Клініко-патогенетичні та діагностично-терапевтичні аспекти прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Перелік умовних позначень

А - Пік діастолічного наповнення лівого шлуночка під час

систоли лівого передсердя

АГ - артеріальна гіпертензія

АПФ - ангіотензинперетворювальний фермент

АР -абсолютний ризик

АРА II - антагоністи рецептора ангіотензина II

АТ - артеріальний тиск

АТ II - ангіотензин II

БРА - блокатор рецептора ангіотензина

ВЖК - вільні жирні кислоти

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я

ВР - відносний ризик

ВТЗСЛШ - відносна товщина задньої стінки лівого шлуночка

ВТМШП - відносна товщина міжшлуночкової перетинки

ВШ - відносини шансів

ГКС - гострий коронарний синдром

ГМЛШ - гіпертрофія міокарда лівого шлуночка

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ДДЛШ - діастолічна дисфункція лівого шлуночка

ДІ - довірчий інтервал

Е - ПІКС діастолічного наповнення під час швидкого наповнення лівого шлуночка

ЕДТА - етилендіамінтетраоцтова кислота

ЕКГ - електрокардіографія

Ехо-КГ - ехокардіографія

ЖЗ -життєздатність

ЗСЗ -загальний стан здоров'я

ЗХС - загальний холестерин

ІБ -інтенсивність болю

ІЛГ - ідіоматична легенева гіпертензія

ІМ - інфаркт міокарда

ІММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка

ІМТ - індекс маси тіла

ІР - інсулінорезистентність

ІТСМЛШ - індекс товщини стінки міокарда лівого шлуночка

ІХС - ішемічна хвороба серця

КА - коефіцієнт атерогенності

КДО - кінцевий діастолічний об'єм

КДР - кінцевий діастолічний розмір

КСО - кінцевий систолічний об'єм

КСР - кінцевий систолічний розмір

ЛГ - легенева гіпертензія

ЛП - ліве передсердя

ЛШ - лівий шлуночок

ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночка

МНО - міжнародне нормалізоване співвідношення

МС - метаболічний синдром

ОС - об'єм стегон

ОТ - об'єм талії

ПІКС - постінфарктний кардіосклероз

ПЗ -психічне здоров'я

ПКЗ - психологічний компонент здоров'я

ППТ - площа поверхні тіла

ПТГ - порушення толерантності до глюкози

РАС - ренін-ангіотензинова система

РААС - ренін-ангіотензин-альдостеронова система

РЕФ - рольове емоційне функціонування

РНК - рибонуклеїнова кислота

РФФ - рольове фізичне функціонування

САС - симпато-адреналова система

САТ - систолічний артеріальний тиск

СДЛШ - систолічна дисфункція лівого шлуночка

СН - серцева недостатність

СНС - симпатична нервова система

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ССС - серцево-судинна система

СФ -соціальне функціонування

ТГ - тригліцериди

ТЕЛА - тромбоемболія легеневої артерії

ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП - товщина міжшлункової перетинки

УО - ударний об'єм

ФВ - фракція викиду

ФК - функціональний клас

ФКЗ - фізичний компонент здоров'я

ФНП - фактор некроза пухлини

ФП - фібриляція передсердь

ФФ -фізичне функціонування

ХС ЛПВЩ - холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ХСН - хронічна серцева недостатність

ЦД - цукровий діабет

ЧСС - частота серцевих скорочень

ЯЖ - якість життя

Са - кальцій

НbА1с - глікозильований гемоглобін

НОМА - Homeostasis Model Assessment

iVRT - тривалість фази ізоволюмічного розслаблення міокарду

К - калій

Mg - магній

Na - натрій

NO - оксид азоту

NYHA - New-York Heart Association

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема хронічної серцевої недостатності (ХСН) привертає увагу кардіологів усього світу у зв'язку зі збільшенням кількості пацієнтів, високим рівнем інвалідизації та смертності при цій патології [1,2]. Останнє повною мірою стосується також України, яка посідає провідні позиції серед європейських країн за рівнем смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) [3].

Провідним етіологічним чинником ХСН є ішемічна хвороба серця (ІХС), яка, за зведеними даними, зустрічається в 50-70 % випадків ХСН [4,5]. Основне місце в розвитку та прогресуванні ІХС займає пошкодження міокарда. Перенесений інфаркт міокарда (ІМ) є найбільш вагомим незалежним чинником ризику розвитку ХСН як у загальній популяції, так і серед хворих на ІХС.

Епідеміологічні дослідження чітко продемонстрували значну роль артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД) 2 типу й абдомінального типу ожиріння як провідних популяційних чинників ризику розвитку та прогресування ХСН [6-9]. Незважаючи на достатній прогрес у вивченні патогенезу, клініки, діагностики та лікування постінфарктного кардіосклерозу (ПІКС) на тлі ЦД й ожиріння, дослідження багатьох вчених спрямовані на вивчення спільних патогенетичних механізмів розвитку та прогресування даних захворювань, а також пов'язаних з ними ускладнень. Виявлення механізмів та провідних чинників має велике клінічне та соціальне значення, визначає адекватність вибору тактики лікування цих хворих та проведення цілеспрямованих профілактичних заходів.

За останній час особливої актуальності набула проблема адипоцитарної дисфункції [10]. Упродовж останніх років зростає інтерес дослідників до ролі гормонів жирової тканини (адипокінів) при ССЗ. Показано значення цих гормонів у реалізації низки біологічних процесів, зокрема в регуляції енергетичного обміну, нейроендокринної активності, імунозапальної відповіді [11, 12].

На сьогодні не до кінця вивченим залишається питання щодо ролі адипоцитокінів у механізмах розвитку та прогресування інсулінорезистентності (ІР) і гіперінсулінемії у хворих з ІХС за наявності ЦД 2 типу й ожиріння.

Усе вищезазначене визначає доцільність поглибленого дослідження значення гормонів жирової тканини, а саме: васпіну й оментину, у розвитку та прогресуванні метаболічних порушень у хворих з ПІКС, ЦД 2 типу й ожирінням.

Особлива увага приділяється пошуку неінвазивних методів диференціальної діагностики, що можуть застосовуватися для ідентифікації патофізіологічної стадії ХСН, оцінювання величини ризику, прогнозу захворювання та моніторування ефективності лікування. На сьогодні визначено велику кількість біомаркерів, що засвідчують активацію нейрогуморальної системи та мають тісний зв'язок із розвитком ХСН [13]. Рання діагностика ХСН має важливе практичне й прогностичне значення, тому проводиться пошук біомаркерів, що можуть свідчити про схильність до розвитку ХСН і забезпечити ранню діагностику захворювання.

