Прогнозування перебігу та ефективності вторинної профілактики гіпертонічної хвороби у мешканців Поділля шляхом розвитку концепції гіпертензивного серця, з урахуванням поліморфізму гену рецепторів ангіотензину-ІІ першого типу

Таблиця 4.18

Виникнення основних подій у групах з адекватним та неадекватним іММЛШ

Подія	Адекв. іММЛШ (n=54)	Неадекв. іММЛШ (n=78)	ВШ	ч2 p
ІМ	Так	2	13	5,2	=0,02
	Ні	52	65
ГПМК/ТІА	Так	20	17	3,7	=0,05
	Ні	34	61
ФП	Так	15	20	0,89	=0,78
	Ні	39	58

Видно, що неадекватний іММЛШ суттєво збільшував ризик інфаркту міокарда (у 5,2 рази) та ГПМК (у 3,7 рази), але недостовірно впливав на виникнення фібриляції передсердь. Цікаво, що у групі пацієнтів з неадекватною масою лівого шлуночка та перенесеним ІМ (13 осіб) «чиста» (без класичної ГЛШ) неадекватність іММЛШ спостерігалась у 7 хворих, тоді як поєднання гіпертрофії та неадекватної маси ЛШ - лише у 6 хворих. Водночас, з 65 хворих з неадекватною ММЛШ без ІМ в анамнезі, поєднання гіпертрофії та неадекватності маси лівого шлуночка спостерігалось у 54, а «чиста» недакватність - у 11 хворих. Це відповідало збільшенню шансів виникнення ІМ у хворих з нормальною масою ЛШ у разі неадекватності у 5,7 разів (ч2=8,3; p=0,004). Тобто, прогностична цінність неадекватності іММЛШ у відношенні виникнення ІМ особлива велика серед гіпертензивних пацієнтів без ознак ГЛШ. У відношенні ГПМК та ФП подібного прогностичного значення не виявлено. Таким чином, нами встановлене додаткове прогностичне значення показника адекватності іММЛШ по відношенню до розвинення ІМ, особливо у категорії хворих на АГ без ознак ГЛШ.

Оскільки можна припустити, що співвідношення МЛШ та АТ знаходяться під генетичним контролем, було зроблено спробу визначити частоти виявлення адекватного та неадекватного іММЛШ серед хворих з найбільш поширеними варіантами обтяженого спадкового анамнезу: по лінії батька, по лінії матері та по лінії сібсів. Оскільки 3 хворих не могли надати відомості щодо спадкового анамнезу, в групі з адекватним іММЛШ було 53, а в групі з надекватним - 76 осіб. У табл. 4.19 представлені результати такого дослідження.

Таблиця 4.19

Частоти адекватного та неадекватного іММЛШ серед хворих з різним варіантом обтяженого анамнезу

Варіант обтяж. анамнезу	Адекв. іММЛШ (n=53)	Неадекв. іММЛШ (n=76)	ВШ	ч2 p
Батько	Так	7	19	2,70	=0,10
	Ні	46	57
Мати	Так	19	46	2,74	=0,04
	Ні	34	30
Брат/сестра	Так	17	25	1,04	=0,9
	Ні	36	51
Батько й мати	Так	3	15	4,09	=0,02
	Ні	50	61

Примітка: ВШ - відношення шансів мати неадекватний іММЛШ при даному варіанті обтяженої спадковості

Виходячи з наведених даних можна зробити висновок, що обтяжений по лінії матері гіпертензивний анамнез збільшує ймовірність неадекватного іММЛШ у 2,74 рази. Для успадкування ГХ по лінії батька результат виявився статистично недостовірним. Також не було достовірного результату при наявності хворого сібса. А от наявність обох гіпертензивних батьків асоціювалася зі статистично достовірним зростанням ризику неадекватної маси лівого шлуночка більш ніж у 4 рази (табл.4.14).

Існує думка, що обтяжена спадковість сприяє більш агресивному перебігу захворювання, що може проявлятись раннім початком, більш високим рівнем АТ, більшою ММЛШ і т.д. Тому ми розділили всіх обстежених згідно обтяженого спадкового анамнезу на 2 групи. В результаті до групи з необтяженою спадковістю (група 1) увійшла 31 особа, а до групи з обтяженою спадковістю (група 2) - 98. Далі ми порівняли параметри, що характеризували перебіг ГХ у цих хворих. Отримані нами результати представлені у табл. 4.20.

Таблиця 4.20

Середні значення параметрів у групі з необтяженою (Група 1) та обтяженою (Група 2) у відношенні гіпертонічної хвороби спадковістю

Ознака	Група 1	SD	Група 2	SD	р
Вік (р.)	48,1	7,3	49,6	8,9	>0,05
Початок АГ (р.)	34,2	9,9	36,5	12,5	>0,05
Стаж захвор. (р.)	14,2	8,1	12,9	9,5	>0,05
Тривалість спост. (міс.)	74,7	28,5	62,3	32,1	>0,05
ІМТ (кг/м2)	32,5	3,2	30,8	4,3	>0,05
САТ оф. (мм рт.ст.)	157,0	22,7	159,0	31,1	>0,05
ДАТ оф. (мм рт.ст.)	92,8	12,9	89,3	15,7	>0,05
іММЛШ (г/м2)	129,6	28,3	114,5	25,2	>0,05
ЛП (мм)	39,0	0,5	38,8	4,1	>0,05
Частота кризів	2,4	3,5	2,5	0,5	>0,05
Середня кільк. ГПМК в групі	0,27	0,59	0,14	0,35	>0,05
Середня кільк. ІМ в групі	0,14	0,45	0,11	0,32	>0,05

Видно, що жодних достовірних відмінностей між обома групами не було, що дозволило зробити висновок про відсутність впливу обтяженої спадковості на перебіг ГХ, у т.ч., на такий показник як іММЛШ. Водночас, ризик неадекватності іММЛШ у осіб з обтяженою спадковістю був вищим, що може мати певне клінічне значення.

Підводячи підсумок слід зазначити, що за результатами обстеження хворих на ГХ мешканців Поділля було встановлено, що у багатьох з них відмічається обтяження спадкового анамнезу і має місце супутня патологія та додаткові фактори ризику, серед яких перші місця посідають ожиріння, ІХС та ЦД ІІ типу, а також доволі велика поширеність ГЕРХ, що відповідає світовому досвіду.

Перебіг ГХ у жителів Поділля характеризується надзвичайно високим ризиком виникнення порушень мозкового кровотоку, який сягає, за нашими даними, 28% впродовж 5 років. Окрім того, хворі мають ризик виникнення інфаркту міокарда впродовж цього періоду, який становить близько 11%. Якість життя хворих на ГХ, в першу чергу, визначають такі фактори, як частота гіпертонічних кризів та задишка, при цьому хворі менше уваги звертають на перенесені інфаркти та інсульти і навіть на наявність набряків, що може приводити до недооцінки тяжкості захворювання. Таке припущення підтверджується результатами ретроспективного аналізу АГТ, який показав, що не менше, ніж 25% хворих, інформованих про захворювання, впродовж 5 років так і не розпочинають регулярного лікування.

