Хронічний гастрит у хворих на остеоартроз: клініко-прогностичні, морфо-функціональні та терапевтичні аспекти

Вивченню патогенезу НПЗП-індукованих гастропатій присвячено багато наукових досліджень, проте лише поодинокі роботи присвячені функціональному стану шлунка при цій патології. Зокрема, Д.І. Абдулганієва провела дослідження щодо впливу диклофенаку натрію на показники інтрагастральної соляної кислоти у хворих на патологію суглобів. Результати обстежень продемонстрували підвищення кислотності у групі хворих на ревматоїдний артрит на 67,7 % та на 36,3 % у хворих ОА, що свідчить про порушення захисних властивостей СО Ш при прийомі НПЗП [1]. У низці експериментальних досліджень доведена здатність НПЗП змінювати захистні властивості СО Ш [219, 244] .

Однією з важливих проблем НПЗП індукованих виразок шлунка є ускладнення у вигляді перфорації і кровотечі, які зустрічаються у 5-15 % пацієнтів. Відносний ризик розвитку кровотечі, перфорації і смерті внаслідок виразок, за узагальненими даними декількох досліджень, складає відповідно 3,6 % і 7,6 % [123, 270]. Ризик може бути найбільш високим відразу після початку прийому НПЗП, але продовжує постійно зростати впродовж усієї НПЗП-терапії. Загрозливі життю ускладнення, такі як кровотеча, перфорація або обструкція, виникають з частотою приблизно 1,5 % на рік, і їм зазвичай не передують які-небудь гастроінтестінальні симптоми [134, 156, 159, 243].

Не в усіх осіб, використовуючи НПЗП, ендоскопічно виявляються гастроінтестинальні ушкодження, і далеко не завжди їх легко визначити по наявності симптомів. За винятком диспепсії, звичайні прояви у осіб, що вживають НПЗП, недостатньо корелюють з виразкоутворенням. Асимптомні виразки, які виявляються тільки при ендоскопії визначаються у 40 % пацієнтів, що тривало вживають НПЗП [136, 151, 192, 219].

Існує цілий ряд чинників, які можуть впливати на рівень ризику виникнення НПЗП-гастропатій. Нині доведено, що літній вік, виразкова хвороба в анамнезі, супутні захворювання (серцева, печінкова або ниркова недостатність), високі дози НПЗП, прийом 2 і більше НПЗП, одночасне застосування антикоагулянтів або кортикостероїдів, інфікування Helicobacter pylori підвищують ризик розвитку виразок і їх ускладнень [24, 26, 198, 270, 274].

Має значення як вид НПЗП, так і його доза. Відомо, що у хворих з ревматоїдним артритом НПЗП- гастропатії фіксують частіше, ніж у хворих з остеоартрозом [274]. Ймовірно, це можна пояснити застосуванням різних препаратів і доз. У літературі існує багато даних, що свідчать про наявність лінійного зв'язку між дозою НПЗП, вживаним препаратом і частотою розвитку ускладнень з боку ШКТ. Можливо, на ризик виникнення ускладнень впливають також фармакокінетичні особливості вживаних препаратів, прийом НПЗП з тривалим періодом виведення (ретардні форми) [26].

Встановлено, що літній вік створює передумови для розвитку Hp- негативних пептичних виразок (ПВ) - ризик у пацієнтів, приймаючих НПЗП, у віці понад 60 років в 3,5 рази вище за аналогічний показник в контрольній групі [274]. Вважається, що вплив НПЗП на цей ризик є швидше аддітивним, а не синергічним, оскільки специфічних механізмів не існує. Підраховано, що відносний ризик розвитку виразкової хвороби у осіб літнього віку, яким призначають НПЗП, складає 1,3 % [165]. Наявність виразкової хвороби в анамнезі при вживанні НПЗП підвищує загальний відносний ризик розвитку пептичних виразок до 17 %. Цей ефект є специфічним, оскільки не залежить від Hp [151].

Сумарний відносний ризик розвитку пептичних виразок зростає також при одночасному застосуванні НПЗП і антикоагулянтів. Хоча міра участі в цьому процесі різних НПЗП різна, можна припустити, що найбільш небезпечним препаратом є ацетилсаліцилова кислота (АСК), оскільки вона впливає на агрегацію тромбоцитів. Роль кортикостероїдів на сьогодні до кінця не встановлена - тривають суперечки про те, чи являються гормони ульцерогенами або вони тільки посилюють вплив інших несприятливих чинників. Є докази того, що регулярне застосування не менш 10 мг кортикостероїда щодня разом з НПЗП підвищує ризик розвитку виразкової кровотечі в 3 рази в порівнянні з особами, які приймають тільки НПЗП [114]. До можливих чинників ризику відносять також ревматоїдний артрит, жіночу стать, тютюнокуріння і вживання аткоголя, наявність диспепсії при прийомі НПЗП в анамнезі [100, 273].

Взаємозв'язок між НПЗП гастропатією та Hp - до останнього не не вирішена проблема. Так, у дослідженні CLASS, серед 8059 хворих з OA та ревматоїдним артритом Hp був виявлений у 38,3 % випадках [169]. У великому дослідженні в якому взяли участь 1042 хворих з OA з низки європейських країн, Росії і Південної Африки при початковому ендоскопічному дослідженні наявність Hp визначалося (за допомогою гістологічного дослідження СО Ш та уреазного тесту у 69,7 % пацієнтів [198]. Досить високе інфікування Hp у хворих з патологією шлунково-кишкового тракту, що приймали НПЗП підтверджується даними двох досліджень, проведених e Європейських та Азіатських країнах [192] (вибірка хворих була випадковою). Число інфікованих хворих склало 75,0 % і 61,4 %, відповідно, що перевищує популяційну норму для розвинених країн. У дослідженні С. Hawkey та співавт. було показане 1,8-кратне збільшення ризику розвитку НПЗП-індукованих виразок у хворих, інфікованих Hp, у порівнянні з неінфікованими хворими [188]. У настановах (Guidelines), присвячених даної проблемі, автори наводять дані 11 досліджень для виявлення зв'язку між наявністю мікроба та розвитком НПЗП індукованих виразок [254]. Досліджувані групи становили від 49 до 1088 хворих, що довгостроково приймали НПЗП. Лише у двох дослідженнях була показана вірогідно більш висока частота виразок при наявності Hp. У дослідженні N.V. Shirinskaia зі співавт. [251] та М. Venerito зі співавт. [273] не було виявлено різниці в частоті виявлення виразок і ерозій у хворих від наявності або відсутності Hp.

