Прогнозування перебігу та ефективності вторинної профілактики гіпертонічної хвороби у мешканців Поділля шляхом розвитку концепції гіпертензивного серця, з урахуванням поліморфізму гену рецепторів ангіотензину-ІІ першого типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МОЗ України

Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова

Прогнозування перебігу та ефективності вторинної профілактики гіпертонічної хвороби у мешканців Поділля шляхом розвитку концепції гіпертензивного серця, з урахуванням поліморфізму гену рецепторів ангіотензину-ІІ першого типу

14.01.11 - кардіологія

Лозинський Сергій Едуардович

Вінниця - 2017

Перелік умовних скорочень

А - швидкість діастолічного потоку у фазу систоли передсердь

А1166С - поліморфний ген рецептора ангіотензину-ІІ першого типу

AIx - індекс аугментації

AIx75 - індекс аугментації, стандартизований для частоти серцевих скорочень 75 за 1 хвилину

E - швидкість раннього діастолічного потоку

Е' - швидкість руху мітрального кільця у фазу ранньої діастоли

TE - тривалість фази ранньої діастоли

TA - тривалість систоли передсердь

DT - тривалість періоду децелерації ранньої діастолічної фази

АГ - артеріальна гіпертензія

АГТ - антигіпертензивна терапія

АПФ - ангіотензин перетворюючий фермент

АТР1 - рецептори ангіотензину-ІІ першого типу

ВТС - відносна товщина стінок

ГБХ - гіпертензія білого халату

ГЛШ - гіпертрофія лівого шлуночка

ГХ - гіпертонічна хвороба

ГХТ - гідрохлортіазид

ДАТ_акт - середній рівень діастолічного АТ в активний період доби

ДАТ_пас - середній рівень діастолічного АТ в пасивний період доби

ДІ - діурнарний індекс

ЕКГ - електрокардіограма

ЕхоКГ - ехокардіографія

ІВС - індекс віку судин

ІГ_САТ_акт

ІГ_САТ_пас

іММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка

КДР - кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка

КСР - кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка

ЛП - діаметр лівого передсердя

ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночка

ПХ - прихована (маскована) гіпертензія

САТ_акт - середній рівень систолічного АТ в активний час доби

САТ_пас - середній рівень систолічного АТ в пасивний час доби

СД_ДАТ - середній добовий діастолічний артеріальний тиск

СД_САТ - середній добовий артеріальний тиск

СНЗ_ДАТ - ступінь нічного зниження діастолічного артеріального тиску

СНЗ_САТ- ступінь нічного зниження систолічного артеріального тиску

ІГ_ДАТ_акт- індекс гіпертензії діастолічного тиску в активний період доби

ІГ_ДАТ_пас - індекс гіпертензії діастолічного тиску у пасивний період доби

ТмМШП - товщина міокарда міжшлуночкової перетинки

ТмЗСЛШ - товщина міокарда задньої стінки лівого шлуночка

ФВ - фракція викиду

ЦДАТ - центральний діастолічний артеріальний тиск

ЦКСАТ - центральний кінцевий систолічний артеріальний тиск

ЦСАТ - центральний систолічний артеріальний тиск

ЦПХ - центральна пульсова хвиля

ШРПХ - швидкість розповсюдження пульсової хвилі

Вступ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба посідає одне з перших місць у світі у структурі захворюваності населення розвинених країн. Сучасний аналіз показує, що у загальній популяції поширеність АГ складає від 20 до 45%. Очікується, що у 2025 році в світі кількість хворих на АГ зросте на 60% за чверть століття і сягне 1,56 млрд. осіб. За даними NHANES, представленими у звітах цієї організації з 2007 по 2010 роки, у США - країні з найбільшими у світі витратами на охорону здоров'я, - у 50% гіпертензивних пацієнтів цільові рівні АТ не досягаються. Фахівці зазначають, що головними причинами цього є лікарська інерція та низька відданість лікуванню, а головною запорукою покращення існуючого стану речей може стати спрощення режиму дозування за рахунок фіксованих комбінацій [127].

В Україні становище цієї проблеми має загрозливий характер: за даними епідеміологічних досліджень 33% населення страждає на артеріальну гіпертензію. Її тяжкі наслідки, в першу чергу, інсульти та інфаркти, стають причинами інвалідності та смерті значної кількості українців. Після прийняття Програми профілактики та лікування артеріальної гіпертензії в Україні значно збільшилось виявлення хворих з АГ, проте залишається незмінно низькою частка тих, хто ефективно лікується (8% у сільській місцевості та 14% у жителів міст, за даними 2010 року) [18]. Згідно даних за 2009-2013рр., намітилась тенденція до стабілізації ситуації, первинна захворюваність на всі форми гіпертонічної хвороби знизилась на 6,8%, хоча при цьому загальна поширеність зросла на 7,9%. За даними офіційної статистики, у 2016 році в Україні поширеність гіпертонічної хвороби дорівнювала 47,3% серед чоловіків та 46,3% - серед жінок [20]. У 27% з тих, хто звертається до закладів охорони здоров'я, реєструють АГ[7]. Тому покращення діагностики та оптимізація лікування хворих на гіпертонічну хворобу залишається однією з провідних задач кардіології.

До теперішнього часу в переважній більшості випадків встановити причини підвищення тиску не вдається. Велика кількість уже відомих патогенетичних механізмів гіпертензії дають підстави вважати дану патологію поліетіологічною. Оскільки практично всі відомі механізми регуляції АТ знаходяться під генетичним контролем, на сучасному етапі домінує теорія АГ як полігенної патології з численними механізмами регуляції АТ. У цих умовах прогнозування перебігу АГ і, зокрема, ГХ, є складним завданням.

Найбільш потужною системою підтримання рівноваги в організмі є ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Тому саме генам, відповідальним за окремі компоненти цієї системи, надається особливого значення [190]. Одним з таких компонентів являється рецептор до ангіотензину, який контролюється відповідним геном. До теперішнього часу існують суперечності щодо можливої ролі поліморфізму цього гена у виникненні гіпертонічної хвороби та формуванні окремих її проявів, у т.ч., так званого «гіпертензивного серця».

Відомо, що причинами активних зусиль, спрямованих на нормалізацію АТ при гіпертензії, є зв'язок останньої з ураженням судин органів-мішеней: серця, головного мозку, нирок, сітківки. Тому останнім часом відбулося зміщення акцентів у лікуванні артеріальних гіпертензій з суто антигіпертензивної терапії - до органопротективної, такої, що зменшує ймовірність найпоширеніших серцево-судинних подій. Отже, розробка відносно нової концепції гіпертензивного серця, яка інтегрує в собі, окрім загальновідомої гіпертрофії лівого шлуночка, інші асоційовані з гіпертензією патологічні прояви: зміни судин серця, у т.ч., мікроциркуляторного русла, та фіброз, стала одним з пріоритетів сучасної кардіології.

