Прогнозування перебігу та ефективності вторинної профілактики гіпертонічної хвороби у мешканців Поділля шляхом розвитку концепції гіпертензивного серця, з урахуванням поліморфізму гену рецепторів ангіотензину-ІІ першого типу

Але не тільки індексація значень маси міокарда впливає на прийняття рішення про наявність ГЛШ. Адже в ході різних популяційних досліджень були отримані різні межові рівні норми і патології, тому існує безліч нормативів, що базуються на певних формулах розрахунку, індексації, залежності від статі та контингентах обстежених. Отже, виявлення гіпертрофії ехокардіографічним методом має велику залежність від того, якими методами його діагностики користується дослідник чи лікар.

Останнім часом намітилась тенденція до стандартизації діагностичних підходів. Згідно рекомендацій Європейської спілки ехокардіографістів (2007) пропонується вимірювання маси лівого шлуночка проводити за алгоритмом ASE з використанням рекомендацій ASE Convention, а у якості верхньої межи норми використовувати значення 95 г/м2 для жінок та 115 г/м2 для чоловіків [134].

При визначенні у обстежуваного гіпертрофії ЛШ треба враховувати, також іще одну обставину. Відомо, що швидкість прогресування ГЛШ, її виразність і, можливо, прогностичне значення суттєво залежать від етіологічного фактору. Тому для визначення гіпертрофії міокарда у хворих з АГ є всі підстави вважати рівень АТ та викликаного ним гемодинамічного навантаження визначальним фактором при встановленні діагнозу гіпертрофії ЛШ. Це підштовхнуло окремих дослідників до розробки індивідуальних нормативів і створення поняття «неадекватної маси лівого шлуночка» (inappropriate LV mass). Найвідоміший алгоритм обчислення неадекватної маси лівого шлуночка був запропонований наприкінці 90-х років [45]. За даними дослідників неадекватність МЛШ, встановлена згідно запропонованої авторами формули, була більшим фактором ризику, ніж традиційно визначена ГЛШ. Тому цей спосіб неодноразово використовувався при проведенні великих досліджень, таких як, LIFE, MAVI.

Але саме по собі виявлення ГЛШ не вичерпує можливості ЕхоКГ. Адже ті функціональні порушення, які відбуваються у гіпертрофованому міокарді і які складають сутність поняття гіпертензивного серця, також можна вивчати за допомогою ультразвукових методів дослідження. Зокрема, можна визначати стан систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка. Діастолічна дисфункція, як прояв гіпертензивного серця, привертає увагу дослідників гіпертензивного серця, оскільки відомо, що більшість пацієнтів з АГ мають діастолічну дисфункцію [133]. За деякими даними, у пацієнтів з гіпертонічною хворобою діастолічні порушення можуть з'являтись навіть за відсутності структурних аномалій міокарда. Наприклад, у гіпертензивних хворих без ознак гіпертрофії міокарда була виявлена асоціація між порушенням діастолічного наповнення та субнормальним метаболізмом високоенергетичних фосфатів [180]. Таким чином, рання діагностика діастолічних порушень дає можливість вчасно запобігти формуванню структурних змін, в першу чергу - ГЛШ, яка значно збільшує ризик виникнення серцево-судинних подій.

Доплерографія трансмітрального кровотоку (ТМК) на теперішній час є стандартним інструментом, який вперше дозволив відмовитися від катетеризації серця для оцінки діастолічної функції. Амплітудно-часові характеристики ТМК суттєво змінюються внаслідок зростання кінцевого діастолічного тиску у лівому шлуночку, що дозволяє визначати діастолічні порушення. Але оскільки параметри ТМК залежать, також, від інших факторів, наприклад, віку, фізичного стану особи, змінами ЧСС, перед- та постнавантаження [43], точність діагнозу, що базується лише на даних доплерографії ТМК невисока. Тому дослідження ТМК бажано доповнити або даними доплерографії легеневих вен, або тканинною доплерографією мітрального кільця. Тканинна доплерографія дозволяє виміряти швидкість руху мітрального кільця, що є відображенням скорочення та розтягнення міокардіальних волокон у повздовжньому напрямку [83, 192]. А оскільки, як показали дослідження деяких науковців, рух мітрального кільця менш вразливий до змін переднавантаження у порівнянні з потоком крові [88], тканинна доплерографія має перевагу у діагностиці діастолічної дисфункції. За даними досліджень, в ході яких визначали методом катетеризації кінцевий діастолічний тиск у лівому шлуночку з одночасним виконанням тканинної доплерографії, було визначено, що найкраще корелює з даними катетеризації показник E/Ea - співвідношення між швидкостями ТМК та мітрального кільця у фазу пасивної діастоли. Згідно рекомендацій, про наявність у пацієнта діастолічної дисфункції свідчать значення Е/Еа>10, а на відсутність діастолічних порушень вказують значення E/Ea<8 [112]. На даний час проведення доплерографії ТМК, доповнене тканинною доплерографією мітрального кільця, є стандартом визначення діастолічної функції.

Протягом останніх десятиліть ультразвукові методи діагностики являються «золотим стандартом» об'єктивізації змін МЛШ, як основного маркера гіпертензивного серця. Дійсно, ультразвуковим технологіям притаманні досить висока точність, відтворюваність та неінвазивність. Спеціальні новітні технології (наприклад, точковий трекінг для оцінки напруження міокарда ЛШ) можуть бути корисними для виявлення ремоделювання міокарда, особливо, фіброзу [60].

Разом з тим, ультразвукові методи дослідження не позбавлені суттєвих недоліків. Ці недоліки можна розділити на технічні та технологічні. До найбільш проблемних технічних недоліків слід віднести незадовільну візуалізацію. За даними останніх популяційних досліджень, де у якості основного методу використовувалась ультразвукова діагностика, кількість пацієнтів із задовільною візуалізацією не перевищувала 85% [184]. За даними дослідження PICXEL, 2/3 всіх причин невключення у дослідження були пов'язані з розбіжностями оцінки тих самих даних ЕхоКГ різними дослідниками, а ще 1/3 - з поганою ехогенністю. Можна сподіватись, що з часом ці недоліки вдасться подолати, але основний технологічний недолік - низька розрізнювальна здатність ультразвукових хвиль, яка не дозволяє досліджувати окремі клітини, їх компоненти, активні молекули, змушує шукати інші технології.