Суперечливим питанням залишається і вплив НПЗП на життєдіяльність Hp [183, 249]. У ранніх публікаціях було показано, що НПЗП можуть гальмувати in vitro його зростання. У роботі V. Ricci зі співавт. наведені дані, що НПЗП здатні інгібірувати Hp VacA-індуковану вакуолізацію клітин шлункового епітелію in vitro (у культурі клітин), причому цей ефект не був пов'язаний з впливом на проліферацію клітин СО Ш і синтез ПГ [25].

Результати ряду досліджень, проведених в Європі, також не виявили взаємозв'язку між наявністю Hp і розвитком ШКК при прийомі НПЗП. Навпаки, отримані дані показали, що цей мікроорганізм рідше виявляється у хворих з ускладненими виразками, чим у хворих, що не мали подібної патології, що дозволило деяким дослідникам говорити про протективной роль Hp відносно розвитку НПЗП-індукованих виразок [266, 269, 270].

На наш погляд не втратили актуальності роботи проведені на при кінці ХХ початку ХХШ століть, які присвячені вивченню участі вірулентних штамів Hp в розвитку НПЗП-гастропатії. У роботі L. Li та співавт. визначалася частота виявлення вірулентних штамів Hp (cagA, vacA, picB, iceA-позитивних) y 26 хворих з НПЗП-індукованими виразками [171]. Контролем були 26 пацієнтів з виразками, неасоційованими з НПЗП. Результати дослідження не виявили різниці в наявності вірулентних штамів в цих групах. Цікавим є масштабне дослідження D. Tzourmakliotis та співавт., у якому вивчався вплив СagA штаму Hp на розвиток НПЗП-гастропатії [269]. Досліджувану групу склали 191 хворих, тривало приймаючих НПЗП, у яких виникло ШКК. Контроль склали 196 пацієнтів, приймаючих НПЗП, але що не мали патології ШКТ. Згідно з отриманими результатами, Hp з однаковою частотою виявлявся в обох групах, однако СagA штамів у 1,5 рази частіше виявлявся у хворих що перенесли ШКК ( р=0.008).

1.3 Нові погляди на класифікацію та діагностику хронічного гастриту

Сучасна історія класифікації ХГ бере початок із Сіднейської системи, яка була прийнята в 1990 р. на IX Міжнародному конгресі гастроентерологів у Сіднеї [126]. Згідно цієї класифікації виділяють три основні види гастритів: гострий, хронічний і особливі (спеціальні) форми. Вирішальне значення в діагностиці гастритів надається етіології, характеру морфологічних змін слизової і переважній локалізації цих змін. Згідно цієї класифікації виділяють три основні види гастритів: гострий, хронічний і особливі (спеціальні) форми. Вирішальне значення в діагностиці гастритів надається етіології, характеру морфологічних змін слизової і переважній локалізації цих змін.

Для проведення морфологічного обстеження рекомендовано дослідження 5 гастробіоптатів (1- з кута шлунка, 2 - з тіла та 2 - з антруму), у яких описують основні патоморфологічні зміни. Важливою складовою Сіднейсько-Х'юстонської класифікації явилася візуально-аналогова шкала, в якій вказуються критерії оцінки вираженості патологічних змін у СО Ш. Наявність і вираженість кожного із зазначених ознак описуються у балах відповідно до 4-рівневої візуально-аналогової шкали (0 - відсутність ознаки, 1 бал - незначний прояв ознаки, 2 бали - помірний, 3 бали - виражений) [126].

Незважаючи на те, що цього року виповнилося 20 років з моменту прийняття «Сіднейської системи», ця клінічна класифікація ХГ не втратила своєї актуальності і є загальновизнаною у більшості країн світу, у тому числі і в Україні. Проте з приводу Сіднейсько-Х'юстонської класифікації існують і критичні зауваження: зокрема вказується на відсутність в ній клінічних показників стадії перебігу захворювання (загострення, ремісія) і функціональної оцінки секреторної функції Ш (нормальна, підвищена або знижена секреція соляної кислоти) [6, 39, 85]. Також, у Сіднейській системі зміни в антрумі та у тілі шлунка описуються окремо. Це веде до відсутності чітких критеріїв стратифікації ризику розвитку РШ, а також утруднює об'єктивний аналіз регресу запалення і атрофії.

У 2008 р. група експертів запропонувала нову систему оцінки гастриту - систему OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment) [167, 225]. У цій системі застосовується оцінка гістологічних ознак вираженості запалення і атрофії в антральному відділі (3 біоптати) і у тілі шлунка (2 біоптати) з подальшим визначенням інтегральних показників - ступеня і стадії хронічного гастриту. Під ступенем гастриту мається на увазі вираженість сумарної запальної інфільтрації (нейтрофільними лейкоцитами і мононуклеарними клітинами), під стадією - вираженість атрофії. Така система повинна дати досить повну характеристику гастриту і відбити його динаміку. Мається на увазі, що ризик раку тим вище, чим більш виражена атрофія і чим більше обсяг ураження. Пацієнти з III і IV стадіями атрофії відносяться до групи високого ризику розвитку некардіального РШ. У цій же роботі була запропонована нова візуально-аналогова шкала визначення стадії гастриту.

Сьогодні більшість дослідників [34, 84, 85] висловлюють думку про те, що злоякісні новоутворення розвиваються як на тлі попередніх змін родоначальної тканини, так і в результаті канцерогенезу de novo. Термін «передрак» був уперше запропонований Дюбрейлем (Dubreuilh) у 1896 р. стосовно до кератозів шкіри, що передували її раку [201]. У 1965 р. він був офіційно прийнятий Всесвітньою організацією охорони здоров'я [85]. Наявність «передракового захворювання» не означає неминучість розвитку злоякісної пухлини, а лише вказує на підвищений ризик ракової трансформації. Це біологічне поняття і воно має певне клініко-анатомічне та морфологічне вираження. За визначенням Л.М. Шабада передрак - це «мікроскопічні, мультицентрично виникаючі, іноді множинні вогнища незапального атипічного розростання незрілого епітелію зі схильністю до інфільтративного росту, але ще без руйнування тканини» [39, 161].

D останні роки прийнято розмежувати поняття фоновий передраковий стан і передракові зміни. Перше є сукупність клініко-анатомічних умов, при яких ризик раку підвищений, друге є морфологічним процесом, який характеризується порушенням диференціювання та дозрівання проліферуючої тканини [5, 7].

ХГ характеризується формуванням та прогресуванням у шолунковому епітелію складних патоморфологічні процеси, які безпосередньо впливають на перебіг захворювання. За думкою низки авторі серед передракових захворювань шлунку провідне місце займає ХАГ. До передкнацерозних змін у СО Ш сьогодні відносять важку атрофію, товстокишкову метаплазію та дисплазію. Дані літератури дозволяють припустити, що в основі ХАГ лежать дисрегенераторні процеси структурних елементів СО Ш.

