Клініко-патогенетичні особливості вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя при ожирінні

Размещено на http://allbest.ru

1

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова

На правах рукопису

УДК: 616.391 - 053.3:577.161.2:613.25

Дисертація на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Клініко-патогенетичні особливості вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя при ожирінні

14.01.10 - педіатрія

Пугач Марина Миколаївна

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Токарчук Надія Іванівна

Вінниця - 2017

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. РОЛЬ ОЖИРІННЯ ТА ГЕНЕТИЧНИХ АСПЕКТІВ В ЕТІОЛОГІЇ, ПАТОГЕНЕЗІ, ДІАГНОСТИЦІ ВІТАМІН D-ДЕФІЦИТНОГО РАХІТУ У ДІТЕЙ (огляд літератури

1.1 Вітамін D-ендокринна система та її значення в етіології та патогенезі рахіту

1.2 Роль ожиріння та генетичних аспектів у розвитку вітамін D - дефіцитного рахіту у дітей

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених дітей

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО - ЛАБОРАТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА ВІТАМІН D-ДЕФІЦИТНОГО РАХІТУ У ДІТЕЙ З ОЖИРІННЯМ

3.1 Клініко-анамнестична характеристика вітамін D-дефіцитного рахітуу обстежених дітей з ожирінням

3.2 Особливості клініко-параклінічних показників у дітей першого року життя із вітамін D-дефіцитним рахітом і ожирінням

РОЗДІЛ 4. СТАН КІСТКОВОГО МЕТАБОЛІЗМУ ПРИ ВІТАМІН D-ДЕФІЦИТНОМУ РАХІТІ У ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТТЯ

4.1 Характеристика статусу вітаміну D у дітей першого року життя із вітамін D-дефіцитним рахітом залежно від фізичного розвитку

4.2 Характеристика кісткового метаболізму у обстежених дітей

4.3 Характеристика ліпідного обміну у обстежених дітей

Висновки по 4 розділу

РОЗДІЛ 5. ВПЛИВ ОДНОНУКЛЕОТИДНОГО ПОЛІМОРФНОГО МАРКЕРА BSM І ГЕНА VDR НА ПЕРЕБІГ ВІТАМІН D - ДЕФІЦИТНОГО РАХІТУ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЙОГО ЛІКУВАННЯ

5.1 Частота комбінацій різних алелей однонуклеотидного поліморфізму Bsm І гена VDR у обстежених дітей

5.2 Клініко-лабораторна характеристика вітамін D-дефіцитного рахіту залежно від розподілу генотипів поліморфного маркера Bsm І гена VDR

Висновки по 5 розділу

РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

БІБЛІОГРАФІЯ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ЗХС - загальний холестерин

ІМТ - індекс маси тіла

КА - коефіцієнт атерогенності

ПТГ - паратиреоїдний гормон (паратгормон)

ТГ- тригліцериди

ХС ЛПВЩ -холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХС ЛПДНЩ - холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеїдів низької щільності

Ас - діагностична точність

АUC (АreаUnderCurve) - площа під кривою

ОR (ОddsRаtіо) - відношення шансів

РVN - прогностичність негативного тесту

РVР - прогностичність позитивного тесту

RОC (Receіver Орerаtіng Chаrаcterіstіc) - характеристика якості тесту

SNР - поліморфізм одиничних нуклеотидів

VDR - рецептори вітаміну D

ВСТУП

Актуальність проблеми. Вітамін D-дефіцитний рахіт є одним із самих розповсюджених захворювань серед дітей перших років життя. За даними науковців поширеність вітамін D-дефіцитного рахіту в Україні залишається високою і становить 40-66 % [17]. Однак, вітамін D-дефіцитний рахіт робить суттєве внесення в структуру патології не лише дітей раннього віку, а й має несприятливий вплив на подальший розвиток дитини та формування остеопеній у дорослому віці [56]. Підраховано, що 1 млрд. людей у світі мають дефіцит або недостатність вітаміну D [108]. Дефіцит вітаміну D у дитячого населення займає провідне місце серед основних проблем ВООЗ [156, 170, 204, 228]. Враховуючи сучасні уявлення про метаболізм та фізіологічні функції холекальциферолу, значення його дефіциту в патогенезі захворювання, очевидно, необхідно розглядати не стільки з позиції недостатнього його поступлення в організм дитини, скільки з урахуванням особливостей обміну вітаміну D під впливом сукупності екзо- та ендогенних факторів, які призводять до розвитку патологічного процесу [8].

Так, метаболізм вітаміну D, депонування, біодоступність та його біологічна роль знаходяться у залежності від об'єму жирової тканини [92, 128, 160, 172].

Проблема ожиріння та надмірної маси тіла у дітей набуває загрозливого характеру в багатьох країнах світу [159]. Розповсюдженість ожиріння у дитячій популяції катастрофічно зростає як в країнах Європи, так і в Україні, та коливається в межах від 4,5 % до 38,0 % [15]. Попри усі досягнення та наукові розробки практично у всьому світі кількість дітей, які мають ожиріння, збільшується [94, 138]. Не виключенням є і наша країна, в якій протягом 2002 - 2012 років майже вдвічі зросла кількість таких дітей [14]. Актуальність цієї проблеми підтверджують дані ВООЗ, згідно з якими чисельність немовлят і дітей раннього віку (від 0 до 5 років), що мають надлишкову масу тіла або ожиріння, в усьому світі збільшилася з 32 мільйонів у 1990 році до 42 мільйонів у 2013 році [268].

Слід відмітити, що важкість перебігу соматичної патології обумовлена домінуючим місцем ожиріння та надмірної маси тіла серед захворювань дітей раннього віку. Гіпотеза про можливість ожиріння індукувати та обтяжувати перебіг соматичних захворювань у дітей раннього віку базується на теоретичних передумовах і даних клінічних досліджень [33]. При обстеженні дітей раннього віку, хворих на вітамін D-дефіцитний рахіт, не завжди враховуються особливості фізичного розвитку, які зумовлюють характер перебігу захворювання.

Швидкі темпи кісткового ремоделювання у перші роки життя дитини створюють умови для розвитку остеопенічного синдрому та рахіту у дітей з ожирінням навіть на фоні проведеної специфічної профілактики. Разом з тим, відсутні чіткі дані по аналізу факторів ризику, а саме ожиріння, щодо розвитку вітамін D-дефіцитного рахіту серед дітей першого року життя.