Тривалий час досліджувати мікроскопічні об'єкти серцевої стінки можна було лише при патоморфологічному дослідженні. Але протягом останніх років з'явились технології неінвазивної діагностики з можливостями патоморфологічного дослідження. З огляду на ремоделювання міокарда, молекулярна візуалізація швидко прогресує, дозволяючи проводити візуалізацію та моніторування апоптозу, використовуючи 99mTc-мічений анексін А5, який зв'язується з кардіоміоцитами, що піддаються апоптозу [221] та синтезу колагену, використовуючи 99mTc-мічені пептиди, що зв'язуються з активованими фібробластами. Технологія заснована на відомій властивості фібробластів активувати ангіотензинові рецептори та деякі білки-інтегрини. Мічені радіоізотопом пептиди зв'язуються з активованими інтегринами, більшість з яких зосереджена у ділянці фіброзу, і виявляються за допомогою мікро- однофотонної комп'ютерної томографії. Використовуючи такий підхід вдалося візуалізувати ділянки інфаркту з практично повним підтвердженням результатами аутопсії у експериментальних мишей [216].

Останніми роками погляди клініцистів повернулись знову до ЕКГ діагностики. Цей метод приваблює своєю простотою, практично 100% здатністю до відтворення і співставлення результатів у часі, що робить ЕКГ методом вибору при проведенні багатьох клінічних досліджень. Але невисока точність щодо ознак ГЛШ значно обмежує сферу використання ЕКГ у діагностиці гіпертензивного серця. Здолати вказані недоліки частково вдалося за допомогою використання сучасних методів обробки ЕКГ. Ці методи, як правило, використовують автоматизоване вимірювання амплітудно-часових параметрів елементів кардіограми та обчислення за певними рівняннями регресії. Це дозволило не тільки визначати наявність ГЛШ, але й кількісно оцінювати іММЛШ з більшою точністю, ніж раніше [169]. Відомо декілька алгоритмів кількісної оцінки ММЛШ за результатами ЕКГ: регресійна модель Rautaharju, рівняння de Vries, логістична регресія Wolf, логістична регресія Casale-Devereux. Порівнюючи зазначені методи оцінки ГЛШ зі звичними так званими «якісними» методами, такими як індекс Sokolow-Lion, індекс Lewis, Мінесотський Код 3.1 та ін. було встановлено більшу інформативність кількісних методів, особливо тих, що використовують як амплітудні, так і часові параметри. Також, згідно досліджень Hsieh B.P. et al., розрахований за рівнянням регресії Rautaharju іММЛШ показав непогану предиктивну цінність щодо ризику фатальних і нефатальних подій [169].

Хоча принципи магнітно-резонансної томографії були розроблені досить давно, тривалий час візуалізація серця представляла проблему внаслідок виразної рухливості серцевих структур. Прогрес технології обробки зображення привів до появи томографів нового покоління, здатних відтворювати серцеві структури у режимі, що наближається до реального часу. Тому зараз магнітно-резонансне дослідження серця, або серцевий магнітний резонанс (СМР) є «золотим стандартом» кількісної оцінки ГЛШ. Відхилення в оцінці МЛШ становлять близько 8 г (довірчий інтервал ? 15г) [155], що дозволяє виявляти найменші зміни. Проте суттєвим недоліком є висока вартість, яка, за даними W. Nadour et al. становить 1200 доларів США [155]. Хоча у подальшому можна очікувати зменшення вартості СМР, тривалий час ультразвукові технології залишатимуться основним методом візуалізації серця.

1.4 Аналіз пульсової хвилі як метод стратифікації ризику у хворих на гіпертонічну хворобу. Зв'язок параметрів пульсової хвилі з іншими методами дослідження

Серед методів вивчення серцево-судинної системи, що отримали стрімкий розвиток протягом останніх років, слід окремо відзначити аналіз центральної пульсової хвилі (ЦПХ). Хоча вивчення ЦПХ для оцінки стану серцево-судинної системи було запропоноване ще наприкінці XIX сторіччя, широке розповсюдження методики Короткова для вимірювання АТ привело до того, що аналіз ЦПХ став використовуватись доволі рідко. Однак протягом останніх двадцяти років цей метод переживає справжній ренесанс. Значення, що надається параметрам ЦПХ, сильно зросло у зв'язку з результатами ряду робіт, що показали найважливішу роль аугментаційного індексу (AIx) і швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ) для прогнозування результатів при таких станах, як артеріальна гіпертензія, ІХС, цукровий діабет, серцева недостатність. Зокрема, було продемонстровано, що нормалізація саме центрального, а не периферичного, брахіального, АТ що традиційно визначається, асоціюється з поліпшенням прогнозу при використанні антигіпертензивних засобів [226]. Широкому розповсюдженню методу оцінки ЦПВ сприяв технічний прогрес, що дозволив неінвазивно визначати значення параметрів ЦПХ, близькі до одержуваних при катетеризації. Визнання ролі параметрів ЦПХ знайшло своє відображення в рекомендаціях Європейської товариства кардіологів та Європейського товариства з вивчення гіпертензії [92].

Стрімке зростання ролі аналізу пульсової хвилі L.Stoner et al. пояснюють тим, що завдяки йому можна оцінити одночасно стан ендотеліальної функції та жорсткість судин. Якщо перша вказує на функціональну спроможність судин, то друга - на структурні характеристики. Разом же вони створюють взаємодоповнюючий індикатор серцево-судинного ризику [198].

Аналіз форми систолічної частини пульсової хвилі може застосовуватися для пояснення того факту, що в пацієнтів віком менше 50 років має більше прогностичне значення ДАТ, а у пацієнтів більш старшого віку -- САТ та ПАТ. Зокрема, у молодих пацієнтів з АГ підвищення ДАТ обумовлене збільшенням тонусу артерій м'язового типу та артеріол, що призводить до більш раннього відбивання пульсової хвилі та збільшення індексу приросту. У пацієнтів більш старшого віку зміни кривої більшою мірою пов'язані із віковими змінами в стінках судин, а не зі змінами їх м'язового тонусу. У ході дослідженні ASCOT було проведене піддослідження CAFE (The Conduit Artery Function Evaluation study), яке показало, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією зниження індексу аугментації та центрального аортального тиску асоціюється зі зменшенням ризику виникнення комбінованої кінцевої точки та ураження нирок [202].

L.Stoner et al., аналізуючи існуючі на теперішній час системи та обладнання для неінвазивного аналізу ЦПХ, з'ясували, що в основному використовуються апланаційно-тонометричний, осцилометричний та фотоплетизмографічний методи. Серед них апланаційна тонометрія вважається «золотим стандартом», а обладнання на основі цього методи є найпоширенішим у світі [198].

Найважливішими характеристиками пульсової хвилі вважають тиск аугментації та час появи відбитої пульсової хвилі. Хоча амплітуда аугментаційної хвилі, залежить від жорсткості артерій, тим не менше, вона не являється еквівалентом швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ). Було показано, що вплив деяких лікарських засобів на аугментаційний індекс (АІх) - найуживаніший еквівалент аугментаційного тиску - може відбуватись незалежно від ШРПХ [130].

