Эфферентные методы лечения

Медикаментозное лечение эффективно лишь у 15% больных. Ведущим методом лечения при тяжелых формах ОПН является гемодиализ - одно из величайших изобретений 20 века, плод многочисленных стараний химиков, медиков и инженеров. Голландский химик Томас Грэм, основоположник физической химии (в 22 года - профессор), в 1861 году доказал, что благодаря осмосу и диффузии через полупроницаемую мембрану, коллоидно-кристаллоидные растворы очищаются от кристаллоидов. Это явление он назвал диализом. В 1912 году профессор Абель высказал идею, что процесс диализа может быть применен к крови, так как кровь это коллоидно-кристаллоидный раствор. Он же впервые назвал "Искусственной почкой" аппарат, позволяющий удалять из крови определенные вещества. В 1924 Георгом Хаасом была предпринята первая попытка провести диализ у человека. Затем были долгие годы поисков медиков, инженеров, химиков и в 1943 году врачом Кольфом и инженером Берком был изобретен аппарат "Искусственная почка", пригодный для лечения больных. В течение первого года было лечено 15 больных, один из которых выжил, это был мужчина с сульфаниламидной ОПН. С тех пор гемодиализ стал применяться в ряде стран Европы и Америки. До начала 60-х годов гемодиализ использовался в основном для лечения ОПН, так как многократное подключение больного к аппарату было невозможно из-за отсутствия надежного сосудистого доступа. 1960 год стал поворотным в истории гемодиализа. Скрибнер изобрел шунт, а F.Кill создал пластинчатый диализатор, прообраз современного.

Обычно показания к выполнению ГД появляются спустя 1-3 суток анурии. Исключением является развитие ятрогенной гипергидратации при проведении неадекватной инфузионной терапии, а также бурное нарастание гиперкалиемии. Проведение ранних или профилактических ГД не является целесообразным (оправдано лишь при отравлении диализо-выводимыми). Неоправданный ГД может усугубить повреждение канальцев за счет снижения почечной перфузии. Кроме того, при ГД выводятся стимуляторы секреции, что поддерживает олигурию и удлиняет период выздоровления.

Клинико-биохимическими критериями, обусловливающими необходимость применения гемодиализа, являются:

1. Гипергидратация, проявляющаяся периферическими отеками, альвеолярным или интерстициальным отеком легких при ЦВД более 120 мм вод.ст.; отеком мозга;

2. Гиперкалиемия более 7 ммоль/л с соответствующими изменениями на ЭКГ;

3. Нарушение сознания - заторможенность, энцефалопатия, кома.

4. Диспептические расстройства - тошнота, рвота, динамическая кишечная непроходимость.

5. Уровень мочевины плазмы более 40 ммоль/л, креатинина выше 0,8 ммоль/л (однако, уровни уремических токсинов не могут быть единственным методов определения показаний к почечно-заместительной терапии).

Однако условия для выполнения гемодиализа не всегда благоприятны.

Являясь экстракорпоральным методом, он оказывает отрицательное воздействие на гемодинамику. Кроме того, может явиться причиной геморрагических осложнений. Не может обеспечить длительный или постоянный детоксикационный эффект. В настоящее время альтернативой классическому ГД является гемофильтрация (ГФ). По эффективности удаления мочевины, креатинина и калия ГФ уступает гемодиализу. Преимуществом ГФ является более широкий спектр удаляемых токсинов у больных с гнойно-септическими осложнениями (медиаторы воспаления, цитокины и др.). Дегидратация достигается удалением не только внеклеточной, но и внутриклеточной жидкости, что принципиально при лечении отека мозга. Суть метода заключается в удалении токсинов различной молекулярной массы через гемофильтр с высоко проницаемой мембраной путем конвекции, то есть за счет выведения в большом количестве ультрафильтрата (до 25-100 л за процедуру). Потери выводимой жидкости восполняются сбалансированными стерильными полиионными растворами.

Наиболее эффективным методом детоксикации и коррекции гомеостаза при лечении ОПН является гемодиафильтрация (ГДФ), которая объединяет преимущества ГД и ГФ. Одновременно происходит 2 процесса: диффузия низкомолекулярных веществ в диализирующий раствор и конвекционный перенос воды и, растворенных в ней токсинов через высокопроницаемую мембрану. По эффективности удаления воды, низко- и среднемолекулярных токсинов ГДФ превосходит ГД. Опасна возможностью развития обратной фильтрации нестерильного диализата в кровь. Один из наиболее дорогих методов. В настоящее время в мире широко пропагандируется использование продленных методов заместительной почечной терапии (ГД, ГФ, ГДФ), которые выполняются непрерывно на протяжении всего периода олигоанурии (в течение 12-36 часов). При этом обеспечивается постоянное удаление мочевины, креатинина, электролитов, воды без резких колебаний этих показателей. Не происходит также значительных перепадов показателей гемодинамики. Однако существует необходимость пролонгированной антикоагуляции и риск кровотечений; показан постоянный специализированный контроль. Кроме того, многочисленные исследования постоянных методов заместительной терапии и их влияния на исход ОПН показали, что наиболее эффективными методиками являются не длительные и не короткие (интермиттирующие) процедуры, а полупродолженные, продолжительность 6-12 часов. Рациональное использование гемодиализа и других эфферентных методов лечения в условиях специализированных центров создает условия для улучшения прогноза у этой тяжелой категории больных.