По мірі набуття нових знань про формування змін, характерних для гіпертензивного серця, стає все більш очевидно, що мінливість патологічних ознак у окремих індивідуумів великою мірою залежить від генетичної основи. Враховуючи наукові докази генетичного контролю АТ та асоційованих з ним патологічних процесів у серці, вирішення цієї проблеми, швидше всього, буде полягати в площині вивчення взаємозв'язків контролюючих генів та продуктів реалізації генетичної програми на різних рівнях організації: від біологічно активних речовин до органів та систем всього людського організму.

Одним з добре відомих механізмів регуляції АТ є ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС), у функціонування якої значний внесок робить ген рецептора ангіотензину-ІІ типу 1 (АТР1). Тому прогнозування перебігу та ефективності вторинної профілактики ГХ з урахуванням структури цього гена є актуальним завданням сучасної кардіології.

Аналіз досліджень, у яких раніше вивчали цю проблему, вказує на суттєві коливання розподілу різних варіантів структури гена АТР1, або, іншими словами, поліморфізму гена АТР1 в залежності від географічного регіону. Тому дослідження, проведене у подільській популяції може доповнити існуючі нині відомості про значення поліморфізму гена АТР1.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною наукової роботи кафедри внутрішньої медицини медичного факультету № 2 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова 0116U005376 «Прогнозування перебігу та ефективності лікування серцево-судинних захворювань з урахуванням регуляторної ролі генів та активності біомаркерів, що приймають участь в формуванні фенотипу хвороби».

Мета дослідження. Удосконалити прогнозування перебігу та ефективності вторинної профілактики гіпертонічної хвороби у мешканців Поділля шляхом розвитку концепції гіпертензивного серця з урахуванням поліморфізму гена ангіотензинових рецепторів першого типу (A1166C).

Завдання дослідження:

Виділити найбільш вагомі фактори, що визначають масу міокарда ЛШ в осіб з нормальним АТ та хворих на АГ. Розробити методи індивідуального прогнозування маси міокарда лівого шлуночка на основі даних ехокардіографії та артеріального тиску, визначеного методами офісного АТ, добового моніторування АТ, самостійного денного моніторування та апланаційної тонометрії.

Визначити відмінності вікової динаміки, що відрізняють хворих на ГХ від нормотензивних осіб, використовуючи методи ехокардіографії, апланаційної тонометрії, добового моніторування АТ.

Провести аналіз перебігу гіпертонічної хвороби та ефективності її лікування у мешканців Поділля в реальних умовах, визначивши, зокрема асоціації між гіпертрофією лівого шлуночка та частотою виникнення інфаркту міокарда та гострого порушення мозкового кровотоку.

Встановити прогностичну роль показника неадекватності маси лівого шлуночка значенням артеріального тиску як фактору ризику інфаркту міокарда та інсульту, а також визначити можливості використання самостійної оцінки рівня власного АТ хворим для прогнозування величини належної маси міокарда лівого шлуночка.

Провести пошук можливих відмінностей структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка у хворих на ГХ, що успадкували захворювання від батька, або матері, або обох батьків.

Оцінити відмінності маси міокарда лівого шлуночка серед носіїв різних варіантів поліморфізму гена АТР1, як поміж нормотензивних осіб, так і поміж хворих на ГХ,

Базуючись на концепції гіпертензивного серця з урахуванням поліморфізму гена А1166С визначити шляхи оптимізації лікування гіпертонічної хвороби на основі препаратів групи інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину.

Об'єкт дослідження: гіпертонічна хвороба в мешканців Подільського регіону України.

Предмет дослідження: параметри ехокардіографії, стан гемодинаміки та гіпертензивне ремоделювання міокарда, особливості успадкування гіпертонічної хвороби, генетичний поліморфізм рецептора А1166С, добовий профіль артеріального тиску, параметри центральної аортальної хвилі, вплив лікування на рівень АТ та вищезазначені процеси та параметри.

Методи дослідження:

Загальне клінічне обстеження

Ретроспективне опитування щодо перебігу ГХ, супутньої патології та спадковості із самостійною оцінкою «звичного» рівня АТ

Дослідження поліморфізму гена АТР1 методом полімеразної ланцюгової реакції

Ехокардіографія

Стандартна 12-канальна електрокардіографія

Офісне вимірювання АТ

Добове моніторування АТ

Апланаційна тонометрія периферичних артерій

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в розробці концепції гіпертензивного серця встановлена залежність між добутком КДР Ч САТ та ММЛШ, на основі чого розроблені формули розрахунку індивідуальних значень іММЛШ, адекватних існуючому рівню АТ (адекватного іММЛШ).

Доповнено наукові дані відносно прогностичного значення неадекватної рівню АТ ММЛШ для виникнення інфаркту міокарда при гіпертонічній хворобі, яка не супроводжується гіпертрофією ЛШ. Показано різну інформативність кількісного ЕКГ-критерію Rautaharju у чоловіків та жінок Подільського регіону для діагностики гіпертрофії лівого шлуночка.

Уперше показана висока відтворюваність показників іММЛШ, обчислених за алгоритмом Rautaharju, що дозволяє використовувати ЕКГ для тривалого динамічного спостереження за пацієнтами з гіпертензивним серцем.

Отримала подальший розвиток гіпотеза про існування феномену материнської компоненти успадкування гіпертонічної хвороби. Зокрема, в популяції Подільського регіону України встановлена роль жінок, хворих на ГХ, як пріоритетних кондукторів захворювання.

Уперше продемонстроване значення самооцінки хворим власного АТ для прогнозування маси міокарда лівого шлуночка. Це дозволяє індивідуалізувати антигіпертензивну терапію і підвищити ефективність лікування у мешканців Поділля.

Створена медична модель типового хворого на ГХ мешканця Поділля. Виявлені основні фактори негативної самооцінки перебігу ГХ жителями Поділля - задишка та часті гіпертонічні кризи. Встановлено, що ГЛШ у хворих на ГХ мешканців Поділля асоціюється з 4-кратним підвищенням ризику інфаркту міокарда у хворих на ГХ впродовж 5 років. Отримані дані щодо ролі поліморфізму АТР1 у формуванні АГ та ГЛШ при ГХ у мешканців Поділля. Зокрема, присутність алелі С асоціюється з більшими значеннями САТ, ДАТ та іММЛШ.