Нами були визначені фактори, що у найбільшій мірі впливають на виникнення таких подій, як ГПМК та ІМ у хворих на ГХ мешканців Подільського регіону. Зокрема, досягнення цільових значень АТ у 4,1 рази зменшує ймовірність виникнення інсульту. З досягненням цільового рівню АТ, також, асоціюється регрес гіпертрофії лівого шлуночка, яка, в свою чергу, у 4,2 рази збільшує ризик інфаркту міокарда, та уповільнення діастолічних розладів. Водночас прямого впливу ефективної АГТ на ризик ІМ не виявлено. Нажаль, як показав аналіз ефективності АГТ, значна частка (65%) вперше зроблених призначень АГТ та ще більша частка корекцій АГТ (84%), виконуваних в умовах реальної медичної практики, не досягають мети - цільових рівнів АТ. При цьому лише 15% хворих лікуються ефективно. Саме у цієї частки пацієнтів спостерігається зменшення МЛШ та уповільнення діастолічних розладів.

Покращити прогнозування ризику ІМ дозволяє запропонований нами показник адекватності іММЛШ. Особливо інформативним він виявився у хворих з нормальними значеннями іММЛШ. Крім того, було встановлено більшу ймовірність неадекватної маси лівого шлуночка в осіб з обтяженою щодо ГХ спадковістю по лінії матері. Для них ризик зростав у 2,74 рази, що можна визначити як феномен материнської компоненти успадкування неадекватної маси лівого шлуночка. Ще більшим (у 4,09 рази) був ризик неадекватної ММЛШ у випадку обтяження спадковості по лінії обох батьків.

Матеріали даного розділу висвітлені у наступних публікаціях:

Лозинський С.Е. Прогностичне значення адекватності маси лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу / С.Е. Лозинський // Клінічна та Експериментальна Патологія. - 2012. - Т.11. - №4(42). - С.87-91.

Лозинський С.Е. Як оцінювати ультразвукову динаміку геометрії серця? / С.Е. Лозинський // Український Радіологічний Журнал. - 2011. - Т.19. №4. - С.401-406.

10. Лозинський С.Е. Феномен материнської компоненти успадкування артеріальної гіпертензії у мешканців Поділля / С.Е. Лозинський // Український Медичний Часопис. - 2013.-№1(93). - С.171-174.

Лозинський С.Е. Від гіпертрофії лівого шлуночка до гіпертензивного серця. Зміна парадигми / В.М. Жебель, С.Е. Лозинський // Український Кардіологічний Журнал. - 2011. - №6. - С. 88-93.

Розділ 5. Роль генетичних факторів у формуванні фенотипу гіпертонічної хвороби та ефективності її лікування

Пошук глибинних причин формування основних проявів гіпертонічної хвороби - гіпертензії та гіпертрофії лівого шлуночка великою мірою зосереджений на генетичних механізмах. Генетичні дослідження показали, що у переважної більшості хворих немає одного гена, відповідального за виникнення гіпертонічної хвороби. Перелік кандидатних генів формування ГХ, налічує більше 150 і він на теперішній час ще не завершений. Проте генам ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у цьому переліку відводиться особливе місце у зв'язку з її загально визнаним вагомим регуляторним впливом. Серед цих генів ген рецепторів ангіотензину-ІІ типу 1 (АТР1) може мати особливе значення, оскільки ці рецептори відповідальні за кінцеві ефекти всієї РААС. АТР1 у людей мають декілька варіантів будови. Найбільш відомим є поліморфізм, пов'язаний із заміною аденіну на цитозин у положенні 1166, так званий А1166С поліморфізм. При всіх можливих комбінаціях алелів можуть утворюватися варіанти АА, АС та СС цього гена. Свого часу Bonardeux et al. [52] була висунута теорія що такий поліморфізм може визначати різну функціональну здатність рецепторів і, як наслідок, впливати на формування кардинальних проявів АГ та на її перебіг. Деякі дослідження підтверджували дану теорію, але приблизно така ж кількість - заперечували. Виявилось, що розповсюдженість різних варіантів поліморфізму гена АТР1 сильно варіює у мешканців різних регіонів і тому для встановлення ролі поліморфізму у даній популяції потрібні регіональні дослідження. Враховуючи це, а також раніше висунуту гіпотезу про генетичну зумовленість ГЛШ у хворих на ГХ, було здійснено дослідження ролі поліморфізму АТР1 у формуванні АГ та ГЛШ у мешканців Подільського регіону.

5.1 Поліморфізм АТР1 як предиктор формування гіпертензії та гіпертрофії лівого шлуночка

Задачами даного етапу роботи було встановити розповсюдженість окремих варіантів А1166С поліморфізму гена АТР1 у нормотензивних та гіпертензивних осіб Подільського регіону та виявити можливі асоціації поліморфізму зі структурно-функціональними змінами серцево-судинної системи.

Для цього були обстежені 418 нормотензивних та гіпертензивних осіб, які відповідали всім критеріям включення та виключення, викладеним у Розділі 2. Всім їм, окрім методів клінічного та інструментального обстеження, визначали приналежність до одного з варіантів А1166С поліморфізму гена АТР1: АА, АС або СС. Серед обстежених налічувалось 226 (54,1%) чоловіків та 192 жінки (45,9%), що практично відповідало співвідношенню чоловіків та жінок у раніше виконаній частині дослідження: 55,8% та 44,2% відповідно. Середній вік обстежених становив 50,7 (7,6) р., і несуттєво (p>0,05) відрізнявся від віку обстежених на попередніх етапах (50,6 (11,1) р.). Зріст у чоловіків, який становив 173,8 (6,3) см та маса тіла - 82,0 (13,0) кг несуттєво відрізнялися від раніше обстежених (175,6 (6,3) см та 90,6 (16,3) кг). Те саме відносилось до жіночої частини обстежених. У них середні значення зросту становили 164,1 (4,9) см проти 163,4 (6,3) см у раніше обстежених. В усіх наведених випадках відмінності між групами були несуттєвими (p>0,05). Лише показники маси тіла жінок, обстежених на поліморфізм АТР1 - 70,9 (9,0) кг були дещо меншими (p<0,05) за отримані для раніше обстежених жінок (81,8 (17,0) кг). Втім, можна вважати, що дана вибірка за статевим складом, віком та антропометричними даними не дуже відрізнялась від іншої частини обстежених. Значення АТ в обстежених на поліморфізм АТР1 становили 144,3 (26,5) та 91,4 (16,8) мм рт.ст. відповідно для САТ та ДАТ, в той час, як у інших обстежених - 148,3 (23,4) та 85,6 (15,2) мм рт.ст.. Розбіжності цих показників виявились несуттєвими (p>0,05). Виходячи з порівняльного аналізу, можна вважати, що як раніше обстежені особи, так і ті, яким провели дослідження поліморфізму АТР1 відносяться до однієї генеральної сукупності, а, отже, результати, отримані у останніх, можна екстраполювати на інших обстежених нами осіб.

Всього було обстежено 183 нормотензивних та 235 гіпертензивних осіб. Результати аналізу розповсюдженості окремих варіантів поліморфізму АТР1 представлені у табл. 5.1.

