Хронічний гастрит у хворих на остеоартроз: клініко-прогностичні, морфо-функціональні та терапевтичні аспекти

Різке зниження рівня глікопротеїну у шлунковому вмісті послужило підставою для розробки математичної моделі прогнозування ризику розвитку ерозій, індукованих прийомом НПЗП у хворих на ХАГ у поєднанні з ОА. У результаті проведеного ROC-аналізу доведено, що хворі на ХАГ в поєднанні з ОА, які отримують протизапальну терапію, з рівнем глікопротеїну ?0,047 мг/мл у шлунковому вмісті мають високий ризик розвитку ерозивних уражень СО Ш. Даний діагностичний критерій має діагностичну чутливість - 87,1 % та діагностичну специфічність - 80,0 %.

Міжнародна група з вивчення атрофії, в яку ввійшли авторитетні вчені M. Rugge, P. Correa, M.F. Dixon та ін. запропонувала виділяти два основні типи атрофії: неметапластичний і метапластичний [163]. У цій класифікації було уточнено визначення атрофії - це не тільки зменшення кількості залоз, а й зменшення залоз, властивих даній зоні СО Ш. Зазначений факт дає підставу вважати, що при наявності у біоптаті кишечної або пілоричної метаплазії патологоанатом повинен діагностувати атрофію. Дана класифікація дозволяє більш ефективно стратифікувати пацієнтів з ризиком розвитку некардіального РШ. Як метапластична, так і неметапластична атрофія характеризуються згідно трьом ступеням тяжкості. Морфологічними критеріями тяжкої атрофії вважають втрату більше 60 % залоз, помірної - втрату 30-60 % залоз і легкої - менше 30 % залоз.

Згідно сучасних уявлень під метаплазією розуміють перетворення одного різновиду тканини в іншу, відміну від першої морфологічно та функціонально при збереженні її основної видової приналежності [15, 45, 51, 186, 205]. Метаплазія являє собою непухлинну зміну клітинного фенотипу, що звичайно виникає у відповідь на персистування несприятливих умов навколишнього середовища. Змінений фенотип є наслідком соматичних мутацій стовбурових клітин або епігенетичних змін, що приводять до порушеного диференціювання клітин потомства. Наступне виникнення зміненого фенотипу як домінуючої популяції є результатом селекційного тиску, наданого зміненим мікросередовищем [161]. Таким чином, метаплазію можна розглядати як потенційно оборотну зміну, при якій диференційовані типи клітин заміщаються іншими диференційованими типами клітин, звичайно краще пристосованими до змінених умов середовища. У той же час метаплазія порушує нормальну функцію тканини та робить можливим подальше її перетворення в пухлину [166].

У СО Ш КМ являє собою перехід від шлункового епітеліального фенотипу до тонкокишечного (повного) або товстокишечного (неповного) епітеліального фенотипу. Поняття повна та неповна метаплазія характеризують повноту відтворення кишечного фенотипу клітин, а терміни тонко- і товстокишечна ? відображають спеціалізацію [2, 64, 68].

За даними O.O. Olaofe повна КМ не має спільних морфологічних ознак з дисплазією, можливо тому даний тип не відносять до передракових змін [223]. Крім того, тонкокишечний епітелій, який утворює ділянки метаплазії, взагалі мало схильний до малігнізації. Так, широко відомим фактом є велика рідкість раку тонкої кишки. Регуляція проліферації та апоптозу в епітеліоцитах при товстокишечній метаплазії сильно порушена, у деяких з них виявляється мутація гена р53, що дозволяє даним клітинам піддатися подальшому переродженню під впливом різних мутагенів, аж до злоякісного, оскільки вони захищені від апоптозу [280]. S. Olmez зі співавт. висловлюють думку про те, що маркером підвищеного ризику виникнення РШ є не стільки тип КМ, скільки площа заміщення шлункового епітелію [263]. Це обумовлено можливістю абсорбувати та депонувати вогнищами повної КМ ряд потенційних канцерогенів у шлунку [184]. Отже, найважливішими факторами, що сприяють розвитку РШ у хворих на КМ, є неповний її тип і велика площа заміщення шлункового епітелію [106, 175, 237].

Шлункова епітеліальна дисплазія припускає наявність епітелію з вираженими клітинними та структурними аномаліями і високою схильністю до неопластичної трансформації, незалежно від наявності або відсутності метаплазії. Природа дисплазії дотепер остаточно не з'ясована. Відомо, що ділянки з епітеліальною дисплазією можуть виявлятися в навколо РШ кишечного типу в деяких, але не в усіх випадках. Даний факт дає підставу припустити можливість прогресії дисплазії в карциному, подібно розвитку колоректального раку з аденоми. Більшість авторитетних дослідників розцінюють дисплазію епітелію, особливо, важку, як облігатне явище на етапі існування раку in situ [42, 52, 148, 177].

Для класифікації дисплазії у практичній роботі переважно використовують її розподіл на низьку та високу. При цьому виявлення у пацієнта дисплазії високого ступеня вважається облігатним передраком. Виявлення дисплазії низького ступеня вимагає ретельного перегляду декількома патологами та динамічного спостереження за пацієнтом [13, 34, 233].

В останні роки великий інтерес викликає вивчення патогенних (токсигенних) властивостей бактерії [182, 197]. Патогенність Нр обумовлена здатністю продукувати специфічні чинники (білки) [189, 238]. Вважають, що саме ці білки забезпечують ряд властивостей, які захищають бактерію від кислого середовища шлунка, забезпечують адгезію, приводять до запальної реакції СО Ш [261, 267]. Встановлено, що феномен хемотаксису нейтрофілів після активації IL-8 цитокінового сигнального каскаду більш виражений в CagA-, VacA-позитивних штамів. Однак, в останні роки були відкриті нові гени бактерії і, відповідно, їх продукти. У зв'язку з цим спектр чинників патогенності Нр розширився [109, 153].

Для пояснення відмінностей в клінічних наслідках інфікування висунута гіпотеза про те, що одні штами Hp більш вірулентні, ніж інші. Деякі дослідники встановили, що різний перебіг інфекції може бути пов'язаний з відсутністю або наявністю в штамах Нp експресії цитотоксин-асоційованого гену СagА [203, 210]. Однак у роботах Gonzбlez L та співав. було показано, що він однаково часто спостерігається і при дуоденальній виразці, і при РШ [128]. За даними Kita M. та співавт. ген вакуолізуючого цитотоксину VacА був присутній в усіх обстежених хворих на РШ, але його експресія була зафіксована тільки в половині випадків [261]. Існують дані, що тільки інфекція з експресією підтипу VacА асоціюється з виникненням виразки або РШ, але цей факт піддається сумніву [267].

За даними Song H. ретроспективний аналіз зразків сироватки крові пацієнтів, які згодом захворіли на РШ, вказував на можливий взаємозв'язок цих протеїнових субстанцій з розвитком аденокарциноми [98]. Зростає число доказів того, що в осіб, інфікованих штамами Нp, які експресують VacА і/або CagА, вища вірогідність розвитку пептичної виразки або РШ, ніж у осіб, інфікованих VacА/ CagА-негативними штамами [238].