10. Острая печеночная недостаточность

Острая печеночная недостаточность (ОПеН) - симптомокомплекс, характеризующийся нарушением одной или многих функций печени вследствие острого повреждения ее паренхимы.

Этиология

К факторам, способствующим возникновению острой печеночной недостаточности относятся:

Гепатотоксические вещества. К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и способным вызывать поражения печени, относятся промышленные яды, пестициды, некоторые пищевые добавки, красители, химические вещества, используемые в быту. Избирательной гепатотоксичностью обладают продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор и фосфорорганические пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения.

Лекарственные препараты. Средства для наркоза (фторотан), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, бруфен, парацетамол), синтетические антидиабетические препараты (бигуаниды, сульфаниламиды), противотуберкулезные (ПАСК, пиразинамид), противопротозойные (акрихин, хингамин) препараты, антибиотики ( тетрациклин, макролиды - эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики (фуросемид), антикоагулянты непрямого действия (фенилин).

Микроорганизмы. Механизм действия микроорганизмов на печеночную ткань различный. Так вирус Herpes лизирует гепатоциты в фазу репликации; возбудитель гепатита В вызывает в гепатоцитах цитотоксические и иммунные реакции. Простейшие (печеночная, ланцетовидная, сибирская двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит. При гибели печеночной двуустки выделяются гемолитические вещества.

Перфузионные нарушения. Нарушение печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. Причиной локальных нарушений печеночного кровообращения могут быть расстройства кровотока в системах печеночной артерии , печеночной вены и в синусах (тромбозы, эмболии, коарктации, спастический или объмный процесс в брюшной полости, цирроз или карцинома печени).

Патогенез

Альтерация гепатоцитов проявляется в виде дегенерации и некроза, развивающихся в условиях гипоксии, активации процессов ПОЛ, мобилизации внутриклеточных протеолитических ферментов. Гепатотоксический эффект различных веществ определяется их сродством к рецепторному аппарату гепатоцита. Биологический фильтр печени - печеночные макрофаги (клетки Купфера) элиминируют из крови эндотоксины или вирусы и, таким образом, предохраняют гепатоциты от повреждения. Дегенеративные изменения гепатоцитов следует рассматривать как их повреждение, проявляющееся функциональными и морфологическими расстройствами. Морфологически наблюдается набухание клеток, уменьшение числа внутриклеточных органелл, диллятация цистерн эндоплазматического ретикулума, нарастающая дегрануляция цитоплазмы, уплотнение структуры органелл. Необратимое нарушение целостности клеток (некроз) в зависимости от свойств гепатотоксических веществ, может быть очагового или диффузного характера. При продолжительных или повторных повреждениях печеночной паренхимы регенераторные способности гепатоцитов резко снижаются. При ограниченном повреждении определенной зоны выявляется перивенозный или перипортальный очаг некроза. Диффузные некрозы клинически проявляются нарушением функции печени, в первую очередь расстройствами обмена веществ (снижение способности к синтезу факторов свертывания крови, альбуминов, холинэстеразы и др.), падением активности реакций биологического трансформирования (переаминирование, трансаминирование и пр.). Выведение веществ через желчный шунт блокировано. Важнейшими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении и гипоксии являются нарушения активности ферментативных систем мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением детоксикационной функции печени, снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях, повышенная лизосомальная активность, накопление нейтральных липидов, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава вследствие повреждения транспортных систем мембран, изменение активности внутриклеточных мессенджеров. В основе изменений ферментативной активности гепатоцитов лежит резкое возрастание концентрации Са2+ цитоплазмы.

При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из - за снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного бислоя. Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав мембран.

Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы сопровождаются снижением белково-синтетической функции гепатоцитов в результате угнетения каталитической активности мембраносвязанных ферментов и ферментативной активности субклеточных структур. Снижение белково-синтетической функции печени имеет следующие проявления:

1)Гипоальбуминемия, вследствие которой развивается гипоонкия, сопровождающаяся периферическими отеками, асцитом, гипотонией. Поскольку альбумины выполняют в организме антитоксическую (связывают метаболиты и ксенобиотики) и транспортную (связываясь с жирами, предотвращают возможность жировой эмболии, связываясь с билирубином, лишают его токсических свойств) функции, то токсичность эндо и экзотоксинов при гипоальбуминемии проявляется даже при их минимальной концентрации в плазме.

Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому так же может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).

Снижение продукции транспортных белков (трансферрина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина - ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.)

Печень играет центральную роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов. Среди них особенно важны: превращение галактозы в глюкозу, превращение фруктозы в глюкозу, синтез и распад гликогена, глюконеогенез. Таким образом, можно выделить следующие причины гипогликемии при печеночной недостаточности: угнетение глюконеогенеза всей печенью из-за снижения числа функционально интактных гепатоцитов; падение содержания гликогена в печени; угнетение реакции гепатоцитов на эффект глюкагона как стимулятора глюконеогенеза; рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью.

При повреждении гепатоцитов синтез фофолипидов в них угнетается и накапливаются нейтральные липиды, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание триглицеридов может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно-восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток. При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие. Роль желчных кислот в обмене холестерина значительна, поэтому различные нарушения метаболизма желчных кислот сопровождаются серьезными нарушениями обмена холестерина.