Одними з таких біомаркерів є кластерин і фракталкін, яким на даний час надається особливе значення. Роль кластерину в транспорті ліпідів і пригніченні запалення робить цю молекулу потенційним кандидатом у маркери розвитку та прогресування ССЗ, ЦД й ожиріння [14, 15]. Накопичуються докази щодо значення фракталкіну в патогенезі різних ССЗ як активатора запального процесу, пов'язаного з хемотаксисом лейкоцитів у зону запалення [16, 17]. Результати подальших досліджень, необхідні для уточнення взаємодії цього показника з іншими клітинними та гуморальними чинниками запального процесу, що дозволить на практиці використовувати фракталкін як мішень для терапевтичного впливу у хворих з ХСН.

Світові медичні дослідження демонструють невизначеність питань прогресування ХСН у хворих з постінфарктним кардіосклерозом і метаболічними порушеннями, а пошук нових маркерів має важливе наукове і практичне значення.

Таким чином, розуміння патогенезу, встановлення характеру клінічних, діагностичних змін та опрацювання терапевтичного потенціалу щодо запобігання прогресування ХСН у хворих на ПІКС у поєднанні з ЦД 2 типу й ожирінням залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини. Тому вивчення вищезазначеного кола питань дасть можливість проводити своєчасне прогнозування, профілактику і лікування широкого загалу пацієнтів з огляду на те, що коморбідність указаних патологій має спільний патогенетичний зв'язок і потенцює кардіоваскулярних ризик.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України «Нейрогуморальні ефекти у прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на артеріальну гіпертензію та ішемічну хворобу серця з дисфункцією нирок та анемічним синдромом» (№ державної реєстрації 0111U001395); (2012-2014 рр.), «Профібротичні, імунозапальні фактори і анемічний синдром як маркери прогнозу у хворих на хронічну серцеву недостатність при ішемічній хворобі серця і цукровий діабет 2 типу в рамках кардіоренального континууму» (державний реєстраційний номер 0111U003389) (2014-2016 рр.). Здобувачем проведено аналіз наукової літератури за проблемою, виконано патентно-інформаційний пошук. Здобувач брав участь у проведенні відбору тематичних хворих, інтерпретації отриманих результатів, написанні наукових праць, впровадженні результатів дослідження в заклади практичної охорони здоров`я.

Мета та завдання дослідження. Оптимізація ефективності діагностики, прогнозування перебігу та індивідуалізація лікування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням на підставі комплексного вивчення ролі гормонів жирової тканини, біомаркерів нейрогуморальної активації, ліпідного, вуглеводного обмінів та гемодинамічних показників.

Для досягнення визначеної мети було сформульовано такі завдання дослідження:

1. З'ясувати роль біомаркерів нейрогуморальної активації в прогресуванні хронічної серцевої недостатності на підставі визначення рівнів кластерину та фракталкіну у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням.

2. Дослідити в циркуляції рівні гормонів жирової тканини (васпіну та оментину) і співставити з показниками вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням залежно від функціонального класу хронічної серцевої недостатності.

3. Оцінити показники кардіогемодинаміки, тип систолічної та діастолічної дисфункції, ремоделювання серця в обстежених хворих.

4. Виявити характер взаємозв'язків між біомаркерами нейрогуморальної активації, гормонами жирової тканини, показниками вуглеводного, ліпідного обмінів і кардіогемодинаміки у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням.

5. Встановити вікові та статеві особливості перебігу хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням.

6. Оцінити вплив комбінованої терапії на біомаркери нейрогуморальної активації, гормони жирової тканини, показники вуглеводного, ліпідного обмінів і кардіогемодинаміки у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням.

7. Обґрунтувати удосконалені схеми лікування хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням з урахуванням динаміки нейрогуморальних біомаркерів, адипоцитокінів, показників вуглеводного та ліпідного обмінів і структурно-функціональних змін серця.

Об'єкт дослідження: постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням.

Предмет дослідження: показники вуглеводного обміну за рівнем інсуліну, глікозильованого гемоглобіну та індексом інсулінорезистентності НОМА; ліпідного обміну; ремоделювання серця, систолічна та діастолічна функція лівого шлуночка, гормони жирової тканини - васпін та оментин, біомаркери нейрогуморальної активності - кластерин та фракталкін.

Методи дослідження: клінічні, антропометричні, інструментальні, біохімічні, імуноферментні, спектрофотометричні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі представлено нове вирішення проблеми щодо патогенетичних особливостей прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням на підставі визначення ролі васпіну й оментину в розвитку цукрового діабету 2 типу та ожиріння, доведено наявність гормональної дисфункції жирової тканини у хворих на постінфарктний кардіосклероз, що супроводжується прогресуванням цукрового діабету 2 типу й ожиріння. Уперше визначено комплексність кластерину й фракталкіну з показниками вуглеводного і ліпідного обміну та визначено їхню роль у прогресуванні хронічної серцевої недостатності. З урахуванням провідних патогенетичних ланок інсулінорезистентності й порушень ліпідного обміну визначено типи систолічної та діастолічної дисфункції, ремоделювання серця у хворих на постінфарктний кардіосклероз. Отримано пріоритетні дані щодо прогнозу прогресування хронічної серцевої недостатності з урахуванням динаміки індивідуальних клінічних, біохімічних та гемодинамічних показників. Встановлено взаємозв'язок між нейрогуморальними та гемодинамічними складовими у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та ожирінням. Обґрунтовано необхідність застосування індивідуалізованих схем комбінованої терапії за умов позитивного впливу на гемодинамічні показники в обстежених хворих.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена державним патентом України на винахід «Спосіб оцінки факторів ризику хронічної серцевої недостатності у хворих з поєднаним перебігом постінфарктного кардіосклерозу, цукрового діабету 2 типу та ожиріння» № 110906, UA, МПК (2016.01) АА 61В 5/00, G 01 N 33/53 (2006.01) від 25.02.2016, Бюл. №4 та 2 державними патентами України на корисну модель «Спосіб діагностики прогресування метаболічних порушень у хворих з поєднаним перебігом постінфарктного кардіосклерозу, цукрового діабету 2 типу та ожирінням» № 101194, UA, МПК G 01 N 33/48 (2006.01) від 25.08.2015, Бюл. № 16, «Спосіб діагностики прогресування інсулінорезистентності у хворих з поєднаним перебігом постінфарктного кардіосклерозу, цукрового діабету 2 типу та ожирінням» № 101461, UA, МПК G 01 N 33/49 (2006.01) від 10.09.2015, Бюл. № 17.