Таблиця 5.1

Розповсюдженість варіантів поліморфізму АТР1 серед нормо- та гіпертензивних обстежених

Нормотензивні (n=183)	Гіпертензивні (n=235)
AA	AC	CC	AA	AC	CC
117 (63,9%)	56 (30,6%)	10 (5,5%)	85 (36,2%)	117 (49,8%)	33 (14,0%)

Ген рецептора АТР1 представлений двома алелями, А та С. Тому згідно частот алелів нескладно було перевірити обстежувану вибірку на відповідність рівнянню Харді-Вайнберга. Відомо, що у випадку відповідності цьому рівнянню можна вважати, що дана вибірка наближається до ідеальної популяції, тобто такої, яка складається з безкінечної кількості осіб, повністю панміктичних та на яку не впливають фактори відбору. Згідно з законом Харді-Вайнберга:(5.1), де p та q - частоти алелів, у даному випадку алелів А та С.

Оскільки всього було обстежено 418 осіб, а обстежених з генотипом АА було 202, то частота алеля А складала . Аналогічно розрахована частота алеля С дорівнювала . При таких частотах алелів А та С рівняння Харді-Вайнберга було близьке до 1 (становило 1,02), що вказувало на наближеність обстеженої вибірки до природного розподілу алелів.

Згідно даних, наведених у табл. 5.1 видно, що серед нормотензивних осіб переважає генотип АА, у той час, як серед гіпертензивних - АС. Можна також побачити, що серед гіпертензивних осіб розповсюдженість СС генотипу втричі вища, ніж серед нормотензивних. Водночас цей варіант поліморфізму зустрічається найрідше в обох групах. Отже, можна припустити, що існує асоціація між гіпертензією та поліморфізмом А1166С. Для перевірки цієї гіпотези нами був проведений аналіз відмінностей рівня АТ серед носіїв різних генотипів та алелів. Його результати представлені у табл. 5.2.

Таблиця 5.2

Показники САТ та ДАТ у носіїв різних варіантів гена АТР1 та алелів цього гена

	Генотипи	Алелі
	АА (n=202)	АС (n=173)	СС (n=43)	А (n=202)	С (n=216)
САТ, мм рт.ст., (SD)	133,4 (22,6)	152,2 (25,5)	163,5 (25,4)	133,4 (22,6)	154,4 (25,8)
ДАТ мм рт.ст., (SD)	84,1 (14,3)	96,3 (15,8)	105,8 (15,7)	84,1 (14,3)	98,2 (16,2)

Згідно них, можна простежити достовірну тенденцію до зростання САТ та ДАТ по мірі збільшення кількості алелів С.

Достовірно відрізнялись, також, значення АТ в залежності від носійства алелів А або С. Ці відмінності були характерними як для вибірки в цілому (нормотензивні та гіпертензивні пацієнти), так і окремо для гіпертензивних пацієнтів.

Це підкреслює загальнопопуляційне значення поліморфізму АТР1 як одного з можливих факторів ризику виникнення гіпертензивного фенотипу. Іншим частим фенотипом ГХ, окрім самої АГ, є гіпертензивне серце, основною ознакою якого є збільшення ММЛШ та поява ГЛШ. Для перевірки гіпотези, що варіант поліморфізму АТР1 може впливати на масу міокарда, ми визначили середні значення іММЛШ для представників окремих видів поліморфізму, як нормотензивних, так і гіпертензивних.

Складається враження, що як у нормотензивних, так і у гіпертензивних суб'єктів іММЛШ зростає послідовно від генотипу АА до АС та СС. Для встановлення достовірності такої залежності ми провели аналіз розбіжностей значень іММЛШ. Шляхом ANOVA Краскала-Уоліса та медіанного тесту, які використовуються у пакеті Statistica для аналізу розбіжностей при порівнянні множинних вибірок, встановлена відсутність достовірної різниці між значеннями іММЛШ як у нормотензивних, так і у гіпертензивних представників різних варіантів гена АТР1. Для того, щоб збільшити кількість представників кожного з варіантів генотипу, ми об'єднали всіх обстежених (нормотензивних та гіпертензивних), розділивши їх лише за ознакою поліморфізму. Але навіть у цьому випадку, згідно непараметричних критеріїв, ми не отримали достовірної відмінності в іММЛШ. Разом з тим, порівняння значень середньої іММЛШ за параметричним критерієм - критерієм Стьюдента виявило достовірність відмінності між представниками генотипу АА та АС (p<0,001) та генотипом СС (p<0,001). Розуміючи, що попарне порівняння у випадку множинних вибірок не є методично вірним прийомом, ми, тим не менш, хочемо звернути увагу на результати такого аналізу, адже методи параметричної статистики володіють кращою чутливістю, ніж непараметричні. Надалі, щоб уникнути методичних помилок статистичного аналізу ми вирішили перевірити залежність іММЛШ від наявності тої чи іншої алелі (А або С), оскільки у цьому випадку немає перешкод для використання параметричної статистики. В результаті було встановлено, що відмінності в іММЛШ достовірні (p<0,001) як в залежності від наявності алелі А, так і від наявності алелі С.

Таблиця 5.3

Показники іММЛШ в залежності від присутності окремих алелів гена АТР1

Алель А	Алель С
Алель А присутня (генотипи АА або АС)	Алелі А немає (генотип СС)	Алель С присутня (генотип АС або СС)	Алелі С немає (генотип АА)
107,0	144,2*	127,9*	92,2

Примітка. * - достовірність відмінності за критерієм Стьюдента p<0,001 між підгрупами

Отримані нами результати вказують на певний внесок фактору поліморфізму гена АТР1 у формування показника іММЛШ. Підтвердженням цього можуть бути і результати факторного аналізу залежності адекватності іММЛШ, розрахованої за запропонованим нами алгоритмом, від генотипу АТР1.

У попередніх розділах було показано, що індекс маси лівого шлуночка, розрахований на основі систолічного АТ та КДР, може служити в якості індивідуального орієнтиру адекватної маси лівого шлуночка. Було показано, що неадекватність маси лівого шлуночка, навіть при нормальних її значеннях, пов'язана з підвищеним ризиком інфаркту міокарда, а обтяжений по лінії матері або обох батьків гіпертензивний анамнез є вагомим фактором ризику неадекватності. Не виключено, що має значення не тільки сам факт неадекватності маси лівого шлуночка, але й кількісна міра її виразності. Тому ми запропонували індекс, що розраховується як співвідношення фактичного та прогнозованого індексу маси лівого шлуночка. При цьому чим більше індекс адекватності за 1, тим більша виразність неадекватності.

Було встановлено, що адекватний іММЛШ, як правило, спостерігався у осіб з генотипом АА. Інші варіанти поліморфізму достовірно частіше супроводжувались неадекватністю іММЛШ.

У той же час, аналогічний аналіз, проведений з використанням формули неадекватності ММЛШ, запропонованої De Simone et al., не показав достовірних відмінностей у показниках адекватності серед представників різних генотипів АТР1, хоча і продемонстрував подібну тенденцію.

Таким чином, нами було встановлено існування асоціації між іММЛШ та генотипом АТР1, що дозволяє вважати ген АТР1 одним з відповідальних не тільки за рівень АТ, але й за структурні параметри міокарда. Разом з тим, залишається невідомим, чи є ця асоціація результатом прямої експресії гена АТР1, чи опосередковується через інші ланки ланцюжка подій. Крім того, встановлено, асоціацію між адекватністю іММЛШ та генотипом АА гена АТР1. Отже, логічно вважати присутність у гені АТР1 алелі С генетичною схильністю до неадекватної ГЛШ. Можна, також, рекомендувати розраховувати коефіцієнт адекватності шляхом ділення фактичної маси лівого шлуночка на належну, що отримана за розробленими рівняннями 3.1 та 3.2. Чим більше цей коефіцієнт наближений до 1, тим більш адекватною для даного АТ є фактична маса міокарда лівого шлуночка. Значення менші одиниці вказують на недостатню компенсацію АТ, а ті, що перевищують одиницю - на патологічну гіпертрофію. Ця знахідка може мати певне практичне значення, оскільки коефіцієнт адекватності дозволить оптимізувати лікувальну тактику.

