Роль апеліну-12 та обестатину у прогресуванні структурно-функціональних змін лівого шлуночка при артеріальній гіпертензії та цукровому діабеті 2 типу

Привертає увагу більш сильні за силою зв'язки апеліну-12 з параметрами АТ при порівнянні з обестатином. Обестатин виявив зв'язок середньої сили з параметром діастолічної дисфункції Е/А (r=-0,57; p<0,05), що свідчить про зростання діастолічної дисфункції у відповідь на зниження рівня обестатину.

Знайдено прямі звязки середньої сили між віком та апеліном-12 (r=0,38; p<0,05), обестатином (r=0,40; p<0,05), що свідчить про зростання активності даних параметрів пропорційно збільшення віку хворих. Отримані дані не суперечать результатам досліджень, що представлені у світовій літературі.

Наявність ожиріння у 39 хворих основної групи, представленої АГ та ЦД 2 типу, обумовило необхідність вивчення кореляційних зв'язків між апеліном-12, обестатином та антропометричними показниками.

Зворотна спрямованість зв'язків спостерігається у хворих на АГ з ЦД 2 типу між обестатином та індексом маси тіла (ІМТ) (r=-0,71; p<0,05), ОТ (r=-0,30; p<0,05), ОС (r=-0,24; p<0,05). Тобто зростання ваги тіла супроводжується зниженням активності обестатину і зростанням ефектів апеліну-12. При поєднання ОЖ до коморбідності АГ та ЦД 2 типу також наявні зворотні звґязки між обестатином і ОТ (r= -0,23; p<0,05), ОС (r= -0,22; p<0,05), а от зв'язок між обестатином та ІМТ стає слабким за силою (r= -0,31; p<0,05), тобто зростання концентрації обестатину може бути чинником стримання розвитку надлишкової ваги тіла, проте ми знаємо, що і маса тіла у хворих з ОЖ була високою. Для вирішення цього парадоксального питання ми використали порівняння ступеня різниць показників (ІМТ і обестатину) за F-критерієм у хворих з АГ і ЦД за наявності ОЖ. Виявлено, що за F-критерієм, першу рангову позицію займає ступінь різниць ІМТ (F=130), а обестатин - другу рангову позицію (F=80). Отримані результати свідчать про те, що ступінь різниць за рівнем надлишкової ваги виявляється більш вагомою, ніж за рівнем обестатину, який в даній конкретній ситуації неадекватний зростанню ІМТ, результатом чого є наявність ОЖ. При приєднанні ОЖ до ЦД 2 типу у хворих з АГ спостерігається неадекватність концентрації обестатину, який володіє анорексичним ефектом до виразності надлишкової ваги тіла, внаслідок чого зменшуються його антагоністичні властивості стосовно зростання маси тіла. Такі зміни призводять до зростання ваги тіла за рахунок проліферації адипоцитів. Отримані результати не суперечать даним світової медичної літератури. Так зниження рівня обестатиту сироватки крові супроводжується проліферацією клітин жирової тканини.

Таким чином, у хворих з АГ та ЦД 2 типу зростання рівня обестатину, що з урахуванням його анорексичних властивостей, свідчить на користь існування компенсації у даної когорти хворих. Що стосується наявності ОЖ у поєднанні з АГ та ЦД 2 типу, зниження даного фактора у сироватці крові може розглядатись як дезадаптивна реакція, яка сприяє розвитку, підтримці та прогресуванню ОЖ.

Таким чином, у проведеному нами дослідженні знайдено плейотропність ефектів апеліну-12, що виявив позитивний інотропний ефект, впливав на атерогенні та антиатерогенні фракції ліпідограми незалежно від тривалості метаболічних порушень у вигляді ЦД 2 типу. Апелін-12 разом з обестатином володіли позитивними ефектами щодо процесів гіпертрофії міокарда ЛШ у хворих з АГ та ЦД 2 типу, а також приймали участь у регуляції рівня АТ у вигляді гіпотензивних властивостей. Отримані результати надають змогу розрахувати математичні моделі прогнозу шляхом калькуляції предикторної інформативності апеліну-12 та обестатину у хворих з АГ та ЦД 2 типу.

З метою вивчення терапевтичних ефектів в подальшому дизайн дослідження виглядав наступним чином. Було сформовано дві групи хворих: перша група (n=32) отримувала квінаприл у дозі 5 мг на добу,друга група (n=35) отримувала азилсартану медоксоміл у дозі 40 мг на добу протягом двух тижнів. В якості гіполіпідемічної терапії хворі обох груп отримували розувастатин та метформін як гіпоглікемічний препарат. Через два тижні проводили контроль клініко-лабораторних параметрів: вимірювання АТ, глюкози крові, рівень глікозильованного гемоглобіну у хворих з АГ та ЦД 2 типу. Згідно отриманих результатів пацієнтам, що не досягли цільових рівнів АТ (<130/80 мм рт. ст.), дозу препаратів було збільшено вдвічі: до 10 мг квінаприлу на добу та 80 мг азилсартану медоксомілу на добу відповідно. Наступних контроль проводили через два тижні (3 етап). Для пацієнтів, що не досягли цільових рівнів АТ, запропонували комбінацію з амлодіпіном у дозі 2,5-5 мг на добу. Четвертий завершальний етап відбувався через три місяці, протягом якого оцінювали параметри вуглеводного обміну (глікемія натще, рівень глікозильованого гемомоглобіну), показники ліпідного профілю, визначали рівні апеліну-12 та обестатину, проводили ехокардіоскопію та ДМАТ. У дослідження не включали хворих з АТ ?180 мм рт. ст. для САТ та/або ?110 мм рт. ст. для ДАТ, тобто залучали хворих з АГ 1-2 ступеня.

Для досягнення однорідності груп хворих за параметрами, що вивчались до лікування, було проведено рабдомізацію хворих з АГ та ЦД 2 типу методом послідовних номерів, після підписання добровільної згоди пацієнтами. З таблиці випадкових чисел відбирали необхідну кількість чисел й кожному хворому надавали відповідний номер. За середніми значеннями достовірних різниць між групами виявлено не було за усіма показниками (р>0,05). Такі дані на початку формування груп з метою оцінки терапевтичних ефектів дають змогу говорити про однорідність груп, що забезпечує достовірність порівняння у динаміці лікування.

Результати дослідження показали, що наприкінці перших двох тижнів спостерігалась позитивна динаміка у відношенні зниження рівню АТ, проте цільових рівнів досягли 15 хворих (46,88%) першої групи та 20 хворих (57,14%) другої групи. Після кореляції дози до 10 мг квінаприла і 80 мг азилсартана медоксомила цільових рівнів досягли 24 пацієнтів (75%) першої групи і 31 хворих (88,57%) другої групи. Хворим першої групи (8 осіб) і другої групи (4 осіб), що не досягли цільових рівнів додавали амлодипін у дозі 5 мг. На тлі комбінованої терапії вони досягли цільових рівнів АТ, проте їх було вилучено з подальшого дослідження.