В останні десятиліття широко обговорюється питання щодо ролі високо вірулентних штамів Нр у розвитку ерозивно-виразкових та атрофічних процесів у СО Ш [98, 109, 118]. Мають місце данні про те, що Саg А штам бактерії має більш значну участь у шлунковому канцерогенезі [189]. Проте, роль Нр, особливо її токсигенних штамів на етапах формування та прогресування атрофії при ХГ у хворих на ОА потребує подальшого визначення. У сучасній літературі практично відсутні дані відносно впливу протизапальної терапії, яку отримують пацієнті з приводу ОА, на персистенцію гелікобактеріозу. Потребує уточнення особливостей патоморфологічних змін СО Ш у під впливом двох негативних факторів: Нр та НПЗП. Існують невирішені питання щодо характеру перебудовних змін шлункового епітелію при гастриті типу «С».

У низці досліджень було доведено, що при розвитку Нр-асоційованого АГ відбувається зниження секреції пептидних гормонів і пепсиногенів в кровотік і соляної кислоти в просвіт шлунку [101, 257 ]. У шлунковій тканині виявлено сім різноманітних ізоформ пепсиногенів за допомогою методу електрофорезу. З цих семи ізоформ п'ять становлять групу PG-І, два інших - групу PG-ІІ. PG-І синтезується винятково в головних шлункових залозах і шийкових мукоцитах тіла шлунка. PG-ІІ синтезується в залозах усіх відділів СО Ш, у деякій мірі, - в брунерових залозах ДПК. Більшість пепсиногенів секретується у просвіт шлунка, де вони метаболізуються в активний пепсин. Невелика кількість цих проензимів потрапляє до кровотоку, завдяки чому і можливо їх виявлення у сироватці крові. У випадку атрофії тіла Ш, сироваткові рівні пепсиногена-1 знижуються незначно. Гастрин секретується у кровоток в різних формах. Важливими складовими імунореактивного гастрину є «міні-гастрин» (G-14), «малий гастрин» (G-17) та «великий гастрин» (G-34). У фізіологічному аспекті найбільш значимі G-17 та G-34. При цьому, стимулюючий вплив G-17 на секрецію соляної кислоти у 6 разів вищий, ніж у G-34. Біосинтез гастрину здійснюється у G-клітинах, які виявляються в антральному відділі шлунку. Найбільш важливими стимуляторами секреції гастрину до кровотоку є: тонус блукаючого нерву, гастрин-вивільнюючий пептид (gastrin releasing peptide hormone, GRP; bombesin), а також фактори внутрішнього середовища Ш із залученням наповнення антрума, вміст протеїну в їжі. Рівень рН нижче 2,5 знижує синтез та секрецію G антральними G-клітинами. Гастрин, що секретується клітинами антрального відділу шлунку, на 90 % представлений G-17, тоді як G, що секретується у ДПК, є переважно G-34. Гастрин, що визначено натщесерце у сироватці крові, є переважно G-34, у той час як після харчової стимуляції різко зростає доля G-17, що досягає максимуму через 20 хвилин після їди. Якщо після харчової або іншої фізіологічної стимуляції не спостерігається збільшення рівня сироваткового гастрину, це свідчить про зниження кількості клітин та/або функціональної активності G-клітин [129, 138].

Таким чином, рівень сироваткового PG-І та G-17 здатні відображати кількісний та функціональний стан клітин СО Ш. Спектр цих патофізіологічних змін залежить від ураженого відділу Ш. Обмежений антральным відділом гастрит супроводжується пониженням сироваткових рівнів G-17, особливо після харчової стимуляції, а атрофія фундального відділу характеризується зниженням рівнів PG-I [69, 73, 101].

З метою оптимізації серологічної діагностики ХГ Р. Sipponen і співавт. запропонували використати «Гастропанель» (Бихит, Фінляндія), яка дозволяє визначити в сироватці крові комплекс показників: рівні G-17, PG-I та PG-ІІ, а також наявність антитіл, специфічних до Hp [253]. Відомо, що АГ не може бути надійно діагностований тільки на підставі гастроскопії з біопсією. Це пов'язано з тим, що при дослідженні декількох біоптатів з поверхнею у 2-3 мм2 неможливо оцінити стан і функцію усієї СО Ш, яка становить 80000 квадратних міліметрів. На додаток до цього, точність гастроскопії і гістологічного дослідження біоптата залежать від компетентності і завантаженості эндоскописта і морфолога. Ряд вчених вважає, що «Гастропанель» дозволяє діагностувати тяжкість і характер гастриту з тим же успіхом, як й гастроскопія з дослідженням біоптатів [108, 224, 262].

Існують дані про те, що рівень G-17 в сироватці крові залежить від наявності або відсутності запалення СО Ш (Hp-асоційований гастрит), від внутрішньошлункової кислотності і дії різних фізіологічних стимуляторів. Тому при розгляді рівня G-17 в сироватці крові як біомаркера стану СО антрального відділу шлунка необхідно одночасно враховувати ряд показників, таких, як наявність Нр-асоційованого гастриту і ступінь атрофії СО тіла шлунка [104, 131, 201].

У дослідженні E.V. Beloborodova та співавт. було встановлено, що при Hp-асоційованому гастриті є тенденція до зростання сироваткових рівнів G-17 і PG-I [108]. У дослідженнях S.Y. Lee та S. Massarrat S. було встановлено, що перманентна тривала гіпо- або ахлоргідрія призводить до надзвичайно високих рівнів сироваткового гастрину [196, 207]. За даними Ю.М. Степанова ізольована атрофія тіла шлунка (на тлі відсутності атрофії у антрумі) асоціюється з гіпергастринемією [80]. Така клінічна ситуація найбільш характерна для аутоімунного атрофічного гастриту [потом ]. Якщо в антральному відділі є супутні ознаки атрофії СО (мультифокальний атрофічний гастрит), тоді вміст G-17 в сироватці не зростає, і тестова панель показує низькі значення рівнів G-17 і PG-I в сироватці крові пацієнта [257].

У ряді досліджень, які були проведені у серверної Америці, країнах Європи та Азії, відзначався взаємозв'язок між зниженням сироваткових рівнів G-17, PG-I і збільшенням стадією атрофії СО, відповідно, антрального відділу і тіла шлунка [201, 247].

Зважаючи на відомі взаємозв'язки між морфологічним станом СО тіла і антрального відділу шлунка та секрецією, відповідно, G-17 і PG-I, приведені дані демонструють можливості неінвазивної діагностики атрофії за допомогою серологічних маркерів [193]. В той же час дискутабельним залишається питання про можливість використання результатів цього методу для обгрунтованого судження про ступінь ризику розвитку передракових змін СО Ш і РШ у конкретного пацієнта [104, 131].