Робота Fujiya K. свідчить про те, що атрофія СО Ш може бути результатом прямого бактерійного ушкодження або наслідком запальної / імунної відповіді організму хазяїна на інфікування [98]. Пряме ушкодження епітелію бактерійними продуктами не пояснює розвитку атрофії залоз, оскільки колонізація обмежена поверхневим і ямковим епітелієм. Частіший розвиток атрофії СО Ш при інфікуванні VacА/CagА-позитивними штамами також не припускає обов'язкової участі прямого бактерійного ушкодження СО Ш. Подібні «прозапальні» штами сприяють розвитку аутодеструкції епітелію шляхом індукції викиду протеаз і реактивних кисневих метаболітів запальними клітинами. В той же час встановлено, що близько половини безсимптомних пацієнтів інфіковані саме більш вірулентними штамами Нp (СagА+, IceА+) [210, 261].

У дослідженнях B. Annibale доведена кореляція між активністю вакуолізуючого цитотоксину і наявністю гена СagА [118]. Проте гени VacА і СagА розташовані в двох різних локусах хромосоми Hp, і мутація CagА, що призводить до втрати експресії протеїну CagА, не порушує продукцію цитотоксину. Окрім здатності викликати розвиток вакуолей в клітинах-мішенях, описана здатність VacА до індукції апоптозу [182].

За даними Y.Q. Zhao штами Hp, які експресують VacА, частіше зустрічаються серед пацієнтів з дуоденальною виразкою, ніж серед пацієнтів з поверхневим гастритом [280]. Однак, на відміну від генів СagА і Сag РАІ, VacА є практично у всіх штамів Hp. У дослідженні F. Wang було встановлено, що відмінності між штамами з наявністю й відсутністю цитотоксичної активності залежать від варіацій у структурі гена VacА [181]. Оскільки обидва протеїни імуногенні, у інфікованих осіб зазвичай розвивається системне і місцеве вироблення специфічних антитіл, і тому, їх виявлення свідчить про інфікування CagА- або VacА- експресуючими штамами Hp [135]. Є літературні дані про високу частоту виявлення сироваткових анти-CagА IgG у пацієнтів з РШ [153]. Дуже цікавим є дослідження R. Suriani та співавт., які вивчали наявність сироваткових антитіл до протеїнів CagА і VacА у 90 пацієнтів з РШ і у 90 осіб контрольної групи з метою встановлення ролі цих протеїнів як додаткового фактора ризику розвитку РШ в осіб, інфікованих Hp [176]. Найбільш значущим результатом цього дослідження було виявлення асоціації між наявністю антитіл до протеїнів CagА і VacА і підвищеним ризиком розвитку РШ. Автори виявили двократне підвищення ризику розвитку РШ у пацієнтів з наявністю анти-CagА і анти-VacА сироваткових антитіл. Наявність антитіл тільки до VacА або тільки до CagА асоціювалася з посиленням ризику РШ в 1,6-1,7 рази. У цитованому дослідженні у 97,4 % пацієнтів з наявністю РШ виявлялися сироваткові анти-CagА або анти-VacА антитіла методом вестерн-блотингу, у той час як у контрольній групі частка таких пацієнтів склала 84,5 %. Серонегативними відносно досліджуваних антитіл виявилися 2,6 % пацієнтів із РШ і 15,5 % осіб контрольної групи. Ризик захворювання значно збільшувався у Hp-інфікованих пацієнтів молодше 50 або 65 років, але не у пацієнтів старше ніж 65 років. VacА-серопозитивность асоціювалася зі збільшенням ризику розвитку РШ у осіб молодше 65 років в 2,33 рази. У відношенні CagА-серопозитивності відзначена тенденція до достовірного збільшення ризику захворювання РШ також у осіб молодше 65 років. На відміну від цього, у пацієнтів старше 65 років не відзначалося достовірних відмінностей між VacА-, CagА-позитивними пацієнтами із РШ і контрольною групою.

B. Annibale та співавт. встановили, що серед Hp-інфікованих пацієнтів, що страждають на РШ, CagА-серопозитивність виявлялася значно частіше, ніж при невиразковій диспепсії [118]. H. Nishikawa та співавт. повідомляють про підвищений ризик розвитку РШ у пацієнтів з наявністю анти-CagА IgG [189]. Проведений аналіз більш десяти досліджень, присвячених цьому питанню, свідчить про відсутність переконливої доказової бази відносно взаємозв'язку між VacА штамами і РШ, у той час як на зв'язок між CagА штамами і РШ вказується в переважній більшості досліджень [106]. Зазначені факти обумовлюють доцільність визначення серотипів Нр хворих з різними морфологічними типами ХГ, що може дозволити визначити серед них осіб з підвищеним ризиком розвитку РШ.

Проведене нами дослідження факторів вірулентності Hp дозволили скласти антигенні бактеріальні профілі в залежності від морфологічних змін СО Ш. Так, серед пацієнтів з НАГ переважав анти-UreЕ IgG, який був встановлений у 24 (75,0 %) пацієнтів, далі у порядку зменшення визначалися IgG до джгутикового антигену Hp масою 35 кДа, анти-UreН IgG та анти-UreА IgG: у 6 (18,8 %) та у 5 (15,6 %) хворих, відповідно. Анти-VacА IgG був встановлений у 3 (9,4 %) хворих, а CagА серед хворих даної підгрупи був відсутній.

При легкої стадії атрофії СО Ш найчастіше мали місце анти-UreЕ та анти-UreН IgG, IgG до джгутикового антигену Hp масою 35 кДа у 63,7 % та у 22,2 % хворих, відповідно. Дали в порядку убивання були зафіксовані IgG до джгутикового антигену Hp масою 35 кДа, анти-UreА IgG, анти-VacА IgG, анти-UreА IgG та анти-CagА IgG.

Важка атрофія СО Ш найчастіше мала анти-UreЕ та анти-UreН IgG: у 55,6 % та у 42,0 % хворих, відповідно. Важливим був той факт, що серед хворих з важкою атрофією доля пацієнтів з анти-CagА та анти-VacА IgG була найвищою, порівняно з НАГ та початковою атрофією.

На підставі антигенних властивостей бактерії ми виділяли 4 серотипи Hp: серотипи I (CagА+; Vaca+), серотипи Іa (CagА+; VacА-), серотипи Іb (CagА-; VacА+) та серотип I (CagА-; VacА-).

При важкій атрофії І серотип зафіксовано у 2,1 раза частіше (11,1 % порівняно з 5,2 %, 2=21,22, р=0,014), а Іa серотип - у 4,3 раза частіше (11,1 % проти 2,6 %, 2=18,41 р=0,001), ніж при легкій атрофії. Іb серотип також домінував у хворих з ХАГ: при початковій атрофії був зафіксований у 1,7 раза (15,9 % порівняно з 9,4 %, 2=9,21, р=0,011) та у 2,8 раза (15,9 % порівняно з 5,6 %, 2=18,09, р=0,012) частіше, ніж при НАГ та важкій атрофії відповідно. Наявність у хворих ерозивних уражень не залежала від частоти виявлення високо вірулентних серотипів Hp (І, Іа та Іб) (р>0,05).