У хворих обох груп спостерігається вірогідне зниження САТ і ДАТ через 2 тижні та через 4 тижні порівняно з рівнями до лікування. Так у хворих першої групи САТ знизився на 7,2% і 12,1% відповідно (р<0,05), ДАТ - на 5,9% і 7,2% (р<0,05) відповідно. Що стосується хворих другої групи, рівень САТ знизився на 9,6% і 16,4% відповідно (р<0,05), ДАТ - на 7,7% і 13,2% відповідно (р<0,05).

Наступним етапом дослідження був аналіз динаміки кардіогемодинамічних, метаболічних і нейрогуморальних показників під впливом терапії у хворих обох груп протягом 4 місяців.

У хворих першої групи, які отримували комбінацію квінаприл+метформін+розувастатин, спостерігається позитивна динаміка, яка характеризується зниженням рівня глюкози крові натще на 26,3% (р<0,05), глікозильованого гемоглобіну на 21,1% (р<0,05). У хворих другої групи, яким було запропоновано комбінацію азилсартана медоксоміл+метформін+розувастатин, у відношенню вмісту глюкози і глікозильованого гемоглобіну виявлено достовірний лікувальний ефект, який проявлявся у зниженні рівнів даних параметрів на 27,5% (р<0,05) і 23,4% (р<0,05) відповідно. Рівень обестатину зростав у хворих обох груп на 10,6% (р<0,05) і 14,8% (р<0,05) відповідно. Що стосується апеліну-12, концентрація даного маркера виявила тенденцію до зростання, яка проте не досягла рівня вірогідності.

Дія запропонованих схем терапії з використанням квінаприлу (1 група) чи азилсартану медоксомілу (2 група) на тлі метформіну та розувастатину на показники ліпідного профілю виявилась суттєвою, що проявлялось у зниженні ЗХ на 27,4% (р<0,05) і 28,8% (р<0,05), ЛПНЩ на 29,4% (р<0,05) і 31% (р<0,05), ТГ на 13,02% (р<0,05) і 16,5% (р<0,05) та зростання ЛПВЩ на 15,9% (р<0,05) і 16,5% (р<0,05) відповідно.

Проаналізовано лікувальний ефект запропонованих комбінацій з залученням квінаприлу чи азилсартану медоксомілу відносно гемодинамічних характеристик. Ці дані вказують на те, що схема терапії використана у хворих першої групи, виявила суттєвий вплив на параметри ДМАТ у вигляді достовірного зниження САТ на 15,2 (р<0,05), ДАТ на 10,6% (р<0,05), середнього денного САТ і ДАТ на 14,9% (р<0,05) і 9,6% (р<0,05) відповідно, середнього нічного САТ і ДАТ на 12,8% (р<0,05) і 8,01% (р<0,05) відповідно. Що стосується хворих другої групи, які отримували азилсартан медоксоміл з розувастатином і метформіном, результати свідчать про високо достовірний ефект, що проявилось у вигляді зниження САТ на 20,9% (р<0,05), ДАТ на 13,9% (р<0,05), середнього денного САТ і ДАТ на 21,4% (р<0,05) та 14,4% (р<0,05) відповідно, середнього нічного САТ і ДАТ на 16,8% (р<0,05) і 8,8% (р<0,05) відповідно. При цьому не спостерігалось ортостатичних реакцій, епізодів гіпотензії при використанні обох схем терапії. У хворих обох груп з АГ та ЦД 2 типу спостерігався стійкий антигіпертензивний ефект протягом 4 місяців спостереження, рівень САТ і ДАТ наприкінці періоду спостереження (4 місяці) навіть був дещо нижче при порівнянні з четвертим тижнем, що свідчить про відсутність так званого ефекту першої дози, коли позитивний результат на початку лікування змінюється наступним підйомом цифр АТ.

Параметри структурно-функціонального стану ЛШ у хворих з АГ та ЦД 2 типу під впливом запропонованих схем лікування також виявили позитивні ефекти. Так у хворих першої групи, що отримували квінаприл у комбінації з розувастатином та метформіном, знайдено зниження КСО на 11,3% (р<0,05), КДО на 9,4% (р<0,05), КДР на 6,2% (р<0,05), ІММЛШ на 7,3% (р<0,05). За параметрами КСР та ФВ вірогідних змін виявлено не було (р>0,05). Що стосується хворих другої групи, яким було назначено схему азилсартан медоксоміл з метформіном та розувастатином, спостерігається достовірне зменшення КСО на 12,7% (р<0,05), КДО на 13,3% (р<0,05), КДР на 7,4% (р<0,05), ІММЛШ на 11,2% (р<0,05). За показниками КСР та ФВ достовірних відмінностей виявлено не було (р>0,05).

Отримані достовірні дані щодо позитивної терапевтичної спрямованості обох схем терапії у відношенні компенсації порушень вуглеводного обміну, а також нормалізації атерогенних змін ліпідограми. Комбінація азилсартану медоксомілу, метформіну та розувастатину виявила більший терапевтичний ефект щодо нормалізації АТ як за рахунок САТ, так і ДАТ незалежно від часу доби, а також відносно зменшення ступеня ремоделювання міокарда за рахунок зниження ГЛШ та зменшення порожнини ЛШ при порівнянні з схемою квінаприл у комбінації з метформіном та розувастатином під час лікування хворих з АГ та ЦД 2 типу.

Оцінено предикторну інформативність апеліну-12 щодо розвитку ГЛШ у хворих з АГ та супутнім ЦД 2 типу. Для збільшення якості прогнозу ми замінили кількісні змінні їх поданням у ранжируваному вигляді. Ранг показника (у нашому випадку 0 або 1) призначався залежно від того більше або менше його значення ніж точка поділу (cut-off value) - величина при якій сума чутливості та специфічності досліджуваного незалежного показника по відношенню до прогнозованого є максимальною. Вибір точки поділу проводили шляхом побудови ROC (Receiver Operator Characteristic) кривих на плоскості чутливість - специфічність. Площа під такою кривою - є інтегральною характеристикою прогностичних якостей досліджуваного предиктора. Серед усіх показників, що вивчалися, найбільшу чутливість у прогнозуванні розвитку ГЛШ у хворих з АГ та ЦД 2 типу мав апелін-12 (чутливість 72,1 %, специфічність 87,5 %, площа під кривою AUC 0,85).

Тобто за умов зниженням сироваткової концентрації апеліну-12 менше 1,3 нг/мл у хворих з АГ та ЦД 2 типу прогнозують розвиток ГЛШ.

