Реаниматология и интенсивная терапия

Диализирующий раствор - один из важнейших компонентов программного гемодиализа, при помощи которого происходит очищение крови от уремических токсинов через полупроницаемую мембрану диализатора. В его состав входят натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид и буферное основание (концентрация в зависимости от выбранной навески солей). Приготовление и циркуляция данного раствора в диализаторе осуществляется и контролируется автоматически современными аппаратами "искусственная почка".

Проведение сеанса очищения крови методом гемодиализа требует наличие доступа к системе кровообращения больного, смысл которого состоит в получении достаточного объема крови (у взрослого от 100 до 400 мл/мин) для прохождения через диализатор и возврата в организм. Чем больше крови пройдет очищение в диализаторе, тем эффективнее гемодиализ. Существуют временные и постоянные сосудистые доступы для обеспечения программного гемодиализа. Основным временным доступом является катетеризация магистральных вен специальными одно- или двухпросветными катетерами, обеспечивающими забор крови и возврат ее после очищения в диализаторе. Наиболее распространена методика установки катетеров в подключичные вены по методу Сельдингера. Используется катетеризация бедренных вен и внутренней яремной вены. Последняя методика имеет существенные преимущества, поскольку реже ведет к стенозированию сосудов и обеспечивает высокий уровень кровотока. Существуют и так называемые перманентные катетеры для длительной диализотерапии. Они применяются в случаях рецидивирующего тромбоза артерио-венозных фистул, при низком артериальном давлении у пациента, при малом калибре периферических сосудов, препятствующих формированию постоянных доступов для гемодиализа. Отличительной особенностью перманентных катетеров является наличие на их поверхности дакроновых манжеток, которые располагаются в подкожном туннеле, прочно фиксируя катетер и препятствуя инфицированию его ложа. Артерио-венозные фистулы для программного гемодиализа - основной вид сосудистого доступа для подключения аппаратов "искусственная почка". Принцип, заложенный в основу функционирования артерио-венозных соустий сосудов на конечностях, состоит в создании постоянного сброса крови из артерии в вену, что препятствует тромбообразованию и дает возможность регулярного и высокообъемного получения крови для очищения в аппарате "искусственная почка".

Средняя продолжительность сеанса гемодиализа составляет 4 часа. В основном, процедуры "острого" гемодиализа проводятся ежедневно до момента восстановления почечной функции, а хронического - по единой в мире методике - 3 раза в неделю по 4 часа. Сеанс гемодиализа представляет собой сложную процедуру очищения крови вне организма, которая может сопровождаться рядом осложнений, наиболее частыми из которых являются: артериальная гипотензия (20-30%), артериальная гипертензия (10-15%), судороги (5-20%), тошнота и рвота (5-15%), головная боль (5-8%), боли за грудиной (2-5%), кожный зуд (3-5%), лихорадка и озноб (1%). Поэтому, его проведение должно осуществляться специально подготовленным медицинским персоналом.

Гемофильтрация / гемодиафильтрация

Чем выше молекулярная масса уремических токсинов, тем хуже они удаляются из крови через полупроницаемую мембрану low-flux путем обычной диффузии. Накопление этих токсинов со временем вызывает у пациентов, получающих обычный программный гемодиализ, ряд специфических осложнений, в конечном итоге снижающих выживаемость. Гораздо лучше происходит их выведение путем конвекции через высокопроницаемую мембрану high flux - перенос с большими объемами жидкости (до 20-30 л за процедуру). Естественно, что для обеспечения безопасности процедуры требуется аналогичный объем замещающего электролитного раствора, поддерживающего нормальный ОЦК и центральную гемодинамику благодаря стабильной концентрации натрия. На данном принципе основаны конвекционные методы вне почечного очищения крови - гемофильтрация и гемодиафильтрация.