При проведенні кореляційного аналізу між високовірулентними серотипами Hp та патогістологічними показниками при тяжкій атрофії кореляційний зв'язок був зафіксований між (CagА+; VacА-) серотипом та неповною КМ (r=0,54, р<0,05). У хворих з легкою атрофією взаємозв'язок був зафіксований між (CagА-; VacА+) серотипом та атрофією антрального відділу шлунка (r=0,51 р<0,05).

Таким чином, у розвитку НПЗП-індукованого ХГ у хворих на ОА, на відміну від ізольованого ХГ, інфекція Нр не відіграє провідної ролі. Формування НАГ та легкої атрофії у хворих основної групи характеризується пангастритом, на відміну від пацієнтів групи порівняння, у яких спостерігались ознаки антрального гастриту. ХАГ, порівняно з НАГ значно частіше асоціюється з високовірулентними (CagА+; VacА-) та (CagА-; VacА+) серотипами Нр.

Проблема ранньої та точної діагностики ХАГ, асоційованого з інфекцією Hp, є наріжним каменем профілактики РШ [69, 73, 79]. Не викликає сумнівів той факт, що патогістологічна діагностика є «золотим стандартом» діагностики атрофічних процесів у СО Ш. Проте біопсійна діагностика не дозволяю оцінити морфологічний СО Ш у цілому. Дослідження різних авторів, що проводяться протягом останніх десятиліть, підтвердили, що атрофічний фундальний гастрит може бути успішно діагностовано за допомогою вимірювання сироваткових рівнів PG-І. Що стосується антрального атрофічного гастриту, то його діагностика за допомогою неінвазивного серологічного методу заснована на вимірі сироваткових концентрацій G-17 [69,73,74].

З метою підвищення якості діагностики атрофії СО Ш ряд авторів вважає доцільним визначати рівень сироваткового PG-І та G-17 [101,234]. У шлункової тканини виявлено сім різних ізоформ PG. З цих семи изоформ п'ять складають групу PG-1, інші два - групу PG-2. PG-1 синтезується виключно у головних шлункових залозах та у шийкових мукоцитах тіла шлунка. PG-2 синтезується в залозах всіх відділів СО Ш та, в деякій мірі, в брунерових залоз залозах ДПК. Більшість пепсиногенів секретується в просвіт шлунка, де вони метаболізуються в активний пепсин. Невелика частина цих проензімів потрапляє в кровотік, завдяки чому і можливо їх виявлення в сироватці крові. При ХАГ, який уражає тіло шлунка, сироваткові рівні PG-1 знижуються, в той час як рівні пепсиногену-2 залишаються стабільними або знижуються незначно [69, 73].

При інфікуванні Hp розвивається гострий гастрит, який в короткі терміни набуває хронічного перебігу. Топографія хронічного Hp-асоційованого гастриту варіює у різних пацієнтів: у одних розвивається антральний гастрит, у інших - гастрит тіла шлунка, а в ряді випадків запальне ураження захоплює СО Ш на всьому протязі з розвитком пангастриту. Причина таких індивідуальних топографічних відмінностей неясна, але можливо, це обумовлено генетичними факторами та шлунковою кислотністю. Вроджена схильність до високої кислотної продукції (збільшення маси парієтальних клітин або індивідуальна особливість відповіді на запалення), ймовірно, сприяє виникненню НАГ та ПВ.

Таким чином, застосування серологічних G-17 та РG-1 може розглядатися як адекватний додатковий маркер атрофічних змін у СО Ш.

Проведений нами аналіз інкреторної функції шлунка свідчить про те, що формування та прогресування атрофії СО антрального відділу та тіла шлунка асоціюється з поступовим зниженням G-17 та РG-1 відповідно. При НАГ середні значення G-17 та РG-1 становили (15,14±1,57) пмоль/л та (94,01±11,7) мкг/л відповідно, що значно не відрізнялось від показників у групі контролю. При І стадії атрофії в антрумі вміст G-17 дорівнював (12,22±1,62) пмоль/л, а при мінімальній атрофії у тілі шлунка рівень РG-1 становив (42,22±4,10) мкг/л. Середні значення G-17 між НАГ та І стадією атрофії в антрумі не відрізнялися (р>0,05), проте вже при мінімальній атрофії у тілі шлунка спостерігалося значне (у 2,2 рази) зниження РG-1 у порівнянні з НАГ (р<0,01). У хворих на ХГ з ІІ стадією атрофії в антрумі концентрація G-17 становила у середньому (8,64±0,71) пмоль/л, що було у 1,7 рази нижче, ніж при НАГ (р<0,01). При ІІ стадії атрофії у тілі шлунка середній рівень РG-1 становив (27,02±2,01) мкг/л, що було у 3,5 рази (р<0,001) та 1,5 рази (р<0,05) нижче, ніж при НАГ та при І стадії атрофії, відповідно. Розвиток вираженої атрофії СО Ш супроводжувався різким зниженням сироваткових концентрацій G-17 та РG-1: (4,29±0,31) пмоль/л та (12,89±1,95) мкг/л, відповідно. При даній стадії атрофії концентрація G-17 та РG-1 у сироватці значно (р<0,01) знижувалась порівняно з НАГ та попередніми стадіями атрофії.

При проведенні кореляційного аналізу було виявлено зворотній кореляційний взаємозв'язок між концентрацією G-17 у сироватці крові та І стадією атрофії в антрумі - (r=-0,57; р<0,05), та ІІ стадією атрофії в антрумі - (r=-0,55; р<0,05), та ІІІ стадією атрофії в антрумі - (r=-0,62; р<0,05). Між концентрацією PG-1 у сироватці крові мав місце зворотній кореляційний взаємозв'язок з І стадією атрофії (r= -0,53; р<0,05), ІІ стадією атрофії (r= -0,51; р<0,05) та ІІІ стадією атрофії - (r= -0,63; р<0,05).

З'ясовано, що вже при І та ІІ стадіях атрофії в антрумі у 10,4 % та 35,9 % пацієнтів, відповідно, мала місце декомпенсація гастринпродукуючих клітин (рівень G-17<5,0 пмоль/л). Декомпенсація функції головних клітин шлунка (рівень PG-1<25мкг/л) спостерігалася у 26,9 %) та у 43,6 % пацієнтів, відповідно, при І та ІІ стадіях атрофії у тілі шлунка. Зазначений факт дає підставу свідчити про те, що у даної категорії хворих можуть мати місце більш виражені атрофічні зміни СО шлунка, ніж ті, які виявлені під час морфологічного дослідження.

Отримані результати вказують на те, що вже при І та ІІ стадіях атрофії в антрумі у 10,4 % та у 35,9 % пацієнтів, відповідно, має місце зниження функціональної активності гастринпродукуючих клітин. Декомпенсація функції головних клітин шлунка спостерігається у 26,9 % та у 43,6 % хворих при І та ІІ стадіях атрофії у тілі шлунка, відповідно. Даний факт дає підставу висловити точку зору проте наявність вираженої атрофії у відповідному відділі шлунка.

Ключове клінічне значення серологічної гастробіопсії полягає у можливості визначення серед пацієнтів із слабкою та помірною атрофією СО Ш групу осіб з підвищеним ризиком розвитку дистального РШ. Проте, отримані дані доводять, що дослідження лише G-17 та PG-1, без морфологічного дослідження, не дозволяють переконливо свідчити про наявність та вираженість атрофічних змін у СО Ш. Те пов'язано тим, що при початкових стадіях атрофії у частини хворих зберігається нормальний рівень сироваткових G-17 та PG-1 при АГ в поєднані з ОА.

Нажаль результати нашого дослідження не співпадають з роботами, які були проведені на рубежі XX та XXI століть. У цей період відомий фінський вчений та його послідовники встановили, що у сироватці крові показники G-17 та PG-1 значно знижуються вже при початкових стадіях атрофії. На підставі цих досліджень автори розробили скринінгову «Гастропанель», метою котрої було ране виявлення ХАГ та, як наслідок, запобігання розвитку РШ. Проте, через деякій час було визначено, що при початкових стадіях атрофії в антральному відділі та у тілі шлунка значення G-17 та PG-1 не знижуються, до тих критеріїв, які запропоновані P. Sipponen зі співавт. [253]. В той же час набуває актуальності розробка критеріїв зазначених показників на етапах формування та прогресування шлункової атрофії.

Отримані дані дали підставу для створення системи прогнозування ризику розвитку некардіального РШ у хворих на ХАГ в поєднанні з ОА. За допомогою ROC-аналізу було визначено інтервали значень показників G-17 та PG-1 залежно від морфологічної стадії атрофії в антрумі та тілі шлунка.

Запропоновано визначати чотири категорії, які характеризують ризик розвитку РШ. Стадія 1 - ризик відсутній, рівень G-17 >7,3 пмоль/л, а рівень PG-1 >62,7 мкг/л; стадія 2 - ризик низький, рівень PG-1 повинен бути у діапазоні 40,2-62,7 мкг/л при тому, що рівень G-17 повинен бути >7,3 пмоль/л; стадія 3 - помірний ризик, встановлюється, коли значення PG-1 перебувають у діапазоні від 17,1 до 40,1 мкг/л або рівень G-17 - у діапазоні від 3,6 до 7,3 пмоль/л; стадія 4 - високий ризик, встановлюється при G-17<3,6 пмоль/л або при рівні PG-1<17,1 мкг/л.

Таким чином, розвиток та прогресування атрофії СО антрального відділу та тіла шлунка характеризуються поступовим зниженням інкреторної функції гастрин - та пепсиноген продукуючих клітин. Запропоновані критерії додаткові маркери прогнозування ризику розвитку некардіального РШ у хворих на ХАГ в поєднанні з ОА.

Тривале спостереження за хворими на неповну КМ та дисплазію свідчать про те, що в одних випадках зазначені стани десятиріччями існують без прогресування, а в інших - з моменту встановлення передраку до розвитку аденокарциноми проходить менш одного року [58, 65]. Іспанські вчені C.A. Gonzаlez зі співавт. визначають, що механізми трансформації шлункової метаплазії у РШ остаються до кінця не визначенми. В результаті 12 річного спостереження за 649 хворими на ХАГ та передканцерозоні зміни шлункового епітелію автори роблять висновок про те, що наявність неповно є КМ є найбільш значним фактором ризиком розвитку шлункової неоплазії [187]. Існують дані про те, що дисрегенераторні зміни у шлунковому епітелію перш за все пов'язані з порушеннями у системі клітинного оновлення. У клінічних та експериментальних дослідженнях було показано, що дистальний РШ асоціюється зі значним підвищенням проліферативної активності на тлі зниженої відповіді з боку апоптозу. Тому питання прогнозування РШ серед пацієнтів з уже сформованими КМ та дисплазію шляхом аналізу маркерів проліферації та апоптозує актуальним.

При НАГ у хворих основної групи ІП та ІА знаходились у діапазоні від 26,1 % до 33,2 %, у середньому (29,11,81) % (p<0,001 порівняно з групою контролю) та у діапазоні від 38,7 % до 49,2 %, у середньому (44,83,95) % (p<0,001 порівняно з групою контролю). У хворих основної групи на ХАГ без метаплазії шлункового епітелію ІП перебував у діапазоні від 26,8 % до 37,5 %, у середньому (31,22,14) % (p<0,001 порівняно з групою контролю), а ІА - у діапазоні від 43,1 % до 62,1 %, у середньому (52,13,17) % (p<0,001 порівняно з групою контролю). Зіставлення показників клітинного оновлення у СО шлунка при НАГ та ХАГ) та у діапазоні від 45,6 % до 60,3 % (у середньому (53,23,12) %), відповідно. У вогнищах дисплазії у пацієнтів основної групи показники ІП перебували в діапазоні від 74,7 % до 85,1 %, у середньому 80,25,23) % (p<0,001 порівняно з НАГ та ХАГ), а ІА у - діапазоні від 47,3 % до 65,8 % (у середньому 56,13,75) %. Отримані дані свідчать про те що, на відміну від НАГ та неметапластичної форми ХАГ, при формуванні неповної КМ та дисплазії наявна клітинна гіперпроліферація на тлі значного відставання апоптозу шлункових епітеліоцитів: ІП перевищував ІА у 1,4 рази (p<0,05).

У хворих групи порівняння з неатрофічним ХГ інфекція Нр та активне хронічне запалення індукували підвищення ІП, який перебував в діапазоні 27,1-40,4 %, у середньому (33,62,89) %, а ІА був у діапазоні 25,4-36,1 %, у середньому (30,52,14) %. Середні значення ІП та ІА при НАГ значно не відрізнялися (р>0,05). З'ясовано, що при НАГ середній рівень ІП був 2,1 рази вищий (p<0,001), а рівень ІА - у 2,5 рази вищий (p<0,001), ніж у групі контролю.

При ХАГ без метаплазії спостерігалося поступове підвищення показників клітинного оновлення, порівняно з НАГ: ІП знаходився у діапазоні 30,2-43,4 %, у середньому (37,12,45), а ІА - у діапазоні 26,5-40,1 %, у середньому (33,02,18) %, відповідно. Суттєвих відмінностей у розподілі індексів проліферації та апоптозу залежно від стадії атрофії не було (р>0,05). При ХАГ ІП був у 2,4 рази вищий (p<0,001), а ІА - у 2,7 рази вищий (p<0,001), ніж у групі контролю, тим часом як показники клітинного оновлення між НАГ та АГ значно не відрізнялись (р>0,05).

У групі порівняння, як і у хворих основної групи, формування неповної КМ та дисплазії асоціювалося з різким підвищенням проліферативної активності клітин шлункового епітелію (p<0,001 порівняно з НАГ та неметапластичним ХАГ). У вогнищах неповної КМ ІП перебував у діапазоні 71,1-87,4 %, у середньому (79,24,21) %. Водночас ІА, який був у діапазоні 43,1-60,5 %, у середньому (51,74,05) %, (p<0,001 порівняно з ІП). Аналогічний розподіл показників клітинного оновлення спостерігався у вогнищах дисплазії, середнє значення ІП було у 1,6 рази вищим ІА: (84,54,20) % порівняно з (53,13,12) % (p<0,001).