Встановлено, що вік і АТ мають найбільший вплив на показники аортальної жорсткості, що дозволило розробити рівняння регресії, які досить точно прогнозують величини швидкості розповсюдження пульсової хвилі та індексу аугментації. Для встановлення референтних величин ШРПХ та індексу аугментації у країнах Європи було проведено ряд масштабних досліджень. В одному з них, виконаному у рамках багаторічного популяційного дослідження мешканців Копенгагена, були визначені вікові референтні значення AIx для здорових осіб та тих, що мають фактори ризику, зокрема, АГ [54]. В іншому, проведеному у різних центрах Західної та Центральної Європи, досліджувались референтні величини ШРПХ [64]. Нажаль, репрезентативність отриманих референтних значень в українській популяції не перевірялась і тому потребує додаткового вивчення, оскільки відома роль етнічних відмінностей для показників центральної пульсової хвилі [95] та швидкості пульсової хвилі [94].

Активно вивчається фізіологічний зміст аугментації. У цьому зв'язку представляє інтерес дослідження, проведене Sharman J.E. et al., які встановили, що AIx майже на 80% залежить від тривалості фази викиду. При цьому заміна тривалості серцевого викиду на ЧСС приводила до зменшення інформативності моделі. Іншими найпотужнішими складовими були зріст та середній АТ [187].

Існують докази того, що зростання відбитої аортальної хвилі негативно впливає на пост-навантаження шлуночків та коронарну перфузію. Цей вплив був продемонстрований у низці досліджень [59,170,58]. Більше того, було показано, що зростання амплітуди відбитої хвилі являється незалежним фактором серцево-судинного ризику та смертності [222,225,223].

У відношенні ШРПХ також існують докази, що її зростання асоціюється з більшим ризиком смертності у пацієнтів з малою ФВ [160].

Встановлено паралелі між результатами аналізу пульсової хвилі та показниками серцево-судинної системи, отриманими за допомогою ехокардіографії та інших методів дослідження. Наприклад, зростання артеріальної жорсткості супроводжується погіршенням діастолічного наповнення як у чоловіків, так і у жінок, хоча у жінок ця тенденція була більш виразною [57]. Аналізуючи параметри жорсткості артерій в залежності від присутності гіпертрофії лівого шлуночка Hashimoto J. et al. дійшли висновку, що аугментаційний індекс радіальної артерії був достовірно вищим у пацієнтів з ГЛШ. Навіть після поправки на вік, середній АТ, стать та ЧСС ризик ГЛШ зростав у 1,83 рази при зростанні AIx на кожні 10% [110]. Інші дослідники виявили прямий зв'язок між ШРПХ та ММЛШ (r2=0,245; p=0,02). В той самий час, ними не було встановлено зв'язку між ММЛШ та АІх. Цю розбіжність результатів автори роботи пов'язують з різними критеріями включення пацієнтів, оскільки до свого дослідження вони залучали тільки пацієнтів з медикаментозно контрольованою гіпертензією [171]. Нещодавно оприлюднені Wykrкtowicz M. et al. результати обстеження 119 нормотензивних осіб вказують на відсутність кореляції між АІх та ММЛШ [229].

Проводилися, також, дослідження щодо ролі показників артеріальної жорсткості у виникненні судинної патології мозку. Henskens L.H.G. et al. встановили що зростання ШРПХ асоціюється зі збільшенням об'єму зон гіперінтенсивності білої речовини мозку та наявністю лакунарних інфарктів, що виявляються під час нейровізуалізації [118].

Цікаві результати щодо значення аналізу пульсової хвилі для ведення хворих з АГ були отримані Sharman J.E. et al.. В ході їхнього дослідження впродовж року на кожному наступному візиті лікування переглядалось: в одній групі хворих - на основі даних офісного вимірювання АТ, а в іншій, крім того, - на основі даних апланаційної тонометрії. В результаті в експериментальній групі вдалося суттєво зменшити дози антигіпертензивних препаратів, а у 16% випадків - взагалі відмовитися від їх використання. При цьому суттєвих відмінностей у ММЛШ, результатах добового моніторування АТ чи артеріальної жорсткості у порівнянні з групою стандартної лікувальної стратегії, що базувалася на вимірюванні офісного АТ та майже незмінному, агресивному зниженні АТ, виявити не вдалося [188].

Існує суперечлива інформація щодо асоціації поліморфізму гена АТР1 з параметрами центральної пульсової хвилі. Одна з публікацій повідомляє про можливість залежності між ШРПХ та поліморфізмом гену АТР1. Зокрема, Gardier S. et al., 2004 встановили, що ШРПХ була тим вищою, чим більшою була кількість алелів А [41]. В іншому досліджені, виконаному Benetos A. et al., 1996, автори отримали результати протилежного змісту. Зокрема, вказується на більшу ШРПХ у носіїв алеля С, ніж у власників генотипу АА. Іншою цікавою знахідкою стало те, що у носіїв алеля С у порівнянні з носіями генотипу АА ШРПХ під впливом іАПФ периндоприлу зменшувалась у більшій мірі, ніж під впливом антагоніста кальцію нітрендипіну [121]. Пізніше проведене дослідження [62] не встановило ніяких асоціацій поліморфізму АТР1 з показниками гемодинаміки, у т.ч., з ШРПХ. Втім, ці дані були отримані у хворих на ЦД2, крім того, розподілення варіантів поліморфізму не в повній мірі відповідало рівнянню Харді-Вайнберга. Цікаво, що всі три згадані роботи проводились у Європі, а роботи [121, 62] - навіть у тій самій країні, у Франції. Отже, однозначної думки щодо можливості впливу поліморфної будови гена АТР1 на параметри центральної пульсової хвилі на теперішній час не існує, хоча, як зазначають Vingerhoed N.M. et al., позитивний вплив антагоністів АТР1 на жорсткість артерій вказує, що у реалізації цього ефекту будова рецепторів ангіотензину повинна відігравати важливу роль [220].

Таким чином, аналіз існуючих на теперішній час літературних джерел показує, що незважаючи на тривалі дослідження, фізіологічний та патофізіологічний зміст параметрів пульсової хвилі ще далекий від розуміння, а фактори, що здатні визначати зміни цих параметрів, зокрема, компоненти РААС, тільки починають встановлюватись.