При гемофильтрации диализирующий раствор не используется. В гемофильтре под действием трансмембранного давления, создаваемого насосом крови или дополнительным насосом в диализирующем контуре происходит образование и удаление фильтрата крови с содержащимися в нем токсинами и избытком электролитов. Замещающий раствор (субституат) вводится из специальных пластиковых емкостей или непосредственно из блоков аппарата в артериальную магистраль кровопроводящего контура (предилюция), либо в венозную (постдилюция) магистраль. Разница между объемом фильтрата и объемом замещения определяется исходя из наличия избыточной жидкости у пациента (цель ультрафильтрации). Данным методом хорошо удаляются среднемолекулярные токсины, но низкомолекулярные хуже, чем при обычном гемодиализе. Исходя из этого, был предложен метод гемодиафильтрации, при котором к вышеописанному методу прибавляется циркуляция диализирующего раствора, обеспечивающая процесс диффузии. Устройство является технически более сложным, но эффективность лечения повышается значительно. В обоих случаях требуется большое количество стерильного замещающего раствора, что существенно удорожает процедуру. Поэтому некоторые модели аппаратов "искусственная почка" имеют дополнительные блоки, предназначенные для приготовления замещающего раствора из обычных концентратов солей и химически чистой воды. Перед поступлением их в систему кровообращения производится очистка путем прохождения субституата через мембранные фильтры. Этот метод получил название "замещение on line".

В конце 90-х гг. в мире завоевали популярность методы продленной почечно-заместительной терапии (CRRT) (гемофильтрации / гемодиафильтрации), основанные на том, что процедура проводится не 4 часа, а растягивается по времени на 12-36 часов и выполняется на низкой скорости кровотока и потока диализирующего раствора. В 1997 году Silvester W. провел анализ литературы по применения длительных методик почечно-заместительной терапии при сепсисе, которые указывали на их эффективность в извлечении из крови медиаторов воспаления (факторы комплемента, цитокины) в результате диффузии, конвекции через мембрану и адсорбции. На эффективность этих методик в лечении тяжелого сепса, острых отравлений, острой почечной недостаточности другой этиологии указывают в настоящие время публикации итальянских, автсралийских, американских, бельгийских и других ученых. Однако, в 2002 году Kellum J.A. et al. провел мета-анализ сравнительной эффективности традиционного 4-х часового гемодиализа и длительного, который включал в себя 1400 пациентов, обследованных в 13 различных медицинских центрах в период с 1977 по 1998 гг., в котором не получено никакой разницы. Однако, после тщательного сопоставления результатов этого мета-анализа было сделано заключение, что именно после проведения длительных методик было отмечено снижение летальности пациентов. Проспективное исследование (1995-2004 гг.) французских ученых Page B., Vieillard-Baron A. et al. (2005) показало высокую эффективность продленной гемодиафильтрации в лечении сепсис-ассоциированной полиорганной недостаточности. Сегодня, исследователи, занимающиеся проблемой выбора метода гемодиализа во всем мире пришли к заключению об отсутствии необходимости применения длительных методик (продолжительностью 24-48 часов), ввиду крайнего неудобства использования последних и дороговизны метода, а "подобрались" к так называемым SLEDD методикам (Sustained Low-Efficiency Daily Diafiltration) - поддерживающим низкопоточным ежедневным диафильтрациям, дительностью 6-8 часов, которые оказались гораздо дешевле и удобнее в использовании.

Перитонеальный диализ

Перитонеальный диализ - один из методов почечно-заместительной терапии, принцип которого заключается в интракорпоральном очищении крови от уремических токсинов при помощи брюшины, выполняющей роль полупроницаемой мембраны. Через поры брюшины в диализирующий раствор, введенный в брюшную полость, поступают низко- и среднемолекулярные токсины, а также избыток воды из крови больного. Для длительного жизнеобеспечения лиц с терминальной стадией ХПН требуется регулярная (несколько раз в сутки) замена диализирующего раствора в брюшной полости, которая, при использовании данного метода, производится самим больным в амбулаторных условиях, в связи с чем метод получил название - постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД).

ПАПД является альтернативой программному гемодиализу и главным показанием к нему является наступление терминальной стадии ХПН со всеми ее проявлениями.

Перитонеальный диализ показан:

- больным с ОПН (преимещественно маленькие дети в силу трудности создания у них сосудистого доступа для гемодиализа);

- больным с терминальной стадией ХПН, у которых по тем или иным причинам невозможно создание постоянного сосудистого доступа для программного гемодиализа;

- больным с ХПН, имеющих тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых создание артерио-венозного сброса приведет к дополнительной нагрузке на сердце;

- пациентам с терминальной ХПН или ОПН, имеющим геморрагические осложнения, у которых использование антикоагулянтов во время гемодиализа способно создать угрозу профузных кровотечений;

- больным с ХПН с тяжелыми аллергическими реакциями на контакт с синтетическими диализными мембранами;

- больным с ХПН, желающим вести более активный образ жизни, которому препятствует привязанность к аппаратуре для гемодиализа.