При зіставленні показників клітинного оновлення між групами хворих з'ясовано, що при НАГ, ХАГ без метаплазії, неповної КМ та дисплазії значення ІП залежно від супутнього ОА суттєво не відрізнялися (р>0,05). Проте НПЗП-терапія обумовлювала суттєву індукцію апоптозу у СО шлунка при НАГ та ХАГ у синергізмі з ОА: значення ІА були у 1,5 рази вище ((44,82,95) %) порівняно з (30,52,14) %, р<0,05) та у 1,6 рази вище (53,23,12) % порівняно з 33,02,18) % р<0,05), ніж при НАГ та ХАГ без супутньої патології, відповідно.

Існування кореляційного взаємозв'язку між ІА та ерозивними ураженнями (r=0,55; p<0,05) свідчили про певну патогенетичну роль активації механізмів клітинної загибелі у формуванні НПЗП-індукованих уражень СО шлунка при ХАГ у хворих на ОА. Наявність зворотнього кореляційного взаємозв'язку між ІА та рівнем глікопротеїну у шлунковому вмісті (-r=0,52; p<0,05) дає підставу вважати, що одним з механізмів розвитку дефіциту факторів захисту шлункового епітелію у пацієнтів основної групи на ХАГ є руйнування слизоутворюючих клітин шлункового епітелію.

У хворих обох груп зафіксований кореляційний взаємозв'язок між мета- та диспластичними змінами та ІП: (r=0,51; p<0,05) у пацієнтів основної групи та (r=0,58; p<0,05) у хворих групи порівняння. Зазначений факт свідчить про важливу патогенетичну роль порушень у системі клітинного оновлення у розвитку передканцерозних змін шлункового епітелію.

Таким чином, взаємозв'язок між показниками клітинного оновлення та патогістологічними змінами у СО шлунка дає підставу свідчити про важливу роль НПЗП-індукованого апоптозу у розвитку НАГ та ХАГ у хворих на ОА. Формування передракових змін (неповної КМ та дисплазії) у хворих обох груп характеризується значним відставанням ІА від ІП. Зазначений факт обґрунтував доцільність розрахунку коефіцієнту співвідношення між ІП та ІА у СО шлунка як маркера стратифікації пацієнтів з високим ризиком розвитку шлункової неоплазії.

Далі ми розрахували коефіцієнт співвідношення між ІП та ІА у групі контролю та в обстежених пацієнтів. У групі контролю мінімальне значення коефіцієнта = (-1,5), максимальне значення = 1,97. Якщо значення коефіцієнта у хворого потрапляє у даний діапазон значень, то можна вважати, що співвідношення між ІП і ІА перебуває в межах «норми». Отримані результати свідчать про те, що при НАГ та АГ значення коефіцієнту співвідношення між ІП і ІА в обох групах знаходились у межах нормальних значень. Проте при передракових змінах шлункового епітелію спостерігалося підвищення коефіцієнту: при неповній КМ - у 76,1 % та у 84,4 % хворих з основної групи та групи порівняння відповідно (р>0,05); при дисплазії - у 78,3 % хворих основної групи та у 83,3 % пацієнтів групи порівняння (р>0,05).

Таким чином, визначення коефіцієнту співвідношення між ІП та ІА дозволяє прогнозувати персоніфікований ризик розвитку некардіального РШ у хворих з передканцерозними змінами шлункового епітелію.

У результаті проведення комплексної АГТ, антисекреторної та гастропротективної терапії в обох групах пацієнтів вже на 3-тю добу спостерігалося значне зменшення епігастрально-больового синдрому; на сьомий день лікування біль був відсутній у 70,8 % та 76,5 % хворих основної групи та групи порівняння (р>0,05), а через 2 тижні - в усіх хворих. Паралельно зі зникненням болю в епігастрії зменшувались болючість при пальпації у ділянці епігастрію та вираженість диспепсичних розладів. Суттєвих відмінностей у динаміці клінічних показників між хворими основної групи та групи порівняння не виявлено (р>0,05). Наявність у хворих ерозивних уражень також не впливала на термін зникнення симптомів захворювання (р>0,05).

За даними ендоскопічного дослідження, яке проводилась у термін 18-22 доби від початку лікування, у хворих обох груп ерозивні ураження езофагогастродуоденальної зони були відсутні. Контроль ерадикації Нр здійснювали через 4-6 тижнів після закінчення АГТ. Зникнення інфекції було досягнуто у 95,5 % пацієнтів основної групи та у 96,1 % хворих групи порівняння (р>0,05), що свідчило про високу ефективність ерадикаційної терапії. Таким чином, комплексна АГТ, антисекреторна та гастропротективна терапія сприяла швидкому зникненню симптомів ХГ та відновленню макроскопічної структури верхнього відділу травної системи. Причому, терміни та частота досягнення клініко-ендоскопічного ефекту лікування між хворими на ХГ в поєднанні з ОА та без супутньої патології суттєво не відрізнялися (р>0,05).

В останні роки на підставі експериментальних та клінічних досліджень була доведена здатність целекоксибу гальмувати прогресування перебудовних змін у СО Ш. Представляє інтерес дослідження B.S. Sheu зі співавт., до якого було залучено 140 пацієнтів з шлунковою метаплазією, половина з яких отримували целекоксиб у дозі 200 мг / добу протягом 12 місяців. Автори встановили, що застосування целекоксибу після ерадикації Hp запобігає прогресуванню персистуючої КM [200].

У експериментальному дослідженні B.D. Tang зі співавт. встановили, що целекоксиб ефективно пригнічує розвиток хімічно індукованої дисплазії СО Ш у щурів [236].

У дослідженні H.B. Xu зі співавт. було показано, що целекоксиб може посилити цитотоксичну дію хіміотерапевтичних препаратів у хворих з РШ [120]. G.S. Feng зі співавт. довели високу безпеку целекоксибу відносно серцево-судинної системи. На протязі 2-х років в однієї з китайських провінцій з високою розповсюдженістю РШ при дослідженні 1024 хворих з важкою атрофією СО Ш не викликає не бажаних ефектів з боку серцево-судинної системи [155].

Зазначені факти, а також результати досліджень CONDOR [122] та PRECISION [119] надалі підставу для використання на другому етапі дослідження саме целекоксибу у якості протизапального препарату. Целекоксиб призначали у дозі 200 мг на день у режимі «за потребою», але не менш ніж 10 діб щомісяця (середня тривалість прийому целекоксибу - 12,69±1,02 днів на місяць).