Встановлена різна роль ефективної та неефективної антигіпертензивної терапії у протидії процесам гіпертензивного ремоделювання серця при гіпертонічній хворобі. Показано, що ефективна АГТ у хворих на ГХ мешканців Поділля зменшує у 4 рази ризик виникнення гострого порушення мозкового кровотоку у 5-річний термін та асоціюється зі зменшенням іММЛШ.

Розроблено підходи диференційованого застосування інгібіторів АПФ та антагоністів АТР1 в залежності від будови гена АТР1. Зокрема, показана асоціація присутності алеля С у структурі гена АТР1 з кращими результатами антигіпертензивної терапії, як з точки зору досягнення цільових значень АТ, так і з огляду на зменшення іММЛШ. Виявлені відмінності антигіпертензивного та антиремоделювального ефектів інгібітору АПФ раміприлу та антагоніста АТР1 олмесартану, пов'язані з поліморфізмом АТР1 у хворих на ГХ. Наукова новизна підтверджена 3 державними патентами на корисну модель.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано для прогнозування виникнення серцево-судинних ускладнень, особливо в осіб з нормальною масою лівого шлуночка, обчислювати коефіцієнт адекватності маси міокарда лівого шлуночка.

Розроблені рекомендації щодо диференційованого гендерного підходу до використання ЕКГ-методу Rautaharju для кількісного визначення маси міокарда лівого шлуночка. Вони дозволяють покращити діагностику гіпертрофії лівого шлуночка та спостереження за її динамікою сімейним лікарям, терапевтам, кардіологам.

Впроваджено в практику новий спосіб визначення жорсткості судин за допомогою «Індексу Віку Судин»», який спрощує інтерпретацію даних апланаційної тонометрії периферичних артерій, таким чином покращує діагностику гіпертонічної хвороби лікарями кардіологами.

Запропоновано спосіб диференційованого застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину у мешканців Поділля, носіїв поліморфних генів ангіотензинових рецепторів, що сприяє оптимізації лікування хворих на гіпертонічної хвороби у мешканців Поділля.

Впровадження отриманих результатів. Отримані результати впроваджено в практику консультативного диспансерного та терапевтичного відділень Вінницького обласного спеціалізованого клінічного диспансеру радіаційного захисту населення, Військово-медичного центру Центрального Регіону, м. Вінниця, КУ «Обласний медичний консультативно-діагностичний центр» Житомирської обласної ради, Закарпатського обласного кардіологічного диспансеру, Хмельницького обласного кардіологічного диспансеру, Центрального військового клінічного санаторію «Хмільник», вони використовуються у навчальному процесі на кафедрі внутрішньої медицини медичного факультету № 2 Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно обґрунтував актуальність цього дослідження, сформулював його мету і завдання, провів аналіз результатів клінічних, ехокардіографічних досліджень, добового моніторингу АТ, апланаційної тонометрії та ЕКГ, здійснював спостереження за всіма хворими, яким проводилось лікування у рамках дослідження. Статистична обробка матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів, формулювання висновків, наукової новизни і практичної значимості отриманих результатів, а також підготовка публікацій, написання та остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи були зроблені здобувачем самостійно.

Здобувач в дисертаційній роботі не використовував ідеї та/або розробки, які належать співавторам, разом з якими були опубліковані наукові праці.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи представлені та обговорені на таких наукових форумах: науково практичній конференції з міжнародною участю «Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень» (Харків, 19-20 листопада 2002 р.), на XV з'їзді терапевтів України (Київ, 21-23 квітня 2004), у програмі обласної конференції «Чорнобиль-біль України» (Вінниця, 26 квітня 2006 р.), Всеукраїнської науково-практичної конференції «Здобутки та перспективи внутрішньої медицини» (Тернопіль, 19-20 жовтня 2006 р.), школи-семінару «Сучасні методи діагностики і лікування поліорганної патології у хворих з серцево-судинними захворюваннями» (Київ, 19 травня 2010 р.), науково-практичної конференції «Серце, судини, цукровий діабет: діагностика і лікування» (Київ, 12-13 квітня 2011), симпозіумі з міжнародною участю «Коморбідні стани в кардіології та функціональна діагностика серцево-судинної системи» (Київ, 1 березня 2013 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 21 стаття: 6 статей у виданнях, що входять до наукометричних баз даних та 15 у виданнях, рекомендованих МОН України. З них опубліковано одноосібно 9 статей та 12 у співавторстві. Оформлено 1 свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір (комп'ютерну програму) та 2 державні патенти на корисну модель. Результати роботи представлені у 5 тезах доповідей.

Розділ 1. Огляд літератури

Про артеріальну гіпертензію можна говорити як про неінфекційну епідемію, що охопила у ХХ-ХХІ ст. країни всієї планети. Приблизно третина всього дорослого населення світу страждає від підвищеного артеріального тиску. Артеріальна гіпертензія, і в першу чергу, гіпертонічна хвороба посідає перше місце за внеском у смертність від серцево-судинних захворювань і формує основу для розвитку інших захворювань системи кровообігу та ускладнень, які є найбільш частою причиною смерті.

За результатами досліджень учених Міжнародного товариства з вивчення артеріальної гіпертензії, близько 54% всіх інсультів, 47% випадків ішемічної хвороби серця і 25% інших серцево-судинних захворювань зумовлені наявністю артеріальної гіпертензії. У поєднанні з такими поширеними факторами ризику, як дисліпідемія, надлишкова маса тіла, куріння і гіподинамія, АГ є причиною не менше 70-75% усіх інсультів і 80-90% випадків ішемічної хвороби серця.

АГ найбільш поширена у старших вікових групах, і більшість «гіпертоніків» - люди похилого віку. В епідеміологічному дослідженні, результати якого опубліковані в журналі «The Lancet», показано, що з кожним десятиліттям життя поширеність АГ збільшується приблизно на 10%, досягаючи максимуму (75%) в осіб віком понад 70 років. При поєднанні АГ та ІХС, яке спостерігають більш ніж у 60% пацієнтів, значно зростає ризик таких небезпечних для життя ускладнень, як інфаркт міокарда, інсульт, серцева недостатність. У 2008 р. в Україні зареєстровано всього 6 648 820 осіб пенсійного віку з ГХ (всі форми). Цей показник становить 59867,6 на 100 000 населення. Серед населення працездатного віку хворіють 5 021 591 (17 924,4 на 100 000 населення). Таким чином, у молодому віці поширеність АГ нижча, але чим раніше вона розвивається, тим суттєвіше впливає на тривалість життя, зменшуючи його. Відомо, що очікувана тривалість життя чоловіка, у якого у віці 35 років рівень артеріального тиску становить 120/80 мм рт. ст., - 76 років, у той час як при рівні артеріального тиску 150/100 мм рт. ст. - лише 55 років (за відсутності лікування) [10].