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов - одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени - необходимое условие ее нормального функционирования. В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови. По локализации наиболее специфичными ферментами для печени являются:

Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза,сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);

Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа);

Лизосомальные (кислые гидролазы - кислая фосфатаза, арилсульфатаза, -глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, -глюкуронидаза, рибонуклеаза,);

Микросомальные (глюкозо - 6 -фосфатаза );

Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);

Эндоплазматические (ферменты детоксикации и конъюгации).

Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются маркерами повреждения.

Клиника

Выделяют 4 основных патологических синдрома поражения печени

Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза характерны: повышение активности в крови ферментов - индикаторов цитолиза и печеночно - клеточных некрозов - АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ - 4 и ЛДГ- 5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина В12 и железа.

Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 - нуклеотидазы; гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, бета - липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.

Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных проб печени, оценивающих поглотительно - экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени. Он включает:

а) печеночную (продукционную) гиперазотемию - повышение уровня сывороточного аммиака, фенолов, индикана, ароматических аминокислот, ( фенилаланина, тирозина, триптофана);

б) недостаточность синтетической функции печени - снижение уровня альбуминов, прокоагулянтов (II, V, VII факторов свертывания крови), протромбина, холестерина, падение активности холинэстеразы в сыворотке крови.

Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Для этого синдрома характерно: повышением уровня гамма - и бетаглобулинов, а также общего белка сыворотки крови; иммуноглобулинов А, G, М; появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).

Симптомы течения острой печеночной недостаточности зависят от характера поражения печени, остроты течения процесса.

В 1 стадию клинические симптомы отсутствуют, однако снижается толерантность организма к алкоголю и другим токсическим воздействиям.

Для II стадии характерны клинические симптомы: немотивированная слабость, снижение трудоспособности, диспепсические расстройства, появление и прогрессирование желтухи, геморрагического диатеза, асцита, иногда гипопротеинемических отеков. Лабораторные исследования показывают значительные отклонения от нормы многих или всех печеночных проб; снижено содержание в крови альбумина, протромбина, фибриногена, холестерина. Обычно увеличено содержание в крови аминотрансфераз, особенно аланинаминотрансферазы, часто отмечается анемия. Степень нарушения функции печени можно определить также методом радиоизотопной гепатографии.

В III стадии наблюдаются глубокие нарушения обмена веществ в организме, дистрофические явления не только в печени, но и в других органах (ЦНС, почках и т. д.); при хронических заболеваниях печени выражена кахексия. Появляются признаки приближающейся печеночной комы.

Кома печеночная. В развитии печеночной комы выделяют стадии прекомы, угрожающей комы и собственно кому. Различают также печеночно-клеточную (эндогенную) кому, возникающую вследствие массивного некроза паренхимы, портокавальную (обходную, шунтовую, экзогенную), обусловленную существенным исключением печени из обменных процессов вследствие наличия выраженных портокавальных анастомозов, и смешанную кому, встречающуюся главным образом при циррозах печени.

В прекоматозный период обычно отмечается прогрессирующая анорексия, тошнота, уменьшение размеров печени, нарастание желтухи, гипербилирубинемия, увеличение содержания желчных кислот в крови. По шкале Глазго пациенты набирают 13-15 баллов.

В дальнейшем нарастают нервно-психические нарушения, замедление мышления, депрессия, иногда и некоторая эйфория. Характерна неустойчивость настроения, раздражительность; нарушается память, расстраивается сон. На ЭЭГ регистрируются медленные дельта-и тетаволны. Повышаются сухожильные рефлексы, характерен мелкий тремор конечностей. Развивается азотемия. Под влиянием активной терапии больные могут выйти из этого состояния, но чаще при тяжелых необратимых изменениях печени наступает кома. Степень нарушения сознания по Глазго может быть оценена в 10-12 баллов.

В период комы возможно возбуждение, которое затем сменяется угнетением (ступор) и прогрессирующим нарушением сознания вплоть до полной потери его. Развиваются менингеальные явления, патологические рефлексы, двигательное беспокойство, судороги. Нарушается дыхание (типа Куссмауля, Чейна-Стокса); пульс-малый, аритмичный; имеет место гипотермия тела. Лицо больного осунувшееся, конечности холодные, изо рта, а также от кожи исходит характерный сладковатый печеночный запах, усиливаются геморрагические явления (кожные кровоизлияния, кровотечения из носа, десен, варикознорасширенных вен пищевода и т. д.). Повышается уровень остаточного азота и аммиака в сыворотке крови, имеют место гипокалиемия и нередко гипонатриемия, метаболический ацидоз. В терминальной фазе кривая ЭЭГ уплощается. В эту стадию по Глазго пациенты набирают не более 8-9 баллов.

Интенсивная терапия

Мероприятия интенсивной терапии при печеночнрой недостаточности должны начинаться как можно раньше и включают в себя несколько направлений.

Санация кишечника. Очищение толстой кишки преследует цель удаления азотсодержащих субстанций, особенно важного в случаях желудочно-кишечного кровотечения, пищевой перегрузки белком и запора. Эффективно применение высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении, вплоть до слепой. В качестве растворов применяются натриево-ацетатный буфер (рН 4,5) или лактулоза (300 мл на 700 мл воды). Пероральные слабительные при выраженной печеночной энцефалопатии лучше вводить через назогастральный зонд. Инфузия 1000 мл 10%-ного раствора маннитола в течение 60-90 минут, вызывая осмотическую диарею, обеспечивает практически полную элиминацию кишечного содержимого на протяжении последующих 3-4 часов. В случае желудочно-кишечного кровотечения маннитол следует вводить через зонд до выделения чистого раствора из прямой кишки. Помимо маннитола могут применяться 20-30-процентный сульфат магния (50-100 мл), а также комплексный раствор, состоящий из гидрокарбоната натрия, хлорида натрия, хлорида калия, сульфата натрия и полиэтиленгликоля.

Инфузионно-трансфузионная терапия. Дезинтоксикационные растворы включают как коллоидные (Рефортан, ХАЕС, Реамберин и др.) так и кристаллоидные (физ. р-р, раствор глюкозы, Ионостерил, р-р Рингера и др). Объем и частота введения этих препаратов определяются тяжестью состояния больного. Растворы глюкозы лучше комбинировать с препаратами калия и инсулином. При энцефалопатии вводят поляризующую смесь (3,7 г калия хлорида и 12 ЕД инсулина на 1 л 5% раствора глюкозы), способствующую коррекции электролитного состава крови. Энергетический состав восстанавливают за счет введения 20% раствора глюкозы с инсулином.

Коррекция ацидоза осуществляется 5% раствором гидрокарбоната натрия (150-250 мл). Для борьбы с алкалозом показано введение желатиноля (250-500 мл), аскорбиновой кислоты, панангина, препаратов калия.

Коррекцию гемостаза (снижение синтеза прокоагулянтов) осуществляют введением свежезамороженной плазмы. При развитии геморрагического синдрома используют большие дозы ингибиторов протеолиза (апротинин в дозе 100 000 ЕД в сутки или гордокс 500 000 ЕД внутривенно капельно), ингибиторы фибронолиза (5% раствор аминокапроновой кислоты - 100 мл внутривенно 3-4 раза в сутки); кроме того, назначают ангиопротектор этамзилат (12,5% растовр - 4-6 мл в сутки).

Аминокислоты с разветвленной цепью (АКРЦ). Хотя аминокислотный дисбаланс рассматривается в качестве одного из патогенетических факторов ПеН, корреляции между соотношением ароматических аминокислот и АКРЦ, с одной стороны, и выраженностью печеночной энцефалопатии, с другой, не обнаружено. Вероятно, положительный клинический эффект инфузий АКРЦ обусловлен уменьшением белкового катаболизма в печени и мышцах, а также улучшением обменных процессов в головном мозге. Следует учитывать, что АКРЦ являются важным источником белка для больных с ПЭ, которым требуется ограничение пищевого белка. Рекомендуемая дозировка - 0,3 г/кг/сут.

Антибиотики назначаются с целью подавления аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры. В последние годы предпочтение отдается ципрофлоксацину, метронидазол и ванкомицину. Рассматривая возможность назначения антибиотиков больным с ПеН, важно учитывать не только их побочное действие, но и соотношение стоимость/эффективность. Можно констатировать, что терапевтическая ниша антибиотиков при ПеН представлена двумя группами пациентов: нуждающимися в усилении действия лактулозы и не переносящими стандартную терапию.

Гепатопротекторы. Из медикаментозного лечения наиболее часто используются мембраностабилизирующие препараты - эссенциальные фосфолипиды (ЭФ), S-аденозилметионин, урсодезоксихолевая кислота. Применение ЭФ, в частности препарата Эссенциале, основано на свойствах фосфатидилхолина восстанавливать нормальный метаболизм клетки за счет нормализации структурно-функциональной целости клеточных мембран гепатоцитов. До недавнего времени наиболее широко использовался препарат эссенциале, который содержит природные ненасыщенные жирные кислоты, полученные из бобов сои, в комплексе с витаминами. Наличие витаминов в составе Эссенциале ограничивало возможность достижения клинического эффекта, так как резко лимитировало суточную дозу "эссенциальных фосфолипидов" и не позволяло принимать Эссенциале длительным курсом в связи с угрозой развития состояния гипервитаминоза. Эссенциале Н не имеет в своем составе витаминов, а содержит чистые эссенциальные фосфолипиды и поэтому лишена отрицательных свойств эссенциале. 5-аденозилметионин (Гептрал) - природное вещество, которое входит в состав различных тканей организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов. Другой актуальный аспект применения гептрала связан с его антихолестатическим и антидепрессорным действием. Поэтому препарат особенно показан состояниях, сопровождающихся холестазом и депрессивными расстройствами. Гептрал вначале назначают парентерально по 5-10 мл (400-800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10-14 дней, о затем по 400-800 мг (1-2 таблетки) 2 раза в день. Урсодезоксихолевая кислота используется в лечении алкогольного гепатита и алкогольного цирроза печени, особенно при наличии холестаза. Положительный эффект этой тритичной желчной кислоты связан с тем, что при повышении ее концентрации в гепатоцитах и желчи блокируется отрицательное действие токсичных желчных кислот (холевой, хенодезоксихолевой, литохолевой).

Кортикостероиды применяются только у больных с тяжелой формой печеночной недостаточности, имеющих энцефалопатию, при отсутствии сопутствующей инфекции и желудочно-кишечного кровотечения. Можно рекомендовать пероральный прием 40 мг преднизолона со снижением дозы в последующие 4-6 недели лечения больных с тяжелым алкогольным гепатитом, которые соответствуют указанным критериям. Отношение к глюкокортикоидам при ПеН остается неоднозначным. Данные мета-анализа 13 рандомизированных контролируемых исследований указывают на достоверное повышение непосредственной выживаемости больных тяжелым острым алкогольным гепатитом. Стандартный курс составляет 40 мг преднизолона или 32 мг метилпреднизолона per os в день в течение 4 недель. При назначении преднизолона необходим тщательный мониторинг пациента в связи с повышенным риском инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений, гипергликемии и почечной недостаточности.

Энтеросорбция. Это достаточно давний метод выведения токсических агентов через желудочно-кишечный тракт, заключающийся в экстракции токсинов из крови через желудочно-кишечный тракт путем их адсорбции. С этой целью в медицине используются активированный уголь, Полифепан, Энтеросгель и другие препараты.

Лактулоза (дюфалак). Уже много лет лактулоза рассматривается в качестве средства выбора для лечения и профилактики ПеН. Представляя собой невсасывающийся дисахарид (1,4-b-галактозид-фруктоза), лактулоза снижает внутрикишечный рН, препятствует размножению бактерий-аммониепродуцентов, всасыванию аммиака и аминосодержащих соединений, расщеплению глутамина в слизистой кишки. Лактулоза назначается 2-3 раза в сутки. В качестве простого, но надежного критерия ее эффективности рассматривается увеличение частоты стула до 2-3 раз в сутки. Наступление этого эффекта отражает снижение рН толстой кишки < 6,0. Лактулоза (дюфалак) - средство для длительной терапии и может применяться неограниченное время у всех пациентов с любой формой и стадией ПеН.

Диета. Лечение включает полноценную диету. В рандомизированных испытаниях у больных с адекватной и сбалансированной квотой белка отмечались более высокие показатели уровня альбумина в сыворотке крови, менее выраженная энцефалопатия и более быстрое улучшение общего самочувствия.

Промежуточные метаболиты цикла мочевины. К этой группе относятся орнитин-аспартат, орнитин-a-кетоглутарат и аргинин-малат. Механизмы действия этих соединений представлены включением в орнитиновый цикл в качестве субстратов и стимуляцией активности ферментов орнитинового цикла. Получивший наибольшее распространение орнитин-аспартат выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии, так и в форме гранулята для перорального приема. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение 20-30 г препарата в течение 7-14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9-18 г в сутки.

Антагонисты бензодиазепинов. Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга позволило рекомендовать в качестве терапевтического средства при печеночной энцефалопатии антагонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как флумазенил. В клинических исследованиях показано положительное влияние флумазенила на симптомы печеночной энцефалопатии, но эффект его кратковременный (при внутривенном введении менее 4 ч), неполный и непостоянный.

Экстракорпоральные методы детоксикации. Для лечения ПеН применяются и методы экстракорпорального выведения токсических продуктов из организма путем их извлечения непосредственно из крови (гемосорбция, плазмаферез).

Гемосорбция (ГС) - метод, основанный на перфузии крови через угольные или синтетические сорбенты. При ПеН, сорбционная детоксикация крови, плазмы эффективно выводит метаболиты средней и крупной молекулярной массы, гиброфобные, жирорастворимые и протеинсвязанные токсические комплексы. Масса молекул, обусловливающих токсичность при ПН колеблется от 300 до 5000. По данным литературы, при ПН наиболее выраженный лечебный эффект с благоприятным исходом отмечен при проведении ранней ГС, и, наоборот, в поздние сроки проведения операции, при тяжелой гепатоцеребральной недостаточности наступает лишь временное улучшение состояния больных, и большинство из них, в конечном итоге, погибают. Такие же результаты получены и при лечении молниеносной формы ПН. Положительный эффект ГС при печеночной коме связан со значительным удалением из крови связанных аминокислот, фенолов и жирных кислот; желчные кислоты сорбируются в слабой степени, а билирубин выводится из крови мало. Для селективного выведения его показано применение ионообменных смол, так ионообменная смола анионит НСО - адсорбирует билирубин на 95%. Выведение лишь билирубина или аммиака не может решить проблему лечения ПН, только выведение группы веществ с различной молекулярной массой (желчные кислоты, фенолы, индол, жирные кислоты, меркаптаны) может обеспечить благоприятный исход заболевания. При отсутствии селективности выведения метаболитов внутрь сорбента через его транспортные поры проникают и фиксируются на его поверхности самые различные вещества: ферменты, витамины, гормоны (альдостерон, инсулин, тироксин, трийодтиронин). Поэтому, несмотря на создание оптимального варианта сорбента, детоксикация обычно сопровождается нарушением гомеостаза. В процессе ГС сорбируются и травмируются и форменные элементы крови, главным образом лейкоциты и тромбоциты, в меньшей степени эритроциты и лимфоциты, количество которых соответственно снижается на выходе из колонки с сорбентом.