Практичне значення отриманих результатів. Верифікований патерн дисфункціонування адипокінового ланцюга і біомаркерів нейрогуморальної активації за умов хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу й ожирінням призводить до ранньої діагностики синтропічної патології.

Розроблено інформативні способи діагностики типів ремоделювання міокарда, систолічної та діастолічної дисфункції з урахуванням метаболічних порушень у хворих на постінфарктний кардіосклероз, цукровий діабет 2 типу й ожиріння.

Обґрунтовано перспективність та доведено ефективність лікування хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з цукровим діабетом та ожирінням, на підставі позитивного впливу на досліджувані показники, перевагу слід надавати призначенню таких терапевтичних схем (схема 1: раміприл у добовій дозі 10 мг, бісопролол у добовій дозі 10 мг, еплеренон у дозі 50 мг на добу, глімепірид у дозі 2 мг на добу, ліраглутид у дозі 1,2 мг на добу, пітавастатин у добовій дозі 2 мг; схема 2: телмісартан у добовій дозі 40 мг, бісопролол у добовій дозі 10 мг, еплеренон у дозі 50 мг на добу, глімепірид у дозі 2 мг на добу, ліраглутид у дозі 1,2 мг на добу, пітавастатин у добовій дозі 2 мг).

Результати дослідження впроваджено в роботу кардіологічного відділення КЗОЗ Харківської міської клінічної лікарні № 27, відділу артеріальної гіпертензії ДУ «Національний інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України», ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського Національної академії медичних наук України», кардіологічних відділень поліклініки та стаціонару Харківської міської студентської лікарні, кардіологічних відділень поліклініки та стаціонару Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної допомоги ім. проф. О. І. Мєщанінова, кардіологічного відділення Львівської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Луганської обласної клінічної лікарні, кардіологічного відділення Полтавського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, КЗОЗ «Міська клінічна лікарня № 7», м. Запоріжжя.

Матеріали дисертаційної роботи включено до навчальної програми підготовки студентів та лікарів-інтернів за фахом «внутрішні хвороби» на кафедрі внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем визначено напрямок та розроблено дизайн дослідження, сформульовано мету та завдання дисертаційної роботи, розроблено план та методологію дослідження. Особисто здійснено клінічний етап дослідження, який складався з добору хворих на підставі критеріїв включення, комплексне клінічне обстеження, оформлено первинну медичну документацію, сформовано електронну базу даних. Здобувач самостійно зробив статистичну обробку та провів науковий аналіз отриманих результатів дослідження. Автором роботи оцінено динаміку показників під впливом проведеного лікування, особисто написані всі розділи дисертаційної роботи. На підставі отриманих даних обґрунтовано висновки та розроблено практичні рекомендації, підготовлено та оформлено матеріали до друку. Здобувач особисто представляв основні положення дисертації на наукових конференціях різних рівнів, забезпечив впровадження результатів роботи у практичну роботу закладів охорони здоров'я і навчальний процес.

Апробація роботи. Основні положення й результати дисертаційної роботи представлено й обговорено на науково-практичних конференціях з міжнародною участю: «Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології» (Тринадцяті, П'ятнадцяті Данилевські читання) (Харків, 13-14 берез. 2014 р., 10-11 берез. 2016 р.); «Проблеми атеросклерозу як системної патології» (Харків, 20 берез. 2014 р.); «Наукові і практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішній органів» (Харків, 6 листоп. 2014 р.); «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» (Харків, 23-24 квіт. 2015 р.); «Внесок молодих вчених і спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: нові перспективи» (Харків, 15 трав. 2015 р.); «Цукровий діабет як інтегральна проблема внутрішньої медицини» (Харків, 11 верес. 2015 р.); «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» (Харків, 5 листоп. 2015 р.); «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук» (Харків, 21 квіт. 2016 р.); ХV-му та XVI-му Національних конгресах кардіологів України (Київ, 23-25 верес. 2014 р., 23-25 верес. 2015 р.); 7-мій та 8-мій міжнародній науковій міждисциплінарній конференції для студентів-медиків та молодих вчених і лікарів (Kharkiv, 15-16 May, 2014, 14-15 May, 2015); міжвузівській конференції молодих вчених та студентів «Медицина третього тисячоліття» (Харків, 20 січ. 2015 р., 19 січ. 2016 р.); 7-му міжнародному симпозіумі з неінвазивної електрокардіології «Neurocard 2016» (Belgrade, Serbia, 14-15 жовт. 2016 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 51 наукову працю, у тому числі 25 статей (15 одноосібно), з них 19 - у фахових виданнях України та 6 статей в іноземних журналах, державний патент України на винахід, два державних патенти України на корисну модель, 23 тези на вітчизняних науково-практичних конференціях, міжнародних конференціях і симпозіумах.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 415 сторінках й складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, розділів, в яких викладено клінічну характеристику обстежених хворих і методи дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Роботу проілюстровано 73 рисунками та 111 таблицями. Перелік використаної літератури викладений на 54 сторінках, містить 533 джерела, із яких 161 - кирилицею та 372 - латиницею.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ. СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ПРОГРЕСУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ПОСТІНФАРКТНИЙ КАРДІОСКЛЕРОЗ У ПОЄДНАННІ З ОЖИРІННЯМ І ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

1.1 Патогенетичні основи розвитку та прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з ожирінням та цукровим діабетом 2 типу: еволюція уявлень

ХСН залишається актуальною медико-соціальною проблемою в усьому світі, у тому числі в Україні. За даними національних реєстрів та епідеміологічних досліджень різних європейських країн, показник поширеності ХСН серед дорослого населення коливається від 1,5 до 5,5 % та зростає пропорційно до віку, а в осіб віком понад 70 років сягає 10-15% [18]. Захворюваність (кількість випадків уперше діагностованої ХСН протягом року в популяції) коливається від 150 до 500 випадків на 100 тис. населення (0,15-0,5 %), причому серед осіб віком понад 45 років цей показник кожні 10 років подвоюється. До 40% пацієнтів, що потрапили у стаціонар з приводу симптомів серцевої недостатності (СН), помирають або повторно госпіталізуються впродовж наступного року [19]. Прогноз хворих з клінічними проявами ХСН дуже серйозний, більше половини таких пацієнтів помирає протягом наступних 5 років [20-22]. Клінічний прогноз ХСН погіршується із зростанням ступеня її клінічної тяжкості. Так, показник смертності протягом одного року в пацієнтів І-ІІ функціональних класів (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) становить 6-10 %, зростаючи до 25-50 % у пацієнтів з тяжкою (IV ФК за NYHA) ХСН.

Пацієнти із симптомною ХСН та відносно збереженою (>40-45 %) фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) характеризуються кращою виживаністю (приблизно вдвічі - за даними 5-річного спостереження) порівняно з пацієнтами із ХСН і систолічною дисфункцією ЛШ (СДЛШ). Принаймні половина хворих на ХСН мають знижену ФВ, тобто СДЛШ. Іншу частину становлять пацієнти із збереженою ФВ ЛШ. Серед останніх, порівняно з пацієнтами із СДЛШ, переважають жінки, хворі з АГ, ожирінням та фібриляцією передсердь (ФП) [23, 24].

Лікування хворих з ХСН потребує значних коштів - 1-2 % від загальних витрат на охорону здоров'я в розвинених країнах [8].

Більша частина витрат припадає на стаціонарне лікування пацієнтів, госпіталізованих з приводу декомпенсації кровообігу. Впродовж останніх 20-25 років в європейських країнах, США та Канаді поширеність ХСН постійно зростає - як внаслідок збільшення частки людей похилого і старечого віку у загальній популяції, так і за рахунок зростання середньої тривалості життя хворих з ХСН [25]. Останнє пов'язують, насамперед, із впровадженням у практику сучасних, заснованих на доказових даних, стандартів лікування.

Епідеміологічні дослідження чітко продемонстрували провідну роль АГ і ІХС як популяційних факторів ризику розвитку СН.

За останній час збільшилася кількість даних щодо більш вагомого, ніж це уявляли раніше, значення АГ як фактора ризику розвитку СН. Підкреслюється, що роль АГ як фактора ризику і причини клінічної ХСН в епідеміологічних дослідженнях недооцінюється, оскільки при розвитку останньої раніше підвищений артеріальний тиск (АТ) у багатьох хворих знижується до норми внаслідок насосної неспроможності серця. Результати аналізу, проведеного Національним інститутом серця, легень і крові США, свідчать, що у 75 % хворих з ХСН раніше відзначали АГ. Остання підвищує ризик розвитку СН пропорційно ступеню зростання АТ, причому підвищення систолічного артеріального тиску (САТ) є більш значущим предиктором подальшого розвитку ХСН, ніж підвищення діастолічного АТ (ДАТ), незалежно від віку і статі.

Найбільш частою етіологічною причиною СН в Європі та США на сьогодні вважають ІХС, яку, за даними епідеміологічних і багатоцентрових клінічних досліджень, діагностують у 60-75 % таких хворих. Є вагомі підстави вважати, що друге місце серед етіологічних факторів ХСН посідає системна АГ, проте часте поєднання ІХС і АГ утруднює оцінку справжньої ролі останньої у виникненні ХСН. За статистичними епідеміологічними даними ІХС та АГ (окремо або у поєднанні) зумовлюють виникнення 75-80 % усіх випадків СН. Про актуальність неадекватно лікованої АГ як етіологічного чинника ХСН в Україні можуть свідчити дані проведеного у 2011 р. першого національного «зрізу» ХСН (2800 хворих), згідно з якими у 86 % амбулаторних пацієнтів з цим синдромом діагностують АГ, яка майже у 2/3 випадків є неконтрольованою [26]. Серед інших причин розвитку ХСН провідними є дилятаційна кардіоміопатія і клапанні вади серця, на інші причини розвитку ХСН у розвинених країнах припадає в цілому не більше 5 % випадків. Слід зазначити, що в Афро-Азіатському регіоні структура етіологічних факторів ХСН інша, у ній провідне місце посідають клапанні вади і первинні ураження міокарда.

Перенесений ІМ є найбільш потужним незалежним фактором ризику розвитку ХСН як у загальній популяції, так і серед хворих з АГ. Вагомими факторами ризику розвитку ХСН є також ЦД 2 типу [27, 28] та ожиріння.

Усе наведене вище обґрунтовує актуальність обраної теми, вирішення якої дозволить покращити діагностику та лікування ХСН.

Згідно визначення Воронкова Л.Г., ХСН - це синдром, який розвивається внаслідок різних захворювань серцево-судинної системи (ССС), які призводять до зниження насосної функції серця (хоча і не завжди), дисбалансу між гемодинамічною поживністю організму и можливостями серця, проявляючи себе задишкою, серцебиттям, збільшеною втомлюваністю, обмеженістю фізичної активності та надлишковою затримкою рідини в організмі [26].

Порушення насосної функції серця протягом тривалого періоду спричиняє типові для ХСН патологічні зміни самого серця та інших органів і систем - зокрема, периферичних судин, скелетних м'язів, нирок, печінки, дихальної системи, кісткового мозку [29]. Зазначені зміни опосередковуються через адаптивну за своїм спрямуванням, але патологічну за своїми наслідками активацію низки нейрогуморальних систем організму - симпатоадреналової, ренін-ангіотензинової, ендотеліну, альдостерону, вазопресину, цитокінів.

Патогенез ХСН є складним багатофакторним процесом, що представляє собою тісне поєднання проявів впливу на ССС етіологічного фактора (факторів) та мобілізації цілого комплексу компенсаторних механізмів. Результати експериментальних і клінічних наукових досліджень, що інтенсивно проводяться протягом останніх десятиліть, різних форм ХСН із застосуванням сучасних діагностичних методик призвели до того, що у свідомості лікарів відбулися суттєві зміни, що стосуються уявлень про її патофізіологію. При цьому еволюція поглядів на патогенез ХСН нагадує рух по спіралі - на кожному новому витку розвитку знань відбувається повернення до старих істин і критична переробка діючої парадигми [30]. Найбільш істотної ревізії концепція патогенезу ХСН була піддана протягом останніх 10 років, результатом якої став кардинальний перегляд національних та міжнародних рекомендацій з діагностики та лікування ХСН, що знайшло відображення в ряді монографій, практичних посібників, навчальних посібників та оглядів [8, 26].

У хворих, що перенесли ІМ, розвиток ХСН відбувається на тлі прогресування постінфарктного ремоделювання міокарда серця [31].

Термін «ремоделювання серця» був введений в літературу N. Sharp в кінці 70-х років для позначення структурних і геометричних його змін після гострого ІМ. Акумуляція наукових фактів у даному напрямку сприяла появі концепції постінфарктного «ремоделювання серця», яка посіла помітне місце серед досягнень кардіології 90-х років.

Спочатку терміном «постінфарктне ремоделювання» позначалися структурно-геометричні зміни серцевого м'яза, що відбуваються після ІМ в процесі адаптації до нових умов функціонування. Як правило, структурне постінфарктне ремоделювання ЛШ асоціюється з його дилятацією [32], зміною форми і товщини його стінок [33], що є ключовим моментом у патогенезі ішемічної кардіоміопатії.

Протягом перших декількох діб після розвитку ІМ непропорційно стоншується і «розтягується» інфарктна зона, яка вже не в силах протистояти внутрішньошлуночковому тиску, що в подальшому призводить до випинання некротизованої ділянки міокарда («експансії інфаркта») аж до утворення аневризми або розриву серця [34]. Постінфарктна дилятація ЛШ пов'язана не тільки з експансією зони інфаркта, але і з подовженням скорочувального сегмента і зміною геометрії шлуночка за рахунок феномену «зісковзування» м'язових волокон неуражених ділянок міокарда, що приводить до зменшення кількості шарів кардіоміоцитів і витончення міокардіальної стінки [34]. Деякі автори вважають, що постінфарктне ремоделювання ЛШ розвивається більше в результаті подовження міоцитів, ніж унаслідок їх «зісковзування» [35]. Тим не менш, на початковому етапі ремоделювання розтягнення неуражених ділянок міокарда направлено на підтримування адекватної насосної функції серця і компенсує відсутність активного скорочення «вибулих» м'язових регіонів. Неушкоджені ділянки міокарда змушені брати на себе функції пошкоджених відділів, де пристосування до умов, що створилися, йде шляхом компенсаторної гіпертрофії. М'язова маса ЛШ наростає без збільшення числа міокардіальних клітин, тобто без їх гіперплазії [36].

Збільшення розміру ЛШ після ІМ призводить до об'ємного перевантаження серця, що супроводжується розвитком адаптивної тоногенної дилятації і наростанням м'язової маси без потовщення стінки ЛШ (ексцентрична гіпертрофія міокарда) [37, 38]. Таким чином, спочатку ремоделювання являє собою компенсаторний процес, спрямований на підтримку контрактильної функції ЛШ за рахунок гіпертрофії міокарда і розширення камер серця.

Однак збільшення обсягу залишкової крові веде до подальшого розширення порожнини ЛШ. З часом компенсаторні можливості міокарда долати зростаючі навантаження вичерпуються і у значної частини хворих тоногенна дилятація трансформується в прогресуючу - міогенну, що приводить до зміни геометричної форми шлуночка, різкого збільшення напруги його стінок і до подальшого зростання міокардіального стресу. Швидкість прогресування постінфарктної дилатації ЛШ залежить від розмірів ІМ і його локалізації, наявності та обсягу життєздатного міокарда, а також від виразності гіпертрофії кардіоміоцитів і інтерстиціальних фіброзних змін [39]. У результаті переважання швидкості дилятації над процесом гіпертрофії міокарда ЛШ стає більш тонкостінним, порушується геометрія його порожнини з переходом до гемодинамічно невигідної сферичної форми. У цій ситуації процес ремоделювання ЛШ набуває дезадаптаційного характеру. Встановлено, що «порогове» значення компенсаторного збільшення кінцевого діастолічного об'єму (КДО) ЛШ знаходиться в межах 182,7 ± 3,28 мл, після чого подальша дилатація ЛШ стає дезадаптивною [36].

Виходячи з результатів досліджень, зрозуміло, що аналіз геометричних показників ремоделювання ЛШ доцільно проводити вже на ранніх етапах «ішемічного каскаду». Використовуючи при цьому структурно-геометричні критерії діагностики, можна судити про життєздатність міокарда навіть за даними ехокардіографії у спокої. Однак у кожному випадку необхідна комплексна оцінка стану ЛШ, яка повинна включати в себе визначення регіонарних структурно-геометричних змін і функціональних порушень стінки ЛШ [40].

Постінфарктне ремоделювання серця - процес складний і поліморфний і не обмежується лише змінами структури міокарда. Так, з'явилися дані про те, що локальна скоротлива дисфункція ЛШ, виявляється після ІМ, виникає самостійно і не залежить від структурно-геометричної перебудови ЛШ, це призвело до виникнення поняття механічного (функціонального) ремоделювання, яке акцентує увагу на порушеннях сегментарної кінетики серцевої стінки (асінергії) [41].

Оцінка функціональних змін міокарда, що лежать в основі подібних порушень, дозволяє правильно зрозуміти і розширити уявлення про суть постінфарктного ремоделювання.

Пусковим моментом, що призводить до зниження скоротливості та розвитку дисфункції ЛШ в результаті ІМ, є «втрата» більш-менш великої ділянки серцевого м'яза [ 34]. Є дані, які свідчать, що дисфункція міокарда, що виявляється посиленням асинхронності його скорочень, спостерігається набагато раніше структурного ремоделювання серця. Виразність функціональних змін ЛШ і внутрішньосерцевої гемодинаміки в цей період залежить, у першу чергу, не від геометричної трансформації вентрикулярної порожнини, а від порушення кінетики в уражених і інтактних сегментах міокарда [41].

В основі дисфункції ремодельованого шлуночка лежить порушення скоротливої здатності і подовження міокардіоцитів в зоні інфаркта. При цьому швидкість і ступінь їх укорочення значно знижені, що зумовлює зменшення систолічного потовщення стінки в уражених міокардіальних сегментах в порівнянні зі збереженними відділами. Таке своєрідне «виключення» з активного скорочення більш-менш великої ділянки серцевого м'яза і «експансія» рубця призводять до регіонарної механічної неоднорідності, ішемізування та зберігання. Зони значно розрізняються не тільки за ступенем систолічного потовщення, а і за хронологічною послідовністю скорочення і розслаблення волокон міокарда. У результаті виникає і наростає кінетична асинхронність між пошкодженими і інтактними відділами стінки ЛШ, що вимагає значних енергетичних витрат з використанням коронарного резерву. На тлі неповноцінного коронарного кровотоку регіонарне механічне перевантаження, супроводжується напругою і розтягуванням стінки ЛШ, призводить до порушення сегментарної скоротливості і кінетики віддалених ділянок неураженого міокарда: не тільки тих, які перфузуються ураженими коронарними артеріями, а й тих, кровопостачання яких залишається нормальним [36].

Оскільки сила, що розвивається двома міокардіальними фрагментами при асинхронному їх скороченні, менше, ніж у випадку синхронного скорочення, то наявність зон дисфункціонального міокарда обумовлює зниження скоротливості та насосної функції ЛШ у цілому, призводячи до поступової гіпоконтрактильності всього міокарда - однією з причин подальшої декомпенсації серцевої діяльності. Тому виявлення сегментарних порушень скорочувальної функції й асинхронності ЛШ важливе для визначення виразності патологічних змін міокарда та оцінки результатів лікування ІХС. Проте, порушення скоротливості ЛШ не можна вважати основоположним моментом у зниженні його насосної функції. Воно може бути розглянуто лише як один з факторів поряд із змінами геометрії та обсягів ЛШ, гіпертрофією міокарда і підвищенням напруги стінок.

Описані порушення кінетики і поява асінергічних зон міокарда ЛШ провокують процес патологічного ремоделювання з прогресуючою дилятацією порожнини ЛШ, яка, у свою чергу, веде до зростання напруги стінки шлуночка, посилюючи його скоротливу дисфункцію і замикаючи «порочне коло». При цьому хворі з більш виразним порушенням кінетичної активності стінки ЛШ мають найбільш високий ризик розвитку прогресуючої дилятації і дисфункції ЛШ [42].

Ремоделювання ЛШ - це динамічний процес, який розвивається у відповідь на будь-яку «агресію» проти міокарда і впливає на насосну функцію серця, на систолічну і діастолічну її складові. Ішемічне ремоделювання ЛШ розвивається не тільки у відповідь на втрату клітин, як трапляється, при ІМ, а й на зниження функціональної активності клітин міокарда.

Початок 80-х років був відзначен появою перших публікацій, присвячених дослідженню нових форм життєздатного міокарда: станування, глибокого сну, а також прекондиціонування міокарда. Ці три стани утворюють три ішемічних синдрома, які виходять за рамки первинних понять «гостра ішемія» і «гострий інфаркт». Часті епізоди появи і зникнення ішемії сприяють продовженню систолічної дисфункції в цих областях, що еквівалентно станом «оглушеного» (stunning) міокарда, описаного при оклюзії і наступному «відкритті» відповідної коронарної артерії. При «глибокому сні» міокарда тканинна перфузія достатня для підтримки існування кардіоміоцитів (у тому числі іонних струмів), але не достатня для їх нормальної скоротливості. Цей процес призводить до поступової гіпоконтрактильності всього міокарда і прогресуванню дисфункції ЛШ. При цьому активізуються процеси, які сприяють підтримці ФВ і нормалізації напруги стінки. Це відбувається через активацію регуляторних нейрогуморальних систем та структурно-геометричних змін серцевого м'яза (ремоделювання ЛШ) [39].

Описаний в 1986 році С. Murry та співавт. [43] феномен ішемічного прекондиціонування міокарда (ischemic preconditioning) проявляється підвищенням стійкості міокарда до ішемії після одного або кількох коротких ішемічних епізодів і зберігається протягом 1-2 годин. Експериментальні та численні клінічні дослідження показали, що феномен ішемічного прекондиціонування супроводжується також антиаритмічним ефектом, зокрема, зменшенням кількості шлуночкових екстрасистол високих градацій, пароксизмів шлуночкової тахікардії та фібриляції шлуночків при повторних епізодах міокардіальної ішемії.

Порівняно нещодавно з'явився ряд наукових робіт, які розглядають процес ремоделювання ЛШ на ультраструктурному рівні. Виявилося, що прогресуванню ремоделювання ЛШ і розвитку ХСН сприяє пошкодження мітохондрій кардіоміоцитів, що супроводжується утворенням активних радикалів кисню [44].

Іншим патогенним фактором ремоделювання ЛШ вважається порушення струму іонів всередині міокардіоцитів, а саме - переривання внутрішньоклітинної передачі сигналів по К +- каналам, виразне зниження щільності К +- каналів, а також збільшення повільного компонента натрієвого струму в міокардіоцитах. Є докази, що в неуражених ділянках міокарда ЛШ в постінфарктному періоді спостерігається більш виразне зростання вмісту колагену I типу, що позитивно корелює з гемодинамічним стресом і погіршує еластичність міокарда, яка відіграє важливу роль у процесі ремоделювання серця і розвитку ХСН [45].

Велике значення надається взаємозв'язку між скоротливими елементами міокардіоцитів і позаклітинним матриксом, архітектоніці міокардіоцитів, необхідних для забезпечення структурної та функціональної цілісності серця. Розвиток постінфарктної запальної реакції призводить до реорганізації цього симбіозу: відбувається активація протеолітичних ферментів - металопротеїназ, що розщеплюють молекули позаклітинного матриксу, знижується активність їх інгібування. Посилене утворення металопротеїназ позаклітинним матриксом і моноцитами призводить до дегенерації позаклітинного матриксу і грає не останню роль у постінфарктному ремоделюванні ЛШ [46].

Інші дослідження показали, що при ХСН, яка супроводжується збільшенням обсягу ЛШ, відбувається зниження скорочувальної функції міокарда, пов'язаною не з порушенням скорочувальної функції кардіоміоцитів, а зі зниженою реактивністю їх в - адренорецепторів [47].

Активне вивчення процесу ішемічного ремоделювання ЛШ триває. В експериментальних і клінічних дослідженнях особлива увага приділяється можливості його уповільнення або зворотного розвитку, сполученого з поліпшенням функції серця. Все це ще раз підтверджує, що проблема ремоделювання ЛШ залишається однією з найбільш важливих проблем, що динамічно розвивається, у сучасній кардіології.

До факторів, що прискорюють прогресування ішемічного ремоделювання належать діабет та ожиріння. За останні роки ожиріння стало одним з найпоширеніших й несприятливих явищ, темпи росту якого набувають загрозливих масштабів. На ожиріння страждають 10 % населення земної кулі, в індустріальних країнах - від 15 до 30 % дорослих, такі дані дають змогу говорити про «епідемію надлишкової ваги». Надлишкова вага тіла провокує прискорення розвитку таких факторів серцево-судинного ризику, як, ІР, ЦД 2 типу та дисліпідемія. Крім того, встановлений незалежний ефект ожиріння на ССС можна пояснити його впливом на функцію й будову міокарда.

У великому європейському дослідженні EPIC, в якому приймали участь 9 країн світу, було показано, що оцінка загального й абдомінального ожиріння, у додаток до індексу маси тіла (ІМТ), дозволяє уточнити ризик смерті. Провідні науковці оцінили асоціацію між ІМТ, об?ємом талії (ОТ), співвідношенням об?єму талії до об?єму стегна (ОТ/ОС) й ризиком смерті в когорті. Було встановлено, що за період спостереження, який склав 10 років, при збільшенні показника ОТ на 5 см ризик смерті підвищувався на 1,15 % в середньому. Підвищення ОТ/ОС супроводжувалося підвищенням ризику смерті на 1,35 % у середньому [48].

Канадські вчені при дослідженні проблеми звґязку абдомінального ожиріння та серцево-судинних ускладнень, встановили, що абдомінальне ожиріння є незалежним фактором серцево-судинного ризику: підвищення співвідношення ОТ/ОС на 0,01 асоціюється з підвищенням ризику ССЗ на 5 % [49].

Ступінь кардіоваскулярного ризику при ожирінні залежить від розподілу жирової тканини в організмі й значно вище при андроїдному типі ожиріння, тобто переважному відкладенні жиру у зоні тулуба порівняно із стегнами та сідницями. Як показали дослідження, що були проведені у Державній установі «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України» м. Київа, у пацієнтів з абдомінальним ожирінням було підвищено серцевий викид для відновлення метаболічних потреб, який досягався не за рахунок підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС), а за рахунок підвищення ударного обґєму (УО). Високий серцевий викид призводить до розвитку ексцентричної гіпертрофії ЛШ й діастолічної дисфункції. Було встановлено, якщо потовщення стінки шлуночка відбувається не синхронно з дилятацією його порожнини, то створюються умови для формування систолічної дисфункції з послідовним розвитком кардіопатії ожиріння й застійної СН на тлі підвищення внутрішньосудинного обґєму. АГ, що приєдналася до клінічної картини, поглиблює прогресування структурно-функціональних порушень у міокарді [50].

Дослідниками інституту клінічної кардіології ім. А.Л. М'ясникова МОЗ РФ м. Москви було встановлено, що в Росії понад 30 % осіб працездатного віку мають ожиріння, а 25 % мають надлишкову вагу тіла. Підвищений ризик, що повґязаний з ожирінням, обумовлений високою частотою коронарних та церебральних розладів у тучних людей. Високі показники смертності й частоти розвитку серцевих ускладнень є наслідком ураження судин, так як ожиріння є важливим фактором, що сприяє розвитку дисліпідемії, ЦД 2 типу, АГ й раптової смерті. Крім того, встановлений незалежний ефект ожиріння на ССС можна пояснити його впливом на функцію й будову міокарда, підвищення ФВ, розвиток ексцентричної гіпертрофії ЛШ, дистрофічних порушень, появою застійної СН [51].

Німецькими дослідниками було встановлено, що у хворих на ІХС та ХСН сполучення осередків запалення, що обумовлені порушенням жирового обміну, з осередками кардіосклерозу після перенесення ІМ значно знижує функціональні можливості серця [52, 53]. Ожиріння сприяє ряду дисліпідемій, що провокують розвиток ХСН, включаючи гіперхолістеринемію, гіпертригліцеринемію, зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), підвищення рівня апопротеїну В й дрібних щільних часток ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [54]. При ожирінні також відмічається зниження активності різних як тканинних, так і плазмових ліпопротеїнових ліпаз, підвищується рівень фібриногену. Деякі дослідники знаходять звґязок ожиріння з рівнем ліпопротеїну А й С-реактивного білка. Ожиріння супроводжується порушенням дії інсуліну на рівні периферичних тканин - ІР, що є однією з причин формування АГ за рахунок реабсорбції натрію. Крім того, розвиток АГ при абдомінальному ожирінні пов'язано з підвищенням навантаження ренін-ангіотензинової системи (РАС) [55-58].

Ожиріння характеризується гіпертрофією жирових клітин, а при вираженій формі підвищується й кількість жирових клітин у тканинах жирових депо. Сама жирова тканина виконує і ендокринну функцію, декретуючи речовини, що зменшують чутливість тканин до інсуліну [59-63].

Чіткий зв'язок між ожирінням й розвитком серцево-судинних ускладнень, а саме ХСН, був встановлений за даними, здобутими у Фремінгемському дослідженні [64]. Було показано, що ожиріння є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, особливо у жінок. Множинний логістичний аналіз показав, що відносна маса тіла на початку дослідження відігравала прогностичну роль у розвитку серцево-судинних ускладнень, серцевої смертності, СН у чоловіків. Вплив ожиріння на прогноз не залежив від віку, рівня САТ, загального холестерину (ЗХ), ступеня гіпертрофії ЛШ й наявності порушення толерантності до глюкози. У жінок значення відносної маси тіла мало статистичний достовірний звґязок з розвитком ІМ, СН, а також з рівнем серцево-судинної смертності. Ожиріння мало довготривале прогностичне значення для ССЗ, особливо у хворих молодше 50 років. Подальше збільшення маси тіла з віком підвищує ступень ризику ССЗ як у чоловіків, так й у жінок, незалежно від початкової маси тіла або наявності інших факторів ризику, що повґязані з підвищенням маси тіла [65].

Проте вченими Грацького медичного університету було встановлено, що незважаючи на спосіб лікування, рівень смертності серед пацієнтів, які страждають на ожиріння, нижчий, ніж без зайвої маси тіла [66]. Однак, незважаючи на «парадокс ожиріння», ожиріння становить загрозу для життя. Це підтверджується отриманими позитивними кореляційними зв'язками між ІМТ з одного боку та ризиком смертності від атеросклерозу, ЦД 2 типу та підвищенного АТ з іншого боку. «Парадокс ожиріння» можна пояснити «захисними» протизапальними якостями жирової тканини. Однак при центральному ожирінні (тулуб) такий захисний ефект анулюється.

Таким чином, ожиріння - це прогностично несприятливий фактор, що визначає серцево-судинний ризик, таких патологічних станів, як АГ, ІХС, дисфункція міокарда, що трансформується у ХСН.

Слід підкреслити, що особливо важко ІХС, а саме, ураження міокарда в наслідок тканинної ішемії, розвивається за наявності ЦД, коли приєднується також багато негативних чинників, які прискорюють розвиток атеросклеротичних уражень [67].

Епідеміологічні дослідження свідчать, що від 15 до 26 % хворих з СН страждають ЦД 2 типу [68]. Близько 12% хворих на ЦД 2 типу мають ознаки ХСН [69]. Відносний ризик розвитку СН при ЦД 2 типу перевищує відносний ризик появи ХСН при АГ, ожирінні, гіподинамії, курінні та клапанних вадах [70]. Майже 40 % хворих на ЦД 2 типу помирають протягом 1 року після першої госпіталізації з приводу ХСН [71].

Обтяжливу дію ЦД 2 типу на розвиток і прогноз ХСН обумовлено рядом тісно пов'язаних між собою механізмів. По-перше, це група чинників серцево-судинного ризику, що входять в синдром ІР: дисліпідемія, АГ, ожиріння і запалення. Провідною ланкою патогенезу ураження серця є гіперглікемія. У найбільш великому проспективному дослідженні UKPDS (більше 5000 хворих на ЦД із середнім терміном спостереження 20 років) було показано позитивний вплив адекватної цукрознижувальної терапії на частоту ускладнень і несприятливих результатів [72]. ІР - незалежний предиктор розвитку діастолічної дисфункції і гіпертрофії ЛШ; пацієнти з гіперінсулінемією та нормоглікемією або порушеною толерантністю до вуглеводів мають однаковий з «явними» діабетиками рівень серцево-судинного ризику. Блокування вазодилятуючого ефекту інсуліну та розвиток гіперінсулінемії активуює ряд механізмів, що підвищують тонічне напруження судинної стінки. Інсулін блокує активність Na- K- і Ca - Mg- АТФази клітинних мембран, що призводить до підвищення внутрішньоклітинного вмісту Na і Ca. Внаслідок накопичення цих електролітів у стінці судин зростає чутливість судинних рецепторів до дії судинозвужувальних факторів. Гіперволемія, затримка натрію в організмі, підвищення рівня ангіотензину II (АТ II), активація нейрогуморальних систем (симпатоадреналової (САС), ренін-ангіотензін-альдостеронової (РААС)) - основні ефекти активації РААС у відношенні ССС складаються з периферичної та нирково-артеріолярної вазоконстрикції, підвищення чутливості барорецепторів і активності симпатичної нервової системи (СНС), стимуляції вивільнення реніну, альдостерону і вазопресину, а також у збільшенні реабсорбції натрію в ниркових канальцях, кишечнику і затримки води в організмі. У результаті спостерігається підвищення як САТ, так і ДАТ, що опосередковується через збільшення об'єму циркулюючої крові, хвилинного об'єму серця і загального периферичного судинного опору. Подальша структурно-морфологічна перебудова резистентних судин, включення інших механізмів ауторегуляції судинного тонусу призводять до стабілізації АТ на високому рівні [73].

Клінічні дані свідчать про те, що для хворих з ІХС характерна ІР, яка корелює з тяжкістю клінічних проявів захворювання і гіперінсулінемією [74]. Дисфункція метаболізму глюкози має прогностичне значення. У проспективному дослідженні протягом 15 років 647 здорових осіб, розділених на чотири групи залежно від рівня інсуліну у відповідь на навантаження глюкозою, встановлено, що у підгрупі осіб з найнижчим рівнем чутливості до інсуліну спостерігалося збільшення частоти ЦД 2 типу у 8 разів, АГ - у 2 рази, ІХС - у 3 рази [75].

На різних популяціях, включаючи європейців, китайців, афроамериканців, іспаноамеріканцев, виявлена позитивна асоціація між каротидним атеросклерозом і ІР, яка була визначена за допомогою різних індексів, включаючи індекс Homeostasis Model Assessment (НОМА) [76].

Випадки ІМ в осіб молодше 40 років сполучені з ІР, яка позитивно корелює в величиною комплекса інтима-медіа сонних артерій, при цьому доведена також роль високого АТ в ураженні сонних артерій атеросклеротичним процесом [77].

По-друге, ЦД сприяє розвитку коронарного атеросклерозу і реалізує негативний вплив на ХСН через прогресування ІХС. У характерні для атеросклерозу біохімічні та морфологічні зміни залучені головним чином субендотеліальні клітини судинної стінки. У них відбувається внутрішньоклітинне накопичення ліпідів з атерогенними властивостями, що стимулює інтенсивну при атеросклерозі проліферативну активність клітин з активним синтезом колагену і глюкозоаміногліканів. Формується густа колагенова мережа з осілими в ній ліпідними компонентами, у результаті чого судини стають більш схильними до спазму, який є важливим патогенетичним механізмом ІХС. По мірі накопичення ліпідів у стінці судин порушується цілісність ендотелію, можуть виникати виразки і розриви фіброзного покриву атеросклеротичної бляшки, що призводять до утворення тромбоцитарних агрегатів, мікротромбоутворення в судинному руслі [78-80]. Запалення відіграє найважливішу роль на різних етапах атерогенезу. Це відноситься до прикріплення та міграції лейкоцитів крізь ендотелій, що супроводжується пошкодженням судин. Викид хемокінів та міграція моноцитів у «критичну» область атеросклеротичної бляшки, підвищення схильності бляшки до руйнування під час запалення - очевидні етапи процесу розвитку атеросклерозу. Цитокіни можуть стимулювати в гладком'язових клітинах експресію гена, що викликає руйнування колагену і розрив фіброзної «шапочки» бляшки. Вони підвищують вміст у крові таких маркерів запалення, як С- реактивний білок, активують коагуляцію і погіршують ліпідний профіль. В останні роки вважається, що ІР є незалежним чинником ризику розвитку атеросклерозу [81, 82]. Однак точний механізм, за допомогою якого ІР прискорює розвиток атеросклерозу, залишається неясним. Вплив гіперінсулінемії і ІР на розвиток атеросклерозу в значній мірі пов'язано з впливом на процеси згортання крові. Відзначаються відхилення у системі гомеостазу, що характеризуються гіперкоагуляцією і депресією, що може сприяти внутрішньокоронарному тромбозу, збільшенню агрегації тромбоцитів, зниженню фібринолітичної активності, підвищенню синтезу та активності інгібітора активатора тканинного плазміногену - 1 [73, 83]. Також відзначаються зменшення здатності еритроцитів до деформації в кровотоці, їх гіперагрегаційна активність, наростання гіперфібриногенемії. Важливе місце при цьому відводиться порушенням функціонального взаємозв'язку між метаболітами арахідонової кислоти - простацикліном і тромбоксаном. Тромбоксан (активна форма А2), що виробляється головним чином тромбоцитами, є потужним стимулятором агрегації тромбоцитів і надає вазоконстрикторну дію. Простациклін, що синтезується в основному інтимою судин (ендотелієм), володіє, навпаки, виразною антиагрегаційною активністю і викликає дилятацію коронарних артерій. Є думка, що при порушенні динамічної рівноваги між тромбоксаном і простацикліном формуються тромбоцитарні агрегати, поглиблюються розлади коронарного кровообігу, прогресує ІХС та її ускладнення [84]. Атеросклероз при ЦД має ряд особливостей [83, 85]: починається на 8-10 років раніше порівняно з тими, у кого діабет відсутній; розпізнається ще на стадії порушення толерантності до глюкози; значно швидше прогресує і має перебіг у важчій формі; атеросклеротичне ураження носить двобічний полісегментарний характер, частіше локалізується в судинах середнього діаметру.