1.5 Основні тенденції сучасної фармакотерапії ГХ у контексті концепції гіпертензивного серця

З моменту встановлення чіткої залежності між підвищенням АТ та виникненням низки серцево-судинних ускладнень, інвалідизацією і смертністю, зниження АТ є наріжним каменем лікування всіх АГ, у т.ч., гіпертонічної хвороби. Разом з тим, метою сучасного лікування є не просте зниження АТ, а досягнення максимального зменшення загального ризику, серцево-судинної захворюваності та смертності [28]. При лікуванні АГ слід робити оцінку індивідуальних факторів ризику. Якщо поширеність ГЛШ, найвідомішого прояву гіпертензивного серця, серед хворих з ГХ становить, за даними Koren M.J., Devereux R. B., Casale P. N.,1991 31% серед чоловіків та 20% серед жінок, то разом з такими проявами, як фіброз, порушення мікроциркуляції та ангіогенезу поширеність гіпертензивного серця має бути значно більшою. Отже, не менше третини всіх хворих на ГХ потребують урахування гіпертензивного серця у якості індивідуального фактору ризику при плануванні лікувальних заходів. Крім того, як вказують Diez J., Frohlich E.D. (2010), «численні клінічні дослідження показали, що ефективне довготривале антигіпертензивне лікування супроводжується зниженням маси лівого шлуночка і це супроводжується зниженням ризику. Проте у жодному великому дослідженні чи мета-аналізі не продемонстровано зниження ризику від зниження тиску як такого». Отже, питання про те, що більш важливе, зниження АТ чи регрес ГЛШ, залишається відкритим. Тому сучасне антигіпертензивне лікування у світлі нинішніх знань повинно у рівній мірі відповідати як задачам зниження АТ, так і зменшення ГЛШ.

Починаючи з кінця 80-х років ХХ ст. почали з'являтись повідомлення про можливість зменшення маси міокарда під впливом антигіпертензивної терапії. Ці публікації, в основному, були відображенням невеликих за кількістю хворих досліджень, які, крім того, суттєво відрізнялись за дизайном. Але вже на початку 90-хх років були опубліковані результати декількох мета-аналізів. J. Cruickshunk et al. (1992) узагальнили результати 104 клінічних досліджень за участю 2107 хворих на ГХ. Вони встановили, що на відміну від хворих, які отримували плацебо, у пацієнтів, які приймали антигіпертензивні препарати ММЛШ зменшувалась, причому в групі хворих з комбінованою антигіпертензивною терапією зменшення ММЛШ наближалося до 20%. У тому ж році Dahlof B. et al. провели мета-аналіз 109 досліджень стосовно впливу лікування на ГЛШ у 2357 хворих на ГХ, з яких 28% раніше не лікувались. З'ясувалося, що в середньому МЛШ зменшилась на 11,9% (95% ДІ від 10,1 до 13,7). Абсолютне зменшення МЛШ було найбільшим у хворих, які лікувались іАПФ (44,7 г). У тих, які лікувались блокаторами в-адренорецепторів (БАБ) - 22,8 г, пролонгованими антагоністами кальцію - 26,9 г, діуретиками - 21,4 г. Отже, антигіпертензивні засоби мають різний вплив на гіпертензивне серце.

В іншому мета-аналізі були включені тільки дані подвійних сліпих досліджень (всього на той час їх було 80 із загальною кількістю 3767 хворих з активним лікуванням та 346 групи плацебо). Було підтверджено, що регрес ГЛШ дійсно статистично значимо (р=0,04) відрізнявся у групах з різним лікуванням. Зокрема, найкращий результат ((-13)%, 95%ДІ від (-8)% до (-18)%) отримали у групі, де у якості активного препарату використовувалися антагоністи АТР1. На 11%, 10% та 8% зменшилась ММЛШ у групах, що відповідно отримували антагоністи кальцію, іАПФ та діуретики. Зменшення ММЛШ простежувалося і у групі БАБ ((-6)%, 95%ДІ (-3%) - (-8%)), але при попарному порівнянні з іншими групами регрес був статистично меншим [38]. Відносно ролі БАБ як препаратів першої лінії у лікуванні ГХ існують дані мета-аналізу 91561 учасників 13 контрольованих рандомізованих досліджень, що БАБ гірше за інші групи препаратів попереджають виникнення інсульту, практично не впливають на перебіг ІХС, але частіше за інші препарати «першої лінії» потребують відміни впродовж лікування [227]. Разом з тим, оскільки не робилося поправки на тривалість лікування, а, крім того, у більшості (75%) хворих препаратом БАБ виступав атенолол, не можна результати цього дослідження визнати незаперечними. Дійсно, в іншому системному огляді вказується, що БАБ профілактували виникнення інсультів (відносний ризик 0,83; 95%ДІ 0,72 - 0,97), але не профілактували прогресування ІХС. Отже, дані відносно місця БАБ у лікуванні ГХ з проявами ГС є суперечливими.