Так, J.H. Nam та співавт. висловили точку зору про те, що знижені показники рівня G-17 і PG-I у сироватці периферичної крові у більшості випадків відображають лише наявність атрофії СО шлунка [224]. Концентрація PG-I дає можливість констатувати сам факт наявності атрофії СО тіла шлунка , але при цьому не дозволяє диференціювати стадію атрофії. Рівень G-17 має діагностичне значення тільки при вираженій атрофії СО антрального відділу. В той же час наявність легкої не завжди асоціюється зі змінами у концентрації сироваткового G-17.

Ряд авторитетних дослідників встановили взаємозв'язок між зниженням рівня сироваткового песиногену у Нр позитивних хворих на ХГ з ризиком розвитку шлункової неоплазії. Причому доведено, що цей ризик значно підвищується при наявності товстокишкової метаплазії [137, 160, 229].

Вчені з США G.H. Kim та співавт. у своєму дослідженні встановили, що у пацієнтів з Нр-асоційованим антральним гастритом при розвитку та прогресуванні атрофічних змін має місце достовірне зниження функціональної активності гастринпродукуючих клітин, що підтверджувалось зниженням сироваткових концентрацій G-17 [247]. У пацієнтів з мультифокальним хронічним атрофічним гастритом має місце функціональна недостатність, гастрин- та пепсиногенпродукуючих клітин. Автори доводять той факт, що функціональна недостатність антральної слизової спостерігається лише при морфологічних ознаках вираженої атрофії, функціональна недостатність СО тіла шлунка виявляється вже починаючи зі стадії слабко вираженої атрофії.

Зазначені факти обґрунтовують доцільність подальшого вивчення у пацієнтів з перебудовними змінами маркерів функціональної активності СО Ш G-17 і PG-I. На нашу думку, аналіз серологічних показників дозволить підвищить якість діагностики ХАГ.

1.4 Роль клітинного оновлення у формуванні та прогресуванні хронічного гастриту та остеоартрозу

Стало вже майже класичним твердження про те, що Нр індукує апоптоз клітин шлункового епітелію, і як наслідок - компенсаторне збільшення проліферативної активності. У ряді робіт висвітлений вплив Нр як на проліферацію, так і на загибель клітин шляхом апоптозу у СО Ш [7, 13, 80].

Сьогодні є визнаним, що хронічний запальний процес призводить до гіперпроліферації, яка, у свою чергу, пов'язана зі збільшенням ризику пухлинної трансформації [143, 280]. C. Mahu припускає, що за прискореної проліферації відбувається збільшення кількості клітин, які несуть можливі мутації. При цьому, часу для прискореного клітинного оновлення для ліквідації цих пошкоджень недостатньо [213].

Ще до визнання Нр провідним фактором у розвитку ХГ було відомо, що цей стан характеризується прискоренням процесів клітинного оновлення у СО Ш. Останні 10 років, завдяки широкому використанню у практиці імуногістохімічних методів досліджень чітко сформувалось твердження, що присутність Нр на СО Ш безпосередньо пов'язана зі збільшенням темпів проліферації [5, 52, 53]. У роботах Alzahrani S. було доведено, що успішна ерадикація бактерії нормалізує рівень проліферації [144]. Більшість досліджень такого типу розглядали зміни проліферативних процесів у антральному відділі шлунка - природному середовищі існування Нр, хоча пацієнти з Нр-асоційованим гастритом тіла мають подібні показники [157, 194].

Незважаючи на еволюцію у розумінні функціонування генів і білків
Сag А та Vag A патогенності ефект дії Сag А та Vag A-асоційованих генів на клітинний цикл не може бути оцінений однозначно [176]. На моделях Нр-інфекції, зокрема при зараженні монгольських піщанок: індукція гіперпроліферативної реакції є компенсаторною і вторинною у відповідь на підвищення рівня апоптозу, індукованого бактерією [242]. Крім того, на цих моделях було чітко продемонстровано роль гастрину як індуктора проліферації. Y. Cai та співавт. припускають, що прийом інгібіторів протонної помпи - базового засобу антигелікобактерної терапії, через зміну рівня гастрину може впливати на темпи проліферації [145, 146].

За думкою Kemmerly T. Нр безпосередньо не стимулює епітеліальну проліферацію. Більш імовірним є непрямий ефект впливу, наприклад, під час початкової індукції апоптозу, супроводжуваного гіперпроліферативною реакцією, або завдяки запаленим клітинам та/або медіаторам, пов'язаним з Нр-інфекцією [195].

Проліферація як параметр клітинного оновлення, вивчається тривалий час [252]. Маркери проліферації, які сьогодні використовуються, досить різноманітні по своїй чутливості та по трактуванню результатів. Слід зазначити, що поняття про темп проліферації може використовуватися лише при вивченні живих клітин, де оцінка заснована на здатності клітини до захоплення речовин, необхідних для синтезу ДНК у S-періоді клітинного циклу. До таких методик зараховують мітку з тимітидином, позначеним тритієм, мітку з бромдеоксиуридином і дослідження ядришкових організаторів у культурах клітин. Терміни «проліферативна активність» та «індекс проліферації» застосовуються при вивченні параметрів клітинної кінетики у зрізах тканини (заморожених або вилитих у парафін). До таких належать підрахунок мітотичного індексу за рутинних методів забарвлення, вивчення ядришкових організаторів у парафінних зрізах, виявлення специфічних антигенів клітинного циклу. Поява останньої групи маркерів (антигенів) була зумовлена стрімким розвитком імуногістохімії з можливістю отримувати моноклональні антитіла практично до будь-якого білка. Достатня простота і достовірність цих методик обумовила їх лідерство у наукових дослідженнях у наш час [52,53].