Як приклад використання предикторних властивостей апеліну-12 наводимо витяг з історії хвороби № 7816. Хвора Б., 67 років, перебувала на стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні Харківської міської клінічної лікарні № 27 з 25. 11. 2013 г. по 04. 12. 2013 р. з діагнозом: Гіпертонічна хвороба III ст., 3 ступінь, ризик дуже високий. ІХС. Постінфарктний (2002, 2012 р.р.) кардіосклероз. Атеросклероз аорти, вінцевих судин. СН II А ст. із збереженою систолічною функцією, ІІ ФК. Цукровий діабет 2 типу, середньої тяжкості, субкомпенсация. Пред'являла скарги на головний біль у тім'яно-потиличної області, запаморочення, дискомфорт у лівій половині грудної клітки, не пов'язаний з фізичним навантаженням, задишку при ходьбі, яка проходить у стані спокою, слабкість, стомлюваність. З анамнезу відомо, що на протязі 25 років страждає на АГ з максимальними цифрами АТ 185/100 мм рт.ст., нерегулярно приймає еналаприл. Страждає ЦД 2 типу протягом 10 років, приймає гіпоглікемічні препарати для перорального застосування: гліклазид МR 60 мг вранці, метформін 1000 мг ввечері. Обґєктивно: Стан відносно задовільний. Свідомість ясна. Задовільного харчування. Шкіра чиста. Набряків нижніх кінцівок немає. Периферійні лімфовузли не збільшені. Щитовидна, грудні залози без вогнищевих ущільнень. Над легенями: перкуторно - легеневий звук, аускультативно - ослаблене дихання. ЧДД 20 за 1 хвилину. Межі відносної серцевої тупості розширені перкуторно вліво на 1,5 см. Тони серця приглушені, ритмічні. ЧСС = 60 в 1 хв. PS = 60 в 1 хв. АДdex 160/90 мм рт. ст. АДsin 160/80 мм рт. ст. Живіт при пальпації м'який, безболісний. Печінка не виступає з-під краю реберної дуги. Симптом Пастернацького негативний з обох сторін. Сечовипускання без особливостей. Оглянута на коросту і педикульоз - негативно. У хворої визначено апелін-12 імуноферментним методом - 1,28 нг/мл. Згідно результатів ROC кривої отримані дані свідчать на користь прогнозу ГЛШ. За даними ЕКГ - ритм синусовий, рубцові зміни у перегородковій області, даних за ГЛШ немає, проте при ехокардіографії у хворої визначається ТЗСЛШ 1,4 см, ТМШП 1,3 см, КДР - 5,4 см, КДО - 146,0 см³, КСР - 4,5 см, КСО - 93,0 см³, зона гіпокінезії в перегородковій області, ФВ 36 %. Тобто при ехокардіоскопії знайдено підтвердження предикторності рівнів апеліну-12 менше 1,3 нг/мл у відношенні ГЛШ, що надає можливість застосовувати його з метою удосконалення діагностики.

Методологія вивчення взаємозв'язків, що відображають зміни структурно-функціональних параметрів ЛШ у хворих з АГ та сцпцтнім ЦД 2 типу, повинна відповідати вимогам системного аналізу та доказової медицини.

Метою даного фрагменту дослідження була побудова моделі, що дозволяє прогнозувати розвиток гіпертрофічних типів ремоделювання, а саме КГ або ЕГ, на підставі рівнів апеліну-12 та обестатину з залученням рутинних лабораторних даних пацієнтів (глікемії, паратерів ліпідограми).

Найбільш придатною для вирішення поставленої задачі є метод логістичної регресії. Для дихотомічної логістичної регресії прогнозована змінна, має лише два значення: «1» - подія відбулася та «0» у супротивному випадку. Результат підрахунку при проведенні прогнозу попадає в інтервал 0 - 1 і може бути інтерпретований, як імовірність прогнозованої події. Такі властивості регресійного рівняння забезпечуються застосуванням наступного регресійного рівняння (логіт-перетворення):

Кожний з коефіцієнтів пропорційний вкладу незалежної змінної в прогнозований показник. Використовувався метод покрокової регресії, що дозволяє включати в модель лише предиктори з суттєвим вкладом у прогноз.

Відносний внесок окремих предикторів виражається величиною статистики (WaldChi-Square).

У модель включали змінні, що оцінюють стан вуглеводного (рівень глюкози натще, глікозильованого гемоглобіну) і ліпідного (ЗХ, ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ТГ, КА) обмінів, а також апелін-12 та обестатин у хворих з АГ та ЦД 2 типу.

Після відсівання менш значущих предикторів отримали наступний набір з 4 змінних для пацієнтів з АГ та ЦД 2 типу: вік хворого, апелін-12, обестатин, ЗХ и ЛПНЩ.

Наявність гіпертофічних типів ремоделювання (КГ або ЕГ) кодували значенням 1, відсутність як 0. Логістична модель, що включає наведені показники дозволила прогнозувати розвиток серцево-судинних ускладнень з чутливістю 93% і специфічністю 68 %.

Розрахунок імовірності розвитку типів ремоделювання КГ або ЕГ у пацієнтів з АГ та ЦД 2 тиипу визначався за наступною формулою:

КГ або ЕГ = 1/(1+Exp(-Y)),

де Y = 5,349Чапелін-12+1,056Чобестатин+3,316ЧЗХ-3,844ЧЛПНЩ-17,041.

При значенні Y більше 0,5 прогнозують розвиток КГ або ЕГ у хворих з АГ та ЦД 2 типу. Діагностична ефективність моделі складає 86 %. Отже, серед усіх показників, що вивчалися найбільшу чутливість у прогнозуванні розвитку гіпертрофічних типів ремоделювання мали вік пацієнта, рівень апеліну-12, обестатину, ЗХ, ЛПНЩ, тому ми можемо стверджувати, що ці показники є маркерами, що володіють предикторністю щодо ремоделювання ЛШ у хворих з АГ та ЦД 2 типу.

Таким чином, проведене дослідження показало можливість використання прогностичної моделі, до якої поряд з високо специфічними новими маркерами, а саме, апелін-12 і обестатин, залучено рутинні параметри загальноклінічного обстеження (показники ліпідного профілю, відомості про вік хворого), з метою оцінки типів ремоделювання ЛШ у хворих з АГ та ЦД 2 типу.

ВИСНОВКИ

1. У роботі представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального питання сучасної медицини, а саме оптимізація діагностики та лікування хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу на підставі дослідження патогенетичної ролі гормонів жирової тканини апеліну-12 та обестатину у розвитку структурно-функціональних змін лівого шлуночка, метаболічних порушеннях та аналіз їх прогностичної цінності.

2. Апелінемія та обестатинемія є залежними від тяжкості та тривалості артеріальної гіпертензії, стажу цукрового діабету 2 типу. За наявності цукрового діабету 2 типу у хворих на артеріальну гіпертензію рівень апеліну-12 був вище на 18,31% ніж у хворих без діабету, що дорівнює 1,68±0,03 нг/мл, а рівень обестатину - нижче на 8,49% і склав 2,8±0,02 нг/мл. Зниження активності апеліну-12 та обестатину асоціюється з розвитком гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, з формуванням концентричного або ексцентричного типу гіпертрофії міокарда лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім цукровим діабетом 2 типу.

3. Виразність гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та процеси дилатації лівих порожнин серця зростають за наявності супутнього цукрового діабету 2 типу у хворих з артеріальною гіпертензією. Розвиток ексцентричного типу гіпертрофії виявляється при пролонгації цукрового діабету 2 типу більше 10 років у хворих з артеріальною гіпертензією. Концентрація апеліну-12 вище 75 процентіля виявила антагоністичні ефекти щодо гіпертрофії лівого шлуночка у хворих з коморбідністю артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу.

4. Наявність впливу коморбідності артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу на параметри вуглеводного і ліпідного обмінів, у вигляді зростання проатерогенних фракцій за відсутності такого у антиатерогенних параметрів, особливо виразно спостерігається при приєднанні ожиріння, а також за умов пролонгації тривалості цукрового діабету 2 типу більше 10 років.

5. У хворих з артеріальною гіпертензією апелінемія виявляє позитивний інотропний ефект, асоціюється зі зниженням холестерину ліпопротеїдів низької щільності та зростанням холестерину ліпопротеїдів високої щільності за наявності метаболічних порушень у вигляді цукрового діабету 2 типу. Апелін-12 разом з обестатином є залученими до регуляції процесів гіпертрофії міокарда лівого шлуночка у хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу, а також приймає участь у регуляції рівня артеріального тиску.

6. Застосування в схемі терапії азилсартану медоксомілу у комбінації з метформіном та розувастатином виявило позитивний терапевтичний ефект у відношенні нормалізації атерогенних змін ліпідограми (зниження загального холестерину на 28,8% (р<0,05), ліпопротеїдів низької щільності на 31% (р<0,05), тригліцеридів на 16,5% (р<0,05) та зростання ліпопротеїдів високої щільності на 16,5% (р<0,05) відповідно), адипоцитокінового обміну (знизився рівень апеліну-12 на 10,6% і збільшився рівень обестатину на 14,8% (р<0,05)), рівнів глюкози і глікозильованого гемоглобіну (зниження на 27,5% (р<0,05) і 23,4% (р<0,05) відповідно) та зменшення ступеня ремоделювання міокарда за рахунок зниження гіпертрофії міокарда лівого шлуночка порівняно з квінаприлом. Рівень апеліну-12 володіє прогностичною інформативністю щодо розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночка при рівні менше 1,3 нг/мл; висока прогностична цінність рівнів апеліну-12, обестатину, параметрів ліпідограми, дозволяє залучити їх до складу високонадійної моделі прогнозу розвитку типів ремоделювання (з ефективністю 86%) для клінічного застосування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою прогнозування розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночку у хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу рекомендується визначати апелін-12, який при концентрації вище 1,3 нг/мл виявляє прогностичні властивості прогнозування морфо-функціональних змін лівого шлуночка.

2. У хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу, рекомендується досліджувати рівні загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, апеліну-12 та обестатину, які у складі моделі дозволять з високою ефективністю (86%) прогнозувати типи ремоделювання лівого шлуночку.

3. Для нейтралізації метаболічних порушень і нормалізації атерогенних змін рекомендується застосовувати схеми терапії з залученням квінаприлу або азилсартану медоксомілу.

4. Рекомендується надавати перевагу схемі терапії із використанням азилсартану медоксомілу внаслідок виразного зниження ступеня ремоделювання лівого шлуночка і антигіпертензивного ефекту у хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Юшко К.О. Рівні апеліну-12 крові у хворих на гіпертонічну хворобу з цукровим діабетом 2-го типу та без такого до та після комбінованого лікування / К.О.Юшко // Артериальная гипертензия. - 2014. - № 3 (35). - С. 59-63.

2. Радченко Г.Д. Гіпертрофія лівого шлуночка: визначення, методи оцінки, можливості регресування / Г.Д.Радченко, Ю.М.Сіренко // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 4 (12). - С. 23-27.

3. The relationship between plasma apelin-12 level and hypertension, insulin resistance of type 2 diabetes mellitus patients / [Z.Tian-Peng, G.Chang-Hui, Z.Ting-Ting et al.]. // Chinese Journal of Gerontology. -- 2010. -- Issue 4. -- P. 435-437.

4. Apelin stimulates glucose uptake but not lipolysis in human adipose tissue ex vivo / [C. Attane, D. Daviaud, C. Dray et al.]. // J. Mol. Endocrinol. -- 2011. -- № 46 (1). -- Р. 21--28.

5. Castan-laurell I. Apelin, a promising target for type 2 diabetes treatment? / I. Castan-laurell, C. Dray, C. Knauf. // Trends in Endocrinology & Metabolism. -- 2012. -- Vol. 23 (5). -- P. 234-241.

6. Low plasma apelin levels in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus / [G.Erdem, T. Dogru, I.Tasci et al.]. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. -- 2008. -- Vol. 116 (5). -- P. 289-92.

7. Obestatin regulates adipocyte function and protects against dietinduced insulin resistance and inflammation / [R.Granata, D.Gallo, R.M.Luque et al.]. // FASEB J. - 2012. - № 26. - Р. 3393-3411.

8. Circulating obestatin levels in normal and type 2 diabetic subjects. / [D.H.St-Pierre, F.Settanni, I.Olivetti et al.]. // Journal of Endocrinological Investigation. - 2010. - № 33 (4). - Р. 211-214.

9. Circulating obestatin levels correlate with fasting insulin and HOMA-IR but not with hypertension in elderly men / [L.Shao, Y.T.Zhao, L.L.Teng et al.]. // Cell biochemistry and biophysics. - 2014. - № 69 (1). - Р. 89-92.

10. Оцінка ефективності «Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» за даними епідеміологічних досліджень / [І. М. Горбась, О. О. Смирнова, І. П. Кваша та ін.]. // Артериальная гипертензия. - 2012. - № 6. - С. 51-67.

11. Сидорчук Л. П. Фармакогенетика артеріальної гіпертензії: Монографія / Л. П. Сидорчук // - Чернівці: БДМУ. - 2010. - 458 c.

12. Горбась І. М. Епідеміологічні та медико-соціальні аспекти артеріальної гіпертензії / І. М. Горбась // Український кардіологічний журнал. -- 2010. -- № 5. -- С. 12-17.

13. Артериальная гипертензия в 2014 г.: классификации, диагностика, лечение / [А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Е. В. Щукина та ін.]. // - Донецк: Донецк, 2014. - C. 327.

14. Артеріальна гіпертензія: Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на доказах / [В. З. Нетяженко, Т. М. Амбросова, І. М. Гідзинська та ін.]. - Київ: Київ, 2012. - 106 c.

15. Коваленко В. М. Серцево-судинні захворювання: рекомендації з діагностики, профілактики та лікування / В. М. Коваленко, М. І. Лутай. - Київ: Моріон, 2011. - 408 c.

16. Свіщенко Є. П. Рекомендації з диференційної діагностики артеріальних гіпертензій. Рекомендації підготувала робоча група з артеріальної гіпертензії Української асоціації кардіологів за участю спеціалістів-нефрологів та ендокринологів / Є. П. Свіщенко. - Київ: Київ, 2014. - 118 c.

17. Оптимізація контролю артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію 3-го ступеня в амбулаторній практиці лікаря-кардіолога за допомогою уніфікованого покрокового алгоритму лікування / [К. М. Амосова, Ю. В. Руденко, О. І. Рокита та ін.]. // Серце і судини. - 2014. - №3. - С. 67-75.

18. The Worldwide Environment of Cardiovascular Disease: Prevalence, Diagnosis, Therapy, and Policy Issues a Report from the American College of Cardiology / [L. J. Laslett P., B. A., P. Alagona, B. A. Clark та ін.]. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - №25. - P. S1-S49.

19. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States / [K. Wolff-Maier, R. S. Cooper, J. R. Banegas та ін.]. // JAMA. - 2003. - №18. - P. 2363-2369.

20. Whitworth J. A. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension / J.A.Whitworth. // J. Hypertens. - 2003. - №21. - P. 1983-1992.

21. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials / [F. Turnbull, B. Neal, T. Ninomiya et al.]. // BMJ. - 2008. - №336. - P. 1121-1123.

22. Blood pressure dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system / [F. Turnbull, B. Neal, M. Pfeffer et al.]. // J. Hypertens. - 2007. - №25. - P. 951-958.

23. Law M. R. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies / M. R. Law, J. K. Morris, N. J. Wald. // BMJ. - 2009. - №33. - P. b1665.

24. Сиренко Ю. Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии / Ю. Н. Сиренко. - Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2011. - 288 с.

25. Нові уявлення про місце факторів ризику в патогенезі артеріальної гіпертензії / В. О. Дєдова, С. С. Боєв, М. Я. Доценко, І. О. Шехунова. // Артериальная гипертензия. - 2015. - №1(39). - С. 45-49.

26. For the EUROASPIRE Study Group EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries / [K. Kotseva, D. Wood, G. De Backer et al.]. // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2009. - №16. - P. 121-137.

27. Meta-Analysis: Impact of Drug Class on Adherence to Antihypertensives / [I. M. Kronish, M. Woodward, S. Ziad et al.]. // Circulation. - 2011. - №123. - P. 1611 -- 1621.

28. Кваша О. О. Популяційна оцінка внеску факторів ризику серцево-судинних захворювань в смертність за даними 20-річного проспективного дослідження : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук / Кваша О. О. - Київ, 2008. - 40 с.

29. Blood pressure control and cardiovascular risk profile in hypertensive patients from central and eastern European countries: results of the BP-CARE study / [G. Grassi, R. Cifkova, S. Laurent et al.]. // Eur. Heart J. - 2011. - №32. - P. 218 -- 225.

30. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / [G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz et al.]. // J. Hypertens. - 2013. - №31. - P. 1281 -- 1357.

31. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) / [J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke et al.]. // Eur. Heart J. - 2012. - №33. - P. 1635 -- 1701.

32. Bahl V. Management of Hypertension with the Fixed Combination of Perindopril and Amlodipine in Daily Clinical Practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study / V. Bahl, U. Jadhav, H. Thacker. // Am. J. Cardivas. Drugs. - 2009. - №9. - P. 135 -- 142.

33. Gupta A. K. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis / A. K. Gupta, S. Arshad, N. R. Poulter N. R. // Hypertension. - 2010. - №55. - P. 399 -- 407.

34. Fixed dose combinations improve medication compliance: a metaanalysis / [S. Bangalore, G. Kamalakkannan, S. Parkar et al.]. // Am. J. Med. - 2007. - №120. - P. 713 -- 719.

35. Role of Home Blood Pressure Monitoring in Overcoming Therapeutic Inertia and Improving Hypertension Control: A Systematic Review and MetaAnalysis / R.Agarwal, J. E. Bills, T. W. Hecht, R. P. Light. // Hypertension. - 2011. - №57. - P. 29 -- 38.

36. The effect of a patient education booklet and BP `tracker' on knowledge about hypertension. A randomized controlled trial / [M. G. Dawes, J. Kaczorowski, G. Swanson et al.]. // Family Practice. - 2010. - №27. - P. 472 -- 478.

37. Результаты открытого исследования по оценке антигипертензивной эффективности и переносимости Би-Престариума у пациентов с АГ, вновь диагностированной или не контролированной предыдущей терапией (Первичные результаты исследования ПЕРСПЕКТИВА) / [Ю. Н. Сиренко, А. Д. Радченко, Г. В. Дзяк и др.]. // Артериальная гипертензия. - 2010. - №4. - С. 7-19.

38. The paradox of the low-renin state in diabetic nephropathy / [D. A. Price, L. E. Porter, M. Gordon et al.]. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - №10. - С. 2382-2391.

39. Association of high plasma prorenin with diabetic retinopathy / [A. A. Franken, F. H. Derkx, M. A. Schalekamp et al.]. // J. Hypertens. - 1988. - №6. - P. S461-S463.

40. Increased plasma inactive renin in diabetes mellitus. A marker of microvascular complications / [J. A. Luetscher, F. B. Kraemer, D. M. Wilson et al.]. // N. Engl. J. Med. - 1985. - №312. - P. 1412-1417.

41. Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the “handle” region for nonproteolytic activation of prorenin / [A. Ichihara, M. Hayashi, Y. Kaneshiro et al.]. // J. Clin. Invest. - 2004. - №114. - P. 1128-1135.

42. A novel signal transduction cascade involving direct physical interaction of 30 the renin/prorenin receptor with the transcription factor promyelocytic zinc finger protein / [J. H. Schefe, M. Menk, J. Reinemund et al.]. // Circ. Res. - 2006. - №99. - P. 1355-1366.

43. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney / [I. Toma, J. J. Kang, A. Sipos et al.]. // J. Clin. Invest. - 2008. - №118. - P. 2526-2534.

44. Alterations of intrarenal renin-angiotensin and nitric oxide systems in streptozotocin-induced diabetic rats / [K. C. Choi, N. H. Kim, M. R. An et al.]. // Kidney Int. Suppl. - 1997. - №60. - P. S23-S27.

45. High glucose stimulates angiotensinogen gene expression and cell hypertrophy via activation of the hexosamine biosynthesis pathway in rat kidney proximal tubular cells / [T. J. Hsieh, P. Fustier, S. L. Zhang et al.]. // Endocrinology. - 2003. - №144. - P. 4338-4349.

46. Lavrentyev E. N. High glucose-induced Nox1-derived superoxides downregulate PKC-II, which subsequently decreases ACE2 expression and ANG(1-7) formation in rat VSMCs / E. N. Lavrentyev, K. U. Malik. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2009. - №297. - P. 106-118.

47. Renal expression of angiotensin receptors in long-term diabetes and the effects of angiotensin type 1 receptor blockade / [F. Bonnet, R. Candido, R. M. Carey R.M et al.]. // J. Hypertens. - 2002. - №20. - P. 1615-1624.

48. PARP activation and the alteration of vasoactive factors and extracellular matrix protein in retina and kidney in diabetes / [B. Xu, J. Chiu, B. Feng et al.]. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - №24. - P. 404-412.

49. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) transcriptionally regulates angiotensin AT2 receptor (AT2R) and AT2R binding protein (ATBP) genes / [J. Reinemund, K. Seidel, U. M. Steckelings et al.]. // Biochem. Pharmacol. - 2009. - №12. - P. 1795-1805.

50. Role of angiotensin II in glucose-induced inhibition of mesangial matrix degradation / R.Singh, N. Alavi, A. K. Singh, D. J. Leehey. // Diabetes. - 1999. - №48. - P. 2066-2073.

51. Carey R. M. The intrarenal renin-angiotensin system and diabetic nephropathy / R. M. Carey, H. M. Siragy. // Trends Endocrinol. Metab. - 2003. - №14. - P. 274-281.

52. Mechanisms of diabetic vasculopathy: an overview / M. E.Cooper, F. Bonnet, M. Oldfield, K. Jandeleit-Dahm. // Am. J. Hypertens. - 2001. - №14. - P. 475-486.

53. He Z. Pathogenesis of diabetic microvascular complications, in: De Fronzo R.A., Ferrannini E., Keen H., Zimmet P. (Eds) / Z. He, C. Rask-Madsen, G. L. King. // International textbook of diabetes mellitus. John Wiley & Sons, Hoboken, NJ. - 2004. - №2. - P. 1135-1159.

54. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism / M. Brownlee. // Diabetes. - 2005. - №54. - P. 1615-1625.

55. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor / [K. Tatemoto, M. Hosoya, Y. Habata та ін.]. // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - №251. - P. 471-476.

56. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11 / [B. F. O'Dowd, M. Heiber, A. Chan et al.]. // Gene. - 1993. - №136. - P. 355-360.

57. Katugampola S. Emerging roles for orphan Gprotein-coupled receptors in the cardiovascular system / S. Katugampola, A. Davenport. // Trends Pharmacol Sci. - 2003. - №24. - P. 30-35.

58. An orphan seven-transmembrane domain receptor expressed widely in the brain functions as a coreceptor for human immunodeficiency virus type 1 and simian immunodeficiency virus / [A. L. Edinger, T. L. Hoffman, M. Sharron et al.]. // J Virol. - 1998. - №72. - P. 7934-7940.

59. Amino acid sequence and embryonic expression of msr/apj, the mouse homolog of Xenopus X-msr and human APJ / [E. Devic, K. Rizzoti, S. Bodin et al.]. // Mech Dev. - 1999. - №84. - P. 199-203.

60. Apelin, the natural ligand of the orphan receptor APJ, is abundantly secreted in the colostrum / [Y. Habata, R. Fujii, M. Hosoya et al.]. // Biochim Biophys Acta. - 1999. - №1452. - P. 25-35.

61. Functional expression of the seven-transmembrane HIV-1 co-receptor APJ in neural cells / [W. Choe, A. Albright, J. Sulcove et al.]. // J Neurovirol. - 2000. - №6. - P. S61-S69.

62. Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin / [M. Hosoya, Y. Kawamata, S. Fukusumi et al.]. // J Biol Chem. - 2000. - №275. - P. 1061-1067.

63. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor / [D. K. Lee, R. Cheng, T. Nguyen et al.]. // J Neurochem. - 2000. - №74. - P. 34-41.

64. Distribution of mRNA encoding B78/apj, the rat homologue of the human APJ receptor, and its endogenous ligand apelin in brain and peripheral tissues / A. M. O'Carroll, T. L. Selby, M. Palkovits, S. J. Lolait. // Biochim Biophys Acta. - 2000. - №1492. - P. 72-80.

65. Apelin-13 is a novel radioligand for localizing the APJ orphan receptor in human and rat tissues with evidence for a vasoconstrictor role in man / S. D. Katugampola, J. J. Maguire, S. R. Matthewson, A. P. Davenport. // Br. J. Pharmacol. - 2001. - №132. - P. 1255-1260.

66. Expression of the murine msr/apj receptor and its ligand apelin is upregulated during formation of the retinal vessels / [M. Saint-Geniez, B. Masri, F. Malecaze et al.] // Mech Dev. - 2002. - №110. - P. 183-186.

67. Immunohistochemical characterization of the APJ receptor and its endogenous ligand apelin / [A. D. Medhurst, C. D. Jennings, M. J. Robbins et al.] // J Neurochem. - 2003. - №84. - P. 1162-1172.

68. Kleinz M. J. Immunocytochemical localization of the endogenous vasoactive peptide apelin to human vascular and endocardial endothelial cells / M. J. Kleinz, A. P. Davenport. // Regul Pept. - 2004. - №118. - P. 119-125.

69. Novel role for the potent endogenous inotrope apelin in human cardiac dysfunction / [M. M. Chen, E. A. Ashley, D. X. Deng et al.] // Circulation. - 2003. - №108. - P. 1432-1439.

70. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity / [J. Boucher, B. Masri, D. Daviaud et al.] // Endocrinology. - 2005. - №146. - P. 1764-1771.

71. Physiological role of a novel neuropeptide, apelin, and its receptor in the rat brain / [A. Reaux, N. De Mota, I. Skultetyova] // J Neurochem. - 2001. - №77. - P. 1085-1096.

72. Distribution of apelin-synthesizing neurons in the adult rat brain. / A. Reaux, K. Gallatz, M. Palkovits, C. Llorens-Cortes. // Neuroscience. - 2002. - №113. - P. 653-662.

73. Choe H. Chemokine receptors in HIV-1 and SIV infection / H. Choe. // Arch Pharm Res. - 1998. - №21. - P. 634-639.

74. HIV type I envelope determinants for use of the CCR2b, CCR3, STRL33, and APJ coreceptors / T. L.Hoffman, E. B. Stephens, O. Narayan, R. W. Doms. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - №95. - P. 1360-1365.

75. Apelin, the natural ligand of the orphan seven-transmembrane receptor APJ, inhibits human immunodeficiency virus type 1 entry / [M. Cayabyab, S. Hinuma, M. Farzan et al.]. // J Virol. - 2000. - №74. - P. 1972-1976.

76. Expression and coreceptor function of APJ for primate immunodeficiency viruses / [B. A. Puffer, M. Sharron, C. M. Coughlan et al.]. // Virology. - 2000. - №276. - P. 435-444.

77. The N-terminal domain of APJ, a CNS-based coreceptor for HIV-1, is essential for its receptor function and coreceptor activity / [N. Zhou, X. Zhang, X. Fan et al.]. // Virology. - 2003. - №317. - P. 84-94.

78. Cheng X. Venous dilator effect of apelin, an endogenous peptide ligand for the orphan APJ receptor, in conscious rats / X. Cheng, X. C. Cheng, C. C. Pang. // Eur J Pharmacol. - 2003. - №470. - P. 171-175.

79. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility / [I. Szokodi, P. Tavi, G. Foldes et al.]. // Circ Res. - 2002. - №91. - P. 434-440.

80. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism / [K. Tatemoto, K. Takayama, M. X. Zou et al.]. // Regul Pept. - 2001. - №99. - P. 87-92.

81. The relationship between apelin and cardiac parameters in patients on peritoneal dialysis: is there a new cardiac marker? / [S. Karadag, S. Ozturk, M. Gursu et al.]. // BMC Nephrology. - 2014. - №15. - P. 1471-2369.

82. Falcгo-Pires I. Apelin: A novel neurohumoral modulator of the cardiovascular system. Pathophysiologic importance and potential use as a therapeutic target / I. Falcгo-Pires, A. F. Leite-Moreira. // Rev Port Cardiol. - 2005. - №4. - P. 1263-1276.

83. Apelin has in vivo inotropic effects on normal and failing hearts / [M. F. Berry, T. J. Pirolli, V. Jayasankar et al.]. // Circulation. - 2004. - №110. - P. 187-193.

84. Signaling pathways of a structural analogue of apelin involved in myocardial protection againstischemia/reperfusion injury / [O. I. Pisarenko, V. S. Shulzhenko, I. M. Studneva et al.]. // Peptides. - 2015. - №5. - P. 67-76.

85. Correlation between plasma levels of apelin and myocardial hypertrophy in rats and humans: possible target for treatment? / [I. Falcгo-Pires, N. Gonзalves, C. Gavina et al.]. // Expert Opin Ther Targets. - 2010. - №14. - P. 231-241.

86. Post-infarct treatment with apelin-13 improves myocardial function by increasing neovascularization and overexpression of angiogenic growth factors in rats / [Y. Azizi, M. Faghihi, A. Imani et al.]. // Eur J Pharmacol. - 2015. - №15. - P. 101-108.

87. Apelin in acute myocardial infarction and heart failure induced by ischemia / A. M.Tycinska, A. Lisowska, W. J. Musial, B. Sobkowicz. // Clin Chim Acta. - 2012. - №18. - P. 406-410.

88. Apelin receptor expression in ischemic and non- ischemic kidneys and cardiovascular responses to apelin in chronic two-kidney-one-clip hypertension in rats / H. Najafipour, A. Soltani Hekmat, A. A. Nekooian, S. Esmaeili-Mahani. // Regul Pept. - 2012. - №10. - P. 43-50.

89. Myocardial apelin production is reduced in humans with left ventricular systolic dysfunction / [В. Chandrasekaran, P. R. Kalra, J. Donovan et al.]. // J Card Fail. - 2010. - №16. - P. 556-561.

90. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensintype 1 receptor in blood pressure in vivo / [J. Ishida, T. Hashimoto, Y. Hashimoto et al.]. // J Biol Chem. - 2004. - №279. - P. 274-279.

91. Distinct contractile effects of apelin in intact hearts and isolated papillary muscles / [I. Falcгo-Pires, M. Vasconcelos, J. Magalhaes et al.]. // Eur J Heart Failure. - 2005. - №4. - P. 48-49.

92. Kleinz M. J. Emerging roles of apelin in biology and medicine / M. J. Kleinz, A. P. Davenport. // Pharmacol Ther. - 2005. - №107. - P. 198-211.

93. Circulating and cardiac levels of apelin, the novel ligand of the orphan receptor APJ, in patients with heart failure / [G. Foldes, F. Horkay, I. Szokodi et al.]. // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - №308. - P. 480-485.

94. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase / [C. Vickers, P. Hales, V. Kaushik et al.]. // J Biol Chem. - 2002. - №277. - P. 838-843.

95. Hypothalamic actions of apelin on energy metabolism: new insight on glucose homeostasis and metabolic disorders / [C. Knauf, A. Drougard, A. Fournel et al.]. // Horm Metab Res. - 2013. - №45. - P. 928-934.

96. Apelin, a promising target for type 2 diabetes treatment? / I. Castan-Laurell, C. Dray, C. Knauf, O. Kunduzova. // Trends Endocrinol Metab. - 2012. - №23. - P. 234-241.

97. Circulating apelin is increased in patients with type 1 or type 2 diabetes and is associated with better glycaemic control / [M. Habchi, L. Duvillard, V. Cottet et al.]. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2014. - №81. - P. 696-701.

98. Lee D. K. Unravelling the roles of the apelin system: prospective therapeutic applications in heart failure and obesity / D. K. Lee, S. R. George, B. F. O'Dowd. // Trends Pharmacol Sci. - 2006. - №27. - P. 190-194.

99. Bodineau L. Contribution of apelin to water balance, blood glucose control, and cardiovascular functions / L. Bodineau, A. Hus-Citharel, C. Llorens-Cortes. // Ann Endocrinol (Paris). - 2010. - №71. - P. 249-256.

100. Apelin, a potent diuretic neuropeptide counteracting vasopressin actions through inhibition of vasopressin neuron activity and vasopressin release / [N. De Mota, A. Reaux-Le Goazigo, S. El Messari et al.]. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - №101. - P. 464-469.

101. Apelin and New-Onset Diabetes After Transplant in Living Kidney Allograft Recipients / [A. M. Nagib, A. El-Diasty, M. A. El Husseny et al.]. // Exp Clin Transplant. - 2015. - №13. - P. 319-323.

102. Apelin receptors: From signaling to antidiabetic strategy / [C. Chaves-Almagro, I. Castan-Laurell, C. Dray et al.]. // Eur J Pharmacol. - 2015. - №14. - P. 2999-3001.

103. Apelin Enhances Brown Adipogenesis and Browning of White Adipocytes / [A. Than, H. L. He, S. H. Chua et al.]. // J Biol Chem. - 2015. - №290. - P. 679-691.

104. The effects of apelin treatment on a rat model of type 2 diabetes / [R. Akcэlar, S. Turgut, V. Caner et al.]. // Adv Med Sci. - 2015. - №60. - P. 94-100.

105. Evaluation of the relationship between serum apelin levels and vitamin D and mean platelet volume in diabetic patients / [M. Kiskac, M. Zorlu, M. Cakirca et al.]. // Ann Endocrinol (Paris). - 2014. - №75. - P. 200-205.

106. Plasma apelin: A novel biomarker for predicting diabetes / [W. Y. Ma, T. Y. Yu, J. N. Wei et al.]. // Clin Chim Acta. - 2014. - №5. - P. 18-23.

107. Low plasma apelin levels in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus / [G. Erdem, T. Dogru, I. Tasci et al.]. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2008. - №116. - P. 289-292.

108. Circulating apelin levels are associated with cardiometabolic risk factors in women with previous gestational diabetes / [B. Akinci, A. Celtik, S. Tunali et al.]. // Arch Gynecol Obstet. - 2014. - №289. - P. 787-793.

109. Chemerin and apelin are positively correlated with inflammation in obese type 2 diabetic patients / [S. Yu, Y. Zhang, M. Z. Li et al.]. // Chin Med J (Engl). - 2012. - №125. - P. 3440-3444.

110. Apelin, diabetes, and obesity / [I. Castan-Laurell I1, Dray C, Attanй C, C. Dray, C. Attanй et al.]. // Endocrine. - 2011. - №40. - P. 1-9.

111. Apelin serum levels are not associated with early atherosclerosis or fat distribution in young subjects with increased risk for type 2 diabetes / [K. Rittig, U. Hildebrandt, C. Thamer et al.]. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2011. - №119. - P. 358-361.

112. Effects of rosiglitazone and metformin treatment on apelin, visfatin, and ghrelin levels in patients with type 2diabetes mellitus / [N. P. Kadoglou, H. Tsanikidis, A. Kapelouzou et al.]. // Metabolism. - 2010. - №59. - P. 373-379.

113. Changes and relations of circulating visfatin, apelin, and resistin levels in normal, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetic subjects / [L. Li, G. Yang, Q. Li et al.]. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2006. - №114. - P. 544-548.

114. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake / [J. V. Zhang, P. G. Ren, O. Avsian-Kretchmer et al.]. // Science. - 2005. - №310. - P. 996-999.

115. Comment on "Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake" / [N. Chartrel, R. Alvear-Perez, J. Leprince et al.]. // Science. - 2007. - №315. - P. 766-766.

116. Ghrelin and obestatin levels in hypertensive obese patients / W. M.Wang, S. M. Li, F. M. Du, Z. C. Zhu. // Journal of International Medical Research. - 2014. - №42. - P. 1202-1208.

117. Zhang J. V. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake / J. V. Zhang, P. G. Ren, O. Avsian-Kretchmer. // Science. - 2005. - №310. - P. 996-999.

118. Obestatin partially suppresses ghrelin stimulation of appetite in "high-responders" grass carp, Ctenopharyngodon idellus / [X. Yuan, W. Cai, X. F. Liang et al.]. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. - 2015. - №184. - P. 144-149.

119. The effect of obestatin on anxiety-like behaviour in mice / J. Szakбcs, K. Csabafi, N. Liptбk, G. Szabу. // Behav Brain Res. - 2015. - №293. - P. 41-45.

120. Ghrelin and obestatin in human neuroendocrine tumors: expression and effect on obestatin levels after food intake / [M. Grцnberg, A. V. Tsolakis, U. Holmbдck et al.]. // Neuroendocrinology. - 2013. - №97. - P. 291-299.

121. Obestatin: an interesting but controversial gut hormone / [A. Lacquaniti, V. Donato, V. Chirico et al.]. // Ann Nutr Metab. - 2011. - №59. - P. 193-199.

122. Plasma obestatin is lower at fasting and not suppressed by insulin in insulin-resistant humans / [M. Anderwald-Stadler, M. Krebs, M. Promintzer et al.]. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. - №293. - P. E1393-E1398.

123. Plasma obestatin concentrations are negatively correlated with body mass index, insulin resistance index, and plasma leptin concentrations in obesity and anorexia nervosa / [T. Nakahara, T. Harada, D. Yasuhara et al.]. // Biol Psychiatry. - 2008. - №64. - P. 252-255.

124. Obestatin receptor in energy homeostasis and obesity pathogenesis / J. L.Zhang, L. Li, Q. Huang, P. G. Ren. // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2013. - №114. - P. 89-107.

125. In vitro metabolic stability of iodinated obestatin peptides / [B. De Spiegeleer, S. Van Dorpe, V. Vergote et al.]. // Peptides. - 2012. - №33. - P. 272-278.

126. Changes in serum obestatin, preptin and ghrelins in patients with Gestational Diabetes Mellitus / [Y. Baykus, B. Gurates, S. Aydin et al.]. // Clin Biochem. - 2012. - №54. - P. 198-202.

127. Ghrelin and obestatin modulate early atherogenic processes on cells: enhancement of monocyte adhesion and oxidized low-density lipoprotein binding / [E. Kellokoski, A. Kunnari, M. Jokela et al.]. // Metabolism. - 2009. - №58. - P. 1572-1580.

128. The role of obestatin in glucose and lipid metabolism / [E. Gargantini, C. Grande, L. Trovato et al.]. // Horm Metab Res. - 2013. - №45. - P. 1002-1008.

129. Obestatin: its physicochemical characteristics and physiological functions / [S. Q. Tang, Q. Y. Jiang, Y. L. Zhang et al.]. // Peptides. - 2008. - №29. - P. 639-635.

130. Obestatin: a new metabolic player in the pancreas and white adipose tissue / [I. Gesmundo, D. Gallo, E. Favaro et al.]. // IUBMB Life. - 2013. - №65. - P. 976-982.

131. The gastrointestinal peptide obestatin induces vascular relaxation via specific activation of endothelium-dependent NO signalling / [A. J. Agnew, E. Robinson, C. M. McVicar et al.]. // Br J Pharmacol. - 2012. - №166. - P. 327-338.

132. Circulating obestatin is increased in patients with cardiorenal syndrome and positively correlated with vasopressin / [J. B. Shi, Z. F. Guo, X. Zheng et al.]. // Peptides. - 2012. - №38. - P. 377-380.

133. Association of obestatin with blood pressure in the third trimesters of pregnancy / [A. J. Ren, Q. He, J. S. Shi et al.]. // Peptides. - 2009. - №30. - P. 1742-1745.

134. Plasma ghrelin and obestatin levels are increased in spontaneously hypertensive rats / [Z. F. Li, Z. F. Guo, J. Cao et al.]. // Peptides. - 2010. - №31. - P. 297-300.