Метод плазмафереза заключается в удалении (аферезе) из кровотока определенного количества плазмы после предварительного разделения крови на жидкую часть и форменные элементы, с возвращением в сосудистое русло последних. Именно в плазме содержится наибольшее количество токсинов, которые не выводятся при печеночной недостаточности. Поэтому, при удалении ее большого количества у больного пациента происходит резкое снижение концентрации токических агентов в организме, что облегчает работу жизненно-важных органов и может привести к восстановлению нормального функционирования органов естественной детоксикации. Однако следует помнить, что плазмаферез является не совсем безобидной процедурой, так как в процессе его проведения могут повреждаться форменные элементы крови ввиду центрифугирования крови, а также изменяться иммунный статус в результате резкого снижения иммуноглобулинов и факторов клеточного иммунитета. Однако, в случае тяжелой ПеН плазмаферез может явиться одной из единственных жизнеспасающих методик.

Трансплантация печени - метод выбора при терминальных стадиях ее поражения. Каких-либо общих критериев для отбора больных нет. В каждом случае вопрос следует решать индивидуально. Считается, что 20% трансплантации печени приходится на больных с алкогольным циррозом печени. Выживаемость в группе больных, подвергшихся трансплантации, составляет 70% и более в течение года. Трансплантация является эффективной мерой для фульминантной печеночной недостаточности, где консервативная терапия вряд ли окажется эффективной. Ввиду возможных летальных осложнений во время трансплантации необходима ранняя консультация в центре трансплантации как для оценки прогноза, так и для подбора доноров.

11. Сепсис

Интенсивная терапия сепсиса

В настоящее время сепсис продолжает оставаться одной из наиболее важных общебиологических проблем. Сформировавшееся еще в начале прошлого столетия представление о сепсисе в последние два десятилетия претерпело серьезные изменения На сегодняшний день сепсис определяют как системную реакцию на инфекцию. А центре внимания врача находится не возбудитель, а вызванная бактериальным токсином избыточная воспалительная реакция организма. В связи с этим принципиально изменился и подход к лечению сепсиса. В Германии смертность от сепсиса за год составляет свыше 75 000 случаев (равна таковой от инфаркта миокарда). В целом в Европе ежегодно регистрируется до 500 000 случаев сепсиса - один на тысячу госпитализируемых. Примерно такие же ситуации в США. Летальность при сепсисе остается очень высокой, достигая 50% случаев. Смертность у больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Наиболее высокая летальность, достигающая 80-90%, описывается в группах пациентов с полиорганной недостаточностью. После проведения многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования включившего 14364 пациента в 28 ОРИТ Европы, Израиля и Канады выяснено, что на пациентов с сепсисом приходится 17,4% от группы больных прошедших этап интенсивного лечения причем 63,2% из них явилось осложнением госпитальной инфекции. В результате тщательных эпидемиологических исследований завершенных в 2003 году в странах Европы (EPISEPSIS) и Австралии (ANZICS), эксперты пришли к заключению, что частота сепсиса в индустриально развитых странах составляет 50-100 случаев на 100000 населения.

Доказано, что в группе микробиологически верифицированных инфекций самая высокая летальность обусловлена грамотрицательными бактериями и грибами. Однако, микробиологическое подтверждение возможно менее чем в половине случаев сепсиса, а установление спектра возбудителей и их резистентности невозможно совсем или растянуто по времени. Поэтому, лечебная тактика инфекционных поражений, особенно в начале лечения, основывается на клинически проявляющихся синдромах.

Проблема заключается еще и в том, что вплоть до сегодняшнего дня отсутствует единое определение сепсиса. Общим является только наличие очага инфекции. Понятия септицемии, бактериемии и сепсиса нередко используют как взаимозаменяемые. Бактериемию часто путают с септицемией, т. е. обнаружение возбудителей в гемокультуре одновременно с симптомами сепсиса. В результате подобного некритического использования понятий возможна недооценка частоты возникновения сепсиса, так как более чем в половине всех случаев сепсиса возбудители в крови вообще не обнаруживают.

Даже микробиологический спектр сепсиса изучен недостаточно. Недостаточно эффективна также терапия сепсиса, сопровождающаяся летальностью более 40 %. Высокая летальность зависит, по крайней мере частично, от микробиологических триггеров, таких как эндотоксины грамотрицательных бактерий, вызывающих активацию каскада цитокинов с повреждающим функциональным действием. Увеличилось количество случаев сепсиса возникающего в результате активации "оппортунистической" микрофлоры. Стало очевидным, что проблема лечения сепсиса не решается только с помощью антибактериальной терапии. Поэтому в связи с таким представлением о патогенезе сепсиса возник вопрос: может ли нейтрализация токсинов и/или модуляция воспалительных реакций, антицитокиновыми препаратами или с помощью иммуноглобулинов, по возможности снизить летальность при сепсисе.

Произошедшее в последние годы существенное изменение трактовки этиопатогенеза сепсиса, господствующее с начала ХХ века до недавнего времени, затронуло также и его терапию.

Понятие сепсиса

Классическое определение сепсиса было разработано еще в начале хх века. Тогда сепсис представляли как наличие в организме очага инфекции, из которого в кровяное русло попадают патогенные возбудители. В результате этого вторжения и возникают проявления болезни. Это классическое определение сепсиса, от которого отдельные исследователи не отказались и сегодня, оказалось малополезным для эффективного клинического применения.

Пытаясь максимально минимизировать существующие противоречия в понимании патогенеза сепсиса, обозначить различающиеся по тяжести клинического течения его формы, консенсусная конференция общества критической медицины и торакальных врачей (США) предложила схему, представленную в табл. 1. Согласно решению конференции определение сепсиса основывается только на клинических критериях и не требует обязательного обнаружения возбудителей в гемокультуре. Сепсис воспринимается как системная реакции на инфекцию. Он выражается в виде тахикардии, тахипноэ, изменения температуры и лейкоцитоза или лейкоцитопении. Тяжелый сепсис (или септический синдром) имеется тогда, когда сепсис отягощается признаками дисфункции органов, такими как лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемия или изменение сознания. Септический шок определяют как тяжелый сепсис, сочетающийся с рефрактерной к инфузионной терапии гипотонией.

Напоминающая бактериальный сепсис картина может возникнуть и без наличия первичной микробной инфекции. В этих случаях возникает идентичная картина болезни и ее течения как вследствие микробной инфекции, так и в результате первично-неинфекционных причин, таких как травма ,ожоги, панкреатит или интоксикация. Если в определении иметь ввиду неинфекционные причины, то этот синдром предлагается обозначить как синдром системного воспалительного ответа (SIRS) (см. таблицу 1). В качестве связующего звена между микробным сепсисом и немикробным SIRS, (systemic inflammatory response syndrome) предположительно может явиться феномен транслокации бактерий и эндотоксина из кишечника вследствие ишемии кишечника в ходе общего воспалительного процесса. Каждое определение сепсиса только весьма ограниченно отражает многообразие клинической реальности. Поэтому и предлагаемое американскими врачами определение сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока не может полностью охватить широкий спектр всех клинических симптомов и всех изменений лабораторных показателей при сепсисе. Но все же это важный шаг к общему клиническому пониманию сепсиса, дающий нам возможность двигаться дальше в сторону решения этой важной проблемы в практическом и теоретическом направлениях.

Таблица 1. Определение сепсиса согласно конференции по консенсусу ACCP/SCCM

Патофизиология сепсиса

Таким образом, в основе понимания патофизиологии сепсиса сегодня находится не возбудитель, а вызванная бактериальным токсином чрезмерная воспалительная реакция организма. В настоящее время полагают, что именно гипервоспалительная реакция иммунной системы способствует развитию септического шока и поражению органов (легкие, печень, почки, сердце).

Как правило, инфекция может проявляться тогда, когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма, как кожа или слизистые оболочки. Токсические бактериальные продукты попадают в циркуляцию после чего активируют системные защитные механизмы. К которым относятся система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты крови: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К таким медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли - ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота (табл. 2). Гипервоспалительная реакция организма (SIRS) может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток, нарушению перфузии и в итоге к шоку, полиорганной недостаточности и смерти. Провоспалительные цитокины играют защитную роль, поскольку обеспечивают рекрутирование в очаг инфекции дополнительное количество эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов), стимулируют их фагоцитарную, бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует элиминации патогена. Эффективность этого процесса определяется его адекватностью.

Следует отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов рационально проявляется тогда, когда эти медиаторы работают локально, в очаге воспаления, однако их системная продукция совсем не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета. Напротив, избыточная и генерализованная продукция провоспалительных цитокинов приводит к развитию бактериально-токсического шока и органных дисфункций, что может явиться причиной летального исхода на ранних этапах септического процесса (табл.3).

Для избежания избыточных проявлений системного воспаления вслед за SIRS в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. Для обозначения данного состояния R. Bone в 1996 г. предложил использовать акроним CARS, или синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory anti-inflammatory response syndrome) (рис. 1).CARS

При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. При чрезмерной выраженности или пролонгированном течении, CARS вызывает развитие глубокой иммунодепрессии, что обычно клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокомиальной микрофлоры, нарушением процессов репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход.

Основой патогенеза сепсиса является запуск цитокинового каскада, который включает с одной стороны провоспалительные цитокины, а с другой - противовоспалительные медиаторы. Баланс между этими двумя разнонаправленными по действию группами во многом определяет характер течения и исход сепсиса. В связи с этим управление цитокиновым балансом можно рассматривать в настоящее время, как новую мишень терапевтических воздействий при лечении гнойно - септических заболеваний. Совершенно очевидно, что противовоспалительная, например, антицитокиновая терапия оправдана только в случае крайней выраженности системного воспалительного ответа, а при несбалансированном течении CARS показано применение препаратов с противоспалительной активностью, среди которых наиболее перспективным представляется использование Th 1 - цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, или ИЛ-2, ИФН-гамма). Как известно, цитокины этой группы наряду с усилением неспецифических механизмов противоинфекционной защиты, эффективно стимулируют развитие специфического иммунного ответа и активируют репарагивные процессы в поврежденных тканях. Кроме того, являясь функционально активными иммунорегуляторными факторами, цитокины не требуют значительного интервала времени для реализации своего эффекта, что чрезвычайно важно при оказании неотложной медицинской помощи.

Значение эндотоксина при сепсисе

Примерно почти в половине случаев, в которых удается микробиологически выделить возбудителя при сепсисе, вызывающие его микроорганизмы оказываются грамотрицательными бактериями. Чаще всего это E. Coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Seratia spp., Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp.