Противопоказаниями к перитонеальному диализу являются:

- наличие спаек в брюшной полости, препятствующих равномерному распределению диализирующего раствора по всей брюшине;

- гепато-, сплено-, нефромегалия, ограничивающие поверхность брюшины и уменьшающие роль ее как полупроницаемой мембраны;

- документированные низкие транспортные характеристики перитонеальной мембраны;

- наличие гнойных поражений кожи на передней брюшной стенке;

Процесс удаления растворимых уремических токсинов из крови в диализирующий раствор, находящийся в брюшной полости, происходит вследствие диффузионного механизма, основанного на концентрационном градиенте. Чем выше концентрационный градиент вещества, тем быстрее происходит его диффузия. На скорость диффузии влияют молекулярная масса вещества и проницаемость брюшины. Ультрафильтрация (УФ) является механизмом выведения жидкости при ПАПД. Существует две основные движущие силы УФ - осмотический градиент и гидростатическое давление. В случае перитонеального диализа основная роль отводится осмотическому градиенту, в то время как при гемодиализе использован гидростатический градиент. Осмотическая УФ при перитонеальном диализе осуществляется добавлением в диализат значительных количеств декстрозы. Расчеты и многолетний эмпирический опыт показали, что 4-кратный режим смены раствора с примерно одинаковыми промежутками времени у больных с массой тела не более 75 кг способен обеспечить адекватное удаление токсинов и длительно сохранять жизнь больных. Как "классический" вариант можно рассматривать использование трех контейнеров с изоосмолярным раствором и одного - с гиперосмолярным. При этом следует помнить, что время нахождения гиперосмолярного раствора в брюшной полости следует уменьшать на 1,5-2 часа по сравнению с изоосмолярным, что связывается с резорбцией глюкозы в кровь и повышением ее осмолярности, сопровождающейся обратной фильтрацией жидкости из брюшной полости. Перитонеальные катетеры для перитонеального диализа всех типов должны обеспечивать хороший дренаж брюшной полости, т.е. высокую скорость для залива и слива диализирующего раствора. Они должны быть плотно фиксированы в подкожном туннеле (герметичность) и иметь систему защиты от проникновения инфекции вдоль катетера в брюшную полость. Катетеры для периотонеального диализа изготовлены из силикона или полиуретана, имеют на своей наружной поверхности одну или две дакроновые манжеты (муфты), которые быстро прорастают соединительной тканью и, фиксируя катетер, создают механический барьер для патогенных микроорганизмов. Дистальный (рабочий) отдел катетеров, опускаемый в полость малого таза, может быть прямым, изогнутым или в виде горизонтального диска с множеством мелких боковых отверстий для дренажа брюшной полости. Наиболее распространены катетеры Ореопулоса-Циллермана и Тенкхоффа. Катетеры имплантируются в полость брюшины (лапаротомически или лапароскопически). Наружная часть катетера выводится на кожу через контрапертуру.

Одноразовый комплект для проведения перитонеального диализа, включающий контейнеры (пустой и с раствором) и магистрали, упаковывается в плотный пластиковый пакет, обеспечивающий стерильность и защиту содержимого от механических повреждений. На нем должна представляться информация о типе диализирующего раствора, его объеме и сроках хранения.