Враховуючи поширеність АГ, вплив на працездатність і якість життя пацієнтів, проведення адекватної антигіпертензивної терапії розглядають як пріоритетний напрямок первинної профілактики серцево-судинних ускладнень. За прогнозом спеціалістів, кількість хворих на АГ буде постійно збільшуватися і до 2025 р. у розвинених країнах досягне 413 млн., а в тих, що розвиваються, - 1,56 млрд. осіб [129].

Завдяки реалізації в Україні Державної програми боротьби із гіпертензіями вдалося досягти позитивної динаміки. Зростання показника поширеності АГ свідчить про краще виявлення цього захворювання. На цьому тлі намітилась тенденція до зниження кількості випадків інсульту і смерті від нього.

Відомо, що в окремих категоріях населення ризик серцево-судинних захворювань збільшується удвічі з кожним підвищенням рівня артеріального тиску на 20/10 мм рт. ст. (починаючи з 115/75 мм рт. ст.). Тож життєво важливим для профілактики інсультів і серцевих нападів є раннє виявлення і лікування АГ. Нажаль, серед міських мешканців лише 63% хворих на АГ (60% чоловіків і 68% жінок) знають про свій діагноз, а приймають антигіпертензивні засоби всього 38% хворих (27% чоловіків і 54% жінок). При цьому лікування є ефективним лише у 14%. Серед сільського населення обізнаність про наявність АГ досягає 68% (у тому числі 56% чоловіків і 87% жінок), охоплені медикаментозним лікуванням 38% (у тому числі 23% чоловіків і 56% жінок), а от ефективність лікування становить лише 8% [7]. Отже, для досягнення адекватного контролю над ситуацією необхідні подальші зусилля, велика частина яких спрямована на вчасну діагностику як самої гіпертензії, так і її наслідків.

1.1 Артеріальна гіпертензія та гіпертензивне серце при гіпертонічній хворобі: взаємозв'язки та закономірності формування і прогресування

Натепер розкриті численні механізми, що сприяють розвитку артеріальної гіпертензії, добре відомі патологоанатомічні зміни, що мають місце у хворих з високим АТ. Хоча при гіпертонічній хворобі можуть бути найрізноманітніші ураження, найбільших змін зазнають судини, в першу чергу ті, що локалізовані у так званих «органах-мішенях», що може призводити до таких порушень функції цих органів, які унеможливлюють звичну життєдіяльність людини і часто стають причиною її інвалідності та смерті. Саме ураження цих органів-мішеней у переважної більшості хворих визначає фенотип гіпертонічної хвороби.

Одним з найвідоміших елементів цього фенотипу є гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ). У сучасній науковій літературі майже однаково часто можна зустріти два терміни, подібні за значенням: «гіпертрофія лівого шлуночка» та «гіпертензивне серце» (hypertensive heart disease). На думку деяких дослідників, термін «гіпертензивне серце» більш точно відображає сутність процесів, що відбуваються у міокарді хворого на АГ, адже збільшення маси міокарда, тобто, його гіпертрофія є лише одним з багатьох процесів, що мають місце. Тому гіпертензивне серце - це нова парадигма змін у серці під дією підвищеного тиску [80]. Таку точку зору підтримують наступні факти.

Хоча вважають, що ГЛШ при гіпертензії є процесом проліферації саркомерів, внаслідок зростання напруження у міокарді [167], зміни відбуваються не тільки у скорочувальному міокарді. Більш правильно було-б охарактеризувати цей процес як гіпертензивне ремоделювання серця. Концепція ремоделювання спочатку була створена для описання анатомічних змін лівого шлуночка, що з'являються після інфаркту міокарда [163], але сьогодні під ремоделюванням міокарда розуміють різні зміни кардіоміоцитів, що, в свою чергу, змінюють структуру та функцію міокарда і з'являються у відповідь на інфаркт міокарда, перевантаження об'ємом чи тиском, при кардіоміопатіях, інфекціях та інтоксикаціях. Зокрема, гіпертензивне ремоделювання міокарда включає зростання апоптозу кардіоміоцитів, інтерстиціального та периваскулярного фіброзу, мікроциркуляторні зміни [81].

Одним з механізмів втрати скорочувальної маси міокарда і його функції служить апоптоз. Спостерігається асоціація між активацією апоптозу та зменшенням кількості кардіоміоцитів при СН [111]. Каспаза-3 розщеплює білки серцевих міофібрил, що веде до порушення взаємодії «сила-кальцій» та АТФ-азної активності міофібрил. Крім того, вивільнення з мітохондрій цитохрому С під час апоптозу може порушувати окисне фосфорилювання та продукцію АТФ, що веде до нестачі енергії і порушення функції [156].

Міокардіальний фіброз, зв'язаний зі зростанням акумуляції волокон колагену І та ІІІ типу, також є ключовою ознакою гіпертрофічного ремоделювання міокарда. На теперішній час встановлено декілька механізмів, причетних до утворення надлишку колагену при ГЛШ [63]. Спочатку прискорюється синтез проколагену фібробластами, фібробластоподібними клітинами та міофібробластами. Далі активізується перетворення позаклітинного проколагену у фібрилярний колаген. Крім того, відбувається прискорення зборки фібрилярного білку і поперечне зв'язування для утворення волокон колагену. Накопиченню колагену сприяє, також, зменшення його деградації матріксними металопротеїназами.

Фіброз може сприяти зростанню ризику серцевих подій у пацієнтів з ГЛШ. Це реалізується декількома шляхами. По-перше, зв'язок між фіброзом та диcфункцією/недостатністю ЛШ вказує на роль фіброзу у формуванні серцевої недостатності [224]. Спочатку акумуляція волокон колагену веде до порушення показників релаксації, діастолічної функції та пасивної жорсткості, таким чином впливаючи на формування діастолічної дисфункції. Подальше накопичення фіброзної тканини супроводжується змінами просторової орієнтації волокон колагену, прогресуючим порушенням діастолічного наповнення та порушенням передачі скорочення і, в результаті, порушенням систолічної функції. По-друге, при ГЛШ порушується коронарний резерв, що може бути пов'язано з різними факторами, включаючи періваскулярний фіброз [184]. Доказом цього є зворотна кореляція кількості періваскулярного колагену з коронарним резервом у гіпертензивних пацієнтів. Оскільки встановлено, що у пацієнтів з аритміями значення маси лівого шлуночка (МЛШ) та кількості міокардіального колагену більші, ніж у пацієнтів без аритмій, хоча фракція викиду та частота стенозованих коронарних артерій приблизно однакова в обох групах, логічно вважати, що фіброз, може індукувати аномалії проведення і сприяти локальним аритміям «рі-ентрі». Крім того, оскільки встановлена ключова роль ектопічних фокусів у легеневих венах як тригерів виникнення фібриляції передсердь, ремоделювання та фіброз у передсердях вважається основним механізмом персистенції фібриляції.

Гіпертензивна ГЛШ характеризується різними структурними пошкодженнями дрібних інтраміокардіальних судин [101]. З одного боку, гіперплазія, гіпертрофія та порушення просторової орієнтації гладеньком'язових клітин, сприяючи розповсюдженню середньої оболонки в просвіт судини, викликають зростання відношення товщини медіального шару до просвіту та зменшенню максимальної поперечної площі інтраміокардіальних артерій. З іншого боку, щільність судин при ГЛШ відносно низька. Вважають, що це є результатом капілярного розрідження (наприклад, коли судин не вистачає або вони не перфузують) та неадекватного росту судин (порушення ангіогенезу) у відповідь на зростання м'язової маси. Ці мікроциркуляторні пошкодження разом зі зростаючим тонусом артеріол та ендотеліальною диcфункцією також обмежують коронарний резерв у гіпертензивних пацієнтів з ГЛШ.

Отже, зміни, що відбуваються у міокарді хворих на гіпертонічну хворобу, торкаються не тільки кардіоміоцитів, а практично всіх елементів серцевої стінки і полягають вони значно глибше, ніж вважали раніше. Тому прийшов час змінити парадигму гіпертрофії лівого шлуночка на парадигму гіпертензивного серця. Тим більше, що зазначені вище зміни спостерігаються в обох шлуночках, міжшлуночковій перетинці та передсердях хворих з гіпертонічною хворобою [81]. Використання даної термінології, на нашу думку, дозволяє розширити погляд на проблему гіпертензивного серця від вузького аспекту гіпертрофії лівого шлуночка до більш широкого поняття, яке включає порушення експресії генів, активацію апоптозу, зростання жорсткості, зміни міокардіальної мікроциркуляції.

Відомо, що ГЛШ - часта знахідка при артеріальних гіпертензіях (АГ) і її наявність у хворих з артеріальною гіпертензією значно погіршує прогноз захворювання [176]. Так, за даними Kannel W.B. et al. ГЛШ, діагностована методом ЕКГ, серед хворих з АТ більше 160/95 зустрічається у 10 разів частіше, ніж у нормотензивних пацієнтів [128]. Проте, хоча наявність зв'язку ГЛШ з АГ не викликає сумнівів [6], характер зв'язку залишається не до кінця зрозумілим. Наприклад, у хворих з аортальним стенозом характер гіпертрофії відрізняється від хворих з АГ: у них відносна товщина стінок ЛШ виявилась достовірно більшою, ніж при гіпертензії [154]. Отже, гемодинамічний фактор при АГ непрямо пов'язаний з ГЛШ. Це змушує дослідників шукати інші фактори впливу на міокард.

Добре відомо, що ожиріння є фактором ризику гіпертензії. Механізми реалізації цього ризику, можливо, полягають у модуляції взаємовідносин рівня АТ та МЛШ. Так, дослідники з ПАР повідомили, що згідно результатів їх дослідження нахил лінії регресії між рівнем САТ та ростовим індексом МЛШ суттєво залежав від ожиріння [207]. Іншими дослідниками було встановлено, що вже у підлітковому віці маса міокарда та рівень АТ є достовірно вищими у підлітків з ожирінням, ніж у їхніх однолітків без ожиріння, навіть після поправки на зріст [119]. Досліджуючи хворих з різними порушеннями толерантності до вуглеводів Kuch B. et al. встановили, що ІМТ та маса жиру у жінок з явними серцево-судинними захворюваннями, корелювали з масою міокарда та поширеністю концентричної ГЛШ, тоді як у чоловіків такого зв'язку встановити не вдалося [186]. Як виявилося, не тільки наявність ожиріння, але й його тривалість впливають на масу міокарда. Ybarra J. et al. показали, що 54% варіабельності товщини міжшлунчкової перетинки залежить від таких факторів, як тривалість ожиріння, стать, гіпертензія та інсулінорезистентність [232].

Варто зазначити, що у більшості публікацій, присвячених встановленню факторів, що визначають масу лівого шлуночка, АТ та ожиріння позиціонуються як найпотужніші складові прогнозу. Водночас, навіть ці фактори в окремих групах хворих мають різне значення. Отже, напевне, розвиток ГЛШ визначається не тільки рівнем АТ та ожирінням, але й іншими факторами.

Одним з можливих напрямків встановлення цих додаткових факторів є дослідження специфічних категорій хворих, таких, як пацієнти з хронічною хворобою нирок, цукровим діабетом, тиреотоксикозом, тощо. Наприклад, в одному дослідженні було показано, що маса міокарда нормотензивних гіперпаратіреоїдних хворих виявилась достовірно вищою ніж у групі здорових осіб [68], що вказує на значення паратіреоїдного гормону у формуванні ГЛШ. Повідомляється, також, про менш відомі фактори, що можуть впливати на МЛШ. Зокрема, у роботі Manunta P. et al. указується на достовірний зв'язок рівню оубаїн-подібного фактору та МЛШ [141].

Фактори соціального характеру теж можуть впливати на МЛШ. Наприклад, Baker B. et al. вивчали вплив подружнього статусу на динаміку МЛШ та добового рівню АТ у подружніх пар з помірною гіпертензією. По завершені дослідження, яке тривало 3 роки, було зроблено висновок, що характер подружніх стосунків, який оцінювали за допомогою анкетування, мав достовірний вплив на рівень діастолічного тиску та масу лівого шлуночка [204].

Згідно деяких робіт, не виключено, що ГЛШ може виникати не внаслідок гіпертензії, а одночасно з нею і навіть передувати останній. Зокрема, встановлено, що у тварин з генетично детермінованою АГ ремоделювання серця і судин може випереджати виникнення АГ. Такі дані, спочатку отримані на експериментальних моделях тварин, пізніше були підтверджені результатами клінічних досліджень.

У роботі De Simone G. et al. було показано, що маса ЛШ може бути предиктором виникнення АГ [84], а японські дослідники, обстежуючи нормотензивних чоловіків виявили, що зростання маси міокарда на 20г/м2 асоціюється зі зростанням САТ - на 5мм рт.ст., а ДАТ - на 4 мм рт.ст. впродовж наступних 6-8 років [140]. Згодом Izzo R. et al. було показано, що ГЛШ є незалежним фактором прогнозу неконтрольованої гіпертензії. Обстеживши 4693 хворих з АГ, вони дійшли висновку, що зі зростанням іММЛШ на кожні 5 г/м2 - ризик неконтрольованої гіпертензії збільшується на 5% [122]. Таким чином, є серйозні підстави вважати, що гіпертрофія лівого шлуночка, принаймні у частини хворих на ГХ, є не простим наслідком підвищеного тиску, а самостійним проявом захворювання, який, можливо, має свою генетичну основу.

Останніми роками відбулися суттєві зміни поглядів не тільки на виникнення, але й на регрес гіпертрофії. Раніше беззаперечно вважалося, що регрес гіпертрофії лівого шлуночка, який, як правило, відбувається під впливом активного медикаментозного лікування, покращує прогноз хворого. Така думка, головним чином, базується на результатах численних досліджень, що демонстрували вищий ризик у хворих з ГЛШ у порівнянні з тими, у кого була нормальна ММЛШ. Тому вплив регресу ГЛШ на подальший прогноз був вивчений недостатньо. Існували публікації, що непрямо свідчили на користь стратегії регресу ГЛШ. Наприклад, Gerstenblith G., Schulman S. P. показали, що на тлі регресу маси міокарда під дією антигіпертензивної терапії покращилось діастолічне наповнення лівого шлуночка [105]. Водночас прямих доказів покращення прогнозу внаслідок регресу ГЛШ не було.

У 2009 році Yasuno S. et al. оприлюднили результати спостереження за 1447 пацієнтами, яке тривало близько 3 років. На основі показника динаміки маси лівого шлуночка за перший рік спостереження було виділено 4 групи хворих: без гіпертрофії, з прогресуванням ГЛШ, з персистуючою ГЛШ та з регресом ГЛШ. Виявилось, що найнижчий ризик несприятливих подій був у хворих, які не мали ГЛШ. При цьому серед інших груп, у т.ч., пацієнтів з регресом ГЛШ, відмінність у ризику виявилась несуттєвою [231].

Нещодавно були представлені результати кумулятивного мета-аналізу, що включили дані 2-річного проспективного дослідження MAVI та ще 6 схожих досліджень із загальною кількістю 2954 обстежених. Вивчався вплив регресу маси лівого шлуночка на прогноз. Виявилося, що ризик небажаних подій у хворих з регресом ГЛШ був на 56% вищим ніж у хворих з нормальною масою ЛШ, що вказує на важливість, в першу чергу, попередження ГЛШ. Водночас, у хворих з персистуючою ГЛШ ризик виявився у двічі вищим (тобто, ще на 50% вище, ніж у хворих з регресом ГЛШ), що підтверджує необхідність досягнення регресу ГЛШ у випадку її наявності [205].

З початком використання добового моніторування АТ (ДМАТ) було встановлено, що рівень тиску, визначений цим методом, краще корелює з виразністю ГЛШ, ніж офісне вимірювання АТ [167]. Проте, при проведенні ДМАТ різними дослідниками визначались різні предиктори ГЛШ. Це і ранішній підйом АТ [150], і недостатній рівень зниження АТ [219] і зниження варіабельності АТ [178]. Інші автори заперечували існування деяких предикторів. Так, Drayer et al. у своїх дослідженнях не виявили прогностичного значення варіабельності АТ [82]. Існують свідчення того, що рівень нічного тиску має важливе значення для формування ГЛШ. Китайські дослідники виявили, що у гіпертензивних пацієнтів з ГЛШ середній рівень нічного систолічного тиску та співвідношення між нічним та денним САТ був достовірно вищим, ніж у групі хворих без ГЛШ [237]. В ході дослідження ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy) у хворих з недостатнім нічним зниженням АТ маса лівого шлуночка була достовірно більшою за тих, в кого було адекватне зниження. Слід зазначити, що обидві групи не мали відмінностей за статтю, віком, САТ, дисліпідемією та серцево-судинним анамнезом [158]. Отже, про зв'язок між нічним навантаженням тиском та масою лівого шлуночка існує дедалі більше аргументованих свідчень.

Відсутність однозначних закономірностей формування ГЛШ вказує на те, що формування гіпертензивного серця залежить від численних механізмів, роль яких відрізняється в різних індивідуумів. Надалі, переважання тих або інших механізмів формування гіпертензивного серця явно вказує на головуючу роль спадковості, а, отже генетичного контролю. Інакше кажучи, один той самий прояв - гіпертрофія лівого шлуночка, може бути як результатом реалізації генетичної програми, так і виникати відносно незалежно від гіпертензії, або формуватись внаслідок надмірного навантаження тиском. В останньому випадку, коли причинно-наслідковий зв'язок між гіпертензією та гіпертрофією дійсно існує, можливі два варіанта відповіді на гемодинамічне навантаження: адекватна рівню АТ гіпертрофія лівого шлуночка та неадекватна (надлишкова) ГЛШ. Можливо, саме тому існує велика варіабельність маси лівого шлуночка у осіб з однаковим рівнем артеріального тиску.

1.2 Генетичні фактори формування артеріальної гіпертензії та гіпертензивного серця. Роль поліморфізму гена АТР1

Оскільки структурні зміни міокарда знаходяться під генетичним контролем, їх можна уявити як послідовність експресії певних генів, що виражається у змінах активності локальних або циркулюючих молекул, які, в свою чергу, або стимулюють, або інгібують механізми ремоделювання. Нещодавні клінічні та експериментальні дані показали, що специфічні генетичні фактори такі, як варіанти гену АТР1 [201], локальне запалення при періваскулярній акумуляції макрофагів [38], фізико-хімічні фактори (наприклад, надмірне надходження речовин з активним киснем) [153], фактори оточуючого середовища (надлишок натрію в дієті) [218], можуть сприяти дисбалансу між про-ремоделювальними та контр-ремоделювальними молекулами.

Згідно сучасних поглядів, гіпертонічна хвороба є полігенним захворюванням. На даний час, за даними інтернет-ресурсу, присвяченого кандидатним генам гіпертензії (http://cmbi.bjmu.edu.cn/genome/candidates/candidates.html), налічується не менше 150 таких генів і цей перелік щороку розширюється. Більшість з цих генів, можуть бути відповідальними як за підвищення АТ, так і за формування гіпертензивного серця (ГС). Для пошуку нових кандидатних генів використовують декілька основних стратегій. Перша - це пошук генів, від яких залежать відомі патофізіологічні механізми регуляції АТ. Друга - виділення генів, відповідальних за виникнення АГ у родинах з рідкісними формами АГ, що успадковуються за Менделівським типом. Третій підхід - це повне сканування геному.

Альтернативний підхід, що усуває хоча б деякі складнощі вивчення АГ у людей, полягає у вивченні окремих спільних для людини та деяких тварин фенотипів АГ шляхом експериментального схрещування гіпертензивних та контрольних тварин, зокрема, щурів. Він передбачає, що АГ - це кількісний показник, що знаходиться під контролем багатьох генів. Визначення цих генів може проводитись шляхом картування так званих кількісних локусів (КЛ). Фенотипи можна зв'язати з КЛ за допомогою маркерів мікрооточення - коротких повторів ДНК, які відносно легко порахувати. Далі КЛ можна оцінити за допомогою логарифму відношення шансів (ЛВШ), яке має дорівнювати 3, щоб вважатись значимим. Логарифм відношення шансів, що дорівнює 3, відповідає 1000 кратному збільшенню шансів зв'язку. Тобто, певний кількісний результат, наприклад, підвищення АТ, у 1000 разів легше пояснити, приймаючи гіпотезу про наявність зв'язку фенотипу з КЛ, ніж відкидаючи її. Ще далі можна піти, замінюючи ділянки з донорської хромосоми хворої тварини на хромосому здорового реципієнта. Завдяки таким підходам вдалося виділити численні гени, які пов'язані з різними ознаками гіпертонічної хвороби, у т.ч., гіпертрофією лівого шлуночка, судинної стінки та власне самою АГ. Проте через етичні проблеми, дослідження АГ у людини можуть використовувати лише два основні підходи: це аналіз асоціацій та аналіз зв'язків.

Пошук асоціацій заснований на порівнянні частот певної алелі в уражених та неуражених осіб. Цей підхід у значній мірі залежить від підбору гіпертензивних та здорових людей з однаковою генетичною основою [136]. З огляду на це, найбільш перспективними виглядають дослідження, проведені у сіблінгів та близнюків. У 1999 році в рамках однієї з гілок дослідження MONICA проводили порівняння розмірів лівого шлуночка у 319 сіблінгів, які мали діагностовану ГЛШ, та 636 осіб, спеціально підібраних за статтю, віком, масою тіла, зростом, рівнем АТ та місцем проживання. Виявилось, що попре однаковий розмір порожнини ЛШ в обох групах, у сіблінгів спостерігалася більша товщина стінок серця [100].

У своєму дослідженні Swan L. et al. обстежили 51 пару монозиготних та 43 пари дизиготних здорових близнюків. Було встановлено, що після поправки на вік, стать, рівень АТ та вагу, не менше 50% варіабельності маси ЛШ було детерміновано генетично [30]. Отже, можна зробити висновок, що фактор спадковості є одним з визначальних у формуванні ГЛШ.

Як відмічають Е.В.Шляхто та А.О.Конради, серед генів, структурний поліморфізм яких обговорюється як фактор розвитку гіпертрофії міокарда і судинної стінки, на першому місці стоять гени білків ренін-ангіотензинової системи [34]. Тому саме вони представляють найбільшу цікавість як модулятори гіпертензивного ремоделювання.

Одним з таких генів є ген рецепторів першого типу до ангіотезину-ІІ (АТР1). Жваве обговорення можливої участі гена АТР1 у розвитку типового фенотипу гіпертонічної хвороби, включно з такими фундаментальними її ознаками як артеріальна гіпертензія та гіпертрофія міокарда, почалося з 1994 року, коли Bonnardeaux A. et al. [52] опублікували результати дослідження, в якому повідомляли, що частота виявлення алелі С поліморфної ділянки 1166 гена АТР1 серед гіпертензивних пацієнтів була достовірно більшою, ніж у нормотензивних осіб (0,36 проти 0,28, p<0,01). Проте у своїй роботі автори відмічали, що проведене ними дослідження сібсів не підтвердило значення поліморфізму АТР1 як генетичного фактору ризику [52].

Слід зазначити, що існує значна міжрегіональна варіабельність поліморфізму А1166С. Наприклад, серед мешканців Іспанії виявлялася значно більша, ніж у африканців, поширеність мутантного генотипу СС. Так, за даними Redon J. et al. 10,2% обстежених мали генотип СС [174], в той час, як серед нігерійців осіб з таким генотипом взагалі не було [49], а серед єгиптян носії СС генотипу зустрічались всього у 5% [47]. Згідно з даними, отриманими у мешканців Поділля, близько 20% населення має генотип СС [2]. Отже, наш регіон характеризується високою поширеністю так званого мутантного генотипу.

Було проведено досить багато досліджень щодо впливу поліморфізму АТР1 на його функціональну активність. Ці дослідження носили як клінічний, так і експериментальний характер (з використанням лабораторних тварин). Дані виявились суперечливими.

На лабораторних мишах було проведено дослідження, під час якого вдалося вивести лінію мишей, що мали не 2, як у звичайних мишей, а 3 та 4 копії гену АТР1. Виявилось, що миші з 4 копіями гену АТР1 мали менш виразну відповідь на А-ІІ. У мишей-самців рівень АТ, виміряного в спокої не залежав від кількості генів АТР1, в той час як у самиць простежувався достовірний зв'язок між кількістю генів АТР1 та АТ [210].

У клінічному дослідженні [80] було виявлено підвищену чутливість до А-ІІ у осіб, що мали алель С, хоча реакція на великі дози А-ІІ не відрізнялась, що, на думку дослідників, може бути додатковим фактором формування гіпертензії у носіїв C алеля. Виявлена несприятлива асоціація генотипу СС з оксидативним стресом. Наприклад, у осіб з СС генотипом у порівнянні з АА генотипом Vicy A.C. et al. [66] спостерігали в 5 разів вищий рівень карбоніл-протеїнів та майже вдвічі вищий рівень металопротеїнази - маркерів оксидативної модифікації протеїнів. Отже, складається враження, що генотип СС асоціюється з більшим ризиком серцево-судинних подій.

На цьому фоні контрастно виглядають результати інших дослідників. Так, Molsten A. et al. [149] виявили значно вищий ризик інсультів у хворих з генотипом AA. Дослідження Jacobi J. et al. не виявили різниці ані у рівні АТ, ані у будові лівого шлуночка між групами з різними варіантами поліморфізму А1166С [1]. Дослідники з Нігерії повідомили про вкрай малу поширеність алелі С (менше 1%) та відсутність впливу поліморфізму на рівень АТ [49]. El-Banawy et al. вивчали поширеність та роль А1166С поліморфізму серед хворих, що находяться на гемодіалізі та здорових мешканців Єгипту. За їхніми даними, у здорових єгиптян поширеність алелі С достовірно частіше зустрічалась серед пацієнтів, що знаходились на гемодіалізі. При цьому відмінностей у рівні тиску між власниками різних генотипів вони не відмітили [47].

Представлені вище результати отримані в ході невеликих досліджень. На їх фоні виділяється мета-аналіз китайських дослідників, що включав значно більшу кількість обстежуваних: у відібраних 30 дослідженнях взяли участь 6045 осіб основних груп та 5556 осіб груп контролю. Jia-Li Wang et al. встановили, що генотип АТР1 впливає на формування гіпертензії у китайській популяції [91]. Важливо, що хоча у цей мета-аналіз включались китайці різних етнічних груп, висновки у переважній більшості досліджень мали спільну спрямованість щодо ролі гена рецептора АТР1.

В Україні перші публікації щодо ролі поліморфізму АТР1 у виникненні серцево-судинних захворювань були виконані у популяції мешканців Полтави. І.П. Кайдашев та співавт. показали зменшення частоти генотипу АА у хворих на ГХ в 4 рази порівняно зі здоровими особами, а також асоціацію генотипу СС з раннім виникненням ГХ [8].

У роботі Тихонової С.А. повідомляється, що у мешканців Одещини - носіїв алеля С рівень АТ був вищим, ніж у носіїв алеля А, хоча при цьому різниці у структурних параметрах серцево-судинної системи не встановлено [30].

Дзяк Г.В. та співавт. вивчали вплив поліморфізму на перебіг ГХ у жителів Дніпропетровського регіону. Згідно результатів їхнього дослідження було встановлено асоціацію з більш тяжким перебігом ГХ у носіїв С алелі з точки зору добового профілю АТ та структурних порушень серця, якщо одночасно ці особи були носіями D-алеля гена іАПФ. Самостійного ж значення гена АТР1 не встановлено [5].

Співробітники кафедри внутрішньої медицини медичного факультету №2 ВНМУ проводили дослідження щодо ролі А1166С поліморфізму в субпопуляції Поділля. Згідно результатів Гефтер Ю.О., у чоловіків Поділля, хворих на ГХ, розповсюдженість генотипу СС у 4 рази більша за здорових осіб, що збігається з даними дослідників з Полтави [95]. Це супроводжувалось більш виразною ГЛШ та вазоконстрикторною реакцією судин, ніж у носіїв інших варіантів гена АТР1.

У роботі Сакович О.О. показане більш часте виникнення СН у жінок постменопаузального віку, які є носіями алелі С [25].

Жебель В.М. та співавт. визначили, що у носіїв генотипу АА ймовірність розвитку захворювання на ГХ складає 33 %, для осіб із генотипом АС -- 60 %, із генотипом СС -- 79 %, а, отже, носійство алеля С та генотипів АС і СС визначає вірогідно більший ризик захворюваності на ГХ [2].

Результати аналізу літературних джерел дозволяють вважати, що А1166С поліморфізм гена АТР1 має певне значення з точки зору виникнення фенотипу гіпертонічної хвороби. При цьому, біологічне значення окремих варіантів поліморфізму, мабуть, суттєво залежить від регіональних особливостей геному в цілому, що, в свою чергу, визначається місцевістю, де проживає певна популяція. Тому саме регіональні дослідження дозволять максимально точно врахувати фактор поліморфізму АТР1 у комплексі діагностичних та лікувальних заходів.

1.3 Методи діагностики гіпертензивного серця

Встановлення діагнозу «гіпертензивне серце» суттєво змінює прогноз та лікувальну стратегію у хворого з АГ. Дослідження останніх років, які показали, що не тільки у тих хворих, які мають тенденцію до стійкої гіпертрофії, але й у тих, в кого вдається зменшити масу лівого шлуночка, у порівнянні з хворими без ГЛШ ризик виникнення серцево-судинних подій є достовірно вищим [205,231]. Тому діагностичні методи, в ідеалі, повинні давати можливість не тільки виявляти сформовану ГЛШ, але й вчасно виявляти найперші ознаки її формування. Аналіз існуючої на теперішній час інформації дозволяє сподіватись, що така діагностика - справа недалекого майбутнього і далі буде розглянуто методи, здатні на молекулярному рівні визначати порушення структури серця.

Проте нині провідним методом діагностики структурно-функціональних порушень залишається ехокардіографія. Як відмічає Harald Becher, вона була і залишається першим за значимістю методом візуалізації при всіх видах патології серця [21]. За даними Фремінгемського дослідження, поширеність ГЛШ за ЕКГ-критеріями становить лише 2,1%. Застосування ж ЕхоКГ дозволяє виявити ГЛШ у чоловіків - від 8% у групі до 30 років до 33% серед осіб, старших за 70 років. У жінок ці показники становлять, відповідно, - від 5 до 49%.

Стандарти встановлення ГЛШ за даними ЕхоКГ набувають певних змін. Це стосується як методів для обчислення величини маси лівого шлуночка так і межових значень, що відділяють норму від патології. Найчастіше значення маси лівого шлуночка отримують за допомогою формул для М-режиму, які базуються на даних кінцевого діастолічного розміру та товщини стінок лівого шлуночка. Найцитованішою у наукових публікаціях є формула Penn Convention [78]. Також широко використовують формулу ASE - (American Society of Echocardiography) [134]. Прості розрахунки, виконані Ковалева О.Н. та співавт. показали, що формула Penn Convention більш чутлива до збільшення товщини стінок та КДР, отже, ймовірність виявлення ГЛШ за формулою ASE нижча, ніж при використанні Penn Convention.

Методичні аспекти вимірювання структур серця здатні суттєво впливати на величину маси лівого шлуночка. Зокрема, різне врахування лінії розподілу між порожниною та стінкою серця (по верхньому краю, чи по нижньому краю) може визначати суттєву розбіжність у кінцевому результаті. За даними Foppa M. et al. використання методики вимірювання Penn Convention у порівнянні з ASE Convention може при оцінці того самого зображення призводити до розбіжності у 15% у чоловіків та 18% у жінок [104].

Важливим моментом для висновку про наявність в особи ГЛШ є індексація значень маси міокарда. Основною метою індексації є мінімізація помилкових висновків внаслідок значної варіабельності антропометричних характеристик обстежуваних таких, як зріст, маса тіла, стать, вік і т.д. Тому були запропоновані 2 основних способи індексації: по відношенню до площі поверхні тіла та до росту. Але намагання досягти мінімальної розбіжності між даними ехокардіографії та морфологічним еталоном у специфічних групах хворих призвело до значної кількості модифікацій індексування. Аналіз літературних джерел показує, що найчастіше науковцями та практичними лікарями використовується індексації до площі поверхні тіла (ППТ), розрахованої за формулою De Bois. У пацієнтів з ожирінням для індексації часто використовують зріст або зріст2,7. Існують і більш екзотичні способи індексації: ППТ1,5, зріст2,13, зріст3,0. Як справедливо відмічає Ковалева О.Н. та співавт., це «привносить елемент розгубленості в роботу учених та різко знижує взаєморозуміння практичних лікарів» [9].