Хронічний гастрит у хворих на остеоартроз: клініко-прогностичні, морфо-функціональні та терапевтичні аспекти

Размещено на http://www.allbest.ru/

МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ХАРКIВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

УДК 616.33-002.2+616.72-002/576.2+615

14.01.02 - внутрішні хвороби

Дисертація

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ХРОНІЧНИЙ ГАСТРИТ У ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ: КЛІНІКО-ПРОГНОСТИЧНІ, МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ТА ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ

ЗАК М.Ю.

Харків - 2017

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ, ФОРМУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГАСТРИТУ В ПОЄДНАННІ З ОСТЕОАРТРОЗОМ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Медико-соціальна та клініко-патогенетична характеристика остеоартрозу і хронічного гастриту, спільні фактори їх розвитку і прогресування

1.2 Ризик розвитку гастриту індукованого прийомом нестероїдних протизапальних препаратів - ключова проблема коморбідності хронічного гастриту та остеоартрозу

1.3 Нові погляди на класифікацію та діагностику хронічного гастриту

1.4 Роль клітинного оновлення у формуванні та прогресуванні хронічного гастриту та остеоартрозу

1.5 Сучасні погляди на лікування та профілактику різних форм хронічного гастриту

РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих та методи клінічних досліджень

2.2 Інструментальні методи дослідження

2.3 Патогістологічні та імуногістологічні методи досліджень

2.4 Лабораторні методи дослідження

2.5 Методи лікування хворих

2.6 Математико-статистичні методи аналізу отриманих результатів

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ФАКТОРИ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ХРОНІЧНОГО ГАСТРИТУ ТА ОСТЕОАРТРОЗУ

3.1 Клінічна характеристика хворих на хронічний гастрит та остеоартроз

3.2 Фактори ризику розвитку захворювань у обстежених пацієнтів

РОЗДІЛ 4. МАКРОСКОПІЧНІ ЗМІНИ ВЕРХНЬОГО ВІДДІЛУ ТРАВНОГО КАНАЛУ У ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ

4.1 Особливості макроскопічних змін езофагогастродуоденальної зони у хворих на неатрофічний та атрофічний гастрит в сполученні з остеоартрозом

4.2 Особливості макроскопічних змін езофагогастродуоденальної зони при атрофічному гастриті в сполученні з остеоартрозом в залежності від стадії атрофії

РОЗДІЛ 5. МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА У ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ

5.1 Загальна характеристика патогістологічних змін слизової оболонки шлунка у обстежених хворих

5.2 Топографічні особливості та морфометричні характеристики при неатрофічному гастриті в поєднанні з остеоартрозом та без супутньої патології в залежності від інфекційного фактору

5.3 Топографічні особливості та морфометричні характеристики при атрофічному гастриті з легкою атрофією в поєднанні з остеоартрозом та без супутньої патології в залежності від інфекційного фактору

5.4 Топографічні особливості та морфометричні характеристики при атрофічному гастриті з важкою стадією атрофії в поєднанні з остеоартрозом та без супутньої патології в залежності від інфекційного фактору

5.5 Співставлення патогістологічних змін шлункового епітелію між хронічним гастритом в поєднанні з остеоартрозом та хронічним гастритом без супутньої патології в залежності від наявності та вираженості атрофії

5.6 Роль факторів вірулентності Нр у формуванні атрофії слизової оболонки шлунка при хронічному гастриті в поєднанні з остеоартрозом

РОЗДІЛ 6. ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ШЛУНКА ПРИ ХРОНІЧНОМУ ГАСТРИТІ У ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ

6.1 Стан кислотоутворюючої функції шлунка за даними рН-моніторингу при хронічному гастриті в поєднанні з остеоартрозом та без супутньої патології в залежності від наявності атрофії

6.2 Наявність та вираженість дуоденогастрального рефлюксу за даними рН-моніторингу при хронічному гастриті в поєднанні з остеоартрозом та без супутньої патології в залежності від наявності атрофії

6.3 Стан біохімічних показників шлункової резистентності при різних типах хронічного гастриту у хворих на остеоартроз та без супутньої патології

РОЗДІЛ 7. УДОСКОНАЛЕННЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ ПРОГРЕСУВАННЯ АТРОФІЧНОГО ГАСТРИТУ У ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ

7.1 Серологічні гастрин-17 та пепсиноген-1 у хворих на ХГ в поєднанні з остеоартрозом в залежності від наявності та вираженості атрофії слизової оболонки шлунка

7.2 Диференційно-діагностичні інтервали значень показників гастрину-17 та пепсиногену-1 в залежності від наявності та вираженості атрофії слизової оболонки шлунка у хворих на хронічний гастрит в поєднанні з остеоартрозом

7.3 Критерії прогнозування прогресування атрофічного гастриту у хворих на остеоартроз за серологічними показниками гастрину-17 та пепсиногену-1

7.4 Клітинне оновлення при різних морфологічних типах хронічного гастриту у хворих на остеоартроз

7.5 Коефіцієнт співвідношення між індексами проліферації та апоптозу у прогнозуванні ризику розвитку раку шлунка

РОЗДІЛ 8. ЕФЕКТИВНІСТЬ ТА БЕЗПЕЧНІСТЬ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З КОМОРБІДНІСТЮ ХРОНІЧНОГО ГАСТРИТУ ТА ОСТЕОАРТРОЗУ

8.1 Вплив комплексного лікування на клініко-ендоскопічні показники перебігу хронічного гастриту у хворих на остеоартроз

8.2 Динаміка атрофічного гастриту в поєднанні з остеоартрозом та без супутньої патології через 6 та 12 місяців лікування

8.3 Динаміка атрофічного гастриту та остеоартрозу при їх коморбідності через 2 та 3 роки від початку лікування

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми

Хронічний гастрит (ХГ) є одним із найбільш поширених соматичних захворювань, який має хронічний перебіг та часто потребує тривалого лікування. Згідно з епідеміологічними дослідженнями поширеність ХГ у різних країнах і в різних вікових групах коливається в межах 20-40 % [8, 11, 80]. Тривалий перебіг захворювання сприяє атрофічній перебудові слизової оболонки шлунка (СО Ш) з високою ймовірністю розвитку кишкової метаплазії (КМ) та дисплазії, що створює умови для канцерогенезу [18, 42, 89].