Поява аналітичних даних про VDR сприяє новому направленню у більш поглибленому вивченні вітамін D-дефіцитного рахіту. Проте, лише в поодиноких наукових працях вивчався взаємозв'язок між рецепторами вітаміну D та вітамін D-дефіцитним рахітом [184, 188].

Дослідження на сучасному рівні відображають механізми розвитку вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей. Однак, особливої актуальності набуває комплексне вивчення кісткового метаболізму, ролі генетичних факторів, а саме поліморфізму гена VDR при вищевказаній патології у дітей першого року життя із ожирінням, надмірною масою тіла.

Висока захворюваність рахітом, незважаючи на активну специфічну профілактику, потребує уточнення його патогенезу в сучасних умовах та визначення можливих чинників неефективності профілактичних заходів. Крім того, досліджень, направлених на уточнення факторів ризику рахіту з урахуванням змін соціально-економічних умов життя, особливостей фізичного розвитку та характеру вигодовування дітей грудного віку, не проводилося. Перспективним також є подальше вивчення залежності статусу вітаміну D, кісткового метаболізму від генотипу дітей із вітамін D-дефіцитним рахітом. Знання факторів, які впливають на статус вітаміну D у дітей першого року життя, необхідні для вивчення ефективності терапії.

Нез'ясованим залишається питання відносно того, при якому рівні 25(ОН)D, можливий розвиток рахіту та як корелюють клінічні прояви захворювання з біохімічним маркером формування кістки та швидкості ремоделювання - остеокальцином, поліморфізмом гена VDR при поєднаному впливі екзогенних та ендогенних факторів ризику.

Не викликає сумніву і той факт, що недостатність даних, які характеризують особливості перебігу рахіту, утруднює розробку сучасних рекомендацій по його діагностиці.

Таким чином, поширеність вітамін D-дефіцитного рахіту, врахування багатофакторності захворювання, вагомість наслідків, недостатність даних щодо кореляції клінічних проявів рахіту з сучасними лабораторними маркерами кісткового метаболізму, значимість статусу вітаміну D залишаються актуальними питаннями та свідчать про необхідність подальшого вивчення даного захворювання у дітей першого року життя.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом двох науково-дослідних робіт кафедри педіатрії №1 Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова: «Патогенетична роль порушень метаболізму у формуванні патології новонароджених та дітей раннього віку» (реєстраційний номер: 0109U005503) та «Оптимізація діагностики та лікування соматичної патології у дітей» (реєстраційний номер: 0115U007075), де здобувач була співвиконавцем. Здобувач проводила аналіз літературних джерел за даною проблемою, приймала участь у підборі та обстеженні тематичних хворих, статистичному опрацюванні одержаних результатів.

Мета дослідження: удосконалити діагностику вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя з ожирінням на підставі дослідження комплексних механізмів його розвитку шляхом визначення показників статусу вітаміну D, кісткового метаболізму, ролі однонуклеотидного поліморфізму Bsm І гену VDR.

Завдання дослідження:

1. Надати клініко-параклінічну характеристику вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя з ожирінням.

2. Дослідити патогенетичну роль гідроксивітаміну D в сироватці крові у дітей першого року життя з ожирінням у розвитку вітамін D-дефіцитного рахіту залежно від клініко-лабораторних показників.

3. Оцінити роль рівня остеокальцину при вітамін D-дефіцитному рахіті у дітей першого року життя з ожирінням як маркера порушення кісткового метаболізму.

4. Довести ступінь взаємозв'язків клініко-лабораторних показників вітамін D-дефіцитного рахіту зі значеннями ліпідограми у дітей першого року життя з ожирінням.

5. Вивчити вплив алельного поліморфізму Bsm І гена VDR на клініко-лабораторні показники вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя з ожирінням та оцінити ефективність терапевтичної відповіді.

Об?єкт дослідження: вітамін D-дефіцитний рахіт у дітей першого року життя з ожирінням.

Предмет дослідження: чинники ризику та клінічні прояви вітамін D-дефіцитного рахітуу дітей першого року життя з ожирінням; вміст показників кісткового метаболізму, 25(ОН)D, фосфорно-кальцієвого обміну, ліпідного метаболізму та поліморфізму Bsm І гену VDR.

Методи дослідження: анкетування, клініко-анамнестичні, біохімічні, генетичні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Доповнені дані про значущі фактори ризику розвитку вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя, одним з яких є фізичний розвиток (маса тіла), що перевищує вікову норму. З'ясована роль ожиріння у патогенезі даної остеопатії. Виявлено, що вітамін D-дефіцитний рахіт у дітей першого року життя із ожирінням характеризується середньо-тяжким ступенем захворювання, який асоційований із гіперплазією кісткової тканини.

Уперше обґрунтовано значущість визначення вмісту 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові при ожирінні у дітей першого року життя, що підтверджується асоціативними зв'язками з індексом маси тіла (ІМТ) та клініко-лабораторними показниками рахіту (Пат. № 93416 МПК (2014) G01N33/48 (2006.01). Спосіб діагностики рівня вітаміну D у дітей першого року життя при D-вітамін-дефіцитному рахіті на тлі ожиріння / Пугач М. М., Токарчук Н. І. (UА); заявка № u201405279; заявл. 19.05.2014; опубл.25.09.2014. Бюл. №18).

Уперше на підставі дослідження рівня сироваткового остеокальцину, як маркера кісткоутворення та можливого посередника в регуляції жирового обміну, при вітамін D-дефіцитному рахіті у дітей першого року життя із ожирінням, доведено діагностичну цінність дослідження остеокальцину як критерія тяжкості рахіту (Пат. № 96377 МПК (2014) G01N33/48 (2006.01). Спосіб діагностики стану кісткового метаболізму у дітей першого року життя при D-вітамін-дефіцитному рахіті на тлі ожиріння / Токарчук Н. І., Пугач М. М. (UА); заявка № u201405281; заявл. 19.05.2014; опубл.10.02.2015. Бюл. №3). Уперше в Україні отримані дані щодо частоти комбінації алельних варіантів гену VDR у хворих на вітамін D-дефіцитний рахіт та здорових дітей. Комплексно вивчено перебіг вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей залежно від поліморфізму Bsm І гену VDR. Виявлена різна частота генотипів поліморфного гену VDR при певних клініко-біохімічних особливостях вітамін D-дефіцитного рахіту. Доведено, що при наявності генотипу ВВ гена VDR спостерігається середньо-тяжкий перебіг рахіту з дефіцитом 25(ОH)D. Вивчено вплив алельного поліморфізму гена VDR на ефективність терапії у дітей першого року життя із вітамін D-дефіцитним рахітом. Доведено, що мажорний алель b однонуклеотидного поліморфізму Bsm І гена VDR асоційований з кращою терапевтичною відповіддю при призначенні холекальциферолу хворим на вітамін D-дефіцитний рахіт.

Доповнена схема патогенезу і алгоритм діагностичних заходів при вітамін D-дефіцитному рахіті у дітей з ожирінням на підставі визначення показників сироваткових 25(ОН)D, остеокальцину, ролі однонуклеотидного поліморфізму Bsm І гену VDR.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблений комплекс клініко-лабораторних досліджень дозволяє лікарю закладу практичної охорони здоров'я удосконалити рівень діагностики вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей першого року життя із ожирінням.

Доведена необхідність дослідження статусу вітаміну D за визначенням рівня сироваткового 25(ОH)D, який асоційований зі ступенем тяжкості захворювання та порушенням кісткового метаболізму. Продемонстрована доцільність визначення остеокальцину в сироватці крові як маркера порушення кісткового обміну при вітамін D-дефіцитному рахіті у дітей першого року життя із ожирінням, що сприяє поліпшенню ефективності діагностики метаболічних змін при даній остеопатії.

Отримані результати дослідження дозволяють виділити розроблені критерії ефективності специфічної терапії в дітей залежно від поліморфізму Bsm І гену VDR. Доведено діагностичну значущість генетичного дослідження, а саме: при наявності генотипу ВВ однонуклеотидного поліморфізму Bsm І гену VDR збільшується вірогідність розвитку захворювання середнього ступеня тяжкості. Мажорний алель b однонуклеотидного поліморфізму Bsm І гена VDR асоційований з кращою ефективністю терапевтичної відповіді при призначенні холекальциферолу хворим на вітамін D-дефіцитний рахіт. Дослідження поліморфного маркера Bsm І гену VDR доцільно проводити у дітей із вітамін D-дефіцитним рахітом ІІ ступеня тяжкості на тлі ожиріння при відсутності терапевтичної відповіді, що дозволяє лікарю оптимізувати діагностику та персоніфіковано підвищити якість лікувальних заходів.

Впровадження результатів досліджень у практику. Результати дослідження впроваджені у клінічну практику роботи інфекційно-боксованого відділення для дітей раннього віку Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні, відділення педіатрії Чернівецької обласної дитячої клінічної лікарні, Івано-Франківської обласної дитячої клінічної лікарні, кабінету катамнезу при консультативній поліклініці Житомирської обласної дитячої клінічної лікарні, Київської міської дитячої клінічної лікарні № 1, Тернопільської міської дитячої комунальної лікарні.

Результати дослідження використовуються у навчальному процесі кафедри педіатрії № 1 Вінницького національного медичного університету імені М. І. Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем обрано напрямок наукового дослідження, сформульовано мету та завдання, розроблено дизайн дослідження, проведено обробку первинного матеріалу, клінічного обстеження, спостереження за пацієнтами. Здобувачем сформована комп'ютерна база клініко-лабораторних даних, проведена статистична обробка матеріалу з подальшим аналізом, інтерпретацією і впровадженням у практику результатів роботи, розроблена реєстраційна карта хворого на вітамін D-дефіцитний рахіт та практично здорових осіб контрольної групи. Здобувач сформулювала висновки та практичні рекомендації, оформлені статті, патенти, тези, наукові доповіді.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації та результати дослідження були представлені на V (50 університетській) міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених (м. Вінниця, 15-16 травня 2014 р.); Міжнародній науково-практичній конференції «Пріоритети сучасної медицини: теорія і практика» (м. Одеса, 11 квітня 2014 р.); The Secоnd Eurорeаn Cоnferenceоn Bіоlоgy аnd Medіcаl Scіences (Vіennа, 15 Аugust 2014); Міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні досягнення медичних наукових досліджень в Україні та країнах ближнього зарубіжжя» (м. Київ, 3-4 жовтня 2014 р.); Х конгресі педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії» (м. Київ, 6 - 8 жовтня 2014 р.); VІ Конгрессе педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания» (г. Минск, 9-10 октября 2014 г.); Міжнародній науково-практичній конференції «Сучасні тенденції розвитку медичної науки та медичної практики» (м. Львів, 26-27 грудня 2014 р.); ХVІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Сідельниковських читань) (м. Запоріжжя, 23-25 вересня 2014 р.); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины» (г. Гродно, 27 января 2015 г.); VІ міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених (м. Вінниця, 15 травня 2015 р.); The Secоnd Іnternаtіоnаl Cоnference «Vіtаmіn D - Mіnіmum, Mаxіmum, Орtіmum» (Wаrsаw, 16-17 Оctоber 2015); ХVІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Сідельниковських читань) (м. Дніпропетровськ, 23-25 вересня 2015 р.); ХІІІ Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Перший крок в науку - 2016» (м. Вінниця, 7-8 квітня 2016 р.).

Публікації. За результатами роботи опубліковано 19 наукових праць, із них 6 статей у журналах (4 - рекомендованих МОН України, 2 - у зарубіжних фахових журналах), 2 деклараційних патенти України на корисну модель; 11 тез - у матеріалах конгресів та науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію написано відповідно загальноприйнятій формі на 198 сторінках машинописного тексту. Дана робота складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Дисертація ілюстрована 33 таблицями та 42 рисунками. Список використаних джерел представлено на 32 сторінках, він включає 58 публікацій кириличною графікою та 214 -латиницею.

РОЗДІЛ 1. РОЛЬ ОЖИРІННЯ ТА ГЕНЕТИЧНИХ АСПЕКТІВ В ЕТІОЛОГІЇ, ПАТОГЕНЕЗІ, ДІАГНОСТИЦІ ВІТАМІН D-ДЕФІЦИТНОГО РАХІТУ У ДІТЕЙ (огляд літератури)

1.1 Вітамін D-ендокринна система та її значення в етіології та патогенезі рахіту

Наше сьогодення характеризується значною клінічною та академічною зацікавленістю вітаміном D, про що свідчить ряд розробок за останнє десятиліття. Отримані нові наукові дані про метаболізм вітаміну D призвели до зміни поглядів на нього, як на звичайний вітамін. У даний час прийнято говорити про цілісну вітамін D-ендокринну систему, яка забезпечує не тільки регуляцію фосфорно-кальцієвого обміну, але і підтримує функціонування багатьох органів і систем [11, 157]. Розширені, вдосконалені діагностичні можливості та результати сотень досліджень, що проводяться у світі, вказують на багатовекторну роль вітаміну D в організмі людини і різноманітні негативні наслідки, пов'язані з його недостатньою забезпеченістю, особливо - серед педіатричного контингенту. У зв'язку з цим зросла увага до питань забезпеченості організму даним вітаміном в різні вікові періоди життя людини, зокрема в дитячому віці. Зростаючий об'єм наукових даних з цієї проблеми, заснований на принципах доказової медицини, спонукає практичних фахівців до перегляду та актуалізації діючих стандартів діагностики, лікування та профілактики захворювань, асоційованих із гіповітамінозом D [49].

В даний час недостатність і здебільшого дефіцит вітаміну D являє собою пандемію, що охоплює велику частину загальної популяції, включаючи дітей і підлітків, вагітних і годуючих жінок. Дефіцит D-гормону (частіше позначається як дефіцит вітаміну D) у дітей займає провідне місце серед основних проблем Всесвітньої організації охорони здоров'я [108].

На жаль, епідеміологічні дані про поширеність недостатності або дефіциту вітаміну D серед дитячого населення досить рідкісні і недостатньо вивчені в більшості країн. Згідно з результатами недавніх популяційних досліджень, поширеність гіповітамінозу D серед дитячого населення значна і варіює від 29 % до 100 % [121, 174, 190, 203, 229]. Протягом останніх років повідомлення про відродження дефіциту вітаміну D серед європейської педіатричної популяції призвели до збільшення зацікавленості до даної проблеми з боку фахівців в області охорони здоров'я, засобів масової інформації та громадськості [248].

Особливе занепокоєння викликає забезпеченість цим вітаміном у вагітних і годуючих жінок. Не дивлячись на широке застосування полівітамінних комплексів, дефіцит вітаміну D серед вагітних жінок часто реєструється в багатьох популяціях світу, його частота становить від 18 % до 98%. Значна поширеність низьких значень вітаміну D у матерів означає, що досить високий відсоток дітей в усьому світі народжуються з недостатнім депо вітаміну D [103, 152, 153].

Не можна не погодитися з існуючою в професійному середовищі думкою про те, що при сумлінно проведеному огляді дітей раннього віку, у переважної більшості з них можна відзначити більш-менш виражені ознаки активного або перенесеного вітамін D-дефіцитного рахіту. Актуальність зазначеної проблеми в дитячій популяції підтверджена статистичними даними. Більшість літературних джерел вказує на його частоту у дітей 1-го року життя від 20 % до 65 %, залежно від кліматично-географічних умов їх проживання [53].

Літературні дані повідомляють про збільшення числа виявлених випадків рахіту навіть у розвинених країнах на протязі останніх років. Однак, залишається незрозумілим, чи зростання поширеності рахіту пояснюється появою можливості діагностики дефіциту вітаміну D з використанням лабораторного тестування на сучасному етапі чи фактичним зростанням чисельності захворювання, викликаних харчовими або екологічними факторами [131, 179, 145].

Подібна ж ситуація відбувається і в нашій країні, про що свідчить ряд вітчизняних досліджень. За даними науковців поширеність рахіту в Україні залишається високою і становить 40-66 % [17] Однак, справжні цифри можуть значно перевищувати офіційні у зв'язку з гіподіагностикою легких форм рахіту.

Дефіцит вітаміну D являється головним, але не єдиним етіологічним фактором у розвитку рахіту у дітей раннього віку. Підтвердження цього отримано завдяки появі можливості визначати концентрацію метаболітів вітаміну D в крові. З'ясувалося, що не завжди у дітей з клінічними і біохімічними ознаками рахіту має місце низький рівень вітаміну D, підтверджений лабораторно. Поряд з дефіцитом вітаміну D, у розвитку рахіту важливу роль відіграє недостатнє надходження в організм дитини кальцію, фосфору, магнію, білків, інших вітамінів (С, групи В) і мінералів, незрілість ендокринних систем, що здійснюють регуляцію процесів остеогенезу, транспортних механізмів та інших важливих обмінних реакцій. Саме розуміння рахіту як поліетіологічного захворювання дозволяє організувати його адекватне лікування та профілактику [49, 149, 169,176].

Останнім часом вітамін D-дефіцитний рахіт за своїм практичним значенням залишається в центрі уваги вчених, лікарів-педіатрів та сімейних лікарів. Це не лише педіатрична, але й медико-соціальна проблема. Дане захворювання заслуговує особливої уваги через високий ризик формування незворотних деформацій опорно-рухової системи, метаболічних порушень. У зв'язку з ефективністю своєчасної допомоги, можливістю зберегти здоров'я та попередити розвиток більш серйозних захворювань у старшому віці, вивчення обмінних змін при даній патології являється актуальним [53].

На сьогоднішній день вітамін D-дефіцитний рахіт розглядається як захворювання не стільки з позиції недостатнього надходження вітаміну D в організм дитини, скільки з урахуванням особливостей обміну вітаміну D під впливом ендо- та екзогенних факторів [8]. Згідно з сучасними уявленнями, рахіт - це багатофакторне захворювання, при якому виникає невідповідність між високою потребою зростаючого організму дитини в солях кальцію і фосфору і недостатнім розвитком регуляторних систем, які забезпечують надходження цих електролітів у тканини. У дітей раннього віку вітамін D-дефіцитний рахіт викликає деформації скелету і порушує всі види обміну речовин, що значно погіршує перебіг інших захворювань. Важливим в даний час є розуміння вищевказаної нозологічної одиниці як обмінного порушення, а не тільки як D-дефіцитного стану. Згідно МКХ - 10, рахіт відноситься не до розділу гіповітамінозів, а до розділу захворювань ендокринної системи та обміну речовин [56].

Протягом останніх років відомості про патогенез рахіту та роль вітаміну D значно доповнились новими даними. Незважаючи на певні успіхи, вищевказана тема залишається складною та дискутабельною. Сотні років боротьби з цим захворюванням, сучасні діагностичні та терапевтичні можливості, на жаль, не забезпечили його ліквідації. В сучасних умовах вітамін D-дефіцитний рахіт продовжує залишатися проблемою Всесвітньої організації охорони здоров'я в багатьох країнах, незважаючи на наявність дешевих і ефективних засобів профілактики цього захворювання [156, 170, 204, 228]. Рахіт зустрічається у всіх країнах світу, але особливо часто спостерігається у дітей, які проживають в країнах з низьким рівнем життя. В розвинених країнах, в яких проводиться специфічна профілактика вітаміном D та вітамінізація продуктів дитячого харчування, важкі форми рахіту стали рідкістю, хоча легкі та середньотяжкі прояви захворювання є досить поширеними серед малюків у цих країнах [43].

Для кращого розуміння сутності рахіту необхідно мати уявлення про фізіологічні ролі вітаміну D в організмі, а також про шляхи його метаболізму. Загальновідомими залишаються на сьогоднішній день два шляхи надходження цього вітаміну в організм людини: з харчовими джерелами чи лікарськими засобами, які містять в своєму складі ергокальциферол (D2) чи холекальциферол (D3) та в результаті синтезу вітаміну D в шкірі. Фотохімічний процес синтезу вітаміну D відбувається під впливом ультрафіолетових променів з певною довжиною хвилі (290 - 310 нм) в мальпігієвому і базальному шарах шкіри з 7 - дегідрохолестерина утворенням попередника вітаміну D, який прямо в шкірі піддається метаболічним перетворенням і трансформується у вітамін D3. Перш ніж стати метаболічно активним, вітамін D повинен пройти наступні етапи гідроксилювання. Перетворення вітаміну D в його перший активний метаболіт 25(ОH)D3 (кальцидіол) відбувається в гепатоцитах за допомогою ферменту 25 - гідроксилази (CYР2R1). У дослідженнях останніх років з ідентифікації ферментів, що здійснюють реакції гідроксилювання вітаміну D3 до 25(ОH)D3, встановлено, що в цьому процесі задіяні також ізоферменти цитохрому Р-450: CYР2C9 і CYР2D6. Другий етап відбувається в проксимальних канальцях нирок під дією ферментів 1б-гідроксилази (CYР27B1) і 24-гідроксилази (CYР24А1) з утворенням гормонально активних форм - 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу, D-гормону) і 24,25-дигідроксихолекальциферолу (секакальци-федіолу). Сучасні наукові повідомлення стверджують, що рецептори до 1б - гідроксилази мають не лише ренальну локалізацію, а широко поширені в багатьох тканинах організму людини [59]. Крім нирок фермент CYР27B1 був виявлений в клітинах кісткової тканини, що призводить до локального синтеза 1,25(ОH)2D в межах остеоцитів і безпосередньо впливає на діяльність остеобластів, остеоцитарного дозрівання і ремоделювання кістки. За останніми даними здатністю синтезувати метаболіти вітаміну D3 володіють клітини багатьох органів і тканин [58, 60, 82, 197, 218, 264]. Дослідження останнього десятиліття показали, що існують і інші шляхи метаболізму вітаміну D, пов'язані з виробництвом принаймні 40 метаболітів, роль яких відома частково [115, 221].

Фотохімічний процес синтезу вітаміну D в шкірі під дією сонячної експозиції залежить від пігментації, широти і довготи розташування регіону, атмосферних компонентів (забрудненості, хмарності тощо), тривалості світлового дня, добового часу, пори року, застосування сонцезахисних кремів і від площі шкірного покриву, не прикритого одягом [48, 206, 226]. У той час як сонце являється потенціальним джерелом вітаміну D, експерти ВООЗ та педіатричних асоціацій рекомендують оберігати дітей від прямих сонячних променів та використовувати захисний одяг з метою профілактики раку шкіри та інших несприятливих наслідків для здоров'я [79, 268]. У зв'язку з цим, надзвичайно важливий баланс між захистом шкіри від надлишкового опромінення і забезпеченням синтезу вітаміну D в шкірі під дією сонячного світла. рахіт ліпідний ожиріння новонароджений

Сучасні дослідження про вплив дефіциту вітаміну D на організм людини привертають все більшу увагу дослідників. Пошук літературних джерел виявив чисельні наукові праці, присвячені вивченню нових біологічних ролей вітаміну D. Проведені раніше дослідження показали, що 1,25(ОH)2D3 є стероїдним гормоном і його кінцева точка прикладання безпосередньо пов'язана з генетично детермінованими властивостями рецепторів вітаміну D (VDR). Відомо, що більшість клітин в організмі людини мають рецептори до даної речовини, які і забезпечують його плейотропний ефект [74, 155, 193, 269]. Крім класичних органів-мішеней (кістки, кишківник, нирки), рецептори вітаміну D були виявлені в жировій тканині, імунних клітинах, серці, ендотелії судин, мозку, підшлунковій та паращитоподібній залозах, шкірі та інших органах [207, 246]. Накопичено безліч відомостей про специфічні ефекти кальцитріолу, не пов'язаних з його кальціотропною активністю. Різними дослідженнями було встановлено, що, окрім основної функції, яка полягає в всмоктуванні кальцію в кишківнику та ремоделюванні кісток, вітамін D відіграє важливу роль у всіх системах організму, а саме: впливає на регуляцію клітинного циклу, гальмування клітинної проліферації, стимуляцію функції макрофагів та синтез антимікробних пептидів, секрецію інсуліну, регуляцію ренін-ангіотензинової системи, згортання крові, фібриноліз, функціонування серцевого м'яза, розвиток скелетної мускулатури та інші. Раніше вважалося, що основна роль вітаміну D полягає у профілактиці та лікуванні рахіту у дітей та остеопорозу у дорослих. Хоча за даними літератури, вітамін D є фактором, який запобігає розвитку та знижує ризик цілого ряду хронічних захворювань [16, 50, 88, 91, 209, 254]. Отже, VDR представляє важливу терапевтичну мішень при лікуванні різних захворювань, таких як рак, псоріаз, рахіт, ниркова остеодистрофія і аутоімунні розлади [81]. Дефіцит вітаміну D у вагітних та дітей раннього віку збільшує ризик розвитку (метаболічний імпринтинг або епігенетична регуляція експресії генів) затримки формування структур мозку, вродженої катаракти, діабету І типу, аутоімунних та атопічних захворювань, серцево-судинної патології. Таким чином, вітамін D перетнув кордони регуляції метаболізму кальцію і фосфатів і став важливим агентом в ряду інших фізіологічних функцій [23, 216]. Потенційні плейотропні ефекти метаболітів вітаміну D підтверджують гіпотезу про те, що дефіцит вітаміну D є універсальним фактором ризику для розвитку багатьох захворювань [247].

Дослідження показують, що адекватне споживання вітаміну D під час вагітності є оптимальним для матері, плоду і дитини. На сучасному етапі відзначено, що материнський дефіцит призводить до змін в кістковій тканині ще до народження дитини, і в постнатальному періоді життя, ймовірно, посилює ці порушення [146, 154, 167, 212]. За даними літератури, дефіцит вітаміну D у вагітних пов'язують з підвищеним ризиком прееклампсії, гестаційного цукрового діабету і необхідністю кесаревого розтину [87, 139].

Накопичені на сьогодні наукові дані доводять, що джерелом вітаміну D під час внутрішньоутробного розвитку є плацента, у постнатальному періоді - молоко матері та синтез у шкірі під впливом сонячних променів. Концентрація вітаміну D у немовлят до 2 місяців корелює з його рівнем у їхніх матерів. У подальші місяці та роки життя визначальними факторами є харчування і вплив сонячних променів.

Велика кількість наукових робіт присвячена створенню рекомендованих добових доз вітаміну D у вагітних жінок. Адже існує доказ того, що поточні рекомендації добавок препаратів вітаміну D, особливо для вагітних і лактуючих жінок, є недостатніми для адекватного забезпечення ним в цих групах. Материнське молоко, безперечно, є ідеальним харчуванням і являється «золотим» стандартом вигодовування для немовлят.

Проте, навіть при достатній забезпеченості матері вітаміном D його вміст у жіночому молоці знаходиться в діапазоні близько 20 - 78 МО / л (залежно від пори року). Тобто це становить мінімум десяту частину добової потреби малюка, що не може задовольнити потребу в ньому зростаючої дитини. З огляду на це, недостатність вітаміну D у матері, а також виключно грудне вигодовування без додавання вітаміну D є значущими факторами ризику рахіту в ранньому дитинстві [41, 129, 166, 211, 225].

Для профілактики рахіту вкрай важливим є правильне харчування малюків. На сьогоднішній день безліч наукових праць, присвячених вивченню забезпеченості вітаміном D дітей раннього віку залежно від характеру вигодовування.

Відомо, що при неможливості природного вигодовування перевага надається використанню адаптованих сумішей. Слід відзначити, що більшість сучасних формул адаптованих молочних сумішей в даний час містять 400 МО / л холекальциферолу, а також кальцій і фосфор в оптимальному співвідношенні 1,8 - 2:1, що має забезпечувати максимальне засвоєння елементів у шлунково-кишковому тракті немовляти. Особливий вплив на засвоєння кальцію надає жировий склад молочних сумішей. Зокрема, є дані, що включення до складу суміші бета-пальмітату (тригліцеридів, що містять пальмітинову кислоту в середній (бета) позиції) перешкоджає формуванню в кишечнику нерозчинних солей жирних кислот з кальцієм, забезпечуючи тим самим повне засвоєння мінералу.

Розглядаючи переваги сучасних молочних сумішей, слід все ж зазначити, що добовий обсяг харчування, що забезпечує фізіологічну потребу дитини у вітаміні D, досягається тільки до 5-6-місячного віку, а клініка рахіту розвивається на початку першого півріччя життя дитини. Тим не менш, дефіцит вітаміну D може мати місце, якщо дитина мала низький статус вітаміну D при народженні із-за дефіциту вітаміну D у матері під час вагітності і якщо дитина отримувала недостатню профілактичну дозу вітаміну D [12, 194].

Особливо часто відчувають дефіцит вітаміну D і, отже, частіше хворіють на рахіт діти, що перебувають на штучному вигодовуванні неадаптованими молочними сумішами. Це пов'язано з низьким вмістом вітаміну D у коров'ячому молоці (5-40 МО) і надлишком у ньому фосфору, що робить співвідношення між концентрацією кальцію і фосфору несприятливим для всмоктування кальцію в кишечнику [43].

Дуже небагато продуктів за своєю природою містять вітамін D. Одним з найбільш багатих джерел є жирна риба, печінка, яєчний жовток. Вітамін D в цих продуктах представлений у формі метаболіту 25(ОH)D3. Вітамін D2 (ергокальциферол) надходить в організм тільки з рослинними продуктами харчування, причому вельми в невеликих кількостях. Всі інші продукти харчування практично позбавлені вітаміну D. У зв'язку з цим у ряді країн його спеціально додають у деякі продукти, наприклад, в молоко, фруктові соки, маргарин [9, 191, 202].

Оскільки в сучасних умовах життя практично неможливо підтримувати статус вітаміну D на достатньому рівні тільки за допомогою сонячної інсоляції та харчування, необхідно заповнювати його дефіцит і за допомогою додаткового прийому даного вітаміну D, підтримувати його вміст в організмі дітей не тільки раннього, а й старшого віку, а також підлітків і дорослих [5].

Слід відзначити, що більшість харчових джерел вітаміну D не рекомендовано до вживання в ранньому дитячому віці, а перелік продуктів, багатих на цей вітамін, порівняно невеликий. Отже, оптимальна фізіологічна потреба у вітаміні D не може бути досягнута без додаткового прийому вітаміну.

На сьогоднішній день у світі застосовуються різні схеми профілактики та лікування рахіту, однак єдиної і визнаної на міжнародному рівні програми не існує. У зв'язку з вищевказаним необхідно відмітити, що деякі з них відрізняються від діючого протоколу нашої країни тим, що профілактичне застосування препаратів вітаміну D у дітей починається з перших днів життя і обмежується не лише періодом раннього дитинства. Ймовірно, це пояснюється високою поширеністю дефіциту вітаміну D серед вагітних жінок у світі та значимістю достатнього його рівня як для скелету, так і організму в цілому.

Так, за даними Інституту Медицини для максимального скелетного здоров'я, дітям віком 0-1 року і 1-18 років потрібно 400 МО і 600 МО вітаміну D на добу, відповідно. А згідно з рекомендаціями Суспільства ендокринологів, для профілактики і лікування дефіциту вітаміну D у дітей 0-1 року і 1-18 років потрібно 400-1000 МО / добу та 600-1000 МО / добу, відповідно [126]. Цікавими є положення документу Комітету з харчування Французького товариства педіатрії з викладенням позиції щодо призначення вітаміну D залежно від типу вигодовування. Згідно з цими рекомендаціями профілактична доза холекальциферолу у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні повинна становити 1000-1200 МО / добу, для дітей віком до 18 місяців з моменту отримання молока, фортифікованого вітаміном D: додаткова доза - 600-800 МО / добу; для дітей віком до 18 місяців з моменту отримання коров'ячого молока незбагаченого вітаміном D: додаткова доза дорівнює 1000 - 1200 МО / добу [261].

Добре відоме і незаперечне судження про те, що майбутнє належить медицині профілактичній, що дуже вдало можна продемонструвати на прикладі обговорюваної проблеми. Звісно, не все в боротьбі з вітамін D-дефіцитним рахітом залежить від лікаря - наприклад, не завжди під силу добитися високої комплаєнтності з боку пацієнтів і їхніх батьків, вплинути на несприятливі соціально-економічні умови життя сім'ї, на ставлення батьків до здоров'я своєї дитини. Хоча профілактика цієї патології в значній мірі залежить від інформованості, обізнаності про причини, зумовлюючі фактори розвитку захворювання та усвідомлення медичними працівниками й широкої громадськості про необхідність адекватного забезпечення вітаміну D в уразливих групах дітей.

1.2 Роль ожиріння та генетичних аспектів у розвитку вітамін D-дефіцитного рахіту у дітей

Відомо, що безліч факторів впливає на статус вітаміну D в організмі, спектр яких у кожної дитини різний. Основні фактори ризику розвитку рахіту вперше були визначені А. І. Ривкіним в 1985 році. Саме з їх врахуванням проводиться профілактика та лікування даної нозології у дітей раннього віку в нашій країні згідно з діючим документом «Протокол лікування та профілактики рахіту у дітей» (Наказ МОЗ України «Про погодження протоколів лікування дітей за спеціальністю "Педіатрія "№ 9 від 10.01.2005 р.).

В сучасних умовах фактори ризику вітамін D-дефіцитного рахіту зазнали подальшого вивчення через зміни соціально-економічних, екологічних умов життя, стану здоров?я жінок репродуктивного віку, особливостей фізичного розвитку та характеру вигодовування немовлят [10].

Так, сучасні дослідження вказують, що ожиріння являється одним із факторів ризику дефіциту вітаміну D у дітей [95, 105, 244, 245, 248, 258]. Існують докази того, що метаболізм даної речовини, депонування, біодоступність та біологічна роль знаходяться в залежності від об'єму жирової тканини [238]. Результати наукових досліджень вказують на підвищений ризик дефіциту вітаміну D у тих, хто страждає ожирінням [134, 196, 217, 231]. Нещодавні дослідження довели, що люди, які мають надмірну масу тіла, на відміну від людей з нормальною вагою потребують більш високих доз вітаміну D для досягнення однакових концентрацій сироваткового вітаміну D [102]. За матеріалами клінічних рекомендацій Міжнародного ендокринологічного товариства, які створені за принципами доказової медицини, особи з ожирінням для їх вікової групи потребують принаймні в 2-3 рази більше вітаміну D для оптимального забезпечення ним організму [108]. Результати інших досліджень погоджуються з цим положенням і доповнюють їх даними, що доза препаратів вітаміну D у 1,5 рази повинна бути вищою для людей з надмірною масою тіла по відношенню до осіб з нормальною масою тіла [214].

Популяційні дослідження, які проводилися в педіатрії та вивчали асоціацію ожиріння з дефіцитом вітаміну D, отримали наступні результати. У більше ніж 50 % норвезьких дітей та підлітків з надмірною масою тіла був виявлений низький 25(ОH)D статус, з них 19 % мали дефіцит вітаміну D [259]. Аналіз забезпеченості вітаміном D серед американських дітей продемонстрував, що дефіцит вітаміну D був зареєстрований у 29 % осіб з надмірною масою тіла, у 34 % дітей з ожирінням та 49 % пацієнтів з тяжким ожирінням, що достовірно відрізнялось від статусу вітаміну D дітей з масою тіла, що відповідала віковій нормі [227]. Вивчення вищезазначеного зв'язку серед італійських дітей показало, що лише 19 % з них були достатньо забезпечені вітаміном D, тоді як майже у половини обстежених пацієнтів констатовано дефіцитний стан [249]. У афроамериканських підлітків з ожирінням відмічена кореляція низьких значень сироваткового 25(ОH)D з рівнем адипонектину, ІМТ, резистентністю до інсуліну [241]. Аналогічні висновки (зв'язок дефіциту вітаміну D з маркерами ожиріння) були продемонстровані серед дітей, які мешкають на Кавказі, в тропічних умовах (Малайзії, Колумбії), Бразилії [73, 122, 240, 257].

Не дивлячись на зростаючий об'єм наукових даних з цієї проблеми та досягнення певних успіхів, слід зазначити, що природа асоціації ожиріння та дефіциту вітаміну D остаточно не з'ясована. Патогенетичний взаємозв'язок між ожирінням та дефіцитом вітаміну D, напевно, зумовлений декількома механізмами. По-перше, при ожирінні вітамін D, який являється жиророзчинною речовиною, розподіляється в значному об'ємі жирової тканини, що призводить до зниження його концентрації в плазмі крові [29]. По-друге, при надмірній масі тіла виникає обмеження біодоступності вітаміну D, що викликане захопленням вітаміну D адипоцитами та депонуванням в жировій тканині. Є наукові праці, які стверджують, що існує пряма пропорційна залежність дефіциту вітаміну D з клінічними і лабораторними маркерами ожиріння, такими як індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії і відсоток загального жиру в організмі в дорослих та дітей [70, 106, 118, 168, 199, 236, 246]. По-третє, існують генетичні докази того, що збільшення значення ІМТ призводить до зниження рівня вітаміну D в сироватці крові [92]. По-четверте, відносно дітей раннього віку, доведено, що одним із значимих факторів ризику розвитку вітамін D-дефіцитного рахіту в сучасних умовах являються прискорені темпи збільшення маси тіла та зросту [8]. Також досить важливим є факт, що при надмірній вазі спостерігається збільшення навантаження на кісткову систему.

Жирова тканина в сучасному розумінні є не тільки джерелом енергії в організмі, а й істинним ендокринним органом, який продукує і впливає на секрецію широкого спектра медіаторів, що регулюють функцію жирової тканини і важливих віддалених органів, а саме печінки, підшлункової залози, серцево-судинної системи і скелетних м'язів. За даними літератури, адипоцити жирової тканини секретують більше 50 біологічно активних речовин, які істотно розрізняються за структурою і функціями, серед них цитокіни, хемокіни, фактори росту, молекули системи комплементу і гормони. Ці біологічно активні фактори впливають на вираженність процесів у багатьох органах прямо або завдяки нейроендокринним механізмам. При метаболічних порушеннях, таких як ожиріння, збільшення розмірів адипоцитів призводить до дисфункції в жировій тканині та зсуву в секреторному профілі з підвищенням випуску прозапальних адипокінів [47, 61, 62, 113, 187].

Останні дослідження показують, що жирова тканина може бути безпосереднім об'єктом фізіологічних дій вітаміну D. Доведено, що вітамін D може впливати на ожиріння через численні механізми, у тому числі на експресію білка, окислювальний стрес, запалення і клітинний метаболізм [234]. Останні дані фокусується на залученні 1,25(ОH)2D3 (кальцитріолу, активного метаболіту вітаміну D) в регуляції запалення жирової тканини при ожирінні за рахунок зниження прозапальних цитокінів, які секретуються в жировій тканині. Крім того, нові перспективи в контексті ожиріння і пов'язаних з ним патофізіологічних порушень відкриває участь кальцитріолу в модулюванні експресії адипокінів, зниженні набору моноцитів людськими преадипоцитами і відновленні поглинання глюкози в адипоцитах [116, 242, 255]. Існує доказ того, що вітамін D впливає на жирову масу, перешкоджаючи адипогненетичним транскрипційним факторам і накопиченняю ліпідів протягом диференціації адипоцитів. Таким чином, дефіцит вітаміну D може призвести до порушення нормального метаболічного функціонування жирової тканини. Враховуючи важливість цієї тканини в енергетичному балансі, ліпідному обміні і запаленні при ожирінні, розуміння механізмів вітаміну дії D в адипоцитах можуть зробити істотний вплив на підтримку метаболічного здоров'я [256].

З огляду на літературні дані жваво обговорюється негативний вплив надлишку жиру на підвищення катаболізму і утворення неактивних форм вітаміну D, надмірне депонування його у жировій тканині, зниження активності 1б-гідроксилази в інфільтрованій жиром печінці. З іншого боку, широка представленість і можливість експресії рецепторів вітаміну D у жировій тканині, що беруть участь у ліпогенезі, липолізі і адипогенезі, підвищення вмісту паратгормону, що відмічається при дефіциті вітаміну D і яке активує ліпогенез, дозволяють розглядати вітамін D в якості самостійного фактора ризику накопичення жирової тканини [19, 55, 104]

На сьогоднішній день у переліку міжнародних зарубіжних посібників можна зустріти рекомендації з лікування та профілактики вітамін D-дефіцитних станів, автори яких вказують, що діти з ожирінням потребують більш високого дозування вітаміну D, порівняно з особами, чий фізичний розвиток відповідає віковій нормі [175, 180]. Наукові повідомлення стверджують про наявність негативної кореляції між ІМТ та збільшенням статусу вітаміну D у відповідь на додатковий прийом холекальциферолу [195]. Існують також докази того, що вітамін D може зробити свій внесок в регулювання маси тіла при ожирінні, особливо в поєднанні з обмеженою енергетичною дієтою. З цією метою було запропоновано застосування холекальциферолу як перспективної стратегії для профілактики ожиріння і розвитку пов'язаних з ним ускладнень [78, 89, 99, 205].

Щодо асоціації дефіциту вітаміну D та ожиріння, незважаючи на певні успіхи, багато питань ще не вивчені. Не з'ясовані положення, що лежать в основі та напрямок причинного зв'язку дефіциту вітаміну D та ожиріння [217]. Необхідно зазначити, що всі дослідження, присвячені вищевказаному взаємозв'язку, проводилися у дорослих та дітей старшого віку. Дані наукові праці не мають однозначного висновку. Результати останніх досліджень показують, що асоціація рівня вітаміну D та ожиріння у дітей являється складною проблемою та потребує подальшого детального вдосконалення.

Аналіз сучасних літературних джерел доводить, що дослідження тільки біохімічних показників кальцій-фосфорного обміну не дозволяють адекватно оцінити недостатність вітаміну D. Поява доступних методів лабораторної діагностики, зокрема визначення рівня сироваткового вітаміну D, являється важливим аспектом для своєчасного виявлення дефіциту вітаміну D серед дітей з груп високого ризику щодо його розвитку та моніторингу терапії .

Слід зазначити, що функціональним показником вмісту вітаміну D в організмі людини є рівень 25(ОH)D (проміжної біологічно малоактивної транспортної форми, кальцидіолу, 25-гідроксикальциферолу, гідроксивітаміну D) циркулюючого в крові після гідроксилювання в печінці метаболіту вітаміну D. Загальний 25-гідроксивітамін D включає в себе сумарний вміст в крові 25(ОН)D2 і 25(ОН)D3. Рівень даної речовини відображає як утворення вітаміну D в шкірі, так і надходження його з їжею [114, 162, 178,193, 235]. Незважаючи на те, що 1,25(ОH)2D3 є біологічно активною формою вітаміну D і міг би розглядатися як ідеальний маркер для уточнення статусу вітаміну D, проте це не так. Визначення рівня даного метаболіту в сироватці крові не дає ніякої інформації про забезпеченість вітаміном D і не має діагностичного значення. Це пояснюється тим, що 1,25(ОH)2D3 володіє вельми коротким періодом напіввиведення - всього 4 год, а у 25(ОH)D він становить 2-3 тижні. Крім того, при дефіциті вітаміну D підйом паратиреоїдного гормону (ПТГ) призводить до активації б1-гідроксилази, внаслідок чого рівень 1,25(ОH)2D3 може бути нормальним або навіть дещо підвищеним [39, 63 ].

Визначення рівня 1,25(ОH)2D3 являється значимим лише для діагностики ряду спадкових і набутих захворювань, при яких можуть відбуватися порушення обміну кальцію в нирках (наприклад, хвороба Де Тоні-Дебре-Фанконі, нирковий тубулярний ацидоз, вітамін D-резистентний рахіт та ін.), а також при хронічній нирковій недостатності. Визначення рівня ПТГ в сироватці крові є лише опосередкованою характеристикою статусу вітаміну D в організмі, так як у багатьох людей з низьким рівнем вітаміну D не завжди відзначається помітне збільшення ПТГ. Ще одне обмеження в його визначенні полягає в тому, що у дітей підвищений рівень ПТГ зовсім не означає, що має місце недостатній статус вітаміну D і пов'язаний з підвищеною абсорбцією кальцію. Останній є важливим для проведення оцінки кісткового метаболізму у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та для контролю фармакологічного лікування остеопорозу [5,210].