5.2 Прогнозування ефективності антигіпертензивної терапії у хворих Подільського регіону з урахуванням ролі поліморфізму АТР1

Тривалий час зниження АТ розглядалось як єдина задача АГТ. Проте, по мірі накопичення нових знань про вплив гіпертензивного ремоделювання серцево-судинної системи на подальший перебіг і прогноз, дедалі більшу увагу стали приділяти іншим ефектам АГТ, серед яких один з найважливіших - регрес ГЛШ. Тому при проведенні нашого дослідження ми оцінювали АГТ з двох позицій: власне антигіпертензивної ефективності та регресу ГЛШ. Крім того, оцінювали частоту виникнення ускладнень ГХ. Раніше нами повідомлялось, що вивчення таких можливих предикторів ефективності лікування, як вік, у якому виникла АГ, та стаж АГ, всупереч очікуванням, не показало їхнього значення у формуванні ускладнень ГХ чи результатів АГТ. Згідно отриманих даних, з цими ознаками не асоціювались ані рівень АТ, ані регрес ММЛШ. Поряд з тим, було продемонстровано, що показник ГЛШ сильно збільшує ймовірність інфаркту міокарда у групі в цілому, а неадекватний іММЛШ - навіть серед пацієнтів з нормальним іММЛШ. У свою чергу, неадекватність іММЛШ асоціювалась з обтяженою по лінії матері або обох батьків спадковістю та присутністю алелі С у гені АТР1.

Досягнення адекватного контролю АТ асоціювалось з достовірним регресом МЛШ. Ще один фактор, який розглядався нами як потенціальний кандидат на роль предиктора ефективності АГТ, був поліморфізм АТР1. Існуючі наразі літературні дані не дозволяють зробити однозначний висновок щодо його ролі у формуванні та модифікації під дією АГТ гіпертензивного фенотипу. Тому вивчення ролі поліморфізму АТР1 у мешканців Поділля представляє певний інтерес.

Визначення структури гена АТР1 показало, що у 132 осіб, залучених у другий етап дослідження, розподіл варіантів поліморфізму був наступним: 68 осіб (51,5%) мали генотип АА, 58 (43,9%) - генотип АС, а 6 (4,5%)- генотип СС. Тобто, розподіл частот у значній мірі відповідав тому, який отримали у попередній частині дослідження (Розділ 3): найчастіше зустрічався варіант АА, рідше за всіх - варіант СС. Оскільки носіїв генотипу СС було мало, ми прийняли рішення про об'єднання всіх приналежних до алелі С пацієнтів в одну групу. Таким чином, у групі носіїв алелі А (група А) налічувалось 68 осіб, а в групі С (носії алелі С) - 64. Завданням цього етапу дослідження являлось оцінити антигіпертензивну та антиремоделювальну ефективність АГТ у хворих з різними варіантами поліморфізму АТР1. Спочатку були оцінені вихідні дані (перед початком спостереження) у групах А та С. Вони представлені нижче (табл. 5.4).

Таблиця 5.4

Основні параметри у групах А та С перед початком спостереження

Показник	Група А (n=68)	Група С (n=64)	р
Вік, р.	49,2(5,5)	50,5(9,7)	>0,05
Частка жінок, %	34	34	>0,05
ІМТ	32,5 (6,6)	30,4 (3,7)	>0,05
іММЛШ	110,6 (21,4)	125,0 (27)	>0,05
САТоф.	159 (42)	166 (32)	>0,05
ДАТоф.	90 (18)	94 (14)	>0,05

Оскільки принципових відмінностей антропометричних показників, рівнів АТ та іММЛШ не було, наступним кроком став аналіз характеру терапевтичного втручання та термінів спостереження. Терміни спостереження в обох групах відрізнялись несуттєво (p<0,05) і становили 54(30) міс. у групі А та 55(32) міс. у групі С.

Відомо, що у пацієнтів, які лікувались раніше, ефективність новопризначених антигіпертензивних засобів нижча, ніж у тих, які не лікувались [143]. Тому фактор попередньої АГТ (перед включенням у дослідження) також взяли до уваги. Частка таких хворих у групі А склала 36,7%, а у групі С - 30,6%. Тобто, перед початком лікування хворі обох груп знаходились у приблизно однакових умовах. Аналіз АГТ показав, що комбінована терапія у групі А мала місце у 20 хворих (40,8% випадків), а у групі С - у 28 (57,1%). Не приймали ніяких АГТ або приймали їх лише епізодично 19 хворих (27,9%) групи А та 15 хворих (23,4%) групи С. Таким чином, в обох групах активно лікувались 98 осіб (по 49 у кожній групі). Розподіл згідно фармакологічних груп АГТ представлений у табл. 5.5.

Таблиця 5.5

Частота використання окремих фармакологічних груп препаратів у лікуванні хворих з різними генотипами АТР1

Групи АГТ	Група А (n=49)	Група С (n=49)	ч2	p
АК	16 (32,6%)	21 (42,8%)	1,09	0,30
іАПФ	27 (55,1%)	25 (51,0%)	0,16	0,68
АРА	18 (36,7%)	23 (46,9%)	1,05	0,31
ББ	8 (16,3%)	6 (12,2%)	0,33	0,56
Діуретики	20 (40,8%)	23 (46,9%)	0,37	0,54

Примітка: АК - антагоністи кальцію; іАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту; АРА - антагоністи рецепторів ангіотензину; ББ - бета-адреноблокатори;

Судячи з наведених даних, суттєвих відмінностей у складі та інтенсивності АГТ не було, а отже, не було й перешкод для порівняння результатів лікування. Антигіпертензивну ефективність оцінювали трьома градаціями: відсутність ефекту, неповний ефект та повний ефект. Щодо ГЛШ, то для оцінки її динаміки використовували показник середнього середньорічного зсуву ММЛШ. Крім того, оцінювали динаміку ЛП, оскільки, за попередніми результатами, вона являється непоганим маркером діастолічних порушень. Для підвищення інформативності оцінки АГТ особи, які активно не лікувались, були виключені з аналізу. Антигіпертензивна ефективність лікування представлена у табл. 5.6.

Таблиця 5.6

Антигіпертензивна ефективність лікування у групах, приналежних до різних алелей поліморфізму А1166С

Ефективність	Група А (n=49)	Група С (n=49)	p
Повна	7	13	0,06
Неповна	30	26	0,46
Відсутня	12	10	0,55

Складається враження, що загальна ефективність лікування АГ у групах суттєво не відрізняється, хоча за кількістю осіб, що досягли повної антигіпертензивної ефективності результат був кращий (р=0,06) у групі С. Було, також, встановлено, що у 8 з 13 хворих групи С, у яких вдалося досягти цільових значень АТ, у лікуванні використовували антагоністи рецепторів ангіотензину, а у 5 з 7 хворих групи А - інгібітори АПФ. Отже, можна припустити, що хворі з присутністю алелі С краще відповідають на лікування АРА, а особам, які не мають цієї алелі, краще підходять інгібітори АПФ.