При контрольних дослідженнях, які проводилися через 6 місяців та через 12 місяців після завершення першого етапу лікування, у хворих на ХАГ в обох групах мала місце фаза клінічної ремісії захворювання - активних скарг на епігастральний біль та/або диспепсію пацієнти не мали, за ендоскопічними даними, ерозивні ураження були відсутні. На тлі протизапальної терапії клінічні прояви ОА відзначали у 31,9 % та 23,9 % хворих через 6 та 12 місяців спостереження відповідно. Суб'єктивно інтенсивність періодичного болю у суглобах за шкалою ВАШ пацієнти оцінювали у діапазоні від 25 до 35 мм: (30,2±1,32) мм через - 6 місяців та (29,3±2,01) мм - через 12 місяців, а функціональну недостатність суглобів - у діапазоні від 23 до 34 мм: (28,1±1,12) мм - через 6 місяців та (27,25±1,19) мм - через 12 місяців, що свідчить про високу клінічну ефективність целекоксибу в режимі терапії «за потребою».

За даними ендоскопічного дослідження, суттєвих відмінностей у характері макроскопічних змін СО езофагогастродуоденальної зони між групами не виявлено, ерозивні ураження в ході НПЗП-терапії целекоксибом були відсутні. До лікування ступінь лімфоплазмоцитарної інфільтрації у пацієнтів основної групи та групи порівняння не відрізнялась. Проте в результаті лікування у групі целекоксиб + базове лікування кількість хворих з відсутністю запалення була значно більшою, ніж у групі з базовим лікуванням: у 2,3 рази (73,4 % порівняно з 32,6 %; OR=2,91, p<0,05) - через 6 місяців та у 2,0 рази (77,3 % порівняно з 38,1 %; OR=3,76, p<0,05) - через 12 місяців після закінчення ініціального лікування.

Після закінчення ініціальної терапії у пацієнтів на ХАГ з основної групи та групи порівняння регрес атрофії СО шлунка спостерігався: через 6 місяців - у 5,3 % та у 4,3 % хворих, відповідно (р>0,05), а через 12 місяців - у 13,6 % порівняно з 7,5 % пацієнтів, відповідно (p>0,05). Регрес неповної КМ у групі целекоксиб + базове лікування та у групі базової терапії через 6 місяців був досягнутий у 3,3 % та у 2,9 % хворих відповідно, (p>0,05) а через 12 місяців - у 8,6 % порівняно з 6,3 % пацієнтів, відповідно (p>0,05). Незважаючи на терапію, протягом першого півріччя спостереження у 2,1 % та у 2,2 % хворих основної та групи порівняння відповідно (p>0,05), з тяжкою атрофією була зафіксована трансформація дисплазії в неоплазію in situ.

Становив певний інтерес характер динаміки ІП у вогнищах неповної КМ та дисплазії під впливом лікування: у пацієнтів основної групи показник ІП зменшувався у 1,5 раза - з (75,34,26) % до (51,23,27) % (p<0,01); тим часом у хворих групи порівняння динаміка ІП під впливом лікування була незначною ((79,64,23) % до лікування та (70,84,18) % після лікування, р>0,05)). Таким чином, застосування целікоксибу у комбінації з базовим лікуванням забезпечувало зниження у 1,4 раза ІП, порівняно з базовим лікуванням. У результаті лікування протягом 1 року баланс між ІП та ІА був досягнутий у 79,5 % пацієнтів порівняно з 32,0 % хворих, які отримували базове лікування + целекоксиб та базове лікування, відповідно (OR=9,56, р=0,006).

Таким чином, використання целекоксибу у комплексному лікуванні хворих з коморбідністю ХАГ та ОА не викликає диспепсичних розладів та ерозивних уражень СО верхнього відділу травного каналу та потенціює протизапальний та антипроліферативний ефект базової терапії, сприяє відновленню співвідношення між ІП та ІА.

Отримані нами дані узгоджуються з результатами низки досліджень, у яких доводиться позитивний вплив целекоксибу на морфологічний стан СО Ш. Так, у дослідженні Y. Zhang , яке було проведеного у провінції Ліньцюй (Китай) з участю 919 Нр позитивних хворих з гістологічна підтвердженим ХГ. Автори доводять, що призначення целекоксибу забезпечує зниженням експресії ЦОГ-2 або Ki-67 [279].

У хворих на ХАГ в поєднанні з ОА через 24 місяці спостереження регрес атрофії та неповної КМ були зафіксовані у 17,3 % та у 9,4 % хворих відповідно. Аналіз трьох річного спостереження свідчить про те , що через 36 місяців лікування за гістологічними даними визначено, що з часом кількість пацієнтів з регресом перебудовних змін СО шлунка збільшувалася: через 1, 2 та 3 роки спостереження регрес атрофії та неповної КМ був зафіксований у 10,4 % і 6,1 % пацієнтів, у 16,4 % і 10,2 % хворих та у 20,9 % і 14,3 % осіб, відповідно. Слід зазначити, що регрес перебудовних змін СО шлунка відбувався лише у хворих з початковою атрофією; регрес з боку тяжкої атрофії був відсутній.

Отримані нами результати співпадають з низкою досліджень, які свідчать про можливість регресу атрофії СО Ш в результаті лікування [41, 74]. Заслуговує уваги рандомізоване дослідження, присвячене впливу ерадикаційної терапії з одночасним додаванням у їжу вітаміну антиоксидантів на перебіг ХАГ. Дослідження проводилося в регіоні з високою захворюваністю на РШ в Колумбії на 852 інфікованих суб'єктах, у яких мали місце атрофічний гастрит та/або КМ при першому зверненні. Повторні біопсії бралися через 36 і 72 місяці після лікування. Автори прийшли до висновку, що ерадикація Нр приводить до «вираженої та статистично значимої регресії попередніх змін» [140].

За думкою R. Deguchi оборотність КМ більш імовірна у тих випадках, коли метаплазія виникає в якості адаптації до певного несприятливого фактору, який можна ідентифікувати та усунути [255]. Якщо КМ є наслідком стабільної соматичної мутації у стовбуровій клітині, нормалізація мікросередовища у СО може не привести до зворотного розвитку КМ. Незважаючи на те, що соматичні мутації можуть бути причиною розвитку будь-якого типу КМ, цікаво, що при КМ III стадії генетичні зміни подібні з такими при дисплазії шлункового епітелію, яка розглядається вже в якості інтраепітеліальної неоплазі. Цей факт породжує сумніви у потенційній оборотності даної стадії КМ. Навіть якщо КМ є результатом епігенетичних змін, імовірність оборотності може бути строго обмежена [178].

T. Tahara та співавт. обстежили 207 пацієнтів з Нр-інфекцією і диспепсією. Пацієнтам проводилася ендоскопія до і після лікування (через 1-3 місяця). У 163 пацієнтів ендоскопія проводилася також через 12-15 місяців після лікування. У пацієнтів з успішною ерадикацією показники хронічного запалення в СО Ш знижувалися після лікування; рівні атрофії в тілі Ш і КМ в антрумі також були нижче у порівнянні з такими до лікування, відповідно, у 89 % і в 61 % пацієнтів. При відсутності ерадикації було відзначене прогресування хронічного запалення і не було змін у показниках атрофії і КМ [99]. Регресію атрофії автори пов'язують не зі зменшенням запалення у СО, а зі збільшенням кількості фундальних залоз.