Опублікований пізніше мета-аналіз Fagard R.H. et al. (2009) був проведений з намаганням усунути недоліки, які, були притаманні першій генерації мета-аналізів - обмежена кількість парних порівнянь двох класів медикаментів, а також дуже незначна кількість досліджень ефективності антагоністів АТР1. Крім того, на відміну від попередніх мета-аналізів, які базувалися у значній мірі на даних неконтрольованих і відкритих досліджень, у цей огляд включили результати рандомізованих контрольованих парних порівнянь. За результатами аналізу 78 досліджень, проведених з початку 90-х років до квітня 2009 р., що включили загалом 6001 особу, редукція ММЛШ склала 10,9±0,88%. При порівнянні 5 груп препаратів було встановлено, що регрес ММЛШ був достовірно меншим у групі БАБ, ніж у групі іАПФ, при попарному ж порівнянні БАБ показали гіршу ефективність, ніж антагоністи АТР1. Взагалі, антагоністи АТР1 показали майже достовірну (p=0,06) перевагу над іншими класами препаратів, навіть після виключення з аналізу групи БАБ. В усіх випадках регрес ММЛШ досягався за рахунок товщини стінок, а не за рахунок зменшення розміру порожнини ЛШ, навіть у групі діуретиків, що суперечить даним попередніх мета-аналізів. Крім того, аналіз більш суворо відібраних даних показав, що кожна з груп препаратів мала схожу ефективність з іншими трьома класами препаратів, які штучно статистично об'єднували. При прямому ж порівнянні іАПФ та антагоністів кальцію їхня ефективність була практично однаковою. Виділяючи предиктори регресу ГЛШ, автори вказують на роль таких факторів: попередня антигіпертензивна терапія (майже у 5 разів зменшує ймовірність регресії); наявність ГЛШ на початку спостереження більш, ніж удвічі збільшує ймовірність регресу ГЛШ. Цікаво, що подвійний сліпий дизайн дослідження у 4,5 рази зменшує ймовірність регресу, що непрямо вказує на необхідність жорстких умов для об'єктивної оцінки терапевтичного втручання [97]. Отже, можна сказати, що сучасні дані до деякої міри суперечать попередньо отриманим результатам. Важко сподіватись, що колись будуть подолані всі суперечності мета-аналізів, адже незважаючи на високу статистичну потужність даної методології, недоліком технології мета-аналізу є залежність від розбіжності у дизайні та обмеженості інформації щодо окремих досліджень. Зокрема, у наведеному вище мета-аналізі Fagard R.H. et al. (2009) при загальній кількості обстежених 6001, висновок про значення вихідної ММЛШ зроблений на підставі лише 66 (!) осіб, а динаміка індексу ММЛШ оцінювались за доступними даними 140 осіб. Тому дані оригінальних багатоцентрових проспективних рандомізованих подвійних сліпих контрольованих досліджень, мабуть, є тим «золотим» стандартом, на який слід у першу чергу орієнтуватись при встановлені істини. Такі дослідження ефективності терапевтичних втручань неодноразово проводились. Одним з перших було дослідження PRESERVE, у якому порівнювали ефективність еналаприлу та ніфедипіну-GITS у 480 хворих з ГХ. Було встановлено, що ефективність обох варіантів лікування була приблизно однаковою, як щодо зниження АТ (22/12 та 21/13 мм рт.ст.), так і щодо зворотного розвитку ГЛШ (15 та 17 г/м2) відповідно. Разом з тим, результати даного дослідження не можуть не викликати запитань, адже таке незначне зменшення ММЛШ (менше 30г/м2), яке можна порівняти з похибкою методу, навряд слід розглядати як переконливий аргумент, особливо, враховуючи невелику кількість обстежених. Одним з найбільших за чисельністю та найкращим за якістю виконання можна вважати дослідження PICXEL (Perindopril/Indapamide in a Double-Blind Controlled Study versus Enalapril in Left Ventricular Hypertrophy), у якому порівнювали ефективність комбінованої терапії периндоприлом/індапамідом з монотерапією еналаприлом. Дослідження включало найбільшу кількість хворих з гіпертензією та ГЛШ (679 осіб). Характерною рисою даної роботи є дуже високий рівень контролю точності величини регресу ГЛШ. Зокрема, результати УЗД дослідження аналізували незалежні експерти центральної лабораторії, які не мали інформації ані про характер лікування, ані про номер візиту (всього їх було 3: на початку, через 24 та 52 тижні спостереження). При такому жорсткому дизайні лише дані 556 осіб вдалося включити в аналіз (81% від початкової кількості). Результати виявились дещо несподіваними. По-перше, привернули увагу дуже малі результати регресу ГЛШ під дією монотерапії іАПФ (3,9%), хоча отримані у попередніх дослідженнях результати складали не менше 10%. Це тим більш несподівано, якщо взяти до уваги, що за умовами протоколу включались лише пацієнти з ГЛШ, а її наявність є визнаним предиктором регресу ГЛШ. По-друге, не простежувалося прямої залежності між гіпотензивним ефектом та регресом ГЛШ, на яку вказували результати виконаних раніше досліджень [41,44]. Навпаки, у групі комбінованої терапії ті, хто гірше відповів на лікування з огляду на АТ, мав регрес ГЛШ більший (11,4%), ніж ті, хто мав більш виразний гіпотензивний ефект - 4,4%. Тобто, результати PICXEL показали перевагу комбінованою терапії не стільки у зменшенні АТ (тут різниця виявилась недостовірною), скільки у зменшенні ММЛШ (13,9% проти 3,9%, p<0,0001) [162].

1.6 Фармакогенетичні аспекти антигіпертензивної терапії

Значна кількість існуючих на теперішній час антигіпертензивних препаратів, з однієї сторони - свідчить про розмаїття механізмів підвищення АТ, а з іншої - вказує на необхідність зрозумілих підходів до оптимального індивідуального підбору АГТ. Тому пошук надійних маркерів, які дозволили б прогнозувати антигіпертензивну відповідь у конкретного хворого не припиняються. Деякі з них відомі. Зокрема, афро-американці краще відповідають на лікування діуретиками та антагоністами кальцію, ніж в-антагоністами та антагоністами АПФ. Деякі ознаки, наприклад, вік, стать, розміри тіла, не впливають на ефективність лікування. [213]. Тривалий час вважали, що гіпертензії з низьким рівнем реніну краще лікуються діуретиками, а з високим - в-блокаторами та іАПФ. Проте рівень реніну - маркер, на який спочатку покладалися сподівання, не витримав перевірки часом [42]. Тому зараз нові сподівання покладаються на відносно молоду галузь медицини - фармакогенетику.

Фармакогенетика - це вивчення асоціації варіантів генів щодо їх значення у прогнозуванні ефективності лікування. Велика розповсюдженість гіпертензії, встановлена її асоціація з серцево-судинною захворюваністю та смертністю, велика індивідуальна варіабельність відгуку на лікування роблять антигіпертензивне лікування мішенню фармакогенетичних досліджень. Антигіпертензивна фармакогенетика, а також фармакогеноміка (прикладання фармакогенетики до цілого геному) обіцяють зменшити залежність клініцистів від емпіричного підходу і зробити крок до більш ефективного лікування з одночасним зменшенням як побічних ефектів, так і вартості лікування.

Незважаючи на неодноразові докази того, що приблизно 50% варіабельності АТ пояснюють генетичні фактори, окремі гени, відповідальні за більшість варіабельності АТ у популяції ще не до кінця ідентифіковані. Складність проблеми полягає у тому, що взаємодія алелей у багатьох локусах, а також вплив факторів зовнішнього середовища призводять до численних варіантів експресії генів. Існують докази, що міжіндивідуальна різниця у відповіді на антигіпертензивне лікування також частково знаходиться під генетичним контролем [215]. Оскільки величина відповіді на лікування відповідає нормальному розподіленню, можна очікувати, що на неї впливають численні генетичні фактори. Встановлені різні генетичні варіанти регулюючих АТ рецепторів (таких, як в-адренорецептори, ангіотензинові рецептори) та різні варіанти реакції рецепторів, які асоціюються з різною відповіддю на антигіпертензивну терапію [53,214,239].

На сьогоднішній день нараховується багато публікацій, які повідомляють про фармакогенетичні дослідження антигіпертензивних ліків. Ці дослідження, головним чином, засновані на гіпотезі, що різна відповідь на лікування у популяції залежить від генотипу. Всі вони мали різний дизайн. Зокрема, критерії включення у дослідження Kurland L. et al. [208] вимагали наявності гіпертрофії лівого шлуночка, інших дослідників - ішемічної хвороби серця [135,241], або інфаркту міокарда [238] чи гострого коронарного синдрому [240]. Суттєво відрізнявся період спостереження: від 4 тижнів до більш ніж 10 років у проспективних дослідженнях. Більшість досліджень перевіряє асоціацію одного-двох варіантів одного-двох генів, але в одному з опублікованих досліджень [39] зроблений аналіз 45 поліморфізмів 19 генів. При цьому значна частина генів, які досліджувались, раніше не вивчались у контексті величини антигіпертензивної відповіді, наприклад, гени кальцієвих каналів, прекурсору натрійуретичного пептиду, б-1С субодиниці кальцієвого каналу і т.д.. Проте більшість дослідників зосереджувались на генах в-адренергічних та ангіотензинових рецепторів. Дослідження проводились щодо різних класів препаратів, що зумовлює складність створення загальної картини. Крім того, як відмічають D.K.Arnett, S.A.Claas [56], у публікаціях останніх років кількість оглядів фармакогенетичних досліджень практично дорівнює кількості оригінальних досліджень. У своєму огляді ми вирішили зосередитись лише на тих дослідженнях, де вивчалась роль поліморфізму рецепторів ангіотензину.

Взагалі, роль поліморфізму АТР1 у більшості досліджень вивчається у контексті ефективності груп препаратів, які максимально активні по відношенню до РААС: іАПФ, антагоністи АТР1, в-блокатори. Перші повідомлення, що з'явились наприкінці минулого - початку нинішнього сторіччя, давали обнадійливі результати. Зокрема, Spiering W. et al., 2000 повідомляли, що у осіб з алелем С у положенні 1166 гена АТР1 підвищена чутливість до ангіотензину II [193]. У великому дослідженні група тих самих голландських дослідників, використавши дані 5140 осіб, що приймали різні антигіпертензивні препарати, визначили підвищення приблизно у 5 разів (95% ДІ від 1,8 до 16,1) ризику виникнення цукрового діабету у гіпертензивних пацієнтів, С-гомозиготних у положенні 1166 гена АТР1, які приймали антагоністи АТР1[179]. Frazier L. et al., 2004 виявили зв'язок між поліморфізмом гена АТР1 та відповіддю на діуретичну терапію у темношкірих американок [70]. Але іншим дослідникам не вдалося встановити залежності антигіпертензивної відповіді від генотипу АТР1. У невеликому дослідженні Gluszek J., Jankowska K., 2008 при лікуванні периндоприлом не встановили асоціацій між змінами параметрів ДМАТ та поліморфізмом A1166C [106]. Аналогічні результати були отримані Filigheddu F. et al. у популяції Сардинії під час 4-тижневого лікування фозіноприлом [72]. Іспанські дослідники також не виявили будь-яких предикторів ефективності серед генів РААС, включно з поліморфізмом A1166C, під час лікування телмісартаном [174].

Цікаві результати були отримані van Geel P.P. et al. Вони встановили, що при використанні інгібіторів АПФ, чутливість рецепторів до А-ІІ у носіїв генотипу СС залишається високою [50], що може визначати недостатню ефективність іАПФ у носіїв СС генотипу.

Деякі дослідники схиляються до думки, що поліморфізм АТР1 не має прогностичного значення для ефективності АГТ. Так, Schelleman H. et al.[183] досліджували, чи впливає поліморфізм C573T АТР1 або I/D поліморфізм гена АПФ на виникнення інфарктів та інсультів при лікуванні в-блокаторами та іАПФ і дійшли висновку про відсутність такої асоціації. Kurland L. et al [132] при проведенні лікування 89 хворих протягом 3 міс. також не виявили суттєвого впливу поліморфізму гена АТР1 на результат лікування. Висновок про відсутність асоціації між поліморфізмом АТР1 та виразністю редукції АТ та мікроальбумінурії зробили J. Redon et al. [174] при більш тривалому (12 міс) спостереженні. В іншому дослідженні [116] лікування гіпертензії, що проводилося інгібіторуми АПФ у групах з алелями А та С не дало будь-якої розбіжності за антигіпертензивним ефектом.

З іншого боку, у дослідженні Milionis H.J. et al., було встановлено асоціацію між генотипом АТР1 і ефективністю лікування. Зокрема, наявність алеля С достовірно покращувала відповідь на антигіпертензивне лікування [117]. Китайські дослідники Jiang Xiao et al. [85] також відмітили асоціацію між АТР1 генотипом та ефективністю лікування низькими дозами гідрохлортіазиду. Разом із тим, рівні достовірності цієї асоціації були дещо нижчими, ніж у інших кандидатних генів. Спроба провести мета-аналіз всіх англомовних джерел інформації стосовно досліджень ефективності антигіпертензивного лікування, де використовувалось генетичне визначення поліморфізму кандидатних генів РААС показала, що результати були суперечливими [146]. На нашу думку, не виключено, що суперечливість даних щодо ролі поліморфізму генів РААС пояснюється відмінностями біологічного значення поліморфізму певних генів у носіїв різних базових геномів.

У згаданих вище публікаціях аналізували переважно антигіпертензивну ефективність лікування, в той час, як процеси ремоделювання серця залишалися поза увагою дослідників. Гіпертрофія лівого шлуночка є невід'ємною частиною гіпертонічної хвороби. Разом з тим, оскільки було встановлено, що ГЛШ є незалежним фактором ризику при ГХ, її логічно представити у ролі самостійної мішені для терапевтичних заходів. Отже, важливо оцінити прогноз лікувальної стратегії не тільки через призму артеріальної гіпертензії, але й у контексті запобігання ГЛШ та її негативним наслідкам. Відомо, що виникнення та прогресування ГЛШ у значній мірі пов'язані з тими самими порушеннями у РААС, що й АГ, отже, є підстави очікувати, що генетичні маркери, зокрема, поліморфізм АТР1 може відігравати роль предиктора формування та зворотного розвитку ГЛШ. На користь цієї думки схиляє дослідження SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol). Авторам не вдалося знайти впливу поліморфізму АТР1 на ефективність лікування гіпертензії, проте було встановлено, що регрес ГЛШ був достовірно більшим у хворих з алелем С, ніж у хворих монозиготних за алелем А. У невеликій кількості публікацій є інформація щодо значення поліморфізму АТР1 у прогнозуванні антиремоделювальної ефективності антигіпертензивного лікування. Зокрема, Diez J. et al., 2003 показали, що жорсткість міокарда, вміст колагену і його обмін у міокарді гіпертензивних носіїв генотипу АА достовірно вищі у порівнянні з гіпертензивними носіями АС/СС генотипу. В той же час у носіїв генотипу АА під дією тривалого лікування (1 рік) лозартаном показники колагенового обміну та жорсткості міокарда зазнавали значно більшого регресу, ніж у носіїв генотипів АС або СС за однакового регресу АТ та маси лівого шлуночка [201]. Kurland L. et al., 2002 повідомили, що виразність регресу гіпертрофії лівого шлуночка на тлі лікування гіпертензивних пацієнтів ірбесартаном асоціювалася з поліморфізмом декількох генів, серед яких був ген АТР1[165]. Курбанова Д.Р. та співавт., 2009 встановили, що в узбецькій популяції результати регресії ГЛШ внаслідок 12-тижневого лікування епросартаном асоціювались, у числі іншого, з генотипом АА АТР1, в той час, як антигіпертензивна ефективність прогнозуванню на основі генотипів не піддавалася [12]. В Україні також проводилися фармакогенетичні дослідження подібного роду. Сидорчук Л.П. та співавт. вивчали роль поліморфізму декількох генів, у т.ч., гена АТР1, у реакції на окремі групи антигіпертензивних препаратів серед мешканців Буковини. Було встановлено, що носії генотипу СС краще відповідають на лікування іАПФ, в той час, як особи з генотипом АА краще реагують на антагоністи АТР1 [27].

Більшість науковців не втрачає оптимізму щодо клінічного потенціалу антигіпертензивної фармакогенетики, але всі вони згодні, що на теперішній час подібні дослідження носять суперечливий характер і тому отриманих даних недостатньо для впровадження у практику [189,103,125,102,146,181,144,132]. Проте у майбутньому ці знання стануть у пригоді клініцистам, дозволивши підлаштувати режим лікування згідно генетичного профілю пацієнта.

Критично оцінюючи існуючі наразі факти треба зазначити, що низка питань залишається практично не вивченими. Зокрема, необхідні докази того, що зниження АТ як такого (per se), може покращувати прогноз. З іншого боку, потребує вивчення, чи може вплив на гіпертензивне ремоделювання розглядатись як пріоритетне завдання терапевтичної стратегії у хворих з гіпертонічною хворобою. Відкритим залишається питання про здатність антиремоделювальних засобів профілактувати формування характерних для гіпертензивного серця змін. На теперішній час невідомі причини відсутності відгуку на антиремоделювальні засоби у окремих індивідів. Насамкінець, попереду вивчення нових антиремоделювальних засобів та їх практичне втілення.

1.7 Роль спадкового анамнезу в діагностиці гіпертонічної хвороби

Давно відомо, що спадковість є важливим фактором виникнення і прогресування гіпертонічної хвороби. Обтяжений спадковий анамнез входить у десятку найважливіших факторів ризику АГ, і попре те, що він відноситься до немодифіковуваних факторів ризику, його вивчення важливе, оскільки дозволяє спрогнозувати можливі ризики та вчасно визначити профілактичні заходи.

Проведене наприкінці 70-х років обстеження понад півмільйона американців показало, що наявність хоча б одного з родичів першого ступеня спорідненості, хто мав АГ у віці до 60 років, збільшує ризик мати гіпертензію удвічі [38].

У мешканців Шри-Ланки серед осіб з обтяженим анамнезом ризик гіпертензії був приблизно на третину вищий за тих, в кого анамнез був необтяжений. Зокрема, у дорослих осіб, які мали хворих батьків, ризик був у 1,28 вищий, якщо хворіли дідусі або бабусі - у 1,34 рази, сіблінги - у 1,27 рази вищий [94].

Проведене у рамках проекту MONICA дослідження на базі 3 міст Франції (Лілль, Страсбург, Тулуза) також показало вагоме значення обтяженого анамнезу. Зокрема, у чоловіків коефіцієнт ризику дорівнював 2,09, а у жінок - 2,77, якщо був один хворий родич. У випадку ж двох хворих родичів ризик збільшувався у 5,33 рази для чоловіків та у 7,78 разів для жінок [120]. Дослідники з Японії Tozawa M. et al., 2001 показали, що при наявності одного з найближчих родичів, який страждає на АГ, ризик виникнення АГ збільшується у 2,74 рази, двох - у 4,62, а трьох - у 6,04 рази. При цьому поширеність АГ складає 29,0%, 37,6% та 47,3% відповідно для осіб з одним, двома чи трьома хворими родичами першого ступеня спорідненості, в той час як у осіб з необтяженим анамнезом поширеність АГ становить лише 16,4% [211]. Існують дослідження, що демонструють значення спадковості у практично здорових людей, які мають хворих батьків. Наприклад, Goldstein I.B. et al., 2006 повідомляли, що у здорових чоловіків, які мали обох гіпертензивних батьків, значення добового АТ були вищими, ніж у тих, які не мали обтяженої спадковості чи мали лише одного з батьків, хворого на АГ. Цікаво, що у жінок такої залежності не простежувалось. Крім того, якщо рівень АТ у чоловіків з обтяженим анамнезом був вищим за жінок, які мали хворих батьків, то серед осіб з необтяженим сімейним анамнезом статевої різниці у значеннях АТ не виявлялось [107]. Наразі вивчаються різноманітні фізіологічні механізми, які потенціально можуть бути відповідальними за формування фенотипу ГХ при обтяженій спадковості. Kojima S. et al., 1992 встановили, що у жінок з необтяженим анамнезом зниження АТ внаслідок різкого обмеження споживання солі (менше 3 г/добу) було достовірно меншим, ніж у випадку обтяженого анамнезу. В той самий час, у чоловіків такої різниці не встановлено [37].

Деякі інші стани, зокрема, ожиріння, можуть посилювати роль спадкових факторів. Так, у згаданому вище дослідженні [194] було встановлено, що поєднання ожиріння з обтяженою спадковістю збільшувало ризик гіпертензії у 3-4 рази, тоді як обтяжена спадковість без ожиріння збільшувала ризик лише вдвічі.

В одному з оглядів, до якого увійшли понад 150 досліджень, присвячених ролі обтяженого сімейного анамнезу у формуванні ознак захворювання повідомляється, що існують чіткі докази асоціації з обтяженою спадковістю ранніх морфологічних змін серця, зокрема, більшої товщини стінок та маси лівого шлуночка, а також порушень периферичного опору судин, реактивності на пресорні стимули та фізичні навантаження [151].

Зрозуміло, що виявлення генів, відповідальних за спадкову гіпертензію, дозволить не тільки краще прогнозувати її виникнення, але й встановити у конкретного індивідуума провідні механізми формування ознак захворювання, зокрема, роль РААС та інших гуморальних систем. Такий шлях науки представляється доволі перспективним, хоча існує лише невелика кількість робіт, зроблених у цьому напрямку. Зокрема, Jinmin L. et al., 2013, обстежували відносно невелику групу китайців популяції Хан: 150 здорових осіб, 104 хворих на ГХ з необтяженим анамнезом та 178 хворих з сімейною гіпертензією. Було встановлено, що частота алеля С гена А1166С в осіб зі спадковою гіпертензією зустрічається значно частіше, ніж у здорових суб'єктів. Водночас у хворих на ГХ без спадкового анамнезу відмінності у частоті алелів були недостовірними [126]. Отримані результати дозволяють припустити, що поліморфізм гена А1166С може бути однією з цеглин у генетичних підвалинах спадкової гіпертензії.

Дехто з дослідників звертає увагу на статево-залежні відмінності успадкування АГ. Наприклад, Saito T. et al., 1998 при обстеженні 23 803 осіб з родин 2 316 студентів встановили, що у чоловіків з АГ обтяжений анамнез відмічався у 1,24 рази частіше, ніж у жінок [182]. Американські дослідники, обстеживши афроамериканців, американських греків та американців європейського походження дійшли висновку, що в усіх етнічних групах обтяженість анамнезу щодо гіпертензії по лінії матері зустрічалась значно частіше, ніж по лінії батька [145]. Зокрема, співвідношення матерів/батьків з гіпертензією становило: в афроамериканців - 81,7%/50,0%, в євроамериканців - 65,0%/44,9%, а у американських греків - 84,8%/48,3%. Отже, серед сіблінгів-нащадків гіпертензивних матерів ризик виникнення гіпертензії був вищим, ніж серед нащадків гіпертензивних батьків. Дослідження фінської популяції показало що, ризик виникнення гіпертензії у нащадків гіпертензивної матері був вищим, ніж у нащадків гіпертензивного батька. Зокрема, коефіцієнт ризику для підлітків-школярів попасти у верхній квартиль систолічного та діастолічного тиску у нащадків гіпертензивної матері становив, відповідно, 3,42 та 1,42, а в нащадків гіпертензивного батька - 0,98 та 1,05 [98].

Причини феномену «материнської» гіпертензії на даний час залишаються невідомими. Хоча існують версії про зв'язок цього феномену з як особливостями внутрішньоутробного розвитку, соціально-демографічними аспектами [106], нам здається більш раціональною версія дослідників, що пояснюють його мутаціями мітохондріальної ДНК (мтДНК) [108].

Мітохондрії - органели, які еволюціонували з протобактерій, що існували всередені стародавніх прокаріот приблизно 1,5 млрд. років тому. Вони мають власну ДНК - мтДНК, що успадковується на 99% по лінії матері. Це пояснюється тим, що сперматозоїд містить лише 100 мтДНК, в той час, як у яйцеклітині міститься приблизно 10 000 мтДНК [234].

Існує декілька особливостей мтДНК, що відрізняють успадкування мтДНК від генів ядра клітини. По-перше, мтДНК не містить інтронів, що полегшує вплив мутацій мтДНК на фентоип у порівнянні з генами ядра. По-друге, декілька мітохондріальних кодонів (триплетів, що кодують певну амінокислоту, початок або завершення трансляції) відрізняються за своїм змістом від універсального генетичного коду. Тобто, створюються умови для «помилкової» трансляції ДНК. До того ж, вказується на те, що мутації мтДНК фіксуються в 10 разів частіше, ніж мутації ядерної ДНК [234], а в організмі однієї людини можуть співіснувати декілька алельних форм мтДНК у різних пропорціях. Більше того, можливе співіснування різних алельних форм у межах однієї клітини, що носить назву гетероплазмії. Оскільки мтДНК визначає функціонування мітохондрій, то існує велика варіабельність рівнів речовин, що виробляються цими органелами. Зокрема, це реактивні речовини, що містять активний кисень (O2-,H2O2, OH+), а також фактори активації апоптозу, що містяться у матриксі, такі, як цитохром С.

Викладені вище факти стали теоретичною основою для пошуків, спрямованих на встановлення ролі мтДНК у «материнському» успадкуванні серцево-судинних захворювань, зокрема, гіпертонічної хвороби. Аналіз даних у когорті хворих Фремінгемського дослідження (6421 учасник), проведений Yang Q. et al. (2007) показав, що мітохондріальний вплив визначався у 35,2% випадків (95% ДІ 27-43%), а у багатофакторній моделі впливу на САТ та ДАТ внесок мітохондріального успадкування становив, відповідно, 5% та 4%. Було, також, показано, що у гіпертензивних пацієнтів успадкування по лінії матері зустрічається частіше, ніж по лінії батька [145].

Дослідники з КНР провели сканування геному 306 осіб (153 хворих на ГХ та стільки ж здорових осіб). В результаті було зроблено висновок, що варіанти генів мітохондріальної тРНК можуть мати біологічний вплив на патогенез ГХ у китайців [236].

Також слід зазначити, що існування феномену «материнської» гіпертензії, існують публікації, які показують наявність «батьківської» гіпертензії, наприклад, в австралійській популяції [65]. Це вказує на необхідність додаткових популяційних досліджень, а найголовніше, встановлення причини різниці у сімейній агрегації АГ.

артеріальний гіпертензія поліморфізм ангіотензиновий

Розділ 2. Клінічна характеристика обстежених осіб та методи дослідження

2.1 Дизайн дослідження

Досягнення основної мети роботи - удосконалення прогнозування та лікування ГХ здійснювалось шляхом розробки концепції гіпертензивного серця. Виконання дослідження проводилось у два етапи. Графічне представлення дизайну дослідження зроблене на рис. 2.1.

Рис. 2.1. Дизайн дослідження

На першому етапі здійснювався пошук асоціацій між параметрами антропометрії, офісного та амбулаторного АТ, структури та функції серця, оцінюваних за даними ехокардіографії. Другий етап мав на меті встановлення закономірностей перебігу ГХ та ефективності стандартної антигіпертензивної терапії у мешканців Поділля. Його завершенням була перевірка на екзаменаційній вибірці раніше отриманих висновків та гіпотез.

Всього у дослідження було включено 836 осіб (630 хворих на ГХ та 206 групи контролю) мешканців Подільського регіону України чоловічої та жіночої статі. Всім цим особам після отримання письмової інформованої згоди проводили загальне клінічне обстеження та ехокардіографію. На основі цього були зроблені висновки стосовно стану серцево-судинної системи у хворих на ГХ різної статі, приналежних до різних вікових періодів життя. Іншим результатом цього етапу стало виявлення асоціативних зв'язків між деякими параметрами ехокардіографії, ДМАТ, аналізу центральної пульсової хвилі (ЦПХ) та поліморфізмом гену рецепторів до ангіотензину (АТР1). Для цього у 418 осіб, хворих на ГХ з числа тих, що пройшли клініко-ехокардіографічне обстеження, був визначений генотип АТР1, у 200 хворих - проведений добовий моніторинг АТ (рис. 2.1). Крім того, у 150 хворих на ГХ та 128 пацієнтів з групи контролю досліджувались параметри центральної пульсової хвилі (ЦПХ). Всі три вище згадані види обстеження (ДМАТ, аналіз ЦПХ та визначення генотипу АТР1) були виконані у 150 хворих на ГХ.