К осложнениям перитонеального диализа относятся:

1. Перитониты. Перитонит при ПАПД - это воспалительная реакция брюшины на попадание микроорганизмов в брюшную полость, которое происходит, чаще всего, в моменты смены раствора и открытия просвета брюшного катетера. Благодаря развитию техники для ПАПД частота перитонита в среднем составляет один эпизод на 12-18 месяцев на больного. Особенностью перитонита при ПАПД является то, что даже небольшое количество бактерий быстро распространяется по брюшине и вызывает реакцию воспаления. В тоже время, в отличие от хирургических перитонитов, при этом нет субстратов для удаления или ушивания дефектов кишечника и перитониты при перитонеальном диализе лечатся консервативными мероприятиями. Лечение перитонита при ПАПД складывается из ряда мероприятий: промывание брюшной полости; гепаринотерапия; антимикробная терапия, иногда фибринолитическая терапия;

2. Примерно пятая часть перитонитов связана с инфицированием подкожной клетчатки вдоль катетера и, особенно, у места выхода катетера на поверхность передней брюшной стенки. Инфекция места выхода чаще всего ассоциируется со St. aureus или грамотрицательными микроорганизмами. Лечение зависит от того, имеется ли только покраснение или покраснение сочетается с гнойным отделяемым. В первом случае достаточно местной терапии гипертоническими повязками (10% хлорид натрия), перекисью водорода или антисептическими мазями. При отсутствии эффекта требуется хирургическое вмешательство - вскрытие канала, сбривание (удаление) наружной манжеты или удаление катетера.

Гемосорбция (гемоперфузия)

Гемосорбция - метод детоксикации, основанный на выведении из крови больного токсичных субстанций путем перфузии через адсорбенты в экстракорпоральном контуре.

Технически метрод гемосорбции гораздо проще, в сравнении с гемодиализом или гемодиафильтрации и для своего осуществления требует лишь роликовый насос, стерильную разовую систему для гемосорбции и тот или иной гемосорбент и антикоагуляньт (гепарин или низкомолекулярный гепарин (Фраксипарин, Клексан).

Основными показаниями для проведения гемосорбции являются:

- острые отравления снотворными медикаментами, хлор- и фосфорорганическими соединениями, алкалоидами, салицилатами, тяжелыми металлами, амитриптилином;

- тяжелые эндотоксикозы хирургического и терапевтического генеза (сепсис);

- абстинентный синдром при наркомании и алкоголизме;

- острая или хроническая печеночная недостаточность любой этиологии.

- тяжелые генерализованные формы инфекционных заболеваний (брюшной тиф, вирусный гепатит, дифтерия и др.);

Уже несколько десятилетий для удаления различных токсинов и ядов из крови пациентов использовали самые различные сорбенты на основе углей и ионообменных смол. Однако, учитывая отрицательные свойства этих сорбентов (микроэмболизация сосудов частичками углей, разрушение эритроцитов, увеличение воспалительной реакции организма и др.). В последнее десятилетие и у этого метода наступил ренессанс и многие клиницисты возвратились или начали применять самые различные, уже новые, селективные сорбенты. В 2000 году один из лидеров интенсивной терапии в Европе Claudio Ronco указал на важность и целесообразность применения гемосорбентов при сепсисе. Первые публикации по клиническому применению сорбента на основе Полимиксина В появились в 1994 году. Японские ученые Aoki H. и Kodama M. указали на эффективность этого сорбента в лечении сепсиса с полиорганной недостаточностью. Белорусскими исследователями доказана эффективность отечественного селективного гемосорбента "Овосорб" в лечении тяжелых панкреатитов и перитонитов в результате адсорбции из крови протеаз, выброс в кровь которых повышается в сотни раз при указанных патологических процессах. В 2003 году в отделении очищения крови одного из медицинских центров г. Токио на большом клиническом материале (около 30000 пациентов) были получены позитивные результаты применения сорбента Toraymyxin (содержащего полимиксин В) для элиминации эндотоксина при сепсисе и септическом шоке. При этом, отмечается улучшение гемодинамических параметров, общего состояния пациентов и снижение воспаления, а также улучшение тканевой оксигенации у исследуемых пациентов. Эффективность применения полимиксина В в качестве гемосорбента обсудил и Ronco C. (2005). Он сообщил, что в литературе есть двоякие мнения о необходимости его использования, однако, большинство авторов все же указывают на необходимость его применения при сепсисе. Winchester J.F. et al. (2004) показал эффективность применения сорбентов для извлечения из крови интерлейкинов, комплемента, бета-2-микроглобулина, лептина, как селективных сорбентов при длительном течении многих хронических заболеваниях. Эффективность селективного иммуноадсорбента scFvs, связывающего 2-микроглобулин показана Diniels C.M. et al. (2005) у пациентов с диализ-ассоциированным амилоидозом. В литературе имеются данные и об эффективности плазмосорбции и лимфосорбции, однако из-за трудоемкости этих методов, последние используются нечасто. Таким образом, абсоютно ясно, что использование гемоперфузии для лечения многих патологических процессов в организме абсолютно оправдано, в случае применения селективных сорбентов. Угольные гемосорбенты и ионообменные смолы из-за своих неизбирательных свойств относительно токсинов, а также возможных осложнений применяются намного реже.

Плазмаферез, плазмофильтрация

В последнее десятилетие метод плазмафереза (ПФ) (или плазмообмена) нашел широкое применение в общей клинической практике во всех областях медицины. К помощи плазмафереза прибегают для уменьшения в плазме концентрации белков, липидов, гормонов, токсинов, антигенов, антител, иммунных комплексов. Его действие направлено на:

1) Быстрое удаление содержащихся в крови токсичных веществ (в этом случае ПФ является решающим методом для удаления клинически значимого фактора с последующим обратным развитием патологического процесса. Например: отравление грибами, когда плазмоферез может предотвратить наступление смертельных осложнений;

2) Быстрое уменьшение содержащихся в крови патологических факторов или клеток как первичная терапия основного заболевания.

3) Удаление остаточных факторов в случаях, когда заболевание контролируется или прогрессирование его остановлено, но остается риск развития осложнений из-за циркулирующих в крови патологических субстанций.

Stegmayr B.G. указал, что плазмаферез может повысить выживаемость пациентов с сепсисом до 75%. Reeves J.H. также указал, что эффективность плазмафереза высока (по данным многочисленных неконтролируемых исследований) и увеличивает выживаемость пациентов до 70%.

На современном этапе ПФ или плазмофильтрация стал одним из ведущих методов экстракорпорального оздоровления, нормализации гомеостаза организма человека. Во время ПФ может быть удалено до 50-90% циркулируемого фактора (клеток или ингредиент плазмы) за 2-6 часов проведения процедуры.

Показаниями к проведению плазмафереза являются: сепсис (перитониты, эндометриты, пневмонии и др.); острые отравления; острая и хроническая печеночная недостаточность; миастения; гестозы беременных; системные заболевания соединительной ткани в фазе их дебюта; заболевания крови (дисгаммаглобуленемия, гипервискозный синдром, иммунные и аутоиммунные заболевания); токсикодермии; тиреотоксикозы; синдром отторжения трансплантата; псориаз; бронхиальная астма; резус-сансибилизация и сенсибилизация по системе АВО и другие заболевания.

К противопоказаниям относят: гипопротеинемия (о. белок менее 55 г/л), выраженные анемии, продолжающиеся кровотечения.

Существует 2 разновидности плазмафереза - центрифужный и мембранный (полазмафильтрация). При наиболее часто используемом центрифужном методе после пункции одной из центральных или периферических вен кровь пациента забирается с помощью специального аппарата в систему, где посредством центрифуги разделяется на плазму и форменные элементы. Последние реинфузируются обратно в организм пациента. Забранная от больного плазма удаляется. Применение мембранно-фильтрационных технологий плазмафереза основано на использовании специальных плазмафильтров, через которые пропускают кровь с помощью обычных роликовых насосов. Плазмафильтры отделяют плазму от крови и просеивают ее через мембрану, выводя из организма. Форменные же элементы из фильтра возвращаются обратно пациенту. В процессе восполнения удаленной плазмы следует учитывать не только объем и темп эксфузии, но и помнить о необходимости мониторинга онкотического и электролитного балансов. Для замещения выведенной плазмы желательно использовать сбалансированные электролиты, растворы глюкозы, а также препараты альбумина и свежезамороженную плазму. Темп и объем инфузии этих препаратов определяется в каждом конкретном случае индивидуально и зависит как от исходного состояния вводно-электролитного и белкового обмена, так и от методических особенностей плазмафереза.

К сожалению, метод не является селективным и не позволяет удалять из организма именно те компоненты, которые вызывают или поддерживают болезнь. Поэтому, вместе с плазмой из организма удаляются многие другие молекулы, часть из которых призвана подавлять обострение заболеваний или поддерживать нормальный обмен веществ. