміки відіграють провідну роль у патогенезі і тяжкості хронічної серцевої недостатності, а найбільш тісний кореляційний зв'язок із тяжкістю хронічної серцевої недостатності встановлений з масою міокарда лівого шлуночка, кінцевим діастолічним і систолічним об'ємами, кінцевим систолічним та діастолічним розмірами за рахунок постінфарктного ремоделювання на тлі метаболічних порушень, обумовлених коморбідністю цукрового діабету 2 типу й ожиріння.

6. Визначено, що гормони жирової тканини та маркери нейрогуморальної активації у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням прямо й опосередковано впливають на розвиток і прогресування метаболічних порушень та хронічної серцевої недостатності. Збільшення рівня васпінемії, фракталкінемії та зменшенням оментинемії і кластеринемії пов'язано з гіперглікемією, гіперінсулінемією, атерогенними змінами ліпідного профілю, прогресуванням постінфарктного ремоделювання.

7. Ожиріння, цукровий діабет 2 типу та хронічна серцева недостатність клінічно більш виражені та поширені серед жінок зрілого віку, які мають постінфарктний кардіосклероз, порівняно з жінками похилого віку, тоді як у чоловіків спостерігається зворотна тенденція: ожиріння, діабет і серцева недостатність більш поширені серед чоловіків похилого віку порівняно з чоловіками зрілого віку. Найбільш суттєві порушення вуглеводного та ліпідного обмінів у жінок із постінфарктним кардіосклерозом, діабетом та ожирінням, відбуваються значно пізніше і менше виражені у порівнянні з чоловіками. Дослідження рівня васпіну в плазмі крові хворих із постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом та ожирінням засвідчує підвищену активність пептиду в чоловіків середнього віку та жінок похилого віку, тоді як оментин і в жінок, і в чоловіків з віком мав тенденцію до зниження. Встановлено, що активність фракталкіну підвищена в жінок, а кластерину - у чоловіків; з віком значення фракталкіну збільшується в жінок та зменшується у чоловіків.

8. Застосування комбінації раміприлу у добовій дозі 10 мг або телмісартану у добовій дозі 40 мг, бісопрололу у добовій дозі 10 мг, еплеренону у добовій дозі 50 мг, глімепіриду у дозі 2 мг на добу, ліраглутиду у дозі 1,2 мг на добу та пітавастатину у дозі 2 мг на добу сприяє зниженню систолічного та діастолічного артеріального тиску на 30,36 % та 24,03 %, частоти серцевих скорочень 18,52 %, пульсу на 18,43 %, зменшенню порожнин та розмірів серця, рівнів інсуліну на 13,06 %, глюкози на 26,8 %, фракталкіну на 16,43 %, васпіну на 27,54 %, загального холестерину на 14,29 %, тригліцеридів на 9,83 %, холестерину ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності на 13,87 % і 29,02 %, коефіцієнту атерогенності на 11,72 %, збільшенню фракції викиду на 21,96 %, кластерину на 44,74 %, оментину на 32,9 %, холестерину ліпопротеїдів високої щільності на 53,59 % у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Рекомендується визначення рівнів фракталкіну та кластерину для моніторингу метаболічних порушень, прогресування хронічної серцевої недостатності, ремоделювання міокарда, систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням.

2. Для оцінювання ступеня прогресування хронічної серцевої недостатності й інсулінорезистентності у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням рекомендується визначення дисбалансу гормонів жирової тканини, а саме, васпіну й оментину.

3. За умов синтропічності постінфарктного кардіосклерозу, цукрового діабету 2 типу й ожиріння рекомендується проводити комплексне визначення показників вуглеводного, ліпідного, адипокінового обмінів, рівнів фракталкіну, кластерину, біологічний дисбаланс яких негативно впливає на прогресування хронічної серцевої недостатності та ремоделювання міокарда лівого шлуночка.

4. З метою оптимізації лікування хворих з постінфарктним кардіосклерозом, цукровим діабетом 2 типу й ожирінням рекомендується призначення комбінації раміприлу у добовій дозі 10 мг або телмісартану у добовій дозі 40 мг, бісопрололу у добовій дозі 10 мг, еплеренону у добовій дозі 50 мг, глімепіріду у дозі 2 мг на добу, ліраглутиду у дозі 1,2 мг на добу та пітавастатину у дозі 2 мг на добу.

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. The Management and Outcome of Hospitalized and Ambulatory Israeli Heart Failure Patients Compared to European Heart Failure Patients: Results from the ESC Heart Failure Long-Term Registry / A. Shotan et al.; Isr Med Assoc J. 2017. Vol. 19 (4). Р. 225-230.

2. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) / P. Ponikowski et al.; European Heart Journal. Vol. 2016. 37 (27). P. 2129-2200.

3. Сравнительная характеристика профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в Украине и Европе по данным исследования EUROASPIRE IV: госпитальная линия / В. Н. Коваленко та ін.; Укр. кард. журн. 2015. № 4. С. 17-24.

4. Беловол А. Н., Бобронникова Л. Р., Ильченко И. А. Патогенетические аспекты развития хронической сердечной недостаточности в зависимости от пола и возраста. Что мы знаем об этом сегодня? Укр. терапевт. журн. 2014. № 3/4. С. 7-15.

5. 2013 ESC Guidelines on the Management of Stable Coronary Artery Disease. The Task Force on the Management of Stable Coronary Artery Disease of the European Society of Cardiology / G. Montalescot et al.; Eur Heart J. 2013. Vol. 34(38). Р. 2949-3003.

6. Patients with coronary artery disease and diabetes need improved management: a report from the EUROASPIRE IV survey: a registry from the EuroObservational Research Programme of the European Society of Cardiology. EUROASPIRE Investigators. / V. Gyberg et al. Cardiovasc Diabetol. 2015. Vol. 1, 14(1). Р. 133.

7. Hippisley-Cox J., Coupland C. Development and validation of risk prediction equations to estimate future risk of heart failure in patients with diabetes: a prospective cohort study. BMJ Open. 2015. Vol. 9, 5(9). Р. e008503.

8. Воронков Л. Г., Амосова К. М., Дзяк Г. В. Рекомендації Асоціації кардіологів України з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності (2017). Київ: Серцева недостатність та коморбідні стани, 2017. №1, дод. 1. 66 с.

9. Оцінка поширеності та контролю факторів ризику серцево-судинних захворювань серед населення та лікарів / І. М. Горбась та ін.; Ліки України. 2010. № 1. С. 4-9.

10. Амбросова Т. М., Ковальова О. М., Амбросов Д. А. Профіль адипокінів та прогностичні маркери перебігу артеріальної гіпертензії [Електронний ресурс]. Укр. кард. журн. 2013. № 2. С. 54-59.

11. Журавльова Л. В., Огнєва O. B. Резистин та вуглеводний обмін у хворих із цукровим діабетом 2 типу та ожирінням. Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (Чотирнадцяті Данилевські читання): матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю (м. Харків, 2-3 березня 2015 р.). Харків, 2015. С. 63-64.

12. Школьник В. В. Изменение уровня резистина у больных гипертонической болезнью в зависимости от наличия сопутствующего сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности. Пробл. ендокр. патології. 2011. № 1. С. 76-80.

13. Целуйко В. Й., Яковлева Л. М., Попова К. І. Фактори, що впливають на перебіг інфаркту міокарда у хворих на ішемічну хворобу серця. Ліки України. 2013. № 3-4(16-17). С. 19-23.

14. Clusterin/apolipoprotein J is independently associated with survival in patients with chronic heart failure / L. Koller et al.; J Clin Lipidol. 2017. Vol. 11(1). P. 178-184.

15. Plasma Glycoproteomics Reveals Sepsis Outcomes Linked to Distinct Proteins in Common Pathways / A. DeCoux et al.; Care Med. 2015. Vol. 43(10). Р. 2049-2058.

16. Effects of long-term exercise training on adipose tissue expression of fractalkine and MCP-1 in patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a substudy of a randomized controlled trial / I. U. Njerve et al.; Diabetes Metab Syndr Obes. 2016. Vol. 14. P. 55-62.

17. A multi-biomarker risk score improves prediction of long-term mortality in patients with advanced heart failure / B. Richter et al.; Int. J. Cardiol. 2013. Vol. 30, 168(2). Р. 1251-1257.

18. Exercise training in heart failure: from theory to practice. A consensus document of the Heart Failure Association and the European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation / M. F. Piepoli et al. Eur. J. Heart Fail. 2011. Vol. 13. P. 347-357.

19. Коваленко В. Н., Воронков Л. Г. Проблема качества жизни при хронической сердечной недостаточности. Eur. Heart J. 2012. Vol. 1. P. 49-56.

20. Long-term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survival between 1986 and 2003: a population study of 5.1 million people / P. S. Jhund et al.; Circulation. 2009. Vol. 119. P. 515-523.

21. Population impact of heart failure and the most common forms of cancer: a study of 1 162 309 hospital cases in Sweden (1988 to 2004) / S. Stewart et al.; Circ. Cardiovasc. Qual Outcomes. 2010. Vol. 3. P. 573-580.

22. Safety and efficacy of sertraline for depression in patients with heart failure: results of the SADHART-CHF (Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure) trial / C. M. O'Connor et al.; J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 56. P. 692-699.

23. Lam C. S., Donal E., Kraigher-Krainer E., Vasan R. S. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2011. Vol. 13. P. 18-28.

24. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey / R. Pisters et al.; Chest. 2010. Vol. 138. P. 1093-1100.

25. The 2011 Canadian Cardiovascular Society heart failure management guidelines update: focus on sleep apnea, renal dysfunction, mechanical circulatory support, and palliative care / R. S. McKelvie et al.; Can. J. Cardiol. 2011. Vol. 27. P. 319-338.

26. Воронков Л. Г. Пацієнт із ХСН в Україні: аналіз усієї популяції пацієнтів, обстежених у рамках першого національного зрізового дослідження UNIVERS. Серцева недостатність. 2012. № 1. С. 8-13.

27. Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: a nested case-control study from the U.K. General Practice Research Database / M. R. MacDonald et al.; Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 1213-1218.

28. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial / M. Komajda et al.; Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 824-831.

29. Echocardiographic evaluation of hemodynamics in patients with decompensated systolic heart failure / S. F. Nagueh et al.; Circ. Cardiovasc. Imaging. 2011. Vol. 4. P. 220-227.

30. Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г., Сербул В. М., Беленков Ю. Н. Гипертрофия левого желудочка: роль ренин-ангиотензиновой системы. Сердечная Недостаточность. 2008. № 1. С. 16-24.

31. Салех С. Х. Нажар. Імунозалежні аспекти хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця з постінфарктним кардіосклерозом: дис. … канд. мед. наук: 14.01.11 / Харківський держ. медичний ун-т. Харків, 2004. 157 с.

32. Риндіна Н. Г. Нейрогормональна активація та її участь у формуванні змін міокарда у хворих на хронічну серцеву недостатність і ожиріння: автореф. … канд. мед. наук: 14.01.02 / Харківський національний мдичний університет. Харків. 2009. 16 с.

33. Крыжановский В. А. Диагностика и лечение сердечной недостаточности. Москва: Знание, 1998. 182 с.

34. Агеев Ф. Т., Скворцов А. А., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Сердечная недостаточность на фоне ишемической болезни сердца: некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения. Рус. мед. журн. 2000. № 15-16. С. 622-626.

35. Anand I. S., Liu D., Chugh S. S. Isolated myocyte contractile function is normal in postinfarct remodeled rat heart with systolic dysfunction. Circulation. 1997. Vol. 96. P. 3974-3984.

36. Белов Ю. В., Вараксин В. А. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка. Кардиология. 2003. № 1. С. 19-23.

37. Пономаренко И. Н., Булгак А. Г. Проблема ишемического ремоделирования у больных хронической сердечной недостаточностью. Мед. панорама. 2006. № 11. С. 62-65.

38. Волкова И. И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемической болезни сердца. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010. №4. С. 96-98.

39. Lai T., Fallon J. T., Liu J. Reversibility and pathohistological basis of left ventricular remodeling in hibernating myocardium. Cardiovasc.Pathol. 2000. Vol.9. P. 323-335.

40. Бокерия Л. А., Бузиашвили Ю. И., Ключников И. В. Ишемическое ремоделирование левого желудочка. Москва: Издательство НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2002. С. 9.

41. Миронков Б. Л. Оценка функционального состояния и эффективности реваскуляризации миокарда у больных с осложненными формами ишемической болезни сердца: автореф. дис. … д-ра мед. наук: / Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова. Москва, 2000. 180 с.

42. Correlation of Ventricular Arrhythmogenesis with Neuronal Remodeling of Cardiac Postganglionic Parasympathetic Neurons in the Late Stage of Heart Failure after Myocardial Infarction / D. Zhang et al.; Front Neurosci. 2017. Vol. 8, 11. P. 252.

43. Murry C. E., Jennings R. B., Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986. Vol.74. P. 1124-1136.

44. Ide T., Tsutsui H., Hayashidani S. Mitochondrial DNA Damage and Dysfunctions Associated With Oxidative Stress in Failing Hearts After Myocardial Infarction. Circ. Res. 2001. Vol. 88. P. 529-535.

45. Cardiac Fibroblast Activation Post-Myocardial Infarction: Current Knowledge Gaps / Y. Ma et al.; Trends Pharmacol Sci. 2017. Vol. 38(5). P. 448-458.

46. Usefulness of Plasma Matrix Metalloproteinase-3 Levels to Predict Myocardial Infarction in Men With and Without Acute Coronary Syndrome / E. Cavusoglu et al.; Am J Cardiol. 2016. Vol. 15, 117(6). P. 881-886.

47. Yoshida H., Tanonaka K., Miyamoto Y. Characterization of cardiac myocyte and tissue beta-adrenergic signal transduction in rats with heart failure. Cardiovasc.Res. 2001. Vol. 50. P. 34-45.

48. Rao S. V., Donahue M., Fuster V. Obesity as a risk factor in coronary artery disease. Am. Heart J. 2001. Vol. 142. Р. 1002-1007.

49. Thromboembolic Disease after Cervical Spine Surgery: A Review of 5,405 Surgical Procedures and Matched Cohort Analysis / A. S. Sebastian et al.; Global Spine J. 2016. Vol. 6(5). P.465-471.

50. Митниченко Е. И., Романов В. Ю., Каспрук Г. Б. Гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с метаболическим синдромом и ее регресс под действием квинаприла. Рус. мед. журн. 2005. Т.1, №5. С. 18-31.

51. Лупанов В. П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф. Рус. мед. журн. 2003. Т.11, №6. С. 5-14.

52. The prevalence of low physical activity in an urban population and its relationship with other cardiovascular risk factors: Findings of a community-based study (KERCADRS) in southeast of Iran / H. Najafipour et al.; ARYA Atheroscler. 2016. Vol. 12(5). P. 212-219.

53. Analysis of traditional and emerging risk factors in premenopausal women with coronary artery disease: A pilot-scale study from North India / R. Vijayvergiya et al.; Mol Cell Biochem. 2017. Vol. 23. doi: 10.1007/s11010-017-2998-9.

54. Subramanian S., Chait A. Hypertriglyceridemia secondary to obesity and diabetes. Biochim Biophys Acta. 2012. Vol. 1821(5). P. 819-825.

55. Assessing the causal relationship between obesity and venous thromboembolism through a Mendelian Randomization study / S. Lindstrцm et al.; Hum Genet. 2017. Vol. 20. doi: 10.1007/s00439-017-1811-x.

56. Physical Activity on Prescription (PAP), in patients with metabolic risk factors. A 6-month follow-up study in primary health care / S. Lundqvist et al.; PLoS One. 2017. Vol. 12, 12(4). P. e0175190. doi: 10.1371/journal.pone.0175190.

57. Messerli F. H., Nunez B. D., Ventura H. O. Overweight and sudden death. Increased ventricular ectopy in cardiopathy of obesity. Arch. Intern. Med. 1987. Vol.147. Р. 1725-1728.

58. Rao S. V., Donahue M., Fuster V. Obesity as a risk factor in coronary artery disease. Am. Heart J. 2001. Vol. 142. Р. 1002-1007.

59. Чубриева С. Ю., Глухов Н. В., Зайчик А. М. Жировая ткань как эндокринный регулятор. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008. Сер. 11, Вып. 1. P.17-22.

60. High leptin/adiponectin ratio and serum triglycerides are associated with an «at-risk» phenotype in young severely obese patients / G. Labruna et al.; Obesity. 2010. Vol. 23 (6). P. 43-49.

61. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P. 29-33.

62. Adipokines, insulin resistance, and coronary artery calcification / A. Qasim et al.; J. Amer. Coll. Cardiology. 2008. Vol. 52. P. 231-236.

63. Associations between leptin and the leptin/adiponectin ratio and incident Type 2 diabetes in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg Study 1984-2002 / B. Thorand et al.; Diabetic Medicine. 2010. Vol. 27. P. 1004-1011.

64. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants of the Framingham Heart Study / H. B. Hubert et al.; Circulation. 1983. Vol. 6. Р. 968-977.

65. Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: cohort study / R. S. Vasan et al.; Lancet. 2001. Vol. 35. Р. 1682-1686.

66. Analysis of Kaplan-Meier survival in patients with coronary artery disease heart / A.Oreopoulos et al.; Eur Heart J. 2009. Vol.30. Р. 2584-2592.

67. Huxley R., Barzi F., Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ. 2006. Vol. 332. P. 405-412.

68. Bauters C., Lamblin N., Mc Fadden E. P. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcone. Cardiovasc. Diabetol. 2003. Vol.44. P. 23-28.

69. Nichols G. A., Hillier T. A., Erbey J. R. Congestive Heart Failure in Type 2 Diabetes. Prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care. 2001. Vol.24. P. 1614-1619.

70. He J., Ogden L. G., Bazzano L. A. Risk factors for congestive heart failure in US men and women. Arch. Intern. Med. 2001. Vol. 161. P. 996-1002.

71. Vaur L., Gueret P., Lievre M. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or pro-teinuria. Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 855-860.

72. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study / American Diabetes Association: Diabetes Care. 2002. Vol. 25, S.1. Р. 28-32.

73. Гуревич М. А. Особенности патогенеза и лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом. Клинич. медицина. 2005. № 1. С.4-9.

74. Post-challenge insulin concentration is useful for differentiating between coronary artery disease and cardiac syndrome X in subjects without known diabetes mellitus / K. W. Liang et al.; Diabetol Metab Syndr. 2017. Vol. 8, 9. P. 10.

75. Clinical presentation and management of stable coronary artery disease in Austria / O. Pichlhцfer et al.; PLoS One. 2017. Vol. 27, 12(4). P. e0176257.

76. Intima-media thickness of carotid arteries in subjects with hyperinsulinemia (insulin resistance) / T. Hidvegi et al.; Diabetes Care. 2003. Vol. 16(3). P. 805-809.

77. Components of the metabolic syndrome and carotid atherosclerosis: role of elevated blood pressure / C. Irace et al.; Hypertension. 2005. Vol. 45. P. 597-601.

78. Чазова Т. Е., Катхурия Ю. Б. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания: факторы риска, клинические особенности, диагностика. Мед. помощь. 2001. № 5. С. 28-32.

79. Соколов Е. И. Диабетическое сердце. Москва: Медицина, 2002. 18 с.

80. Беляков Н. А., Сеидова Г. Б., Чубриева С. Ю., Глухов Н. В. Метаболический синдром у женщин. СПб., 2005. С. 48-55.

81. Balkau B., Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? Diabetes Obesity. Metab. 1999. Suppl. 1. Р. 23-31.

82. Biegelsen E. S., Loscalzo J. Endotehelial function and atherosclerosis. Coron. Artery Dis. 1999. Vol. 10, № 4. P. 241-256.

83. Панченко Е. П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет -- коварный тандем. Сердце. 2004. Т. 3, № 1 (13). С. 9-12.

84. Ройтберг Г. Е. Метаболический синдром. М., 2007. С. 105-110, 112-116.