При грамотрицательном возбудителе сепсиса, , центральную патогенетическую роль триггера, играет бактериальный эндотоксин (липополисахарид - ЛПС).

Бактериальный эндотоксин является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Эндотоксины отдельных видов грамотрицательных бактерий, хотя и различны в деталях, но имеют общую структуру: антигенные сахаридные цепи привязаны к гидрофобному липиду А, который и обладает собственно повреждающим действием. Общая структура и ее локализация на стенке бактериальной клетки приводит к тому, что эндотоксин распознается иммунной системой. Распознавание антигена является одновременно также фактором запуска каскада медиаторов и высвобождения проявляющих повреждающее действие цитокинов.

Эндотоксин высвобождается в процессе гибели микроорганизмов, вызванной антибиотиками, комплементом или фагоцитозом. В эксперименте на морских свинках было показано, что индуцированное гентамицином высвобождение эндотоксина отрицательным образом сказывается на сердечном выбросе и давлении в легочной артерии. Аналогичным образом терапия антибиотиками индуцировала в модели на кроликах при грамотрицательном менингите подъем эндотоксина в ликворе и ассоциативное увеличение церебрального отека.

Огромным резервуаром эндотоксина является кишечник. Предполагается, что разрушение барьера слизистой желудочно-кишечного тракта может без бактериемии привести к эндотоксинемии.

В условиях гипоперфузии слизистой кишечника, нарушения пищеварения, инфекции или абдоминальных хирургических вмешательств эндотоксин может проникать в систему кровообращения и одновременно с транслокацией бактерий кишечника. Правда в настоящее время этот процесс не представляется таким однозначным и требует дальнейшего изучения.

Эндотоксинемия и грамотрицательная бактериемия осложняют течение основного заболевания, усиливают эффекты экзотоксинов, обусловливают полиорганную недостаточность. Эндотоксин связывается при посредстве ЛПС-связывающего протеина с CD-14-рецепторами макрофагов и полиморфноядерных гранулоцитов, являясь триггером ответственной реакции хозяина на нагрузку - эндотоксином. От этого решающим образом зависит, будет ли возбудитель элиминирован или реакция окажет повреждающее действие на организм-хозяин, вплоть до формирования полиорганной недостаточности. Клинически эта реакция проявляется как сепсис.

Возможности диагностики. Совершенно очевидно, что определение в крови эндотоксина может свидетельствовать о генерализации инфекционного процесса. Используемый для этого самый чувствительный метод - это лимулюс амебоцитный лизатный тест (ЛАЛ - тест).Он основывается на открытии того, что у рачка Limulus polyphemus инъекция грамотрицательных бактерий ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Исследования показали, что свертывание гемолимфы обусловливает один компонент бактерии - эндотоксин. Чтобы вызвать этот эффект, достаточно 1 пг очищенного эндотоксина. Нужные для активации процессов свертывания факторы можно найти в гранулах, имеющихся в специализированных кровяных клетках рачка Limulus polyphemus - амебоцитах. С применением лизата этих клеток разработан простой тест свертывания для измерения количества эндотоксина. Присутствие эндотоксина вызывает каскадную реакцию в клетках, в которой участвуют три протеазы. Эта реакция активизирует энзим, который расщепляет клеточный протеин на 3 полипептидные цепочки, 2 из этих цепочек отвечают за гелирование лимфы. Этот процесс полностью аналогичен человеческому каскаду свертывания. В лаборатории содержание эндотоксина определяется фотометрически, добавляя к энзиму хромогенный субстрат, в качестве которого используют связанный с дипептидом n-нитроанилин. Цветная реакция происходит, если энзим отщепляет фрагмент n-нитроанилина.

Показано, что определяемые очень низкие концентрации эндотоксина порядка 10 пг/мл в плазме могут свидетельствовать о грамотрицательном сепсисе. Результаты исследований показали, что наличие и уровень эндотоксинемии коррелируют с клиническим исходом. Исследователи полагают, что этот тест можно использовать при сепсисе для оценки прогноза. Выявлено, что начальные концентрации в плазме < 25, 25 - 700, 700 - 10 000 пг/мл и > 10 000 пг/мл кореллируют соответственно с летальностью 0, 14, 27 и 86 %. При этом титр эндотоксина более 700 пг/мл статистически достоверно соответствует развитию шока.

Однако ,ряд фактов осложняет интерпретацию концентрации эндотоксина в плазме. Различные грамотрицательные бактерии имеют неодинаковое количество ЛПС и высвобождают различные количества эндотоксина в результате отторжения фрагментов клеточной мембраны во время фазы роста. Последняя особенность четко обозначена у менингококковых штаммов. Кроме того, эндотоксины различных грамотрицательных бактерий имеют различную активность по отношению к тесту, что не всегда коррелирует с биологическим действием. Это означает, что абсолютные концентрации не всегда точно отражают степени тяжести грамотрицательного сепсиса. Обнаружение концентраций эндотоксина в плазме может быть использовано для ранней индикации развития сепсиса. Отрицательный результат не исключает, что эндотоксины и медиаторы уже оказали свое действие и в крови больше не обнаруживаются. Часто эндотоксин при самом тяжелом сепсисе обнаруживается в циркуляторном русле только в течение короткого времени.