У зв'язку з бурхливим розвитком імуногістохімії останнім часом для практичного використання було запропоновано декілька маркерів. З найбільш широко використовуваних імуногістохімічних методів виявлення антигенів, специфічних для клітинного циклу, слід відзначити PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) - ядерний антиген проліферуючих клітин, відкритий [53]. PCNA становить собою ядерний негістоновий білок з масою 36 кілодальтон, котрий є допоміжним білком для ДНК-полімерази 5. PCNA бере участь не лише у проліферації клітин, але й у репарації ДНК після її ушкодження, що може, у ряді випадків, призвести до помилкової позитивної мітки PCNA, адже репарація відбувається і у фазі спокою клітинного циклу - GO. Крім того, експресія гену PCNA може бути індукована факторами росту (туморнекротизуючий фактор росту альфа та епідермальний фактор росту), а також онкогеном myb та антионкогеном p53, що також сприяє неоднозначному трактуванню результатів його експресії. Високий період напівжиття білка сприяє його виявленню імуногістохімічними методами протягом деякого часу після виходу клітини з циклу. Внаслідок цих причин більш надійним маркером для оцінки проліферації є білок Ki-67. Встановлено, що його матрична РНК існує у двох ізоформах, кодуючи протеїни з молекулярною масою 320 та 350 кілодальтон, що було встановлено методом імуноблотингу. Кодується одним геном, розташованим на 10-й хромосомі. Цікавою особливістю цього білка є те, що при вже достатньому його практичному застосуванні та чіткою асоціацією з проліферацією молекулярні механізми його участі у клітинному циклі достеменно не встановлено. Відомо, що білок локалізується у перинуклеолярних регіонах ядра поблизу сателітної ДНК гетерохроматинових районів. Білок не може бути екстрагованим з клітини при використанні 0,1 нормальної соляної кислоти, що вказує на його негістонову природу. С-фрагмент білка Кі-67 бере участь в організації структури хроматину. Існують відомості про те, що його роль у клітині полягає у реорганізації структури хроматину шляхом взаємодії з гетерохроматиновим протеїном І (НР І); це означає, що цей білок має потенційну можливість участі в експресії ряду генів, роблячи ДНК „відкритою” для читання інформації. Існують відомості, що експресія білка Кі-67 є абсолютно необхідною для проходження фаз клітинного циклу. Цей білок не бере участі у механізмі репарації ушкоджень ДНК. Експресія Кі-67 на парафінових зрізах робить цей маркер на сьогодні найбільш зручним для використання у дослідженнях.

Сьогодні виділяють 3 види смерті клітин: некроз, апоптоз і кінцеве диференціювання [5, 7, 52]. Апоптоз (грец. Аро - відділення + ptosis - падіння) - генетично програмований вид загибелі окремих клітин, що здійснюється з витратами енергії й синтезом білка de novo [149]. За морфологічними ознаками апоптоз істотно відрізняється від некрозу, при цьому головною особливістю є „закрита” форма загибелі клітин, без виходу цитозолю у міжклітинний простір при формуванні оточених мембраною щільних апоптозних тілець, що робить неможливим розвиток реакції запалення, характерне для некрозу. Унаслідок цієї особливості цілий ряд авторів називає апоптоз „альтруїстичним суїцидом”, розуміючи при цьому мінімальну шкоду для тканини при загибелі окремих клітин. Кінцеве диференціювання є мабуть однією з форм апоптозу.

Апоптоз - процес, який відбувається декількома стадіями: прийом сигналу - сприйняття рецептором-месенджером різного рівня - ядро - спрацьовування програми загибелі. Однак реалізація клітинної загибелі шляхом апоптозу можлива і у без'ядерних клітинах (наприклад, еритроцитах), що свідчить про те, що наявність ядра не є обов'язковим для реалізації програми смерті [252]. Безпосередня реалізація апоптозу також відбувається декількома етапами, що містять інтернуклеосомальну деградацію ДНК, маргіналію ядерного хроматину, формування блеббінгу - випинань цитоплазми з подальшим відшнуровуванням їх і формуванням апоптозних тіл - щільно запакованого ядерного хроматину, оточеного цитоплазмічною мембраною. У подальшому апоптозні тільця фагоцитуються тканинними макрофагами або навіть навколишніми клітинами.

Численні дослідження продемонстрували, що Нр збільшує рівень апоптозу епітеліальних клітин шлунка in vivo. Причому вплив бактерії на підвищення темпів апоптозу спостерігалося у найрізноманітніших групах, враховуючи дітей, дорослих, осіб з наявністю інфекції або її відсутністю. За даними різних дослідницьких груп апоптоз удвічі та більш збільшувався при інфікуванні у порівнянні з інтактною СО [121, 143]. У дослідженні А.М. Machado не було виявлено кількісного взаємозв'язку між рівнем колонізації (щільністю обсіменіння) й рівнем апоптозу [179]. Проте у роботі Ю.М. Степанова було встановлено, що у хворих на Нр-асоційований гастрит, показник розчинного sFas-антигену у сироватці крові хворих не стільки пов'язаний з наявністю бактерії у СО Ш, скільки залежить від ступеня обсіменіння Нр [80]. Автор вказує на відсутність різниці у концентрації сироваткового sFas між Нр-позитивними хворими з легким та помірним ступенем бактеріального обсіменіння СО Ш та Нр-негативними пацієнтами. Лише високий ступінь бактеріального обсіменіння асоціювався з вираженим надлишком сироваткового sFas. Що стосується різноспрямованого впливу СagА-позитивних і негативних штамів на темп апоптозу, також наявні суперечливі дані, спираючись на вже класичні уявлення про те, що СagА-позитивні штами Нр викликають більш тяжке ураження СО. Відомі данні про зв'язок Cag+ штамів з більш високим рівнем апоптозу [149], однак є повідомлення, що вказують на протилежний ефект [146]. Аналізуючи існуючі дані щодо механізмів запуску Нр-індукованого апоптозу A. Zulueta приходить до висновку, що вони досить суперечливі [242]. Головна складність точної їх диференціації на сьогоднішній день пов'язана з труднощами переносу моделей, досліджених in vitro, на живий організм.

Існує декілька шляхів запуску апоптозу. Запуск через рецептори клітини за участю системи „ліганд-рецептор”. Найбільш вивченим лігандом є FasL (Аро-1, CD95), який після зв'язування зі своїм рецептором (FasR) запускає активацію каспаз. FasL - ліганд, що належить до численного сімейства фактору некроза пухлин. Усі члени цього сімейства представлені трансмембранними білками, які позаклітинними ділянками взаємодіють з тримерами лігандів-індукторів. Взаємодія рецептора і ліганда призводить до утворення кластерів рецепторних молекул і зв'язування їх внутрішньоклітинних ділянок з адаптерами. Адаптер, зв'язавшись з рецептором, вступає у взаємодію з ефекторами - поки ще неактивними попередниками протеаз з сімейства ініціаторних каспаз [226]. Найбільш детально охарактеризована прокаспаза-8, рекрутована рецептором Fas через адаптер FADD. Утворюються комплекси FasL - Fas - FADD - прокаспаза-8. Подібні утворення, в котрих відбувається активація каспаз, названі апоптосомами, апоптозними шаперонами, або сигнальними комплексами, які індукують клітинну загибель (DISC-death-inducing signaling complex) [152].

Одним із ключових ланцюжків реалізації апоптозу у клітині є протеолітична активація каскаду каспаз - білків із сімейства цистеїнових протеаз, котрі специфічно розщеплюють білки у місцях локалізації аспарагінової кислоти. На основі структурної гомології J. Kania запропонував розподіляти каспази на підсімейства: а) каспази-1 (каспази 1, 4, 5); б) каспази-2 (каспаза-2); в) каспази-3 (каспази 3, 6-10) [154]. У залежності від стадії апоптозу їх поділяють на ініціаторні - які передають сигнал шляхом розщеплювання білків, та ефекторні - які беруть участь у деградації ДНК клітини. У результаті каспазного каскаду прокаспази трансформуються у свою активну форму, з поступовим переходом до активації ефекторних каспаз та інактивацією І (інгібітора CAD - caspase-activate Dnase - ферменту, що руйнує ДНК) за участю каспаз 3 або 7. Вільна CAD викликає міжнуклеосомальні розриви хроматину і призводить до утворення ферментів ДНК з молекулярною масою 180-200 пар нуклеотидів. Ці фрагменти за електрофоретичного розподілу в агарозному гелі дають характерні „сходинки ДНК”. Також відбувається руйнування білків, що беруть участь у регуляції цитоскелету і гальмування білків, що беруть участь у репарації ДНК, найважливішим з яких є полі-АДФ-полімераза [157].

Існує багато способів детекції клітин, перебуваючих у стані апоптозу. „Золотим стандартом” вважається використання електронної мікроскопії з винаходженням характерних картин, які відповідають стадіям апоптозу, в тому числі й наявність фагоцитованих апоптозних тілець [потом]. Однак даний метод складний у використанні. На сьогодні існує більше 100 маркерів, що визначаються імуногістохімічними методами. Більшість з них становлять білки, залучені до різноманітних етапів реалізації процесу клітинної загибелі. Для адекватного трактування отриманих результатів до вибору маркеру для дослідження потрібні певні вимоги. Краще, якщо детекція білка свідчитиме про вже незворотній процес апоптозу, що має місце при використанні ефекторних каспаз, найчастіше - каспази-3 [152, 226].

Висвітлені факти переконливо обґрунтовують провідну роль стану системи клітинного оновлення у механізмах розвитку ХГ. Інфекція Нр, активний запальний процес активізують у СО Ш як проліферацію, так і апоптоз [42]. У дослідженнях C. Lan доведено, що при атрофії, коли кількість шлункової паренхіми зменшена, гіперпроліферація необхідна для відновлення втрачених клітин [121]. За даними L. Gao aденокарцинома шлунка характеризується значним відставанням апоптозу від проліферації [158].

Останні роки активно вивчається впливи НПЗП на прискорення природної загибелі клітин шлункового епітелію ? НПВП-індукований апоптоз, який реалізується через активацію коспазного механізму [28]. В результаті знижується здатність місцевих чинників захисту СО Ш забезпечувати репарацію дрібних дефектів, які виникли в результаті травлення і під впливом НПВП [218].

1.5 Сучасні погляди на лікування та профілактику різних форм хронічного гастриту

Лікування ХГ здійснюється диференційовано, залежно від клініки, етіопатогенетичної і морфологічної форм захворювання, кислотоутворюючої функції шлунка [40, 46, 47, 63]. Після того, як світовою наукою була доведена центральна роль Hp у розвитку та прогресуванні ХГ, стала досить привабливою можливість втручання в цей процес шляхом проведення ерадикаційної терапії [93, 94, 142, 178, 275].

У більшості європейських країн лікування Hp-асоційованих захворювань базується на Маастрихстських консенсусах - рекомендаціях Європейської робочої групи з вивчення Hp. Сьогодні в Україні у клінічній практиці використовують Маастрихстські консенсуси ІІІ та ІV [11, 81, 133]. Прийнята у 2005 році Маастрихстська угода ІІІ складається із трьох основних розділів: розширення показань до ерадикації Hp; удосконалювання діагностики та лікування Hр-інфікованих пацієнтів; превенції некардіального РШ шляхом ерадикації Hр. Відносно лікування відзначається, що перша лінія терапії в більшості випадків повинна залишатися попередньою - ІПП + кларитроміцин + амоксицилін (у країнах, де рівень резистентності до метронідазолу перевищує 40 %) або метронідазол (у країнах з низькою резистентністю до метронідазолу). Потрійна терапія протягом 14 днів у порівнянні із семиденною потрійною терапією дозволяє підвищити рівень ерадикації на 9-12 %. Внесені також деякі зміни в першу лінію лікування залежно від резистентності Hp до кларитроміцину. Кларитроміцин не повинен застосовуватися, якщо резистентність до нього перевищує 15-20 %. Тому в країнах з високою резистентністю до кларитромицину та до метронідазолу доцільно відразу в якості першої лінії лікування призначати квадротерапію. Третій розділ консенсусу присвячений питанням попередження РШ шляхом ерадикації Hp. Було відзначено, що Hp - найбільш доведений фактор ризику некардіального РШ (рівень доказовості А). Некардіальна аденокарцинома асоціюється з Hp у середньому в 71 % випадків. Ерадикація Hр попереджає розвиток пренеопластичних змін у СО Ш, якщо вона не досягнута до гіпотетичної «точки неповернення» (рівень доказовості А). У випадку відсутності ерадикації після терапії першої лінії пропонується терапія другої лінії, яка містить ІПП у стандартній дозі 2 рази на день, препарат колоїдного вісмуту (120 мг 4 рази на день) та тетрациклін (500 мг 4 рази на день). У випадках невдалої першої та другої ліній лікування розглядають наступні варіанти «терапії порятунку»:

ІПП + амоксицилін у високих дозах (3 г/добу) протягом 10-14 діб;

ІПП + амоксицилін + рифабутін (або левофлоксацин) протягом 7-10 діб;

ІПП + субцитрат вісмуту + тетрациклін + фуразолідон протягом 7 діб.

Останні роки деякі вчені звертають увагу на проблему перебігу ХГ у постерадикаційному періоді [10, 38, 40, 133]. Це питання ґрунтується на тому факті, що специфічне хронічне запалення СО не зникає разом з елімінацією збудника [33]. Збереження запалення означає збереження ризику подальшого ушкодження СО. Даний стан сьогодні прийнято визначати як екс-гелікобактерний гастрит [38]. Інфільтрація нейтрофільними лейкоцитами супроводжується синтезом активних форм кисню («оксидантний стрес»), що приводить до прямого та опосередкованого, через цитокіни, ушкодження епітелію слизової, служить фактором ризику утворення виразок і ерозій. З іншого боку, тривалий вплив активних форм кисню приводить до необоротних ушкоджень ДНК, які накопичуються, та з часом створюють «стартовий майданчик» для розвитку РШ. У нормі нейтрофільна інфільтрація зникає лише через 1 місяць після успішної ерадикації. Трохи пізніше, шляхом активації апоптозу, зменшується кількість лімфоцитів і плазматичних клітин. Останніми піддаються редукції лімфоїдні фолікули власної пластинки: залози, розсунуті запальним інфільтратом, займають колишнє місце, зникає феномен «невизначеної атрофії». Ці процеси розвиваються асинхронно і відрізняються різною швидкістю редукції запалення [178].

У проспективному когортному дослідженні було встановлено, що вже через місяць після ерадикації Нр, найбільш виражено знижується активність гастриту при більш стриманих темпах редукції мононуклеарної запальної інфільтрації [275]. У дослідженні Y.H.Balaban зі співавт. було виявлено, що вираженість ознак хронічного запалення в СО зменшувалася повільніше у хворих на ХАГ, ніж при поверхневому гастриті. Поряд з регресом запального інфільтрату, відбувалося достовірне зниження індексу проліферації та індексу апоптозу в шлункових епітеліоцитах. Із клінічних позицій елімінація інфекції сприяє нормалізації темпів клітинного відновлення, дозволяє зупинити прогресування предракових змін СО Ш та зрештою є заходом профілактики РШ [113].

У дослідженнях С.І. Мозгового [53] та М.А. Лівзан [42] було доведено, що після ерадикації спостерігалось «зникнення» феномена невизначеної атрофії, який був пов'язаний зі зменшенням щільності запальної інфільтрації. Автори вважають, що розбіжність у даних відносно регресу атрофії у постерадикаційному періоді пов'язана з тим, що у ряді досліджень не були виключені пацієнти з феноменом невизначеної атрофії.

При відсутності Нр основним фактором, що визначає темп клітинного відновлення у СО Ш, стає мононуклеарний запальний інфільтрат, який реалізує програми апоптозу через систему Fasl-fasr міжепітеліального CD 8-лімфоцита та мукоцитів [78]. Аналізуючи результати гістологічного дослідження гастробіоптатів через 1 рік після ерадикації Нр, М.А. Лівзан виявила три варіанти перебігу гастриту: відновлення структури СО - повна редукція запальних змін відзначено у 13,2 % пролікованих; частковий регрес запальних змін - виявлено у 58,6 % хворих; збереження запальних змін - у 28,2 % пацієнтів [42]. Крім цього, імуногістохімічні показники клітинного оновлення епітеліоцитів у пацієнтів першої та третьої груп мали статистично достовірні відмінності (р<0,01). На підставі проведеного дослідження автор робить висновок, що ерадикація перш за все несе в собі потенціал нормалізації клітинного відновлення, що є безумовним заходом канцеропревенції. У даному дослідженні визнається гетерогенність перебігу ХГ після ерадикації Нр, яка визначається особливостями міжклітинних взаємодій запального інфільтрату та шлункового епітелію ще на етапі формування системи «Нр - СО Ш» [42, 78].

Збереження певний час запальної інфільтрації СО Ш обумовлює підвищення рівня сполук, які мають прямий канцерогенний ефект: ферменти перекисного окислення ліпідів, циклооксигенази-2 та індуцибельного окису азоту [33, 42]. Зазначені факти обґрунтовують необхідність у пацієнтів з екс-гелікобактерним гастритом включати у лікування курси муко/цитопротективної терапії, що дозволяє захистити клітини СО від дії негативних продуктів запалення. Група муко/цитопротекторів сьогодні включає кілька лікарських засобів, серед яких слід окремо виділити терапевтичні можливості субцитрату вісмуту. У численних дослідженнях показано, що субцитрат вісмуту утворює захисний шар на уражених ділянках СО, охороняючи її від впливу агресивних факторів, стимулює секрецію слизу й гідрокарбонату, інгібує активність пепсину, захищає епітеліальні фактори росту від розпаду, сприяючи регенерації клітин епітелію, поліпшує мікроциркуляцію, стимулює секрецію гастрозахисних простагландинів [63, 97, 105].

Накопичений протягом десятиліть досвід проведення ерадикації Нр та наступне спостереження за хворими з різними стадіями гастриту у постерадикаційному періоді дозволив виявити ще одну проблему. В умовах сформованої атрофії елімінація Нр не дозволяє розв'язати проблему контамінації СО Ш не гелікобактерними мікроорганізмами, до яких відносять Helicobacter spp., Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus. Зазначені мікроби не тільки підтримають хронічне запалення з усіма його наслідками, а й утворюють нитрозаміни, які несуть проканцерогенний потенціал [62, 70]. А.А. Кононов та співавт. висловлюють точку зору про те, що найбільш доцільно в такій ситуації використовувати курси терапії препаратами вісмуту. По-перше, не будучи антибіотиком, субцитрат вісмуту пригнічує активність бактеріальної флори без ризику формування резистентності, що успішно застосовується вже протягом багатьох років у стандартній ерадикаційній терапії. По-друге, в умовах персистенції запалення стають необхідними властивості вісмуту впливати на активність запального процесу, а саме зниження вмісту прозапальних цитокінів і наявність антиоксидантного ефекту [33]. Особлива увага приділяється сьогодні тому факту, що субцитрат вісмуту є найбільш потужним топічним антиоксидантом. За рахунок зв'язування вільних радикалів кисню він запобігає ушкодженню СО Ш і мутагенному впливу на ДНК клітин, що є профілактикою ульцерогенезу та РШ. За думкою Я.С. Циммерман, пацієнти з ХАГ потребують цитопротекторної терапії з підвищенням продукції слизу, простагландинів, поліпшенням мікроциркуляції у СО Ш [88].

Таким чином, аналіз даних літератури дозволяє говорити про важливу роль персистенції запалення як при Нр-негативному ХГ, так і після ерадикації Нр. Збереження запального інфільтрату вимагає адекватних лікувальних заходів, спрямованих на запобігання прогресування ХГ.

Згідно сучасних уявлень для лікування дуоденогастральног рефлюксу використовують антациди, які зв'язують жовчни кислоти у порожнині шлунка, прокінетики, які нормалізують гастродуоденальну моторику, та препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДХК). УДХК - єдина нетоксична жовчна кислота, внаслідок полярності молекули не володіє детергентними властивостями. Механізм дії УДХК полягає у конкурентному інгібуванні всмоктування токсичних жовчних кислот у кишечнику, що обумовлює створення гідрофільного (нетоксичного) пулу жовчних кислот [75].

РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих та методи клінічних досліджень

До початку обстеження усіх пацієнтів інформували про мету та суть дослідження, хворі обов'язково добровільно підписували інформовану згоду на участь у дослідженні згідно гельсінської декларації. При цьому хворим було роз'яснено, що відмова від участі у дослідженні не буде мати ніяких наслідків, і що вони можуть покинути дослідження у будь-який момент за власним бажанням без будь-яких наслідків.

На першому етапі роботи було проведено ендоскопічне дослідження верхнього відділу травного каналу у 1262 пацієнтів з ОА, які отримували НПЗП- терапію: 871 (68,7 %) жінок та 391 (31,3 %) чоловіків у віці від 43 до 64 років (середній вік - (54,5±4,3) роки). Також езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) проведена у 925 пацієнтів без патології суглобів. Підставою для проведення ЕГДС у зазначених хворих були: наявність диспепсичних скарг, болючість при пальпації живота, схуднення, онкопошук, наявність в анамнезі ПВ, ХГ, а також дані про РШ у найближчих родичів. За показаннями біопсія СО Ш під час ендоскопічного дослідження була виконана у 51,8 % (658/1262) хворих з ОА та у 44,3 % (410/925) без супутньої патології.

На другому етапі дослідження проведене комплексне проспективне обстеження 507 пацієнтів у віці від 37 до 65, середній вік (51,5±4,32) років, в тому числі 310 жінок та 197 чоловіків. Усі пацієнти розподілені на 2 клінічні групи: І групу склали 357 хворих на ОА в поєднанні з ХГ (232 жінки та 125 чоловіка, у віці від 40 до 65 (54,3±3,61) років), ІІ групу - 150 пацієнтів з ХГ без супутньої патології (86 жінок та 64 чоловіка, у віці від 37 до 65 (51,3±2,10) років).

Для порівняльного аналізу показників, що вивчалися, обстежено 25 осіб, у яких за даними комплексного клінічного, лабораторного та інструментального дослідження патології не виявлено.

Розподіл обстежених хворих за гендерним та віковим складом представлено у табл. 2.1.

Таблиця 2.1 Характеристика обстежених хворих за віком і статтю

З наведених даних видно, що більшість обстежених з поєднанням ОА та ХГ знаходилась у середньому, працездатного віці - від 50 до 60 років. Проте ХГ частіше був діагностований у віковому діапазоні від 40 до 50 років. Даний факт підтверджує точку зору про те, що ХГ починає формуватися у молодому віці та може тривати багато років. Серед хворих обох груп домінували жінки, 65,0 % та 57,3 % у І та у ІІ групі, відповідно. Зазначений факт скоріше пов'язаний з тім, що жінки частіше звертаються за медичною допомогою та надають згоду на всебічне дослідження, ніж чоловіки.

У пацієнтів основної групи тривалість клінічних ознак ОА у переважної кількості складала 1-5 років, а на ХГ пацієнти частіше страждали від 5 до 10 років (табл. 2.2). При аналізі послідовності виникнення захворювань встановлено, що у більшості - 290 (81,2 %) пацієнтів, спочатку був діагностований ХГ, до якого згодом приєднувався ОА.

Таблиця 2.2 Розподіл хворих за тривалістю захворювання

Рідше, у 67 (18,8 %) випадках, встановлення ОА передувало ХГ. Цей факт пов'язаний з тією обставиною, що ХГ, як правило, виникає в молодому віці, а ОА характерний для середньої і старшої вікових груп. У той же час, ХГ тривалий час може протікати безсимптомно, коли ж пацієнти звертаються за медичною допомогою, в них нерідко діагностуються атрофічні зміни в СО Ш. Саме в таких випадках ОА був діагностований раніше, ніж ХГ.

Клінічні особливості перебігу ОА та ХГ аналізувалися з урахуванням синдромологічного принципу. Клінічне дослідження складалося з аналізу скарг, анамнестичних даних, огляду хворих за традиційними методами.

Діагноз ОА встановлювався на підставі рекомендацій Коваленка В.М. та Борткевича О.П. [ ], Наказу МОЗ України № 676 від 12.10.2006 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю Ревматологія» та Європейської асоціації за клінічними та економічними аспектами ОА, 2014 [30, 71, 107]. Клінічними критеріями ОА були: біль у суглобах, який виникав або посилювався при фізичному навантаженні, крепітація при активних рухах, ранкова скутість менше 15 хвилин, деформації або зміни установки суглобів. Аналіз інтенсивності больового синдрому та ступеня функціональної недостатності у суглобах оцінювали за функціональним індексом WOMAC. Для цього застосовували візуальну аналогову шкалу (ВАШ), яка є лінійкою в 10 см з нанесеними на ній міліметровими діленнями. Початкова крапка лінії означає відсутність болю (0), кінцева ? нестерпний біль (10). Пацієнтів просили відмітити рівень болю точкою на шкалі.

Обстежено суглоби: колінні, гомілково-ступеневі, плечові, дрібні суглоби кистей, стоп. Виділяли наступні форми ОА: моно-, оліго-, поліартроз, переважну локалізацію процесу, безвузликову та вузликову форми, рентгенологічну стадію, функціональну здатність хворого.

Рентгенологічними критеріями ОА слугували: звуження суглобової щілини, субхондральний склероз і остеофіти. За рентгенологічними даними частіше спостерігали І та ІІ стадії ОА - у 128 (35,8 % ) та 162 (45,4 %) хворих, відповідно; у інших пацієнтів 67 (18,8 %) - зафіксована ІІІ рентгенологічна стадія захворювання. Осіб з найбільш тяжкою IV стадією ОА до дослідження не залучали.

Рис. 2.1. Рентгенологічні стадії ОА у обстежених пацієнтів.

Тобто, до клінічного дослідження були переважно залучені особи з І та ІІ рентгенологічними стадіями, помірним больовим синдромом та проявами поліартриту.

Діагноз ХГ встановлювався у відповідності до Наказу МОЗ України № 1051 від 28.12.2009 [72].

2.2 Інструментальні методи дослідження

Макроскопічний стан СО ЕГДЗ визначали за допомогою відеоезофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) на апараті “Olympus” GIF Q180 (Японія) з урахуванням показань і протипоказань відповідно до відомих рекомендацій [76, 86]. Головними завданнями ендоскопічного дослідження були оцінка стану СО верхнього відділу травного каналу, верифікація діагнозу, отримання біопсійного матеріалу для цитологічного та гістологічного дослідження СО тіла та антрального відділу шлунка, а також забір шлункового вмісту для біохімічного аналізу.

Дослідження проводилося натще. Кожен пацієнт був проінформований про мету, методику проведення дослідження, у всіх було взято інформовану згоду. Під час проведення ЕГДС оцінювалися забарвлення, протяжність стравоходу, його просвіт, стан слизової та її складок, рівень розетки кардії і шлунково-стравохідного переходу (Z-лінія), стан нижнього стравохідного сфінктеру, наявність кили стравохідного отвору діафрагми. Ступінь ерозивно-виразкового ураження СО стравоходу оцінювалася за Лос-Анжелеською класифікацією (1998), згідно з якою виділяють 4 ступеня езофагітів [172]: