Роль апеліну-12 та обестатину у прогресуванні структурно-функціональних змін лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії та цукровому діабеті 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський національний медичний університет

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Роль апеліну-12 та обестатину у прогресуванні структурно-функціональних змін лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії та цукровому діабеті 2 типу

14.01.02 - внутрішні хвороби

Табаченко Олена

Харків - 2016

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Особливості розвитку та перебігу АГ за наявності супутнього ЦД 2 типу

1.2 Роль апеліну-12 та обестатину у розвитку кардіоваскулярних захворювань та метаболічних розладів

1.3 Терапевтична стратегія у хворих з коморбідністю артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи дослідження

РОЗДІЛ 3. РІВЕНЬ АПЕЛІНУ-12 ТА ОБЕСТАТИНУ У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЕЮ ЗА НАЯВНОСТІ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 4. ГЕОМЕТРІЯ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ЛІВОГО ШЛУНОЧКА ПРИ КОМОРБІДНОСТІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 5. ОСОБЛИВОСТІ ВУГЛЕВОДНОГО І ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ТА СУПУТНІМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 6. АНАЛІЗ ЕФЕКТІВ АПЕЛІНУ-12 ТА ОБЕСТАТИНУ НА КАРДІОГЕМОДИНАМІЧНІ, АНТРОПОМЕТРИЧНІ ПАРАМЕТРИ, ПОКАЗНИКИ ВУГЛЕВОДНОГО І ЛІПІДНОГО ОБМІНІВ У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЕЮ З УРАХУВАННЯМ НАЯВНОСТІ СУПУТНЬОГО ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 7. ТЕРАПЕВТИЧНІ ЕФЕКТИ КОМБІНОВАНОЇ ТЕРАПІЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ХВОРИХ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ТА ОЦІНКА ПРЕДИКТОРНОЇ ІНФОРМАТИВНОСТІ АПЕЛІНУ-12, ОБЕСТАТИНУ ЩОДО РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДУ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА

7.1 Вплив антигіпертензивної терапії на кардіогемодинамічні, метаболічні параметри, апеліну-12 і обестатину у хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу

7.2 Предикторність апеліну-12 та обестатину щодо ремоделювання міокарду лівого шлуночка у хворих з АГ та ЦД 2 типу

РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Перелік умовних позначень

А- пік діастолічного наповнення лівого шлуночка під час

систоли лівого передсердя

АГ- артеріальна гіпертензія

АПФ- ангіотензинперетворюючий фермент

АТ- артеріальний тиск

АРА II- антагоністи рецептора ангіотензина II

АТ II- ангіотензин II

ВООЗ- Всесвітня організація охорони здоров'я

ВСР- варіабельність серцевого ритму

ГМЛШ- гіпертрофія міокарда лівого шлуночка

ДАТ- діастолічний артеріальний тиск

ДДЛШ- діастолічна дисфункція лівого шлуночка

ДМАТ- добове моніторування артеріального тиску

Е- пік діастолічного наповнення під час швидкого наповнення

лівого шлуночка

ЕДТА- етилендіамінтетраоцтова кислота

ЕКГ- електрокардіографія

Ехо-КГ- ехокардіографія

ЗХ- загальний холестерин

iАПФ- інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту

ІММЛШ- індекс маси міокарда лівого шлуночка

ІМТ- індекс маси тіла

ІР- інсулінорезистентність

ІХС- ішемічна хвороба серця

КА- коефіцієнт атерогенності

КДО- кінцевий діастолічний об'єм

КДР- кінцевий діастолічний розмір

КСО- кінцевий систолічний об'єм

КСР- кінцевий систолічний розмір

ЛП- ліве передсердя

ЛШ- лівий шлуночок

ММЛШ- маса міокарда лівого шлуночка

МС- метаболічний синдром

ОС- об'єм стегон

ОТ- об'єм талії

РААС- ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САТ- систолічний артеріальний тиск

СН- серцева недостатність

ССЗ- серцево-судинні захворювання

ТГ- тригліцериди

ТЗСЛШ- товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП- товщина міжшлункової перетинки

ФВ- фракція викиду

ФК- функціональний клас

ХС ЛПВЩ- холестерин ліпопротеїдів високої щільності

ХС ЛПДНЩ- холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності

ХС ЛПНЩ- холестерин ліпопротеїдів низької щільності

ХСН- хронічна серцева недостатність

ЦД- цукровий діабет

ЧСС- частота серцевих скорочень

Са- кальцій

НbА_1с- глікозильований гемоглобін

НОМА- Homeostasis Model Assessment

К- калій

Mg- магній

Na- натрій

NO- оксид азоту

NYHA - Нью-Йоркська асоціація серця

ВСТУП

Актуальність теми

Артеріальна гіпертензія (АГ) та цукровий діабет (ЦД) 2 типу - взаємозв'язані патології, які володіють потужною адиктивною дією, спрямованою одразу на декілька органів-мішеней з швидким розвитком ускладнень. В цілому причиною смерті 80% таких хворих стає серцево-судинна патологія: 65% - це набуті патології серця, 15% - порушення мозкового кровообігу. Серед хворих на АГ розповсюдженість ЦД 2 типу у 2,5 рази вище, ніж серед осіб, що не мають АГ. Вірогідність розвитку АГ на фоні ЦД 2 типу має тенденцію до збільшення в залежності від віку, гендерних особливостей, наявності ожиріння та інших складових метаболічного синдрому. Наявність АГ та ЦД 2 типу характеризуються формуванням гіпертрофії міокарда лівого шлуночка (ГМЛШ) зі збільшенням розміру й маси кардіоміоцитів та міжклітинного матриксу.

Останнього часу діагностування серцево-судинної патології включає оцінку та моніторинг біологічних маркерів, які дозволяють оцінювати стан серцево-судинної системи на ранніх етапах та своєчасно призначати адекватну терапію або навіть попереджати розвиток ускладнень.

Відомо, що до таких біологічних маркерів відносяться адипоцитокіни та гормони. Оцінка їх рівня та концентрації з наступним порівнянням одержаних вимірів з контролем або нормою дає змогу виявити патологічні ефекти біологічних маркерів на органи та системи хворого та встановити йому точний діагноз [1,2,3].

Апелін - адипоцитокін, який проявляє гіпотензивний і інотропний ефект, стимулює утилізацію глюкози і володіє антиатерогенними властивостями [4,5]. Є дані, що дефіцит апеліну в організмі асоціюється з розвитком серцевої недостатності, АГ та ЦД 2 типу [6]. На даний час виділяють декілька активних фрагментів апеліну, одним з яких є апелін-12.

Обестатин - гормон, що секретується клітинами слизової шлунка та кишечнику [7]. Обестатин відноситься до пептидних гормонів, кодується геном спільним з греліном. У результаті посттрансляційних розщеплень із загального попередника утворюються грелін і обестатин. Дослідження, що стосуються молекулярних механізмів показали, що обестатин регулює функцію адипоцитів і захищає від патологічних наслідків, викликаних резистентністю до інсуліну [8,9]. Незважаючи на численні дослідження, залишається досить багато суперечливих даних щодо адипоцитокінів.

Дискутабельним залишається питання змін системи адипоцитокінів, а саме, апеліну-12 та обестатину у розвитку структурно-функціональних порушень міокарда ЛШ за коморбідності АГ та ЦД 2 типу, а також можливість взаємин системи адипоцитокінів з параметрами вуглеводного та ліпідного обмінів. Незґясованим залишається питання предикторності апеліну-12 та обестатину щодо ремоделювання міокарда ЛШ у хворих з АГ та супутнім ЦД 2 типу.

Недостатньо дослідженими також є питання низької прихильності та чутливості хворих на АГ з супутнім ЦД 2 типу до антигіпертензивної терапії, що, за даними літератури, не перевищують 25 - 50% [10] і, певною мірою, визначаються індивідуальною фармакогенетикою та фармакогеномікою препаратів [11].

Таким чином, запропоноване дослідження вивчення ролі апеліну-12 та обестатину у прогресуванні структурно-функціональних змін лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії та цукровому діабеті 2 типу, розробка нових комплексних методів діагностики, оптимізація лікування хворих на підставі дослідження динаміки зазначених показників є новими та соціально актуальними.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології і алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України «Профібротичні імунозапальні фактори і анемічний синдром як маркери прогнозу у хворих на хронічну серцеву недостатність при ішемічній хворобі серця і цукровий діабет в рамках кардіоренального континуума (№ держреєстрації 0114U003389; 2014 - 2016 рр.). Здобувачем проведено аналітичний огляд літератури, здійснено патентний пошук. Здобувач брала участь у відборі хворих, вивченні їх клінічного стану, формуванні груп спостереження, створенні бази даних для статистичної обробки.

Мета дослідження: підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на підставі дослідження патогенетичної ролі гормонів жирової тканини апеліну-12 та обестатину у розвитку структурно-функціональних змін лівого шлуночка, метаболічних порушеннях та аналіз їх прогностичної цінності.

Виходячи з поставленої мети, визначено наступні завдання дослідження:

1. Оцінити вміст гормонів жирової тканини (апелін-12, обестатин) у хворих з артеріальною гіпертензією за наявності або відсутності цукрового діабету 2 типу.

2. Визначити геометрію та функціональний стан лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім цукровим діабетом 2 типу в залежності від типів ремоделювання міокарда.

3. З'ясувати особливості вуглеводного і ліпідного обмінів у хворих з артеріальною гіпертензією за наявності або відсутності супутнього цукрового діабету 2 типу.

4. Встановити характер взаємозв'язків між показниками вуглеводного та ліпідного обмінів, кардіогемодинаміки, гуморальними факторами у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

5. Обґрунтувати ефективність антигіпертензивної терапії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу шляхом визначення позитивної динаміки ліпідного та вуглеводного обмінів, структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка та адипоцитокінів; проаналізувати предикторність апеліну-12 та обестатину щодо морфо-функціональних змін міокарда.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

Предмет дослідження: стан гормонів жирової тканини, а саме апеліну-12 і обестатину, показники вуглеводного, ліпідного обмінів та кардіогемодинаміки.

Методи дослідження: загально-клінічні, лабораторні, імуноферментні, інструментальні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Визначена роль гормонів жирової тканини, а саме апеліна-12 та обестатина, у розвитку АГ та ЦД 2 типу та встановлен характер взаємозв'язків з показниками вуглеводного та ліпідного обмінів.

Проведено порівняльне вивчення структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка у хворих на АГ, що супроводжується ЦД 2 типу з урахуванням типів ремоделювання міокарда.

Досліджені міжсистемні зв'язки гуморальних факторів та структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка у хворих на АГ, при наявності ЦД 2 типу, що підтверджують ефекти апеліну-12 і обестатину на процеси гіпертрофії міокарда лівого шлуночка у хворих з артеріальною гіпертензією з урахуванням тривалості супутнього ЦД 2 типу.

Обґрунтовано визначення типу ремоделювання геометрії лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію, що супроводжується цукровим діабетом 2 типу з урахуванням рівнів концентрації апеліну-12.

Окреслено ефективність застосування азилсартану медоксомілу з оцінкою параметрів вуглеводного і ліпідного профілів та кардіогемодинаміки у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу порівняно з використанням квінаприлу.

Наукова новизна підтверджена патентами України на корисну модель «Спосіб діагностування гіпертрофії лівого шлуночка у хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу за концентраціями апеліну-12 та обестатину в залежності від тривалості цукрового діабету» №101505, UA, МПК (2006.01) G 01 N 33/50 (2006.01) від 10.09.2015, Бюл. №17, «Спосіб діагностики формування концентричної гіпертрофії лівого шлуночка у хворих з артеріальною гіпертензію на фоні цукрового діабету 2 типу в залежності від концентрації апеліну-12» №102071, UA, МПК (2006.01) A 61 B 5/02, G 01 N 33/49 від 12.10.2015, Бюл. №19.

Практичне значення одержаних результатів. З метою прогнозування розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночку у хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу рекомендується визначати апелін-12, який при концентрації вище 1,3 нг/мл виявляє предикторні властивості прогнозування морфо-функціональних змін лівого шлуночка.

У хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу, рекомендується досліджувати рівні загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, апеліну-12 та обестатину, які у складі моделі дозволять з високою ефективністю (86%) прогнозувати типи ремоделювання лівого шлуночку.

Для нейтралізації метаболічних порушень і нормалізації атерогенних змін рекомендується застосовувати схеми терапії з залученням квінаприлу або азилсартану медоксомілу у комбінації з метформіном і розувастатином.

Рекомендується надавати перевагу схемі терапії із залученням азилсартану медоксомілу внаслідок виразного зниження ступеня ремоделювання лівого шлуночка і антигіпертензивного ефекту у хворих з артеріальною гіперетензією та цукровим діабетом 2 типу.

Результати дослідження впроваджені в роботу кардіологічного відділення КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27», ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», КЗОЗ «Харківська міська студентська лікарня», КЗОЗ РТМО «Дергачівська центральна районна лікарня», КЗОЗ РТМО «Мерефянська центральна районна лікарня», КЗОЗ «Обласна клінічна лікарня - Центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф», КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної медицини ім. проф. О.І. Мещанінова», Науково-дослідного інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України, кардіологічного відділення Львівської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення КУ «Міська лікарня №7» м. Запоріжжя, Полтавського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру.

Результати дисертаційної роботи включено до навчальної програми підготовки студентів та лікарів - інтернів за фахом внутрішні хвороби на кафедрі внутрішньої медицини №2, клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно обґрунтовано вибір напрямку і методів дослідження, детермінації контингенту груп, що аналізувалися, формулювання мети та завдань дослідження, проведено клінічне та інструментальне обстеження хворих, аналіз, узагальнення та статистична обробка отриманих результатів, підготовлено наукові дані до публікацій та оформлення патентів. Висновки та практичні рекомендації сформульовано здобувачем самостійно.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що викладено в дисертації, доповідалися та обговорювалися на Всеукраїнській науково-практичній конференції присвяченій Дню науки «Внесок молодих спеціалістів у розвиток медичної науки і практики» (Україна, Харків, 17 вересня 2015 року), міжнародній науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: оптимізація профілактики та лікування в клініці внутрішніх хвороб» (Україна, Харків, 19 - 20 квітня 2015); міжвузівській конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття» (Україна, Харків, 18 - 19 січня 2015, 17 січня 2016), науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті акад. Л.Т. Малої (Україна, Харків, 13 січня 2015 року), ХIII Національному конгресі кардіологів України (Україна, Київ, 25 - 27 вересня 2015).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 23 наукових робіт, з них 6 статей у фахових виданнях України, з них 2 одноосібно, 1 стаття у виданні іноземних держав, 15 тез у матеріалах конгресів, з`їздів і конференцій, 2 патенти України на корисну модель, інформаційний лист.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Особливості розвитку та перебігу АГ за наявності супутнього ЦД 2 типу

АГ є одним з найбільш важливих факторів серцево-судинного ризику і його поширеність як раніше залишається високою [12, 13, 14, 15, 16]. Від АГ в сучасному світі страждає близько 40 % населення віком понад 25 років і більше 30 % населення України. Вона спричиняє 51 % смертей від інсульту та 45 % від ішемічної хвороби серця (ІХС) [17, 18]. Так у країнах Європи відсоток хворих на АГ складає 44,2%, а у країнах Північної Америки - 27,6% [19].

Стандартизований за віком показник поширеності АГ серед міського населення України складає 29,3 %; серед чоловіків - 32,5 %, серед жінок - 25,3 %. В сільській популяції частота АГ складає 36,3 %; серед чоловіків - 37,9 %, серед жінок - 35,1 %. Серед осіб з підвищеним АТ знають про наявність захворювання 67,8 % сільських і 80,8 % міських мешканців, лікуються відповідно, 38,3 та 48,4 %, ефективність лікування складає 8,1 та 18,7 %. Отже, ситуація щодо контролю АГ незадовільна як у сільській популяції, так і в міській, проте у сільській місцевості вона вкрай несприятлива.

Неконтрольована АГ пов'язана з підвищеним ризиком розвитку ІМ, інсульту, загальною атеросклерозу, нирковою недостатністю. Високе АТ є провідним глобальним фактором ризику смертності в світі та сягає 7,5 мільйонів випадків [20]. Успішне лікування АГ супроводжується зниженням захворюваності супутніми захворюваннями і рівнем смертності [21, 22, 23, 24, 25].

Незважаючи на наявність численних фармакологічних методів лікування і керівництва для модифікації способу життя, АГ залишається недостатньо контрольованою: В EUROASPIRE III, тільки близько однієї третини пацієнтів продовжують підтримувати управління вдало [26].

Серед причин незадовільних результатів антигіпертензивної терапії експерти називають терапевтичну інерцію серед лікарів, погану прихильність хворих до лікування, недостатнє використання комбінованих форм препаратів, призначення замалих доз ліків, значну поширеність чинників ризику серед цієї популяції хворих [27, 28]. За даними дослідження BP-CARE, контролю АТ в пацієнтів з АГ 3-го ступеня вдається досягнути в меншій кількості випадків порівняно з такими з АГ 1-го та 2-го ступеня [29]. До того ж, пацієнти, у котрих АТ перевищує 180/110 мм рт.ст., за визначенням Європейського товариства кардіологів, у будь-якому випадку належать до групи високого ризику щодо виникнення серцево-судинних подій і тому потребують особливої уваги з боку системи охорони здоров'я [30, 31]. Шляхом поліпшення результатів антигіпертензивної терапії, на думку дослідників, може стати використання комбінованої терапії, особливо у вигляді фіксованої низькодозової комбінації препаратів [32, 33], що дає змогу ефективно знизити АТ та покращити прихильність пацієнтів до лікування [34]. До організаційних заходів, які дають можливість підвищити комплаєнс хворих і, відповідно, ефективність контролю АТ, належать самостійне вимірювання АТ в домашніх умовах та освітні програми для пацієнтів [35, 36, 37].

АГ є основним фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу, підвищуючи частоту розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), інсульту, ретинопатії та нефросклерозу. Так, поєднання АГ та ЦД підвищує ризик серцевих та цереброваскулярних ускладнень у середньому в 5-6 разів порівняно з хворими на АГ без ЦД. Поширеність АГ серед хворих на ЦД майже вдвічі більша, ніж у людей без ЦД. При цьому за наявності ЦД проявляються такі фактори ризику серцево-судинних ускладнень, як центральне ожиріння, дисліпідемія, мікроальбумінурія, порушення коагулогічних властивостей крові, ознаки системного запалення. В останні роки набула розвитку концепція «метаболічного синдрому» (синдрому Х, поліметаболічного синдрому), згідно якої ЦД 2 типу (або порушення толерантності до глюкози - «прихований» ЦД) і АГ є складовими вказаного синдрому, який також включає дисліпідемію (переважно підвищення вмісту тригліцеридів та зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності в плазмі крові), ожиріння (по андроїдному типу - з відкладанням вісцерального жиру), ендотеліальну дисфункцію, мікроальбумінурію, порушення згортувальних властивостей крові, підвищення активності інгібіторів тканинного плазміногену-1, фактора фон Віллебранда, фібриногену), підвищення рівня сечової кислоти в крові, жирову дистрофію печінки, активацію процесів генералізованого запалення. Припускається, що в основі розвитку даного синдрому лежить зниження чутливості тканин до дії інсуліну - інсулінорезистентність, яка, в свою чергу, зумовлена генетичними та набутими факторами (перш за все ожирінням). Таким чином, АГ і ЦД 2 типу в багатьох випадках мають спільні патогенетичні механізми.

Ангіотензин II (AII) є основним ефекторних гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). AII грає ключову роль в регуляції АТ і балансу рідини, що обумовлює його участь у розвитку АГ. Численні ефекти AII, в тому числі його ролі в вазоконстрикції, секреції альдостерону і вазопресину, клітинної проліферації і гіпертрофії є опосередкованими через активацію рецептора ангіотензину 1 типу. Таким чином, блокада АТ 1 рецепторів вважається логічною терапевтичною стратегією в управлінні гіпертонією і серцево-судинними захворюваннями.

Ефективність фармакологічної РААС-блокади ІАПФ або БРА при ураженні органів при ЦД 2 типу, наводить на думку про залученість РААС до діабетичної схильності. У цьому контексті, «класична» циркулююча РААС здається досить незначною щодо важливості, тому що повідомлення про зміни циркуляції АІІ дискутабельні. Як повідомляється [38], вміст АІІ пригнічується у хворих на ЦД 2 типу. Проте плазмові рівні в прореніна - попередника реніна - активно зростають при ЦД 2 типу і розглядаються предиктором прогресування діабетичної ретинопатії і нефропатії [39, 40]. Проте, ці підвищені рівні прореніна, можуть як призводити до збільшення концентрації циркулюючого AII, так і можуть сприяти ушкодженню тканини шляхом безпосереднього впливу на ренін/проренін рецептори [41, 42]. Що стосується місцевої РААС, визнано, що локальний синтез АII збільшується у діабетичній тканині, особливо у нирках та органі зору. Нова концепція про те, як гіперглікемія вірогідно збільшує активність РААС була запропонована Toma et al. [43]. Описується паракринний шлях сигналінгу при ЦД 2 типу у нирках, де гіперглікеміє-індукована, локально накопичена лимонна кислота у вигляді сукцинату зв'язується і активує звґязаний з G-протеїнами рецептор GPR91, результатом чого є стимулювання вивільнення реніну. Більш ранні дослідження знайшли патогенетичний елемент гіперглікемії у промоції ангіотензиногена або гексозамінзалежної стимуляції експресії генів ангиотензиногена, який може одночасно нести відповідальність за підвищення синтезу ангіотензиногена у хворих на ЦД 2 типу [44, 45]. Цікаво, що останні дані доповнюють ці висновки про підвищену активність «шкідливого елементу» РААС (тобто активації AT1рецепторів підвищенням рівня AII) шляхом спостереження, що ЦД 2 типу індукує супероксид, який пригнічує «захисний елемент» РААС, а саме ACE2 і ангіотензин 1-7 [46]. Експресія рецептора AІІ 2 типу, іншого захисного компонента РААС, зменшується при ЦД 2 типу, зокрема за наявності діабетичної нефропатії, а також, імовірно, підвищення надлишку фактора транскрипції PARP у клітинах, які піддалися впливу гіперглікемії, здатне пригнічувати промоутерну активність рецептора AІІ 2 типу [47, 48, 49].

Дані про рівні експресії різних компонентів РААС у зразках нирок при ЦД 2 типу були суперечливими [50, 51]. У анатомічних структурах нирок у хворих на ЦД 2 типу знайдено зростання внутрішньониркових концентрацій реніну і ангіотензиногена у проксимальних канальцях [51]. Що стосується АПФ, глюкозо-індуковані інтраренальні зміни не асоціюються з глобальними змінами синтезу, а відбуваються шляхом перерозподілу від проксимальних канальців у напрямку клубочків і судин. Всі ці зміни в експресії компонента РААС може привести до конкретних, локально обмежених змін в синтезі AII. Це припущення підтверджується даними in vitro, що вказали на індукцію синтезу AII високим вмістом глюкози у мезангіальних клітинах тварин.

Діабетичне пошкодження органів головним чином розглядається як результат судинних уражень, який розподілено на макро і мікроураження [52]. Макросудинні ускладнення повязані з передчасним розвитком атеросклерозу і пов'язаних з ним захворювань, таких як ІМ, захворювання периферичних артерій або інсульт. Діабетична нефропатія, ретинопатія та нейропатія є класичними проявами діабетичної мікросудинної патології. Проте, дисфункція мікросудин на даний час також розглядається фактором, який значною мірою сприяє розвитку інших діабетичних ускладнень, таких як кардіоміопатія, захворювання периферичних судин або погане загоєння рани [53, 54].

1.2 Роль апеліну-12 та обестатину у розвитку кардіоваскулярних захворювань та метаболічних розладів

Відкритий у 1998 році вазоактивний пептид, був названий апеліном [55]. Згодом він був індифікований як ендогенний ліганд APJ рецепторів (GPCRS), функція якого залишилась не вивченою [56, 57]. Апелін продукується з С-термінованого препропротеїна, що містить 77 амінокислот та кодується геном g25-26.1 хромосоми Х. За допомогою ферментативних впливів апелін фрагментується на пептиди різної величини та обирає різні локалізації. Група апелінів володіє біологічної активністю і спорідненістю до рецепторів [55]. Апелін знаходиться у багатьох тканинах, а саме: серце легені, слизова оболонка шлунку, купферовські клітини печінки, головному мозку (у нейронах паравентрикулярних ядер), ендотеліальних клітинах артерій та у коронарних артеріях [55, 58-69], а також у глировій тканині. Існують дослідження, які вказують на можливість адипоцитів секретувати апелін, тобто даний маркер може розглядатись в якості адипокіна [70].

Фізіологічні ефекти системи апелінів включають регуляцію кардіоваскулярної функції [65], регуляцію гомеостазу [71, 72], регуляцію інтрацелюлярних сигнальних шляхів в центральній нервовій системи, а також регуляцію імунної відповіді [58, 73-77]. Незважаючи на широке розповсюдження апеліну в організмі основною цільовою дією є вплив на функціонування кардіоваскулярної системи. Апелін індукує зниження САТ і ДАТ внаслідок ефектів щодо ендотелій-залежної вазодилятації, що супроводжується незначним зростанням ЧСС та контрактильності [55, 63, 78, 79, 80]. У недавно проведеному дослідженні показано [69], що існують вірогідні відмінності у рівні експресії апеліну та APJ рецепторів у здорових осіб та хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН), причому концентрації апеліну активно зростають на початкових стадіях та прогресивно знижуються порівняно з нормальним рівнем на термінальній стадії захворювання [69]. Апелін також володіє позитивним інотропним ефектом на тлі вазомоторної активності, яка залежить від цілісності ендотелію. Так у разі адекватного функціонування ендотелію відбувається вазодилятація , проте у випадку неадекватного функціонування відбувається вазоконстрикція [63, 65, 71, 78-80, 81]. Існують дані, що внутрішньовенне введення апеліну пов'язано із змінами гомеостазу рідини. Даний факт разом з відомостями про локалізацію апеліну у паравентрикулярних ядрах підтверджують роль даного маркеру у регуляції обміну рідини в організмі, що може бути обумовлено антагоністичними до вазопресину ефектами [82].

До механізмів сигнальних трансдукцій апеліну залучено взаємозв'язки з Gi та Go протеїнами, які з'єднуються з APJ рецепторами, незалежно від РААС, проте залежно від протеїнкінази С, фосфоліпази С, Na⁺/K⁺ насосу вірогідно редукує ефекти апеліну [62, 79]. Інотропний ефект апеліну є результатом активації протеїнкінази С, яка фосфорілює протеїни Na+/K+ насосу; є промоутером інтроцелюлярної алкалінізації та сенситізації міофіламентів до іонів Са²⁺, а також вхід Са²⁺ у клітини [83, 84]. Крім того, є повідомлення, що за умов інгібування вищезазначеного шляху 40% індукованого апеліном позитивного інотропного ефекту зберігається, що свідчить про існування інших додаткових сигнальних механізмів [79].Ефекти апеліну не змінюються під впливом ?- або Я-адренергічної стимуляції, активності окису азоту [74] або ендотеліну, то не використання їх антагоністів не знижує виразність інотропного позитивного ефекту [79, 85]. Апелін може покращувати міокардіальну функцію у хворих після інфаркту міокарда [86, 87, 88, 89].

У дослідженні [80] проаналізовано гіпотензивних ефект апеліну. APJ рецептори залучені до зниження АТ шляхом конкурентоспроможності з вазоконстрикторними ефектами ангіотензину ІІ, що свідчить на користь певної ролі апеліну у регуляції судинного тонусу [90]. Крім того апелін грає роль промоутера фосфорилювання та активації ендотеліальної NO-фосфотази (eNOS), яка підвищує вивільнення NO. Такі механізми активують розчинну гуанілциклазу, підвищують cGMP рівні, результатом чого є релаксація судинної мускулатури. Дослідження [83, 91] показали, що апелін має незначний вплив на міокардіальну релаксацію, що обумовлює мінімальний ефект на стан діастолічної функції у хворих. Кінцево-діастолічний тиск у порожнині ЛШ достовірно не змінювався у відповідь на введення апеліну [83, 91].

На сьогодення існує думка, що апелін може розглядатись в якості потенціального терапевтичного агента для використання у хворих з АГ або ХСН [92]. Його ефекти на плазмовий рівень вазопресину також може використовуватись у якості агента терапевтичної стратегії. Існують повідомлення, що при прогресуванні ХСН знижується високий рівень апеліну, який був присутній при розвитку захворювання, що може бут пов'язано з ендотеліальною дисфункцією або компенсаторним механізмом, спричиненим перевантаженням тиском. Поряд з визначенням активності апеліну на термінальній стадії ХСН також спостерігаються зміни щодо щільності APJ рецепторів у бік їх зниження пропорційно зростання тяжкості захворювання, що може свідчити на користь слабкого відповіддю на апелін [93]. Дослідження показало, що редукція рівнів пре-проапеліну асоціюються з наявністю виразної гіпертрофії [79].

У дослідженні [94] зазначається, що фізіологічні функції апеліну опосередковані РААС, апелін є субстратом для ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) 2 типа. Інгібування АПФ 2 типу може розглядатись ще однією ланкою терапевтичного процесу з метою превентивних дій щодо деградації важливого ендогенного позитивного ізотропного агента та вазодилятатора, яким є апелін.

Крім вазоактивного ефекту описано залучення апеліну до перебігу метаболічних порушень, що супроводжуються інсулінорезистентністю, а саме ЦД 2 типу та ожиріння [95]. Boucher та співавтори у своєму дослідженні продемонстрували, що апелін декретується адипоцитами, а його РНК експресується у білій жировій тканині з тою ж інтенсивністю, що й кардіоміоцитами, ендотеліальними клітинами, причому ступінь виразності зростання концентрації на пряму залежить від наявності гіперінсулінемії. Такі дані демонструють, що гіперінсулінемія є фактором, який детермінує гіперактивність апеліну. При цьому низькі рівні інсуліну напряму зв'язані з редукцією секреції апеліну адипоцитами, а експресія апеліну, як і інсуліну, інгібується при голоді та швидко нормалізується після їжи. Отримані результати дають змогу стверджувати, що інсулін регулює продукцію апеліну адипоцитами та характеризує апелін як ендогенний адипокін, що демонструє зв'язок з асоційованими з ожирінням варіаціями статусу інсулінової чутливості [70, 96, 97, 98].

За даними декількох досліджень [71, 72, 99, 100] апелін залучено до регуляції судинного тонусу шляхом антагоністичних ефектів до вазопресину. Так протилежні ефекти даних маркерів виявляються наступним чином: вазопресин є вазоконстриктором, що активує V₂-рецептори, володіє антидіуретичним ефектом, промоутером затримки рідини, її реабсорбції нирками; у свою чергу апелін - гіпотензивний і діуретичний показник, промоутер екскреції сечі та елімінації рідини.

Згідно результатів, отриманих Надів А.М., рівень апеліну достовірно зростає у хворих з ЦД 2 типу, виявленим уперше, порівняно з хворими без ЦД, в когорті хворих з надлишковою вагою тіла та гіперхолестеринемією. Автор зазначає наявність зв'язків між концентрацією апеліну та протеїнурією у хворих з ЦД 2 типу [101].

Апелін здатний виявляти анти діабетичні властивості шляхом впливу на метаболізм глюкози, що у майбутньому надає можливість використовувати його в якості нового терапевтичного агента у боротьбі з метаболічними порушеннями, такими як ЦД 2 типу [102, 103, 104]. У дослідженні Kiskac M. вивчали взаємозв'язки апеліну та середнім об'ємом тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу. Згідно результатів дослідження, знайдено позитивний кореляційний зв'язок між апеліном сироватки крові і ІМТ у жінок з ЦД 2 типу (r=0,38; р=0,014), достовірний позитивний зв'язок між середнім об'ємом тромбоцитів і рівнем глікозильованого гемоглобіну (r=0,37; р=0,021). Автором представлено висновки щодо асоціації між сироватковою концентрацією апеліну і середнім об'ємом тромбоцитів в умовах метаболічних порушень, що свідчить про можливість розвитку кардіоваскулярних ускладнень, пов'язаних з підвищеною активацією тромбоцитів [105].

Дослідники під керівництвом Ma W.Y. вивчали предикторні властивості апеліну щодо розвитку ЦД 2 типу. Плазмові концентрації апеліну були вище у жінок, ніж у чоловіків (р=0,007). Більш високі концентрації апеліну асоціювались з високим ризиком ЦД 2 типу у чоловіків (р=0,049), проте не у жінок. Плазмовий рівень апеліну є пре диктором розвитку ЦД 2 типу у чоловіків (відношення пацієнтів 2, 13, 95% 1,29-3,51; р<0,05), з урахуванням віку, родинного анамнезу ЦД 2 типу, рівня глікозильованого гемоглобіну, ІМТ, АГ та індексу ІР НОМА [106]. Низькі концентрації апеліну свідчать на користь розвитку ЦД 2 типу, згідно даних Erdem G. [107].

Akinci B. та ін. було визначено асоціації рівнів апеліну та кардіометаболічного ризику у хворих з ЦД 2 типу, результати якого вказують, що депресія апелінемії супроводжується зростанням кардіометаболічного ризику у хворих з ЦД 2 типу [108]. Концентрації апеліну у хворих з ЦД 2 типу та ожирінням щільно корелюють з ІР. Також рівні апеліну корелювали з оксидативним стресом та імунозапаленням, що свідчить про можливе залучення адипоцитокіну до розвитку ожиріння та ЦД 2 типу [109]. Однак згідно результатів Cudnoch Jedrzeiewska A., продукція апеліну зростає у відповідь на гіперпродукцію інсуліну, що може обумовлювати його участь у інсулінорезистентних станах шляхом покращення толерантності до глюкози на початкових стадіях захворювання [109, 110]. Крім того, розглядається роль апеліну у атеросклеротичному ураженні судин, згідно результатів якого сироваткові концентрації даного маркеру не асоціюються з раннім атеросклерозом у хворих з високим ризиком ЦД 2 типу [111]. Лікування ЦД 2 типу з використанням метформіну або розіглітазону асоціювалось з покращенням параметрів глікемічного профілю нормалізацією рівнів апеліну [112].

Група дослідників на чолі з Li L. опублікувала результати, що згідно мультифакторного аналізу рівні ІР-НОМА, ІМТ, ТГ були незалежними факторами, які мали вплив на концентрації апеліну. Дана робота визначає потенціальну ланку патогенезу ІР за участі апеліну при ЦД 2 типу [113].

Обестатин є пептидом, що містить 23 амінокислоти та кодується спільним з греліном геном. Фізіологічний ефект обестатину пов'язаний з протилежною дією до стимулюючих ефектів греліну, пов'язаних з вживанням їжи та функціонуванням гастроінтестинальної системи [114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121]. Результати досліджень свідчать про вірогідно більш низький рівень обестатину у хворих з ожирінням, який негативно корелює з ІМТ, глюкозою крові, ІР, що свідчить про залучення обестатину до регуляції метаболічних розладів, пов'язаних з ІР, а саме: ожирінням, ЦД 2 типу [122, 123, 124, 125]. На відміну від вищезазначених результатів за даними Baykus Y. у хворих з ЦД 2 типу визначаються вірогідно більш високі рівні обестатину порівняно з особами групи контролю [126]. Обестатин також приймає участь у зниженні васкулярних клітин адгезії-1 у епітеліальних клітинах, стимульованих ФИП-б, а також здатний підвищувати окислення ХС ЛПНЩ, зв'язаних з макрофагами [127]. Крім того обестатин є плейотропним гормоном, який вивільняється різними клітинами, у тому числі адипоцитами та є залученим до процесів компенсації вуглеводного гомеостазу, регуляції судинної та клітинної проліферації, а також метаболізму ліпідів [128]. Фізіологічні ефекти обестатину розповсюджуються на покращення процесів пам'яті, регуляції засинання, а також володіє здатністю регулювати активність ІФР-1, відповідального за процеси гіпертрофії [129]. З даними Gesmunodo Y. обестатин регулює не тільки метаболізм ліпідів та вуглеводів, а також володіє анти запальними та кардіопротективними властивостями [130]. Що стосується кардіоваскулярних ефектів, обестатин індукує васкулярну релаксацію шляхом активації ендотелінзалежної NO рилізингу, тобто гіпотензивні ефекти обестатину опосередковані із вазодилятацією у хворих з ЦД 2 типу [131]. Проте за даними Shi J.B. отримано інші за змістом результати щодо ефектів обестатину на АГ. Так у даному досліджені рівень обестатину позитивно корелював з рівнем вазопресину [132]. Обестатин зростає у жінок з АГ, у гіпертензивних лабораторних тварин [133, 134].

Дослідження Huang J. показало, що гіперінсулінемія зворотне корелює з сироватковими концентраціями обестатину. Такі дані свідчать про вірогідне зменшення активності обестатину під впливом гіперінсулінемії, яка спостерігається при ЦД 2 типу [135]. St-Pierre D.H. та співавтори отримали протилежні результати, а саме рівень обестатину у хворих з ЦД 2 типу достовірне не відрізнявся від здорових осіб контрольної групи, проте за наявності ЦД 2 типу визначається рефрактерність щодо інгібіторних ефектів обестатину на вживання їжи [136].

Таким чином, апелін та обестатин виявляють плейотропність ефектів щодо кадіоваскулярної системи, функціональних здібностей міокарду, регулювання судинного тонусу, а також участі у гомеостазі вуглеводів і ліпідів, проте отримані літературні дані досить суперечливі, що обумовлює актуальність дослідження.

1.3. Терапевтична стратегія у хворих з коморбідністю артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу

Покращення контролю АТ у пацієнтів з АГ потрібно не тільки для нормалізації його рівня, а й для максимального зниження серцево-судинних подій [137, 138]. Зниження АТ проводиться згідно рекомендації щодо цільових рівнім АТ, які складають менше 140/90 мм рт.ст. для пацієнтів загальної популяції і 130/80 мм рт.ст. у пацієнтів з ЦД 2 типу, серцево-судинними захворюваннями або хронічною хворобою нирок [139, 140]. Хоча контроль АГ в США значно покращився за останнє десятиліття, 31% хворих не досягають цільових рівнів АТ <140/90 мм рт.ст. [141]. Протягом останнього десятиліття використання ІАПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА) стало популярною стратегією в управлінні АГ, що обумовлено їх ефективністю у зниженні АТ та демонстрацією переносимості співставною з плацебо [142, 143]. Крім того, клінічні результати випробування показали, що ІАПФ та БРА знижують частку гіпертензивних пацієнтів, у яких формується ЦД 2 типу, поліпшують серцево-судинні наслідки за умов АГ високого ризику, серцевої недостатності, діабетичного ураження нирок [144-148].

Препарати, які пригнічують біологічну активність ангіотензину II (АІІ) викликають потужні зниження АТ, володіють високими захисними властивостями щодо пошкодження органів-мішеней та можуть надавати позитивні метаболічні ефекти, такі як затримку розвитку ЦД 2 типу [149, 150, 151]. У клінічних дослідженнях лікування ІАПФ або БРА значно знижують ризик розвитку серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту [152]. Додаткові, не пов'язані з гіпотензивним ефектом властивості лікарських препаратів, мають важливе значення при виборі антигіпертензивної терапії для пацієнта за наявності метаболічних порушень, а саме ЦД 2 типу. Так ефективність та безпечність застосування раміприлу у пацієнтів групи високого ризику підтверджені в численних клінічних дослідженнях. Його антигіпертензивна ефективність продемонстрована в дослідженні CARE, в якому брали участь 11100 хворих з м'якою і помірною АГ. На тлі терапії раміприлом зниження САТ не менше ніж на 20 мм рт. ст. або до 140 мм рт. ст. вдалося досягти у 70% хворих, а ДАТ на 10 мм рт. ст. або до 90 мм рт. ст. - у 86% пацієнтів. Причому найбільший антигіпертензивний ефект спостерігався у пацієнтів похилого віку (досягнення цільових значень АТ у 82,7%) [153, 154]. Поряд з виразним антигіпертензивним ефектом, частота розвитку побічних ефектів, серед яких найчастіше зустрічався кашель, була невисокою (3%).

У проспективному рандомізованому відкритому дослідженні PRISMA було поставлено завдання оцінити тривалість гіпотензивного ефекту раміприлу при прийомі 5-10 мг/добу у пацієнтів з м'якою та помірною АГ. Показано, що одноразовий прийом препарату забезпечує ефективне зниження АТ протягом доби, в тому числі і в ранкові години, що надзвичайно важливо для профілактики розвитку інсультів і інфарктів міокарда (ІМ), які часто виникають саме в цей час доби [155]. В цілому, терапія раміприлом в дозі 2,5-5,0 мг/добу найбільш ефективна у пацієнтів з м'якою та помірною АГ, при якій цільових значень АТ досягають близько 85% пацієнтів [154]. У хворих з тяжкою АГ монотерапія раміприлом дозволяє отримати корекцію АТ тільки в 40% випадків. Тому застосовується комбінована антигіпертензивна терапія, в тому числі з використанням тіазидних діуретиків.

Поряд з антигіпертензивним ефектом, раміприл переконливо продемонстрував свою ефективність в зниженні захворюваності і смертності від серцево-судинних подій. Зокрема, в добре відомому дослідженні HOPE на прикладі хворих групи високого ризику з вихідним рівнем АТ 139/79 мм рт. ст. було виявлено зниження частоти розвитку серцево-судинних подій на 22% (відношення ризиків 0,70-0,86; р <0,001) на тлі терапії раміприлом: нефатального інсульту - на 32%, ІМ - на 20%, ХСН - на 23%, потреби в реваскуляризації міокарда - на 15% і серцево-судинної летальності - на 26% [156]. Настільки очевидні переваги терапії раміприлом припускають наявність плейотропних, не пов'язаних зі зниженням АТ, ефектів препарату. У зв'язку з цим вкрай цікаві дані рандомізованого контрольованого плацебо дослідження AIRE за участю 2009 пацієнтів (середній вік - 65 років) з ХСН і перенесеним ІМ, які отримували раміприл у дозі 5-10 мг / добу. На тлі терапії раміприлом відзначалося зниження ризику летальності від всіх причин на 27% у пацієнтів як з АГ, так і без неї (ОР 0,63; довірчий інтервал [ДІ] 0,44-0,89; р = 0,009 і ОР 0, 78; ДІ 0,61-0,99; р = 0,041 відповідно) [9]. Позитивний ефект раміприлу реєструвався вже через місяць від початку терапії і був найбільш вираженим у пацієнтів з тяжким ураження мілкарду після перенесеного ІМ [173].

ЦД 2 типу є самостійним чинником ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Антигіпертензивна терапія має особливості у хворих даної категорії. На основі результатів багатоцентрових досліджень (HOT, UKPDS, ABCD, MDRD та деких інших), цільовим АТ у хворих на ЦД 2 типу вважають 130/80 мм рт. ст. Та, на жаль, у реальному житті вказаний цільовий рівень АТ досягається тільки у 20-25% усіх пацієнтів. Відомо, що ІАПФ мають ряд метаболічних ефектів, в тому числі здатність збільшувати чутливість тканин до інсуліну [140].

У великих контрольованих дослідженнях показано, що у пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози, а також у хворих з серцево-судинною патологією прийом раміприлу викликає помірне зниження вмісту глюкози в крові натще, зменшення концентрації глікозильованого гемоглобіну та підвищення толерантності до глюкози [157, 158].

Спостереження протягом 2,5 років за пацієнтами, які брали участь в дослідженні НОРЕ, показало, що профілактичний ефект щодо розвитку ЦД не тільки зберігається, але й стає більш вираженим (зниження ризику на 34%) [159].

Подальше вивчення ефективності іАПФ у хворих на ЦД в дослідженні MICRO-HOPE продемонструвало зниження ризику розвитку ІМ на 22%, інсульту - на 33% і серцево-судинної летальності - на 37% [156]. Важливо відзначити, що зниження ризику розвитку серцево-судинних подій було асоційоване зі зменшенням частоти розвитку діабетичної нефропатії на 24%, за показниками мікроальбумінурії, а також потреби в лазерному лікуванні ретинопатії - на 22%.

Більш скромні результати отримані в дослідженні DIABHYCAR, в якому оцінювалася ефективність застосування раміприлу в дозі 1,25 мг / добу у хворих на ЦД старше 50 років з нормальною функцією нирок, персистуючої мікроальбумінурією або протеїнурією на тлі терапії пероральними цукрознижувальними препаратами [160]. Незважаючи на відсутність зниження серцево-судинної летальності на тлі прийому малих доз раміприлу у хворих на ЦД, виявлено достовірне зменшення протеїнурії і зникнення мікроальбумінурії.

Нефропротективний ефект раміприлу підтверджений і в рандомізованому контрольованому плацебо дослідженні REIN на прикладі пацієнтів з недіабетичної нефропатією і добової протеїнурією 3 г і більше [161]. Раміприл ефективно стримував зниження швидкості гломерулярної фільтрації і розвиток ниркової недостатності, що вимагає проведення діалізу. Нефропротективна дія раміприлу заснована на вазодилатируючому ефекті щодо виносних артеріол клубочків, зниження внутрішньоклубочкового тиску, проникності стінки капілярів і зменшення фіброзних змін. Слід зазначити, що нефропротективний ефект раміприлу не має дозозалежного характеру.

Серед препаратів групи ІАПФ також було досліджено дію квінаприла (середня доза 23,3 +/- 9,8 мг / добу) в комбінації з індапамідом (1,5 мг / добу) у хворих з метаболічними порушеннями [162]. У хворих на ЦД 2 типу продемонстровано зниження постпрандіальної глікемії і холестерину, час ізоволюмічної релаксації зменшувався вірогідно (р<0,01). Комбінація квінаприлу з індапамідом має значну гіпотензивну дію у пацієнтів з АГ ступеня II-III із супутнім з ЦД 2 типу, покращує вуглеводний і ліпідний обміни. Схожі результати отримано при дослідженні ефектів квінаприлу та лозартану у хворих з ЦД 2 типу [163]. Отримані авторами [164] дані дозволяють розглядати квінаприл як антигіпертензивний засіб першої лінії для лікування АГ у хворих з ЦД 2-го типу, що володіє гіпоглікемічними і ліпідознижуюча властивостями. Застосування квінаприлу знижує рівень мікроальбумінурії у хворих з АГ та ЦД 2-го типу і, таким чином, надає нефропротекторний вплив у даної категорії хворих. Квінаприл виявив позитивні ефекти у хворих з АГ та метаболічним синдромом [165, 166].

Ангіотензин II (AII) є основним ефекторним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). AII грає ключову роль в регуляції АТ і балансу рідини та електролітного складу [167]. Численні ефекти AII, в тому числі його роль у вазоконстрикції, секреції альдостерону і вазопресину, клітинної проліферації і гіпертрофії є опосередкованим через активацію рецептора ангіотензину 1 типу (АТ 1), члена суперсімейства G-протеїнзвґязуючих рецепторів [167]. Таким чином, БРА, які блокують АТ 1 рецептори, вважаються логічною терапевтичною стратегією в управлінні АГ, серцево-судинними і нирковими захворюваннями. Клінічна ефективність БРА, таких як лозартан, кандесартан цилексетил, валсартан, ірбесартан, телмісартан і олмезартан медоксомілу, була підтверджена у хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) [168, 169]. Крім того, позитивний ефект від БРА при інших патофізіологічних умовах, таких як ЦД 2 типу, а саме за наявності діабетичного ураження нирок також повідомлявся [170].

Дослідження ONTARGET показало, що у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинними захворювань або ЦД 2 типу, стратегія терапії з залученням БРА телмісартана була еквівалентна до стратегії терапії з використанням ІАПФ раміприлу у відношенні скорочення основних серцево-судинних подій, а у відношенні переносимості отримано переваги за рахунок низької частоти кашлю і розвитку набряка Квінке [171]. Відмінна переносимість класу БРА призводить до високої прихильності хворих порівняно з іншими антигіпертензивними класами [172].

Хоча блокатори рецепторів ангіотензину II володіють загальними структурними особливостями, які необхідні для ефективного антагонізму АТ1 рецептора, їх бічні ланцюги відрізняються структурно. Ці відмінності можуть сприяти характерній кінетиці зв'язування цих агентів для АТ 1 рецепторів, що призводить до можливості їх диференціальної фармакологічної активності та ефективності.

Азилсартану медоксоміл є проліками, який швидко гідролізується до активної складової азилсартан, сильнодіючого і високо селективного БРА з розрахунковою біодоступностю 60% і періодом напіврозпаду 12 годин [173, 174]. Інший основний метаболіт, M-II, формується за допомогою CYP2C9 і має низьку спорідненість до рецептора ангіотензину II 1 типу. На підставі досліджень діапазону доз виявлено, що плато зниження АТ для азилсартану медоксомілу в переважній більшості пацієнтів з АГ становить 40 або 80 мг один раз на добу [173].

Дослідження (рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване з використанням амбулаторного вимірювання артеріального тиску, моніторингу артеріального тиску), спрямоване на порівняльну оцінку БРА у хворих з АГ, мало за мету проаналізувати ефективність та безпеку азилсартану медоксомілу у дозі 40-80 мг на добу, олмезартана (40 мг один раз на день) і валсартана (320 мг один раз на день) [175]. Первинною кінцевою точкою було обрано 24-годинний середній систолічний АТ. У дослідженні приймали участь 1291 рандомізований пацієнт (середній вік 56 років, 54% - чоловіки) з базовим 24-годинним середнім значенням САТ 145 мм рт. Азилсартан медоксоміл в дозі 80 мг був лідером ефективності як при порівнянні з валсартаном у дозі 320 мг, так і олмесартаном в дозі 40 мг: плацебо-скоригований 24-годинний САТ був знижений більше (14,3 мм рт.ст. для азилсартану), ніж для 320 мг валсартану (10,0 мм рт. ст., р<0,001) і 40 мг олмесартану (11,7 мм рт.ст., р<0,009). Для САТ обидві дози азилсартан медоксомілу перевершували БРА, які приймали участь у порівнянні. Безпека і переносимість були схожі між плацебо і чотирма запропонованими схемами терапії. Ці дані продемонструвати, що азилсартан медоксоміл у своїй максимальній дозі має більш високу ефективність порівняно з олмесартаном і валсартаном без збільшення побічних ефектів. Азилсартан медоксоміл може забезпечити більш високі темпи контролю АГ у межах класу БРА [175].

У іншому дослідженні [176] автори вивчали вплив азилсартану медоксомілу (40 або 80 мг) і валсартана (320 мг) у 984 пацієнтів з первинною АГ в рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні з використанням вимірювань АТ амбулаторно і у лікарні. Первинною кінцевою точкою була зміна від базової лінії 24-годинного середнього амбулаторного САТ протягом 24 тижнів лікування. Середній вік учасників становив 58 років, 52% були чоловіки. Базове 24-годинне середнє значення САТ була подібним (приблизно 145,6 мм рт.ст.) у кожній групі. Азилсартан медоксоміл 40 мг і 80 мг знижував 24-годинне середнє САТ (-14,9 мм рт.ст. і -15,3 мм рт) більше, ніж валсартан 320 мг (-11,3 мм рт.ст., р <0.001 40мг і 80 мг порівняння проти валсартана). Зниження САТ у лікарні узгоджуються з результатами, отриманими амбулаторно (-14,9 мм рт для азилсартану медоксомілу 40 мг і -16,9 мм рт для азилсартану медоксомілу 80 мг проти -11,6 мм рт для валсартану; р = 0.015 і р <0.001 відповідно). Зниження 24-годинного середнього ДАТ при використанні з обох доз азилсартану медоксомілу також було більше, ніж у валсартана (р?0.001 для всіх порівнянь). Зворотні зміни щодо креатиніну сироватки відбувалися частіше з азилсартану медоксомілу, ніж з валсартаном; інші параметри безпеки і переносимості були подібними в усіх групах. Ці дані показують, що азилсартан медоксоміл за ефективністю був провідним порівняно з ефективностю валсартану у максимально рекомендованих дозах без значних зростань небажаних явищ.