Одним із найбільш частих ревматологічних захворювань сучасності вважають остеоартроз (ОА), ураховуючи його негативний вплив на працездатність, труднощі ранньої діагностики та необхідність постійного високовартісного лікування, що завдає величезних медико-соціальних збитків державі [31, 48, 122]. Поширеність остеоартрозу коливається від 4,2 до 22,6 %, досягаючи 50 % в осіб, старших за 35 років, і наближаючись до 80 % в осіб, старших за 55 років [174]. В Україні клінічні прояви захворювання відмічаються в 6,4-12 % населення [31]. Остеоартроз стає частою причиною функціональної неспроможності в людей працездатного віку та спричиняє тимчасову та нерідко стійку втрату працездатності. Тривалий і повільно прогресуючий перебіг захворювання провокує поступове та невпинне зниження якості життя хворих [37, 66, 67].

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є класом лікарських засобів, які найбільш часто використовуються в терапії ОА [30, 115, 123]. Даний клас препаратів, з одного боку, має високу протизапальну та хондропротективну ефективність, проте з іншого боку - обумовлює негативні побічні прояви. Ключовою проблемою коморбідності ХГ та ОА є ризик розвитку ерозивних уражень СО верхнього відділу травного каналу, індукованих уживанням НПЗП. Упродовж останніх років доведено такі фактори ризику розвитку ерозивних НПЗП-гастропатій: похилий вік, виразкова хвороба в анамнезі, одночасне застосування НПЗП, аспірину, глюкокортикостероїдів, антикоагулянтів [24, 27, 126].

Водночас при сукупному перебігу ХГ та ОА залишаться коло невирішених питань щодо участі інших факторів ризику розвитку ерозивних уражень СО Ш в умовах НПЗП-терапії: інфекція Helicobacter pylori (Нр), атрофічні та метапластичні зміни шлунка, показники системи клітинного оновлення, внутрішньошлунковий баланс між факторами захисту та агресії, моторно-евакуаторні порушення гастродуоденальної зони (ГДЗ), стан гастрино- та пепсиногенутворюючої функції шлунка. Визначення зазначених факторів дозволить підвищити якість діагностики та удосконалити прогнозування ризику розвитку НПЗП-індукованих уражень СО Ш у пацієнтів на ХГ в поєднанні з ОА.

У 2012 році в Україні була впроваджена у клінічну практику нова класифікація ХГ - система OLGA, яка, на відміну від Сіднейсько-Х'юстонської системи (1996), реалізує інтегральний підхід до оцінювання ступеня та стадії ХГ [18]. Проте потребує уточнення структурно-функціональна організація шлунка при ОА в поєднанні з різними морфологічними типами ХГ: неатрофічний гастрит, атрофія легка (І, ІІ стадія) та атрофія тяжка (ІІІ, ІV стадія).

У розвитку та прогресуванні ХГ доведено роль безлічі факторів, провідне місце серед яких посідає Нр-інфекція [5, 11, 15, 140]. Helicobacter pylori індукує активну запальну реакцію, яка характеризується інфільтрацією власної пластинки шлункового епітелію нейтрофільними лейкоцитами, клітинами лімфоплазмоцитарного ряду та макрофагами [103, 106, 111]. Проте особливості гістологічних змін під впливом НПЗП-терапії у хворих на ХГ в поєднанні з ОА вивчено недостатньо. Потребує подальшого визначення питання щодо ролі токсигенних CagA та і VacA штамів Нр на етапах формування та прогресування перебудовних змін СО шлунка у даної категорії пацієнтів.

Розвиток хронічного атрофічного гастриту (ХАГ) посідає центральне місце серед передракових захворювань шлунка, але відомо, що атрофічні процеси в СО мають вогнищевий характер, тому біопсійна діагностика не може бути цілком об'єктивною. З метою подолання даної проблеми перспективним є оцінювання інкреторної функції шлунка шляхом визначення серологічних гастрину-17 (G-17) та пепсиногену-1 (PG-I). Наявні дані про те, що паралельно до прогресування атрофії антрального відділу та тіла шлунка знижується концентрація сироваткових G-17 та PG-I [69, 74, 201, 234]. Проте критерії показників G-17 та PG-I залежно від стадії атрофії СО в різних відділах шлунка потребують уточнення.

Стратегія лікування хворих з коморбідністю ХГ та ОА повинна мати одночасний терапевтичний вплив на стан суглобів та мати високий профіль безпеки відносно гастродуоденальних ускладнень. Пошук шляхів профілактики ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), які виникають на фоні прийому НПЗП, привів до створення нового класу лікарських препаратів - селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). До них відносять НПЗП, які в терапевтичних дозах переважно блокують ЦОГ-2 - селективні «коксиби» (целекоксиб) і переважно селективні (мелоксикам, німесулід). Порівняльна ефективність і безпека коксибів була підтверджена низкою двійних сліпих рандомізованих клінічних дослідженнях, дизайн і проведення яких відповідає стандартам «доказової медицини» [26, 119, 122]. В той же час питання щодо впливу протизапальних препаратів з різною ЦОГ-2 селективністю на морфологічний та функціональний стан шлунка у хворих з поєднанням ХГ та ОА залишається відкритим.

Згідно з наказом МОЗ, який регламентує гастроентерологічну службу в Україні, рекомендовано проводити контрольні дослідження у хворих на АГ 1 раз на рік або на 6 місяців [18]. В той же час пацієнти з різними морфологічними формами ХГ мають різний канцерогенний потенціал, тому потребує удосконалення тактика динамічного спостереження за даною категорією пацієнтів під впливом лікування.

Таким чином, комплексне вивчення механізмів виникнення ерозивних НПЗП-індукованих уражень слизової оболонки шлунка, розкриття сутності та шляхів прогресування ХГ у хворих на ОА є актуальною проблемою внутрішньої медицини, тобто, зважаючи на все наведене, розкриття клініко-патогенетичних особливостей сукупного перебігу ХГ та ОА є актуальним, а розроблення додаткових клініко-прогностичних критеріїв при поєднанні даних захворювань дозволить підвищити якість лікування та їх профілактику.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри загальної практики - сімейної медицини та внутрішніх хвороб Харківського національного медичного університету МОЗ України "Клінічні, метаболічні та імунні особливості перебігу захворювань внутрішніх органів у хворих різного віку з патологією опорно-рухової системи та шляхи їх медикаментозної корекції (держ. реєстраційний номер 0113U002270).

Здобувач брав участь у клінічному обстеженні хворих, аналізі та узагальненні ретроспективних даних, ендоскопічних, патогістологічних та функціональних показників, у розробленні системи прогнозування ризику розвитку НПЗП-індукованих ерозивних уражень СО шлунка, а також прогнозуванні ризику розвитку шлункової неоплазії у хворих на ХГ в поєднанні з ОА; визначенні ефективності та безпеки комплексного лікування хворих на поєднану патологію.

Мета дослідження - удосконалення діагностики, ефективності лікування та прогнозування перебігу хронічного гастриту в поєднанні з остеоартрозом шляхом комплексного вивчення взаємозв'язків між інфекційним фактором, структурно-функціональним станом слизової оболонки езофагогастро-дуоденальної зони, внутрішньошлунковою системою захисту та агресії, активністю гастрин- та пепсиногенпродукуючих клітин шлунка.

Для досягнення мети було визначено такі завдання:

1. З'ясувати особливості клінічного перебігу хронічного гастриту у хворих на остеоартроз при проведенні НПЗП-терапії.

2. Провести аналіз частоти та особливостей макроскопічних змін езофагогастродуоденальної зони при різних типах хронічного гастриту у хворих на остеоартроз, які отримують протизапальну терапію.

3. Визначити характер морфологічних змін слизової оболонки шлунка у хворих на хронічний гастрит в поєднанні з остеоартрозом з урахуванням фактора контамінації H. рylori.

4. З'ясувати роль різних штамів H.рylori у формуванні каскаду перебудовних змін слизової оболонки шлунка в обстежених групах хворих.

5. Проаналізувати особливості шлункового слизо- та кислотоутворення, моторно-евакуаторної функції гастродуоденальної зони при різних типах хронічного гастриту у хворих на остеоартроз при проведенні НПЗП-терапії.

6. Виявити взаємозв'язок між морфологічними змінами й функціональною активністю слизової оболонки шлунка шляхом визначення сироваткових концентрацій пепсиногену-1 та гастрину-17 у хворих з поєднаним перебігом хронічного гастриту та остеоартрозу.

7. У хворих на хронічний гастрит у поєднані з остеоартрозом та без супутньої патології дослідити взаємозв'язок між ерозивними ураженнями та станом системи шлункової резистентності та на цій підставі розробити критерії прогнозування ризику розвитку НПЗП-індукованих ерозивних гастропатій.

8. Розробити критерії прогнозування несприятливого перебігу атрофічного гастриту на основі оцінки індексів проліферації та апоптозу, концентрації пепсиногену-1 та гастрину-17 у сироватці крові.

9. Довести канцер-превентивну роль целекоксибу у хворих на ОА та АГ на підставі оцінки стану клітинного оновлення з обчисленням індексів проліферації та апоптозу.

10. Розробити систему моніторингу хворих на атрофічний гастрит у поєднанні з остеоартрозом з урахуванням морфофункціональних змін слизової оболонки шлунка та стану клітинного оновлення.

Об'єкт дослідження: хронічний гастрит у коморбідності з остеоартрозом.

Предмет дослідження: клінічні, лабораторно-інструментальні, ендоскопічні, патоморфологічні показники; стан клітинного оновлення шлункового епітелію (індекси проліферації та апоптозу); внутрішньошлунковий рН-рівень та біохімічні маркери системи захисту; концентрація гастрину-17 та пепсиногену-1 у сироватці крові; перебіг та прогноз хронічного гастриту в умовах НПЗП-терапії; вплив комплексного лікування хворих з коморбідністю ХГ та ОА на зазначені показники.

Методи дослідження: загальноклінічні, рентгенологічні, ендоскопічні, внутрішньошлунковий рН-моніторинг, патоморфологічні, імуногістохімічні, біохімічні, імуноферментні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше отримано цілісне уявлення про механізми формування та прогресування різних морфологічних типів ХГ у хворих на ОА в умовах прийму НПЗП шляхом комплексного оцінювання клініко-морфологічних, клініко-серологічних та клініко-функціональних показників. За допомогою неінвазивних методів дослідження розроблено патогістологічні та серологічні критерії прогнозування ризику розвитку некардіального раку шлунка, удосконалено підходи щодо лікування зазначеної категорії хворих. З урахуванням характеру морфологічних змін шлункового епітелію, показників клітинного оновлення у СО шлунка, стадії атрофії та серологічних G-17 та PG-1 розроблено та обґрунтовано концепцію динамічного спостереження за хворими на ХГ у поєднанні з ОА.

Доведено, що при ХАГ у пацієнтів з ОА, порівняно з неатрофічним гастритом, частота та площа ерозивних уражень верхнього відділу травного каналу збільшується. Поширення ерозивних уражень у кардіальний відділ та в тіло шлунка прямо залежить від стадії атрофії. Прийом НПЗП спричиняє порушення езофагогастродуоденальної моторики, що сприяє формуванню шлунково-стравохідного та дуодено-гастрального рефлюксу.

Отримано нові наукові дані щодо участі Нр-інфекції у формуванні та прогресуванні ХГ у пацієнтів на ОА: в умовах НПЗП-терапії роль бактеріального фактора, порівняно з ізольованою патологією, зменшується. Одночасно токсигенний CagA штам Нр вірогідно частіше асоціюється з формуванням передракових змін шлункового епітелію.

Сформульовано концепцію оцінювання механізмів перебігу ХГ у поєднанні з ОА в умовах НПЗП-терапії з огляду теорії дисбалансу між факторами агресії та захисту. Доведено, що НПЗП-індуковані ерозивні ураження СО шлунка у пацієнтів, хворих на НАГ, асоціюються із закисленням шлункового вмісту, а при ХАГ - залежать не стільки від дії агресивних факторів, скільки від рівня біохімічних складових шлункового вмісту.

Обґрунтовано новий підхід щодо прогнозування ризику розвитку НПЗП-індукованих ерозивних уражень СО шлунка у пацієнтів з ХАГ у поєднанні з ОА на підставі визначення глікопротеїну у шлунковому соці.

Показано, що при неатрофічному та атрофічному гастриті НПЗП-терапія з приводу ОА індукує апоптозозалежне порушення у системі шлункового епітеліального клітинного оновлення. Формування неповної кишкової метаплазії та дисплазії СО шлунка характеризується значним відставанням апоптозу від клітинної гіперпроліферації, що свідчить про суттєве порушення морфогенезу та має прогностичну роль у визначенні ризику розвитку шлункової неоплазії.

Запропоновано нову концепцію діагностики, прогнозування прогресування та оцінки ефективності лікування атрофічного гастриту у хворих на ОА шляхом визначення рівня серологічних G-17 та PG-1. На цій підставі розроблено математичну модель прогнозування ризику розвитку некардіального РШ у даної категорії пацієнтів.

Обґрунтовано комплексне лікування пацієнтів з коморбідністю ХГ та ОА, спрямоване на гальмування перебудовних змін СО шлунка.

Розроблено тактику динамічного спостереження за хворими на ХАГ в поєднанні з ОА, яка базується на оцінюванні атрофічно-метапластичних змін шлункового епітелію, балансу між показниками клітинного оновлення, активності гастрин- та пепсиногенпродукуючих клітин шлунка.

Наукова новизна отриманих даних підтверджена 3 Державними патентами на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів.

Обґрунтовано доцільність визначення при ХГ інтегральних морфологічних показників ступеня запалення та стадії атрофії, а також диференціації серед хворих на атрофічний гастрит метапластичної та неметапластичної атрофії слизової оболонки шлунка, що дає змогу поліпшити прогнозування ризику розвитку шлункової неоплазії та оцінювання ефективності лікування.

Діагностика біохімічних показників факторів шлункової резистентності, а саме, показників глікопротеїну та фукози має прогностичне значення у визначенні ризику розвитку ерозивних уражень СО шлунка при НПЗП-терапії у хворих на ХАГ в поєднанні з ОА, що дозволяє терапевтам та ревматологам визначити персоніфікований ризик розвитку ерозивних уражень та призначити відповідні засоби профілактики.

Запропоновано додаткові клініко-діагностичні критерії прогнозування прогресування та оцінювання ефективності лікування ХГ у пацієнтів з ОА шляхом визначення сироваткових гастрину-17 та песиногену-1, що дає підставу терапевтам та гастроентерологам підвищити якість діагностики та прогнозу ХАГ.

Розроблено коефіцієнт співвідношення між індексами проліферації та апоптозу у СО шлунка, застосування якого у хворих з метапластичними та диспластичними змінами дозволить лікарям практичної ланки визначати персоніфікований ризик розвитку шлункової неоплазії.

У практичній роботі при лікуванні хворих з коморбідністю ХАГ та ОА як НПЗП-терапію обґрунтовано доцільність використання целекоксибу у режимі «за потребою», який має високий профіль гастродуоденальної безпеки, сприяє шлунковій цитопротекції та відновленню інкреторної функції шлунка.

Розроблено тактику динамічного моніторингу за пацієнтами на атрофічний гастрит в поєднанні з ОА, яка спрямована на превенцію шлункової неоплазії: визначення контрольних точок моніторингу базується на морфологічній стадії атрофії, наявності метапластичних та диспластичних змін шлункового епітелію, рівня серологічних гастрину-17 та песиногену-1, що дозволить лікарям практичної ланки підвищити якість диспансерного спостереження за даною категорією пацієнтів.

Для лікарів загальної практики-сімейної медицини, терапевтів та гастроентерологів розроблено та впроваджено на рівні МОЗ України та НАМН України методичні рекомендації «Удосконалення класифікації, діагностики та прогнозування прогресування хронічного гастриту».

Отримані результати впроваджено в практику роботи низки лікувальних закладів: Кам'янскої міської лікарні № 9; Сумської міської клінічної лікарні № 5; Дніпропетровської, Житомирської, Черновецької, Чернігівської, Миколаївської, Запорізької, Кіровоградської, Черкаської, Тернопільської обласних лікарень; медичному центрі «Сімейна клініка», м. Дніпро, а також в навчальний процес та науково-дослідну роботу кафедри загальної практики - сімейної медицини та внутрішніх хвороб Харківського національного медичного університету, кафедри внутрішньої медицині № 2 Днiпропетровської державної медичної академiї, кафедри внутрішньої медицини №1 Української медичної стоматологічної академії, що підтверджено відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем визначено проблему й напрямок досліджень, розроблено дизайн дослідження, сформульовано мету та завдання роботи. Здобувач особисто проводив клінічне обстеження тематичних хворих, формував групи пацієнтів, аналізував та узагальнював результати клініко-лабораторних, інструментальних, біохімічних та імуноферментних досліджень. Здобувач власноруч сформував комп'ютерну базу даних обстежених пацієнтів, сформулював висновки та практичні рекомендації, впровадив отримані результати в клінічну практику, доповідав результати досліджень на наукових конференціях.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на таких наукових форумах: Об'єднаному Європейському гастроентерологічному тижні (Відень, Австрія, 22.10.2014); ІV Українському з'їзді гастроентерологів (Дніпропетровськ, 19.09.2010); IХ Українському гастроентерологічному тижні (Харків, 29-30.09.2016); ХIV Російському гастроентерологічному тижні (Москва, 10.10.2008); ХI з'їзді наукового товариства гастроентерологів Росії (Москва, 5.03.2009); 13-му Слав'яно-Балтійському науковому форумі "Санкт-Петербург - Гастро-2011" (Санкт-Петербург, 22.05.2011); науково-практичних конференціях "Актуальні проблеми захворювань шлунково-кишкового тракту (Донецьк, 16.04.2011); «Трудные вопросы гастроэнтерологии» (Донецьк, 01.12.2010), «Сложные вопросы гастроэнтерологии и современные пути их решения» (Донецьк,02.12.2013); «Актуальні проблеми гастроентерології та абдомінальної хірургії» (Вінниця, 20.04.2013); «Сучасна гастроентерологія і гепатологія: фундаментальні та прикладні аспекти» (Полтава, 20.05.2007), «Медична наука та практика ХХІ століття» (Київ, 06.02.2015); «Нові технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хворіб» (Запоріжжя, 21.05.2012); тренінг-програма для лікарів «Коморбідна патологія: контроль, профілактика та якість життя» (Дніпропетровськ, 10.12.2015); науково-практичній конференції «Актуальні питання внутрішньої медицини», 18-19 травня 2016 р., м. Дніпро; засіданнях Кіровоградського (20.03.2015), Черкаського (21.03.2016), Херсонського (10.06.2008) та Луганського (10.10.2011) обласних товариств терапевтів.

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 45 наукових праці, серед із яких 31 у фахових наукових виданнях, рекомендованих МОН України (16 одноосібно та 4 статті у закордонних виданнях), методичні рекомендації, 3 деклараційних патенти України на корисну модель, 2 практичних посібника для лікарів, 8 тез в матеріалах наукових конгресів та науково-практичних конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 312 сторінках друкованого тексту. Структура дисертації складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження з клінічною характеристикою обстежених хворих, 6 розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Дисертація містить 58 таблиць і 64 рисунки. Список використаних джерел літератури налічує 280 джерел, серед яких 96 - кирилицею та 184 - латиницею.

РОЗДІЛ 1. АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ, ФОРМУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГАСТРИТУ В ПОЄДНАННІ З ОСТЕОАРТРОЗОМ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Медико-соціальна та клініко-патогенетична характеристика остеоартрозу і хронічного гастриту, спільні фактори їх розвитку і прогресування

У структурі ревматологічної патології кістково-суглобового апарату ОА за є одним з розповсюджених захворювань [20, 22, 107]. Дані міжнародної групи експертів з цієї проблеми свідчать про те, що біля 12 % дорослого населення у економічно розвинутих країнах у віці 45-74 роки мають клінічно визначений ОА [31, 37]. Причому ОА діагностується більш ніж у половини осіб у віці старше 65 років і практично у кожної людини старше 75 років, а частота виявлення ОА при аутопсиях значно вище в порівнянні з його клінічними проявленими і коливається від 48 до 65 %. У населення США старше 35 років рентгенологічні ознаки ОА виявляються в 70 % жінок і 69 % чоловіків [107, 174].

В Україні також найбільшу питому вагу займає ОА - 33,1 %, в тому числі серед працездатних осіб - у 18,5 %. У 2011 р. захворюваність на ОА становила 227661 осіб (605,6 на 100 тис. населення), а поширеність -1290 509 (3432,7) [199]. Аналізуючи поширеність ОА за соціальною структурою, Р.П. Матвеєвим, С. В. Брагіної відмічається, що частіше ОА спостерігається у пенсіонерів (29,3 %), службовців (23,3 %) і робочих (19,3 %) [48].

Згідно даних Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) ОА є причиною непрацездатності у 10 % населення віком старше 60 років та за прогнозами ВООЗ ОА в найближчі 10-15 років стане четвертою основною причиною інвалідності жінок і восьмою - чоловіків [37, 228]. У нашій країні середні показники первинної інвалідності у 2011 р. внаслідок ОА становили 1,5 випадку на 10 тис. дорослого населення [20, 30].

Отже, ОА чинить негативний психологічний та економічний вплив не тільки на хворих осіб, особливо молодого та працездатного віку, але і на їх близьких, і в цілому, відноситься до факторів, які найбільш часто обумовлюють тривале порушення здоров'я [30, 54].

Сьогодні ОА розглядається як складне і багатофакторне захворювання, багаточисельними дослідженнями доведені генетична та епігенетична схильність до розвитку первинного ОА, частіше полігенної природи. Серед значущих факторів ризику розвитку вторинного ОА слід зазначити вік пацієнтів, оскільки з віком хрящ стає менш еластичним, що істотно збільшує його схильність до різних пошкоджень, надлишкову масу тіла, спадкову схильність, аномалії розвитку кістково-м'язової системи, дисгормональні порушення, а також захворювання внутрішніх органів (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія), метаболічний синдром тощо [20, 31].

В осіб молодого віку ОА розвивається після перенесених травм суглобів, запальних процесів, а також при вродженій патології опорно-рухового апарату. Є переконливі докази зв'язку професійних факторів з розвитком ОА. Надмірне навантаження на певні суглоби асоціюється з підвищеним ризиком розвитку ОА цих суглобів. В останні роки висловлюються думки про значущість у розвитку ОА таких факторів, як порушення дієти, недостатність вітамінів, бактеріальних збудників [174].

Отже, схильність до ОА залежить від асоціації різних чинників ризику. Прогностичними факторами низької якості життя при ОА визнані літній вік, жіноча стать, больовий синдром, тривале лікування та супутні захворювання. Більш того, в результаті епідеміологічних досліджень Loeser R.F. з спіавт. доведено, що основними факторами ризику летальності пацієнтів з ОА є наявність коморбідних захворювань [199].

Проблемі коморбідності при ОА в останні роки приділяється все більше уваги [9,10,11]. Р.П. Матвеєв, С.В. Брагіна відзначають наявність супутньої патології у 27,3 % хворих на ОА, причому у жінок в 1,8 рази більше, ніж у чоловіків [48].

В останні роки проблема коморбідності у хворих на ОА. За даними У дослідженні А.В. Мороз було виявлено більше 5 інших хвороб на кожного обстеженого з ОА. На підставі цих даних автор вважає проблему поліморбідности при ОА як одну з найбільш важливих [54]. Справедливість цього положення підтверджується безліччю досліджень, що доводять про патогенетичний взаємозв'язок ОА із серцево-судинними захворюваннями, ожирінням [82]. За відомими даними ОА найбільш часто поєднується з артеріальною гіпертонією, атеросклерозом, ішемічною хворобою серця, депресією. Серцево-судинні захворювання спостерігаються у більш ніж 50% пацієнтів з ОА. Вивчення різних аспектів ОА в поєднанні з ожирінням, цукровим діабетом дозволило дослідникам розглядати ОА як системне метаболічне захворювання [228].

Згідно класичним уявленням, остеоартроз відноситься до дегенеративних захворювань суглобів. У його основі лежить первинне руйнування хряща з подальшими змінами суглобових поверхонь, вторинною реакцією кісткової тканини: субхондральний остеосклероз, крайові розростання (остеофіти), а також явним або приховано перебігаючим синовиітом [30, 37, 57].

В останніми роками з'явилися дані про те, що ОА не можна розглядати тільки як дегенеративне суглобове захворювання. Сьогодні остеоартритічні захворювання розглядаються як результат взаємодії механічних і біологічних чинників, які порушують нормальні процеси синтезу і деградації в хондроцитах. Крім того, ОА може включати не одно, а групу захворювань з різними чинниками ризику. При цьому ОА характеризується комплексним пошкодженням з вогнищевою втратою хряща, додатковим утворенням кісткової тканини у вигляді остеофітів і залученням в процес всіх тканин суглоба, що його оточують [37, 66].

Функція хондроцитів у нормальних фізіологічних умовах досить докладно вивчена багатьма вченими, довели, що саме ці структурні елементи підтримують баланс між синтезом і деградацією компонентів зовнішньоклітиного матриксу, регулюючи таким чином структурну і функціональну цілісність хряща. Враховуючи накопичений на сьогодні досвід, ряд вчених вважає, що ОА доцільно класифікувати як системне захворювання опорно-рухового апарату, а не осередкові розлади синовіальних суглобів [36].

Останнім часом з'являється все більше досліджень, що доводять важливу роль персистуючого запалення в патогенезі ОА. Доведено, що при ОА спостерігається складний комплекс запальних реакцій із залученням системи цитокінів і активацією протеолітичних ферментів [20, 35]. За даними В.М. Коваленко, О.П. Бортекевича пошкодження суглоба починається із запалення синовіальної оболонки. При цьому продукти деградації хряща фагоцитуються синовіальними клітинами, провокуючи синовіальне запалення. У свою чергу активовані синовіальні клітини продукують катаболічні і прозапальні медіатори, які ініціюють надлишкову продукцію протеолітичних ферментів. Запалення посилюється активованими синовіальними Т- і В-клітинами, інфільтрованими макрофагами [30].

Про наявність синовіїту вже на ранніх стадіях захворювання вказують C.R. Scanzello і співавт. [246]. При ОА запальні зміни синовіальних оболонок, поряд з інфільтрацією, включають синовіальну гіпертрофію і гіперплазію зі збільшенням кількості клітин, що її вистилають.

R.F. Loeser і співавт. стверджують, що запалення є основним фактором, з яким пов'язаний ризик прогресування руйнування хряща та симптоми ОА, включаючи біль та набряки у суглобах [199].

Поширеність ХГ в структурі хвороб органів травлення у дорослій популяції населення різних країн і в різних вікових групах коливається від 20-40 %, а серед захворювань шлунка - досягає 80,0 % [8, 11, 89]. За офіційними статистичними даними в Україні у структурі хвороб органів травлення на ХГ припадає біля 24 %, тобто кожний четвертий пацієнт з гастроентерологічною патологією страждає на ХГ. Показник поширеності ХГ був зареєстрований на рівні 4559,2 на 100 тис. дорослого населення [8, 21, 84].

Однак, судити про дійсну поширеність захворювання досить складно. Це пов'язано, по-перше, з відносною складністю його точної діагностики, так як потрібна обов'язкова морфологічна верифікація діагнозу, а по-друге - з великою частотою малосимптомних форм захворювання, у зв'язку з чим багато пацієнтів не звертаються за медичною допомогою [17, 34].

У багатьох роботах, доведено, що тривалий перебіг поверхневого гелікобактерного гастриту веде до розвитку атрофії СО Ш [5, 92]. Це пояснює той факт, що ХАГ зустрічається переважно в осіб середнього та похилого віку [264]. За даними Л.М. Мосійчук і співавт. хворих на ХАГ найчастіше турбує почуття тяжкості і переповнення у верхній частині живота після їди, іноді навіть після прийому невеликої кількості їжі, відрижка, нудота, неприємний присмак у роті, зниження апетиту, метеоризм [56]. О.А. Бакланова встановила, що розвиток важкої атрофії СО Ш у пацієнтів сприяє появі поносів, що у важких випадках може привести до розвитку синдрому мальдигестії та мальабсорбції [9]. У таких хворих прогресує втрата маси тіла, розвиваються гіпопротеїнемія, анемія, явища гіповітамінозу (ураження язика, лущення шкіри, ламкість нігтів і т.д.). За даними автора, нерідко при ХАГ розвивається В12-дефіцитна анемія, яка призводить до розвитку слабкості, підвищеної стомлюваності, сонливості, виникають біль та печія у роті, у язику, симетричні парестезії в нижніх і верхніх кінцівках. Я.С. Циммерман cпостерігав випадки, коли при тривалому перебігу анацидного гастриту розвивались явища гіпокортицизму і недостатності інших ендокринних залоз (загальна слабкість, артеріальна гіпотонія, зниження полової функції) [89].

У численних дослідженнях переконливо доведена провідна роль Hp у розвитку ХГ [7, 39, 132]. Hp-інфекція індукує активну запальну реакцію, яка характеризується інфільтрацією власної пластинки СО Ш нейтрофільними лейкоцитами, лімфоцитами, макрофагами, плазматичними клітинами, формуванням лимфоїдних фолікулів і ушкодженням епітелію різного ступеня вираженості. Нейтрофільна інфільтрація епітелію та власної пластинки СО індукується за допомогою реалізації двох різних механізмів - безпосередньо (за рахунок виділення розчинного білка, що активує нейтрофіли) і опосередковано через експресію епітеліоцитами інтерлейкіну-8 (IL-8) з наступним запуском усього протизапального каскаду [103]. Білок, який активує нейтрофіли, є у всіх відомих штамів Нp, що пояснює наявність нейтрофільної інфільтрації в 100 % інфікованих [5, 13]. Існує думка про те, що варіабельність ступеня запальної інфільтрації може бути викликана відмінностями в ступені адгезії та обсіменінні Нp, де на перший план може виступати IL-8-обумовлений механізм [203]. За даними J. Watari, та співавт. одним з ефектів нейтрофільної інфільтрації є збільшення проникності епітелію для антигенів Нp, які викликають міграцію у власну пластинку лімфоцитів, плазматичних клітин і макрофагів [177]. Цікаві результати були отримані у дослідженнях R. Ohba та співавт. згідно яких встановлена відсутність можливості спонтанного знищення Нр під впливом антигелікобактерних антитіл, що, імовірно, пояснюється "неприступністю" бактерії для антитіл у шарі шлункового слизу, неможливістю виділення IgG у просвіт шлунка при відносному дефіциті секреторних IgA, а також "антигенною мімікрією" Нp [180].

Згідно з сучасних уявлень ХАГ розглядається як точкою відліку шлункового канцерогенезу [162, 278]. Проблема ранньої та точної діагностики ХАГ, асоційованого з інфекцією Hp, є наріжним каменем профілактики РШ. Високий рівень летальності й втрати працездатності при РШ обумовлює необхідність раннього виявлення морфологічних змін СО Ш, що призводять до розвитку раку, на тих етапах, коли захворювання може бути радикально вилікуване [232].

Морфологічно АГ характеризується втратою шлункових залоз із заміщенням їх метаплазованим епітелієм або фіброзною тканиною. В останні роки існує переконлива думка про те, що формування атрофії є наслідком порушеного клітинного відновлення. Вона є наслідком роз'ятрення та деструкції СО Ш або тривалого запального процесу, при якому численні залози руйнуються незалежно одна від одної. Розвиток АГ, пов'язаного з Hp, як правило, починається в антрумі. Процес супроводжується поширенням антрального епітелію та переміщенням перехідної зони тіло - антрум у проксимальному напрямку (пілорична метаплазія тіла шлунка) [5, 7, 34]. Відомим патоморфологом M. Rugge було встановлено, що чим більше термін тривалості атрофічного гастриту, тим вище піднімається його проксимальний край - передовий «фронт» атрофії [232].

Близько 30 років тому, після виходу в світ дослідження Соггеа [27, 132], стало ясно, що РШ є фіналом прогресування послідовних фенотипических змін. Ці зміни призводять до порушення первісної клітинної структури, з появою біологічно нових клітин, що характеризуються безконтрольним зростанням і здатністю мігрувати і приживатися за межами тканини, з якої вони походять. Цей біологічний процес являє собою багатоетапний онкогенез. В основі неопластичної трансформації оригінального клітинного фенотипу лежить комплекс генетичних порушень, що розрізняються в залежності від виду тканини і представляють собою прогресуючі порушення у диференціації гістологічної і цитологічної структури оригінальної тканини.

За даними Л.Й. Аруїна та інших провідних вчених у галузі шлункового патоморфозу було доведено існування двох основних шляхів розвитку атрофії: перший, при якому залозистий апарат зазнає деструкції внаслідок прямого ушкодження або в результаті запальної відповіді, і другий шлях, при якому виборча деструкція спеціалізованих епітеліоцитів відбувається в умовах збереження стовбурових клітин. Обидва шляхи можуть мати місце при хронічній Hр-інфекції. З одного боку, бактеріальні протеази, які вивільняються активованими нейтрофілами, можуть руйнувати залозистий епітелій і стовбурові клітини, а з іншого - аутоантитіла, що продукуються, реагують з епітопами протонної помпи парієтальних клітин [2, 43]. Проте, С.І. Мозговой вважає, що пряме ушкодження епітелію бактеріальними продуктами не пояснює розвиток атрофії залоз, тому що колонізація обмежена поверхневим і ямковим епітелієм, а зменшення об'єму залозистого епітелію супроводжується його заміщенням фіброзною тканиною [52]. У той же час атрофію можна розглядати як втрату функціонально активних спеціалізованих клітин, тобто втрату парієтальних і головних клітин без деструкції залоз [232]. При цьому спеціалізовані клітинні елементи фундальних залоз заміщаються тубулярними залозистими структурами із шийкових мукоцитів. Подібна часткова атрофія, або «передатрофія», описана у людей при аутоімунному гастриті, а у тварин часто відзначається як при аутоімунному гастриті, так і при інфікуванні бактеріями роду Helicobacter. В останніх випадках спеціалізовані кислотопродукуючі клітини заміщаються клітинами слизу («слизова метаплазія»). З точки зору S. Maran та співавт пояснення цього феномену може бути міграція проліферуючих шийкових мукоцитів у напрямку вниз до основ залоз, але поки не ясно, чи є це початковим етапом у розвитку так званої пілоризації залоз тіла шлунка [164].

ХАГ, також як й ОА, захворювання які у пацієнтів з ХГ неухильно збільшується з віком. При цьому спостерігається поширення СО Ш антрального типу на територію тіла шлунка зі зсувом у проксимальному напрямку межі тіло/антрум. В іншому варіанті, подібна пілоризація залоз тіла шлунка, відбувається мультифокально по всій СО Ш. Така атрофія зазвичай максимально виражена на малій кривизні в області інцизури. У низці робіт доведено, що атрофія СО Ш не є результатом старіння per se, оскільки у літніх пацієнтів при відсутності гастриту спостерігається нормальна кислотна продукція [125].

Головним пусковим механізмом розвитку ХАГ вважається Hp-інфекція, однак атрофія може також бути результатом аутоімунного гастриту і тривалого рефлюкс-гастриту [43, 55, 89]. Залежно від етіології гастриту механізми розвитку атрофії є різними. Втрата залоз при аутоімунному (тип А) гастриті, опосередкована антитілами, хоча збільшується число доказів ролі Т-клітинної цитотоксичності. За даними Е.А. Лосик та співавт. у пацієнтів з більш високими титрами аутоантитіл виявлялися більш виражені морфологічні зміни [43]. При Hp-асоційованому ушкодженні СО Ш був описаний феномен молекулярної мімікрії. Вивчення 100 Hp-серопозитивних пацієнтів дозволило встановити у більшості з них аутоантитіла, які перехресно реагували зі шлунковими антигенами. Активність аутоантитіл визначалася насамперед в області епителіоцитів шлункових залоз, особливо уздовж апікального краю головних і парієтальних клітин, знижуючись у напрямку від шийкових відділів до основ залоз. При цьому виявлялася кореляція між лімфоцитарною інфільтрацією в області шийкових епітеліоцитів і наявністю аутоантитіл. Дослідники припустили, що антитіла можуть формуватися в результаті перехресної реакції з антигенними детермінантами муцину, які вивільняються при регенерації шлункового епітелію. Автори вважають важливим той факт, що у пацієнтів з наявністю аутоантитіл частіше виявлялася атрофія залоз і лімфоцитарна інфільтрація, ніж у Hp-позитивних пацієнтів без аутоантитіл [180]. Таким чином, хронічна аутоімунна агресія проти шлункового епітелію може сприяти розвитку атрофії і метаплазії в СО Ш при гелікобактерному гастриті. Тобто ступінь вираженості антигенної мімікрії обумовлює прогресування атрофії. Однак, відомо, що поширеність ХАГ в різних географічних регіонах неоднакова, тому T. Kamada та співавт. ставить під сумнів той факт, що молекулярна мімікрія може повністю обумовити розвиток атрофії СО Ш, а для виявлення інших факторів необхідні подальші дослідження [266].

Таким чином, існують два головні механізми розвитку атрофії СО Ш. Перший механізм обумовлений ушкодженням проліферативного компартменту й/або деструкцією залоз за допомогою як прямого бактеріального впливу, так і запальної відповіді організму хазяїна. Інший - опосередкований аутоімунними реакціями, які викликають поступове руйнування залозистих епітеліоцитів зі збереженням стовбурових клітин [5, 52].

Одним з основних чинників розвитку НАГ є кислотно-пептична агресія, яка підтримує надмірну секрецію гастрину, та, як наслідок, стимулює секрецію шлункового соку. На сьогодні встановлено, що найважливішу роль у посиленні агресивних властивостей шлункового вмісту та ослабленні протекторної функції СО Ш та ДПК грають мікроорганізми Hр. Зменшення активності “захисних” факторів обумовлено зниженням продукції слизово-бікарбонатної секреції, уповільненням процесів фізіологічної регенерації поверхневого епітелію СО Ш [55].

Більшу частину органічних сполук шлункового вмісту представляють білкові сполуки. Основну групу білкових сполук складають глікопротеїни - складні білки, що містять вуглеводи. Вміст вуглеводів в глікопротеїнах варіює від часток відсотка до 80%; їх полісахаридна частина може містити глюкозамін, галактозамін, галактозу, фукозу та інші вуглеводи. Глікопротеїни запобігають адгезії і колонізації мікробних клітин до епітелію слизової оболонки і захищають її від фізичного пошкодження [23, 49, 55].

Гексозамін - амінопохідна сполука гексози. Існує два найбільш важливих видів гексозамінів: це глюкозамін і галактозамін. Аміноцукри є компонентами глікозаміногліканів, глікопротеїнів та інших біологічно активних полімерів, що входять до складу різних тканин, крові, молока, слини і т. д. Гексозаміни - «корпусні» моносахариди, що забезпечують приєднання олігосахаридних ланцюжків до поліпептидного корпусу. Кількість гексозамінів визначає зрілість глікопротеїнів, тобто здатність повноцінно захищати слизову оболонку від агресивних чинників, у тому числі, адгезії мікроорганізмів. Зниження рівня гексозамінів - «корпусних» моносахаридів, що забезпечують приєднання олігосахаридних ланцюжків до поліпептидного корпусу, свідчить про синтез «незрілих» глікопротеїнів, так як вуглеводні ланцюги беруть участь головним чином у формуванні та підтримці необхідної конформації молекули.

Сіалові кислоти - це хімічні речовини, присутні у всіх тканинах і рідинах організму людини. Найбільша кількість сіалових кислот виявляється в слині людини, а також в секретах залоз слизових оболонок. Сіалові кислоти є поліфункціональними сполуками з сильними кислотними властивостями. Як правило, у вільному вигляді в нормі вони не зустрічаються, а входять до складу різних вуглеводомістких речовин, таких як глікопротеїни, гліколіпіди (гангліозиди), олігосахариди. Займаючи в молекулах цих речовин кінцеве положення, сіалові кислоти роблять значний вплив на їх фізико-хімічні властивості та біологічну активність. Зв'язування білків з сіаловою кислотою, що приводить до формування сіалоглікопротеїнів, зумовлює збільшення періоду життя білка в біологічних рідинах. Вміст сіалових кислот змінюється при запальних та ерозивних ураженнях верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Визначаючи негативний заряд молекул глікопротеїнів, сіалові кислоти обумовлюють витягнуту форму їх молекул і, як наслідок, високу в'язкість секретів слизових оболонок дихального, травного і статевого трактів, які містять ці глікопротеїни. Це забезпечує захист слизових оболонок від механічних і хімічних ушкоджень. При запальних процесах в рідинах організму підвищується вміст сіалових кислот.

Таким чином, сьогодні переконливо доведено, що кислотно-пептична агресія є одним з провідних факторів у механізмах розвитку ХГ, проте роль внутришньошлункової системи при різних морфологічних типах ХГ визначено недостатньо. На наш погляд, одна з причини недостатньої ефективності терапевтичного лікування різних морфологічних форм ХГ значною мірою обумовлена відсутністю індивідуального підходу до аналізу співвідношень між експресією «агресивних» впливів і формуванням захисних реакцій.

Отже, враховуючи широку розповсюдженість поєднання ОА з ХГ зустрічається досить часто, що значно впливає на якість життя пацієнта та диктує необхідність комплексного підходу до вибору методів лікування та ведення таких хворих. Проте практично відсутні дослідження, спрямовані на розкриття загальних факторів взаємообтяжувального перебігу цих хвороб та ведення таких пацієнтів.

1.2 Ризик розвитку гастриту індукованого прийомом нестероїдних протизапальних препаратів - ключова проблема коморбідності хронічного гастриту та остеоартрозу

Небажані побічні ефекти з боку ШКТ - наріжна проблема при використанні НПЗП. Вже до кінця 19-го століття ШКТ ускладнення, пов'язані з прийомом аспірину, були добре відомі терапевтам. Зворотним моментом у вивченні цієї патології стало впровадження в клінічну практику фіброендоскопії, яка дозволила почати активне дослідження стану верхніх відділів ШКТ у хворих, приймаючих НПЗП [35]. Новий етап у розумінні основного механізму несприятливого впливу НПЗП на ШКТ починається з моменту відкриття J. Vane ролі блокади ЦОГ на зниження локального синтезу "фізіологічних" ПГ [271, 272]. Сьогодні найбільш вивчені наступні функції простагландинів в шлунку та ДПК: збільшення секреції слизу і бікарбонатів, посилення кровотоку у СО, забезпечення нормальної проліферації эпителиоцитів, участь у реконструкції екстрацелюлярного матриксу і ангіогенезі. Природно, що властиві шлунку агресивні чинники - кислота і пепсин в умовах послаблення чинників резистентності, легше реалізують свій негативний потенціал [24, 26, 115, 173, 220].

Зниження синтезу простагландинів не єдина причина гастропатії. Важливе значення в механізмах ушкодження має місцеву дію НПЗП на СО Ш [110, 209]. Більшість НПЗП, хімічно мають властивості кислоти. У кислому середовищі шлунка ці молекули легко іонізуються і проникають всередину эпителиоцитов гастродуоденальної СО, накопичуючись в них і чинячи пряму ушкоджуючу дію [147]. Існують експериментальні та клінічні дані про те, що вже через декілька хвилин після введення НПЗП має місце ультраструктурні зміни поверхнево епітелію. НПЗП безпосередньо можуть інгібірувати синтез муцина і секрецію бікарбонатів. При застосуванні цих препаратів вражається гідрофобний шар на поверхні СО Ш, обідняється склад фосфоліпідів і знижується секреція компонентів шлункового слизу. Вказані факти, обумовлюють зниження захисних властивостей шлункового епітелію і його здатність до адекватної репарації. Крім того, НПЗП мають певний вплив на синтез лейкотрієнів, зниження числа яких призводить до зменшення кількості слизу [116, 117, 216].

З позиції сучасних поглядів "НПЗП-гастропатії" ? ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони, яки виникають при застосуванні НПЗП і мають характерну клініко-ендоскопичну картину. Основними критеріями НПЗП-гастропатій є: хронологічний зв'язок з прийомом НПЗП, асимптомність або стерта клінічна картина, високий ризик маніфестації виразкової кровотечі, наявність гострих, нерідко множинних ушкоджень, які локалізуються переважно в антральном відділі шлунку, відсутність запального валу навколо виразки, фовеолярна гіперплазія слизової оболонки, досить швидке загоєння при відміні НПЗП [173, 240]

До характерних морфологічних ознак цього варіанту ураження шлунку можна віднести феномен фовеолярной гіперплазії: проліферації гладком'язових клітин у власній пластинці, а також зміна продукції мукоцитами муцинов, що відіграють важливу роль в протекції CO. Модифікація муцинов, що секретуються, виявляється імуногістохімічно, що призводить до реактивних/регенеративних змін: порушується експресія мембранного муцина, який залучений в процеси адгезії і полярності, і секреторних муцинов. Виявлені зміни відрізняються від H.pylori-асоційованого гастриту, при якому зменшується експресія MUC5AC на поверхневому епітелії, а муцин MUC6 поширюється на поверхню мукоцитов [208, 209, 219].