A.C. Ford та співавт. висловлюють думку про те, що при комбінації атрофії та КМ відбувається обмеження можливості їх оборотності [105]. При КМ залозисті одиниці шлункових ямок заміщаються новоствореними криптами, у яких, як і в нормальному кишечнику, проліферативний компартмент розташовується в основі крипт. Брунькування крипт навряд чи призведе до розвитку нормально організованих головних залоз, але буде сприяти розширенню зони КМ.

За даними S. Shichijo та співавт. через 6 місяців після ерадикаційної терапії у пацієнтів з ХАГ також спостерігалося зниження середніх показників КМ [184]. У той же час в інших дослідженнях не відзначалося регресії КМ у період від 6 місяців до 10 років після ерадикації. Виявлення КМ може бути утруднене внаслідок вогнищевого характеру процесу. З урахуванням цього N. at al. провели дослідження у пацієнтів через 10 років після ерадикації, при цьому бралися не менш 11 біоптатів у кожному випадку з антруму та з тіла шлунка [185]

Аналізуючи дослідження відносно оборотності перебудовних змін B. Lu робить висновок, що ерадикація Нр може сприяти затримці прогресування атрофії, але не забезпечує регресію атрофії або КМ [202]. M. Kodama [186] і співавт. наводять докази того, що перебіг КМ та дисплазії високого ступеня не залежить від ерадикації Нр. У той же час С.І. Мозговой припускає, що ерадикація Нр асоціюється з модифікацією природного перебігу атрофічного гастриту і КМ [52,53]. Важливим результатом проведених досліджень явилося відкриття можливості відновлення нормальної будови СО Ш після атрофії і зниження поширеності КМ. Автори вважають, що КМ може бути прекурсором РШ кишечного типу. Отже, ерадикація Нр може бути одним з компонентів профілактики цього виду раку.

Результати нашого дослідження свідчать про те, що ерадикація Нр та протизапальна терапія не дозволяло повністю загальмувати прогресування перебудовних змін. Встановлено, що протягом трьох років прогресування атрофії та неповної КМ мало місце у 4,5 % та 4,1 % пацієнтів у перший рік; у 7,5 % та 6,1 % хворих - у другий рік та у 10,4 % і 8,2 % осіб, відповідно - на третій рік спостереження. Упродовж першого року 2-м хворим з неоплазію in situ та 3-м пацієнтам з важкою дисплазією була виконана ендоскопічна мукозектомія ураженої ділянки СО шлунка, після чого за час спостереження рецидивів не зафіксовано.

Визначено, що застосування целекоксибу у з поєднанням ХГ та ОА не викликає ерозивних уражень верхнього відділу ШКТ. Через 3 роки спостереження клінічні ознаки ОА були відсутні у 73,1 % пацієнтів, в інших 26,9 % хворих інтенсивність болю та/або функціональної недостатності суглобів за шкалою ВАШ була менше 30,0 мм.

Аналіз серологічних показників, який був проведений через 3 роки спостереження, свідчив про те, що базове лікування в комбінації з целекоксибом сприяло значному підвищенню концентрацій PG-1 та G-17: у 1,5 рази (з 25,37±3,08 мкг/л до 37,5±4,12 мкг/л, р<0,05) та у 1,7 рази (з 7,12±0,98 до 12,1±0,98 пмоль/л, р<0,05), відповідно. На підставі запропонованих критеріїв визначено, що регрес стадії атрофії за серологічними критеріями у 1,6 рази випереджав морфологічне відновлення СО шлунка: 25,0 % (9/36) порівняно з 16,7 % (6/36) пацієнтів, відповідно (p>0,05).

Таким чином, тривала комплексна протизапальна та гастропротективна терапія у хворих на ХАГ в поєднанні з ОА сприяє значному (р<0,05) зменшенню щільності запального інфільтрату у СО шлунка. До закінчення трирічного спостереження регрес атрофічних змін шлункового епітелію був досягнутий у 20,9 %, а відсутність клінічних ознак ОА - 73,1 % хворих. Паралельно з відновленням морфологічного стану активізувалася інкреторна функція шлунка. Причому відновлення функціонального стану гастрин- та пепсиногенпродукуючих клітин випереджала морфологічний регрес атрофії. Зазначений факт обґрунтовує доцільність використання серологічних PG-1 та G-17 як додаткових діагностичних маркерів оцінки ефективності терапії ХАГ у хворих на ОА.

Отримані нами данні дали підставу запропонувати наступні критерії спостереження у динамці лікування, які спрямовані на запобігання розвитку шлункової неоплазії (табл).

Таблиця Критерії динамічного спостереження за хворими на ХАГ в залежності від наявності та вираженості перебудовних змін шлункового епітелію

ВИСНОВКИ

1. У дисертації подано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто сучасне вирішення актуальної наукової проблеми в галузі внутрішньої медицини, а саме, підвищення рівня діагностики та розроблення лікувальної стратегії у хворих із синтропією хронічного гастриту та остеоартрозу в умовах НПЗП-терапії на підставі комплексної оцінки морфологічних змін слизової оболонки шлунка, контамінації H.pylori та її токсигенних штамів, секреторної та моторно-евакуаторної функцій гастродуоденальної зони, стану клітинного оновлення шлункового епітелію, умісту гастрину-17 та пепсиногену-1.

2. Особливістю синтропії ерозивного ХГ та ОА є стертість та малосимптомність клінічної симптоматики ураження шлунку - експресивність больового синдрому спостерігається у 2,4 раза рідше, ніж при ізольованому гастриті (16,3% проти 39,5%, 2=24,11; р=0,011), що обумовлено аналгетичним ефектом НПЗП; у 2,0 рази частіше реєструються симптоми шлунково-стравоходного рефлюксу (24,1% проти 12,0%, 2=8,74; р=0,003). Перебіг ОА не має залежності від наявності ерозивних уражень шлунка.

3. У хворих з коморбідністю ХГ і ОА розвиток ерозивного езофагіту ступенів «А» та «В» спостерігається у 3,4 раза частіше (13,4% проти 4,0%, 2=8,93; р=0,003), ніж при ізольованому гастриті. Поодинокі ерозивні ураження слизової оболонки шлунка зустрічаються з однаковою частотою при неатрофічному та атрофічному гастриті; проте множинні ерозії у 2,1 рази частіше спостерігаються при ХАГ (14,7% порівняно з 7,7%, 2=4,45, р=0,038).

4. Наявність ерозивних уражень СО шлунка при поєднанні ХГ та ОА не супроводжуються відмінностями у кількості Нр (+) та Нр (-) пацієнтів (41,8% та 58,2% осіб, відповідно, р>0,05), проте при ізольованому ХГ Нр (+) осіб у 3,6 раза більше, ніж Нр (-) (77,8% порівняно 22,1%, 2=20,06, р<0,001). При ХГ у хворих на ОА не виявлено взаємозв'язку між Нр та ерозивними ураженнями (р>0,05) (на відміну від ізольованого ХГ - r=0,59; р<0,01), що доводить відсутність впливу Нр на розвиток НПЗП-індукованих ерозій СО шлунка.

5. Формування важкої атрофії СО шлунка у хворих на ОА, на відміну від легкої атрофії, асоціюється з підвищенням кількості токсигенних (CagА+; Vaca+) та (CagА+; VacА-) Нр-серотипів: у 2,1 раза (2=21,22, р=0,014), та у 4,3 раза (2=18,41 р=0,001) відповідно. При тяжкий атрофії виявлено залежність між (CagА+; VacА-) серотипом та неповною кишковою метаплазією (r=0,54, р<0,05). Отримані дані свідчать про роль CagА штаму Нр у формуванні передракових змін шлункового епітелію. Поява ерозивних уражень СО шлунка не залежить від частоти виявлення токсигенних серотипів Hp.

6. Прийом НПЗП сприяє ацидифікації шлункового вмісту: показники рН, які відповідають шлунковій гіперацидності при поєднанні НАГ та ОА, зустрічаються у 1,8 раза частіше, ніж в осіб з ізольованим НАГ (34,6% порівняно з 19,6%, 2=53,01, р=0,032). Розвиток ерозій СО шлунка у пацієнтів на НАГ в поєднанні з ОА характеризується підвищенням шлункової рН: кількості кислих періодів - у 1,8 раза (69,6±5,16 порівняно з 37,6±3,16, р<0,01), кількості тривалих кислих періодів - у 2,2 раза (17,6±1,01 порівняно з 8,1±0,92, р<0,05). У хворих на ХАГ та ОА вміст загального глікопротеїну в шлунковому соці дорівнює 0,031±0,007 мг/мл порівняно з 0,068±0,003 мг/мл, р<0,01 при ізольованому ХАГ.

7. При коморбідності ХГ і ОА розвиток та прогресування атрофії СО супроводжується прогресивним зниженням концентрації гастрину-17 та пепсиногену-1 у сироватці крові, яке досягає найменшого рівня при вираженій атрофії СО шлунка (4,19±1,29 пмоль/л - для гастрину-17 та 13,03±1,95 мкг/л - для пепсиногену-1). Встановлено зворотній кореляційний зв'язок між концентрацією гастрину-17 у сироватці крові та І стадією атрофії в антрумі - (r=-0,57; р<0,05), ІІ стадією атрофії в антрумі - (r=-0,55; р<0,05) та ІІІ стадією атрофії в антрумі - (r=-0,62; р<0,05); між концентрацією пепсиногену-1 у сироватці крові та І стадією атрофії у тілі шлунка - (r= -0,53; р<0,05), ІІ стадією атрофії у тілі шлунка - (r= -0,51; р<0,05) та ІІІ стадією атрофії у тілі шлунка - (r= -0,63; р<0,05).

8. У хворих на ОА в поєднанні з НАГ ерозивні ураження не впливають на стан системи захисту СО шлунка (р>0,05), проте при поєднанні ОА з ХАГ розвиток ерозій асоціюється зі зниженням у шлунковому вмісті рівня глікопротеїну та фукози, порівняно з контрольними показниками: у 2,1 раза (0,036±0,004 мг/мл порівняно з 0,075± 0,009 мг/мл, р<0,05) та у 1,6 раза (0,748±0,060 ммоль/л порівняно з 1,175±0,110 ммоль/л, р<0,05) відповідно. На підставі ROC-аналізу доведено, що НПЗП-терапія у хворих на ХАГ в поєднанні з ОА з рівнем глікопротеїду ?0,047 мг/мл у шлунковому вмісті обумовлює високий ризик розвитку ерозивних уражень СО шлунка (діагностична чутливість - 87,1 %, діагностична специфічність - 80,0 %).

9. Обґрунтовано систему серологічної діагностики атрофії СО шлунка. Визначають чотири серологічні стадії атрофії СО, які характеризують ризик розвитку некардіального РШ: стадія 1 - ризик відсутній - рівень G-17 >7,3 пмоль/л та рівень PG-1 >62,7 мкг/л; стадія 2 - ризик низький - рівень PG-1 у діапазоні 40,2-62,7 мкг/л, а рівень G-17>7,3 пмоль/л; стадія 3 - помірний ризик, значення PG-1 у межах від 17,1 до 40,1 мкг/л або рівень G-17 - у діапазоні 3,6 - 7,3 пмоль/л; стадія 4 - високий ризик - має місце при G-17<3,6 пмоль/л або при рівні PG-1<17,1 мкг/л. У хворих на метапластичний ХАГ персоніфікований ризик розвитку РШ оцінюється шляхом визначення індексу проліферації (маркер Кі-67) та апоптозу (маркер каспаза-3) з подальшим визначенням коефіцієнту їх співвідношення. Коефіцієнт >1,97 свідчить про виражені порушення в системі клітинного оновлення та високий ризик розвитку неоплазії.

10. Застосування базового лікування в комбінації з целекоксибом у хворих з коморбідністю ХАГ та ОА справляє гастроканцерпревентивну дію, а саме, сприяє відновленню балансу між індексами проліферації та апоптозу у 79,5% хворих (порівняно з 32,0% при базовому лікуванні (OR=9,56, р=0,006), позитивно впливає на регрес атрофії та неповної кишкової метаплазії.

11. У хворих з неметапластичним ХАГ в поєднанні з ОА моніторинг захворювання проводиться 1 раз на рік; при метапластичному ХАГ - 1 раз на 6 місяців. У контрольних точках дослідження повинне включати хромоендоскопію, загальну патогістологічну, імуногістохімічну (Кі-67 та каспаза-3) та серологічну діагностику (гастрин-17 та песиноген-1). За відсутності позитивної морфологічної динаміки показана ендоскопічна мукозектомія ураженої ділянки СО шлунка.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При клінічному обстеженні хворих на ОА, які отримують протизапальну терапію, з метою виявлення ерозивних уражень верхнього відділу травної системи рекомендовано проводити ЕГДС, що обумовлено стертим та малосимптомним перебігом НПЗП-індукованого ХГ; одночасно при зборі анамнезу доцільно з'ясовувати наявність у родичів першого рівня спорідненості пептичної виразки як фактору підвищеного ризику розвитку ерозій СО шлунка.

2. З метою прогнозування ерозивних уражень СО шлунка у хворих з ХАГ, які отримують НПЗП-терапію з приводу ОА, рекомендовано визначати рівень глікопротеїду у шлунковому вмісті; пацієнти з концентрацією глікопротеїду ?0,047 мг/мл мають високий ризик ерозивних уражень.

3. У хворих на ХАГ в поєднанні з ОА з метою підвищення якості прогнозування ризику розвитку некардіального РШ рекомендовано проводити визначення серологічних показників G-17 та PG-1. Так, у разі вмісту G-17 понад7,3 пмоль/л та PG-1>62,7 мкг/л - ризик відсутній; при G-17>7,3 пмоль/л та PG-1 від 40,2-до 62,7 мкг/л - ризик низький; при G-17 від 3,6 до 7,3 пмоль/л та/або PG-1 від 17,1 до 40,1 мкг/л - ризик помірний; при G-17<3,6 пмоль/л та/або PG-1 <17,1мкг/л - ризик високий.