Аналіз впливу АГТ на процеси ремоделювання показав, що середні середньорічні зсуви ММЛШ в обох групах були схожими (табл.5.7) та несуттєво відрізнялись від зсувів у групі в цілому - (0,14 (24,0) г/рік або 0,89 (8,11) %).

Таблиця 5.7

Зсуви показників ММЛШ та ЛП на тлі АГТ (абсолютні величини та відсоток від вихідних значень)

Показник	Група А (n=49)	Група С (n=49)	р
ММЛШ	-4,71 (37,6)	0,61 (54,1)	>0,05
ММЛШ(%)	0,86 (12,3)	0,10 (17,4)	>0,05
ЛП	0,20 (1,82)	0,40 (2,87)	>0,05
ЛП%	0,48 (4,52)	1,58 (7,63)	>0,05

Тобто, суттєвих змін геометрії камер серця у групі не відмічалось. Оскільки раніше отримані результати показали, що лише ефективне зниження АТ супроводжується зменшенням ММЛШ, ми порівняли показники динаміки МЛШ та ЛП серед осіб з ефективним лікуванням, що мають різні алелі гена АТР1. Було встановлено, що в обох групах відмічався регрес МЛШ, який, дорівнював -8,3 (24,5) г/рік у групі А та -18,8 (31,2) г/рік у групі С. Достовірності різниці у регресі ММЛШ між власниками різних генотипів АТР1 не було, хоча, у порівнянні з особами, у яких не відмічалося зниження АТ, регрес був статистично значимим, на що вказувалось у Розділі 4. Іншим доказом антиремоделювального впливу АГТ у пацієнтів з ефективною АГТ стало порівняння частоти спостережень регресу МЛШ. Зокрема, серед 20 пацієнтів, що лікувались ефективно, у 14 (70%) спостерігалися від'ємні значення динаміки МЛШ (регрес), у той час, як серед інших 78 пацієнтів - лише у 31 (40%). Тобто, у хворих, які лікувались ефективно, шанси мати регрес МЛШ були у 3,5 рази вище, ніж у решти пацієнтів (ч2 p=0,015). При цьому з 14 пацієнтів, у яких спостерігався регрес МЛШ, 9 відносились до групи С, а 5 - до групи А, тобто складається враження, що присутність алеля С сприяє регресу МЛШ.

З точки зору динаміки розмірів ЛП результат лікування був несуттєвим в обох групах (табл.4.14). Раніше повідомлялось, що навіть у групі з ефективним лікуванням розміри ЛП суттєво не змінювались. Враховуючи виявлене збільшення розмірів ЛП у групі з неефективним лікуванням отриманий результат можна трактувати як стримування патологічного ремоделювання. Аналіз відносної частоти зменшення розмірів ЛП показав, що воно (зменшення) мало місце у 15 з 20 хворих з ефективним зниженням АТ та у 40 з 78 пацієнтів, які не досягли цільових рівнів АТ. Тобто з достовірністю ч2=3,64; p=0,056 шанси зменшення ЛП були у 2,85 рази вище серед пацієнтів, які лікувались ефективно. При цьому розподіл хворих з тенденцією до зменшення ЛП згідно генотипу був приблизно однаковим: 7 відносились до групи А та 8 - до групи С. Таким чином, отримані результати дозволяють висловити гіпотезу, що особи з С варіантом поліморфізму гена АТР1 краще відповідають на лікування АРА, в той час, як приналежні до алелі А - на лікування іАПФ. Хворі, приналежні до алелі С, у яких вдалося досягти цільових значень АТ дещо краще, ніж носії алелі А відповідають зменшенням ММЛШ. При цьому достовірних відмінностей між носіями різних алелів гена АТР1 за динамікою ЛП не виявлено, хоча обидва варіанти поліморфізму у випадку досягнення оптимального гіпотензивного ефекту демонструють тенденцію до стримування діастолічних розладів.

В ході аналізу залежності ефективності стандартної (призначеної у звичайних амбулаторних умовах) антигіпертензивної терапії від поліморфізму гену А1166С було зроблено припущення про можливість різної відповіді на лікування іАПФ та АРА у осіб з носійством А або С алелі. Зокрема, власники С алелі з точки зору антигіпертензивного на антиремоделювального ефекту краще реагують на АРА, а носії А алелі - на іАПФ.

На основі аналізу антиремоделювального впливу АГТ у носіїв різних алелів гена А1166С було, також, висунуто гіпотезу, що при рівних можливостях антигіпертензивної терапії, регрес МЛШ більш виразний у носіїв алелі С. Ці припущення вимагають додаткової перевірки через невелику кількість пацієнтів, яку вдалося простежити і тому це стало наступним завданням дослідження.

Матеріали даного розділу висвітлені у наступних публікаціях:

Лозинський С.Е. Роль поліморфізму A1166C гена рецепторів до ангіотензину-ІІ першого типу (АТР1) у виникненні артеріальної гіпертензії та гіпертрофії лівого шлуночка у мешканців Поділля / С.Е. Лозинський, В.М. Жебель, О.Л. Старжинська // Сімейна медицина. - 2012. - №5. - С.87-90.

Розділ 6. Порівняльний аналіз ефективності варіантів антигіпертензивної терапії на основі інгібітору АПФ раміприлу або антагоніста ангіотензинових рецепторів олмесартану

У ході дослідження антигіпертензивної та антиремоделювальної ефективності комбінованої антигіпертензивної терапії при різних варіантах поліморфізму АТР1 було встановлено, що зменшення іММЛШ в процесі лікування асоціювалося з ефективним зниженням АТ. Крім того, отримані результати дозволили висунути припущення про асоціацію антигіпертензивної та антиремоделювальної активності лікування з варіантами поліморфізму гена А1166С. Зокрема, використання АРА у складі комбінованої АГТ давало кращий ефект у випадку присутності алеля С у гені А1166С і навпаки, присутність алеля А асоціювалася з більшою ефективністю іАПФ. Разом з тим, суттєві відмінності у характері та складі АГТ, а також значна кількість неконтрольованих факторів ризику (куріння, дисліпідемія, вихідна ММЛШ та ін.) могли поставити під сумнів існування таких асоціацій.

Це спонукало до проведення дослідження у більш стандартизованих умовах. Зокрема, було запропоновано провести впродовж одного року спостереження за процесом лікування екзаменаційної вибірки, яка складалася з попарно підібраних пацієнтів. При цьому лікування проводили на основі раміприлу або олмесартану. Тобто, за своїм дизайном цей етап відповідав проспективному когортному дослідженню ефективності раміприлу та олмесартану.

Вибір раміприлу та олмесартану в якості базисних антигіпертензивних засобів був зумовлений тим, що згідно опитування пацієнтів, які раніше включались у дослідження, найбільш часто використовувались саме ці діючі речовини.

Серед осіб, яким раніше визначався генотип АТР1, було відібрано 24 хворих, що відповідали критеріям включення у дослідження, наведеним у Розділі 2. Серед них було 18 чоловіків та 6 жінок. Кожному учаснику дослідження було підібрано відповідного пацієнта такої самої статі та віку з максимально наближеними показниками антропометричних даних, рівня АТ, незворотних вражень серцево-судинної системи, цукрового діабету 2 типу, дисліпопротеїнемії. Пацієнти у створених парах, також, повинні були мати подібні ЕхоКГ параметри, такі як іММЛШ, ЛП, ФВ, Е/А, що мало забезпечити однакові вихідні умови перед початком лікування.

Додатковими умовами були вихідний рівень офісних САТ/ДАТ, який не повинен був перевищувати 180/110 мм рт.ст., та відсутність активної АГТ протягом останніх 2 місяців. Обмеження АТ було пов'язане з етичними міркуваннями, оскільки у більшості пацієнтів з дуже високим АТ (понад 180/110 мм рт.ст.) виникає потреба у використанні більш, ніж двох препаратів для адекватного контролю АТ.

Метою цього етапу дослідження була перевірка гіпотези про асоціацію поліморфізму гена А1166С з ефективністю антигіпертензивної терапії на основі інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту раміприлу та антагоніста рецепторів ангіотензину-ІІ олмесартану.

Базуючись на результатах дослідження ефективності лікування ГХ, викладених у попередньому розділі, була висунута гіпотеза Н1, що за наявності алеля С у гені А1166С (генотип АС або СС) кращих результатів можна досягти при використанні АРА, а за його відсутності (генотип АА) перевагу може мати іАПФ. Відповідно, за нульову гіпотезу (Н0) було прийнято відсутність відмінностей між зрушеннями АТ і ММЛШ в процесі лікування груп хворих з різною будовою поліморфного гена А1166С. Як йшлося вище, згідно із цими положеннями, хворі екзаменаційної вибірки були розділені на рівні за чисельністю та попарно зв'язані групи Н1 та Н0. У групі Н1 лікування відповідало висунутій гіпотезі, а у групі Н0 лікування проводилось всупереч висунутій гіпотезі. Тобто, у групі Н1, яка налічувала 6 носіїв алеля С та 6 носіїв алеля А, для лікування носіїв алеля С використовувався АРА (олмесартан), а для носіїв генотипу АА - іАПФ (раміприл). У іншої половини учасників дослідження (група Н0) лікування носіїв генотипу АС або СС проводилося за допомогою раміприлу, а носіїв генотипу АА - за допомогою олмесартану. Такий дизайн дозволяв нівелювати розбіжності груп Н0 та Н1 не лише за вихідними даними пацієнтів, а й за характером медикаментозного впливу, адже цілком можливо, що антигіпертензивний та антиремоделювальний ефект олмесартану та раміприлу можуть суттєво відрізнятись.

В обох групах лікування розпочинали з монотерапії низькими дозами препарату (2,5 мг для раміприлу та 10 мг для олмесартану). На чергових візитах, які проводилися раз на 4 тижні, у випадку недостатньої антигіпертензивної ефективності лікування, проводилася корекція дози. При цьому або збільшували дозу іАПФ чи АРА, або ж додавали інший антигіпертензивний препарат - гідрохлортіазид (ГХТ). Максимальна доза раміприлу у даному дослідженні становила 10 мг, олмесартану - 40 мг та ГХТ - 25мг. Корекція дози завершувалась при досягненні повної ефективності лікування, або максимальних доз препаратів.

Під повною ефективністю лікування розуміли досягнення цільових значень АТ при офісному вимірюванні та самостійному домашньому моніторуванні АТ. Неповною ефективністю вважали стан, при якому згідно самооцінки спостерігалось зниження АТ, яке, проте не досягало цільового рівня, та/або супроводжувалось підвищеним офісним АТ. На відсутність ефекту лікування вказував стабільно підвищений АТ без тенденції до зменшення впродовж лікування, як за даними самостійної оцінки, так і під час офісного вимірювання.

Термін спостереження склав 52 тижні. Алгоритм підбору дозувань препаратів наведений нижче.



Рис. 6.1. Алгоритм корекції антигіпертензивної терапії

Згідно наведеної схеми, після початку лікування мінімальними дозами АГТ корекція лікування проводилась максимум у 4 кроки. Таким чином, досягнення стабільного дозування АГТ відбувалось, як правило, впродовж декількох місяців. У подальшому корекція дози не проводилась, що було необхідно для дослідження змін ефективності АГТ. Побічні дії реєстрували впродовж всього дослідження.

Вимірювання офісного АТ проводилось підчас кожного візиту. Перед початком та наприкінці дослідження проводили ЕхоКГ та ЕКГ, що давало можливість оцінити зміни маси, систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка за показниками іММЛШ, ФВ, діаметру ЛП та Е/А. Крім того, всі пацієнти вели щоденники самостійного вимірювання АТ, яке проводилося повіреними тонометрами щоденно перед кожним черговим прийом препаратів. Для стандартизації умов дослідження, всім пацієнтам рекомендували приймати антигіпертензивні препарати між 7 та 10 годинами ранку.

Основні результати обстеження, зробленого перед початком обстеження наведені нижче.

Таблиця 6.1

Основні параметри когорти перед початком спостереження

Параметр	Чоловіки (N=16)	Жінки (N=8)	Загалом (N=24)
	M	SD	M	SD	M	SD
Вік, р.	49,9	7,1	52,3	3,8	50,7	6,2
Зріст, см	178,2	3,5	160,2	5,5	172,2	9,6
Маса тіла, кг	96,8	12,9	87,3	20,6	93,6	16,1
ІМТ, кг/м2	30,4	3,4	34,0	7,8	31,6	5,4
САТ, мм рт.ст.	159	14	158	14	159	14
ДАТ, мм рт.ст.	95	10	92	8	94	9
іММЛШ, г/м2	139	36	115	17	131	33
ФВ, %	60	9	64	5	61	8
ЛП, мм	40,4	3,1	39,0	2,5	40,0	2,9
Е/А	1,6	0,5	1,0	0,5	1,4	0,6

Серед відібраних хворих шестеро (по 3 у кожній групі) мали ГХ третьої стадії, решта - другої стадії. Третину обстежуваних складали жінки. Таким чином, вихідні антропометричні дані, результати вимірювання АТ та основні ЕхоКГ параметри не відрізнялись від отриманих раніше (Розділ 5, табл.5.5).

Паралельно основним завданням, про які йшлося вище, ми мали на меті перевірити можливості використання ЕКГ-методу Rautaharju як способу динамічного спостереження за змінами маси міокарда лівого шлуночка. Раніше повідомлялося (Розділ 3.4), що критерій Rautaharju показав високу відтворюваність як у чоловіків, так і у жінок, яка перевищила, за нашими даними, відтворюваність ЕхоКГ методу ASE. Тому ЕКГ-критерій Rautaharju був запропонований у якості додаткового методу визначення іММЛШ та його динаміки. У табл. 6.2 наведені значення іММЛШ, визначені ЕКГ- та ЕхоКГ-методом у групах чоловіків та жінок.

Таблиця 6.2

Параметри іММЛШ (г/м2) (SD), визначені за ЕКГ-методом Rautaharju та ЕхоКГ-методом (рекомендації ASE)

Група	Чоловіки	p	Жінки	p
	ЕКГ	ЕхоКГ		ЕКГ	ЕхоКГ
H0	182,3 (53,6)	141,6 (44,2)	<0,001	118,2 (29,3)	114,3 (23,1)	>0,05
H1	184,5 (54,5)	136,3 (29,5)	<0,001	113,5 (15,8)	116,5 (14,5)	>0,05
Разом	183,4 (54,1)	138,9 (36,4)	<0,001	114,2 (18,2)	115,4 (14,9)	>0,05

Примітка: p - достовірність відмінності за парним критерієм Уілкоксона

Згідно наведених даних, встановлені ЕКГ-методом значення іММЛШ у чоловіків були значно (p<0,001) вищими у порівнянні зі значеннями, отриманими при проведенні ЕхоКГ. У жінок же таких відмінностей не було відмічено в жодній з груп. Подібні закономірності відмічались раніше (Розділ 3.5), тому зроблені висновки щодо більшої інформативності критерію Rautaharju у жінок, ніж у чоловіків, отримали додаткове підтвердження.

У групі Н0 на етапі титрування повної ефективності лікування вдалося досягти у 4 з 12 пацієнтів, у групі Н1 - у 5 з 12. У решти пацієнтів ефективність лікування оцінювалась як неповна, тобто цільові значення АТ не були досягнуті, хоча відмічалося зниження АТ. В жодній з груп не було пацієнтів з неефективним лікуванням.

При оцінці потреби у поступовому збільшенні доз АГТ було встановлено, що у групі Н0 один пацієнт пройшов 2 кроки титрування, 2 пацієнти - 3 кроки і решта (9 осіб) - 4 кроки лікування, отже, в середньому, корекція лікування проводилась у 3,67 кроки.

У групі Н1 один пацієнт зупинився на другому кроці титрування, 7 - на третьому та 4 - на четвертому. Тобто, в середньому, корекція лікування була проведена у 3,25 кроки. При цьому згідно парних критеріїв «знаків» та Вілкоксона достовірних відмінностей між групами у потребі в титруванні не було виявлено.

По завершенні етапу титрування повної ефективності вдалося досягти у 4 пацієнтів групи Н0 та у 5 пацієнтів групи Н1. При цьому в групі Н0 з чотирьох пацієнтів із повною ефективністю АГТ троє отримували раміприл та один - олмесартан. У групі Н1 троє з п'яти таких хворих отримували раміприл та двоє - олмесартан.

Повторний аналіз даних по завершенні всього терміну спостереження (52 тижні) показав, що у групі Н0 повна ефективність лікування зберігалась у 3 пацієнтів, в той час, як у групі Н1 таких осіб стало 6, хоча згідно критерію ч2 ця відмінність була недостовірною (p=0,21). Серед хворих групи Н0, які досягли повної ефективності, двоє отримували олмесартан та один - раміприл. У групі Н1 троє отримували раміприл та троє - олмесартан. Таким чином, серед 9 хворих, у яких на момент завершення спостереження відмічалась повна ефективність лікування, 5 отримували олмесартан, хоча на етапі завершення титрування таких було лише 3 з 9. І навпаки, якщо по завершенні титрування 6 з 9 пацієнтів, у яких досягли повної ефективності лікування, приймали раміприл, то наприкінці дослідження їх стало четверо. Тому склалося враження, що з часом ефективність раміприлу дещо зменшилась, а олмесартану - зросла.

Щоб перевірити це припущення був проведений аналіз динаміки офісного САТ та ДАТ впродовж терміну спостереження в залежності від основного антигіпертензивного препарату, який отримували пацієнти. Для цього всіх обстежених розділили на дві групи в залежності від базисного лікування: групу олмесартану (О) та групу раміприлу (Р). На рис.6.2 та 6.3 представлені результати такого аналізу. На першому етапі (після завершення періоду титрування), відмічалося достовірне (p<0,001 для парного критерію Вілкоксона) зниження САТ та ДАТ в обох групах. Подальше лікування незмінними дозами АГТ супроводжувалось деяким посиленням антигіпертензивної дії лікування у групі О і, навпаки, послабленням - у групі Р.

Рис. 6.2. Динаміка САТ у ході дослідження

Примітка: * - достовірність зниження САТ у порівнянні з вихідним рівнем за критерієм Вілкоксона p<0,001

Рис. 6.3. Динаміка ДАТ у ході дослідження

Примітка: * - достовірність зниження ДАТ у порівнянні з вихідним рівнем за критерієм Вілкоксона p<0,001

Це підтвердилося аналізом відносних змін САТ та ДАТ. Виявилось, що на етапі титрування антигіпертензивний ефект був достовірно більшим у групі раміприлу, проте на етапі стабільної дози у пацієнтів групи Р відмічалося зменшення антигіпертензивної активності лікування, в той час як у групі олмесартану вона дещо посилилась. Для порівняння користувались критерієм Колмогорова-Смірнова (рис. 6.4-6.5).

Рис. 6.4. Відносні зміни САТ (мм рт.ст.) у групах впродовж лікування

Примітка: p<0,001 - достовірність відмінності між групами О та Р за критерієм Колмогорова-Смірнова

Таким чином було встановлено, що характер антигіпертензивного впливу олмесартану та раміприлу суттєво відрізняються, а, отже, залежність результату лікування від будови поліморфного гена А1166С треба розглядати з урахуванням виду лікування. Тому для вирішення поставленої задачі був використаний 2-факторний дисперсійний аналіз (ANOVA). Оцінювали вплив фактору лікування (олмесартан чи раміприл) та поліморфності гена А1166С (алель А чи алель С) на відносні зміни САТ/ДАТ в процесі лікування. Оскільки нас цікавив вплив лікування не тільки на рівень АТ, але й на ремоделювання міокарда, до кола залежних факторів були включені, також, ЕхоКГ показники: динаміка ММЛШ, ФВ, ЛП та Е/А. Крім того, динаміка іММЛШ додатково визначалася на основі ЕКГ-методу Rautaharju.

У результаті дисперсійного аналізу було встановлено, що на відносні зміни деяких з показників АТ, структури чи функції міокарда впливав лише один з двох досліджуваних факторів окремо (вид лікування чи алель А1166С), а на деякі - їх комбінація. Цей вплив для низки показників виявився статистично достовірним (табл. 6.3).

Таблиця 6.3

Рівні значності впливу поліморфізму гена А1166С та виду АГТ на досліджувані параметри

Параметр	Алель А1166С	Вид АГТ	Алель А1166С та Вид АГТ
САТ	0,14	0,08	0,005*
ДАТ	0,003*	0,15	0,08
ММЛШ	0,04*	0,04*	0,002*
ФВ	0,16	0,08	0,47
Е/А	0,86	0,59	0,22
ЛП	0,34	0,41	0,88

Примітка: * - вплив статистично достовірний

Згідно даних табл. 6.3, від досліджуваних факторів поліморфізму гена А1166С та/чи виду АГТ залежали відносні зміни САТ, ДАТ та ММЛШ. Інші досліджувані параметри не залежали ані від поліморфізму гена А1166С, ані від способу лікування. На рис.6.6 графічно представлено залежність результатів лікування у групі раміприлу (іАПФ) та олмесартану (АРА) від поліморфізму гена А1166С.

Рис. 6.6. Залежність змін САТ, ДАТ та іММЛШ при лікуванні іАПФ раміприлом та АРА олмесартаном від генотипу А1166С із 95% довірчими інтервалами.

Видно, що іАПФ краще знижували АТ і зменшували ММЛШ у носіїв генотипу АА, а АРА - у носіїв алелі С. Інформативність моделі підтверджувалася достовірними значеннями R2: для змін САТ воно склало 0,51 (p = 0,002), для ДАТ - 0,34 (p = 0,03), для ММЛШ - 0,50 (p = 0,003). Графіки розподілу залишків наближалися до нормального розподілу, що свідчило про правомочність проведення дисперсійного аналізу. При порівнянні змін, що відбулися внаслідок лікування, добре помітно, що залежність відносних змін ММЛШ від будови поліморфного гена А1166С є більш виразною серед хворих, що лікувались АРА олмесартаном, ніж серед тих, кому пропонували приймати іАПФ раміприл.

Додаткову перевірку впливу поліморфізму А1166С та виду лікування на ММЛШ було зроблено в результаті проведення дисперсійного аналізу даних іММЛШ, отриманих ЕКГ-методом Rautaharju. Згідно попередніх результатів (Розділ 3.4) очікувалось, що результати ЕКГ-методу Rautaharju матимуть меншу помилку при повторних обстеженнях (помилка «тест-ретест»), ніж результати ЕхоКГ. На рис. 6.7 наведені відносні зміни іММЛШ, що відбулися в процесі лікування, зареєстровані за допомогою ехокардіографічного та електрокардіографічного методів.

Рис. 6.7. Відносні зміни іММЛШ (г/м2) у групах Н0 та Н1, оцінені різними методами: ЕхоКГ (ASE) та ЕКГ (Rautaharju)

Примітка: * - достовірність змін у порівнянні з вихідними даними згідно парного критерію Вілкоксона p<0,05

Цікаво, що завдяки меншій дисперсії при визначенні динаміки іММЛШ за методом Rautaharju, на відміну від ЕхоКГ методу ASE, вдалося статистично достовірно (p=0,05) продемонструвати переваги лікування з урахуванням ролі поліморфізму А1166С. Отриманий висновок був також підтверджений та доповнений результатами дисперсійного аналізу. Зокрема, діаграма, наведена на рис.6.8 відображає залежність регресу іММЛШ від будови гена А1166С, визначеного методом Rautaharju.

Рис. 6.8. Залежність регресу іММЛШ, визначеного методом Rautaharju, від поліморфізму гена А1166С

Вона демонструє що, величина регресу іММЛШ для пацієнтів-власників генотипу АА була достовірно (p=0,002 за критерієм Уілкоксона) більшою, якщо вони отримували лікування з використанням раміприлу. І навпаки, для хворих, у яких була присутня алель С у гені А1166С регрес іММЛШ був достовірно (p<0,0001 за критерієм Уілкоксона) більшим, якщо використовувався олмесартан. З іншого боку, привертає увагу більш виразна залежність величини регресу іММЛШ від поліморфізму гена А1166С у групі олмесартану. Такі ж тенденції виявлялись при дослідженні динаміки ЕхоКГ-методом. Тотожність результатів, отриманих ЕхоКГ- та ЕКГ-методом може розглядатись як додатковий аргумент на користь зроблених висновків. Водночас, менша помилка, отримана при оцінці динаміки іММЛШ ЕКГ-методом Rautaharju доводить значення останнього як точного та простого способу оцінки динаміки показників іММЛШ.

Як відомо, безпечність лікування є не менш важливою, ніж його ефективність. Тому збір та аналіз інформації щодо побічних ефектів АГТ проводився впродовж всього терміну спостереження. Важливо зазначити, що у жодного з наших пацієнтів не реєструвалися серйозні побічні дії. Також не було потреби у відміні лікування через побічні ефекти. Разом із тим, впродовж спостереження виникла низка несерйозних побічних ефектів. Загалом, серед 24 пацієнтів у 12 були відмічені побічні дії. Їх детальний перелік представлений у табл.6.4.

Таблиця 6.4

Побічні ефекти, зареєстровані впродовж 52 тижневого лікування олмесартаном та раміприлом

Побічний ефект	Раміприл	Олмесартан
Запаморочення	1	2
Сухий кашель	1	0
М'язова слабкість	2	1
Фібриляція передсердь	1	1
Приступ подагри	0	1
Симптоматична гіпотензія	1	0
Діарея	1	0
ВСЬОГО	7	5

Безпосередньо з використанням АГТ мали зв'язок 5 побічних дій у групі Раміприлу та 3 у групі Олмесартану. Поодинокі побічні ефекти проходили самостійно, не потребуючи відміни препаратів. Таким чином, за результатами проспективного порівняльного дослідження впливу раміприлу та олмесартану на АТ та структуру і функцію міокарда можна зробити висновок щодо хорошої переносності як іАПФ раміприлу, так і АРА олмесартану.

Отримані результати дозволяють стверджувати, що поліморфність гену А1166С може розглядатись як один з предикторів ефективності антигіпертензивної терапії. Для ДАТ він виступає як самостійний предиктор, для САТ - тільки як один з компонентів комбінованого фактору, що включає, крім того, вид лікування. Зокрема, при лікуванні іАПФ АТ краще знижується у власників генотипу АА, а при лікуванні АРА - у власників генотипів АС чи СС.

У літературі на даний час немає одностайної думки щодо ролі поліморфізму А1166С у виникненні та прогресуванні таких основних проявів ГХ, як рівень АТ, ММЛШ, порушення систолічної та діастолічної функції. При цьому існують лише поодинокі публікації, присвячені ролі поліморфізму АТР1 у прогнозуванні результатів антигіпертензивного лікування. Згідно даних Zhang N. et al. [235] у хворих, що мають алель С значення вихідного ДАТ були достовірно вищими, ніж у власників генотипу АА. В той же час, лікування носіїв алелі С інгібітором АПФ беназеприлом у дозі 10 мг на добу впродовж 16 діб призводило до достовірно більшої антигіпертензивної відповіді в порівнянні з їхніми родичами-носіями генотипу АА. Тобто, авторами відзначається більша функціональна активність рецепторів АТР1 за наявності у генотипі С алелі, що узгоджується з отриманими нами результатами. Проте, на відміну від згаданих обстежених з Китаю [235], власники С алелі, що мешкають на території Поділля демонстрували меншу редукцію АТ, ніж представники генотипу АА. Нещодавно Целуйко В.И. та спіавт. опубліковали результати дослідження ролі поліморфізму гена А1166С в антигіпертензивній активності олмесартану [32]. Виявилось, що у носіїв алеля С зниження показників ДМАТ та центрального тиску в аорті при лікванні олмесартаном було достовірно більшим, ніж у власників алеля А, що узгоджується з отриманими нами даними.

У відношенні динаміки ММЛШ тенденції були паралельні динаміці АТ: при наявності алеля С більший регрес асоціювався з використанням АРА олмесартану, а при генотипі АА - з використаннім раміприлу. При цьому регрес ММЛШ при використанні олмесартану, в цілому, був більш виразним, ніж при використанні раміприлу. Даний висновок відповідає результатам багатьох мета-аналізів та деяких проспективних досліджень, присвячених порівнянню здатності окремих груп препаратів викликати регрес ГЛШ. На сьогоднішній день більшість дослідників вважає, що АРА краще за інші існуючі групи АГТ відповідають таким задачам [38, 97].

Спостереження за процесом лікування дозволило встановити, що тривале лікування супроводжується незначним зменшенням антигіпертензивної активності раміприлу і, навпаки, деяким посиленням дії олмесартану. На сьогоднішній день це явище описане і отримало назву «ефекту вислизання альдостерону». Його розвиток пов'язують з альтернативними ферментними системами, що значно активуються в умовах блокади АПФ [69].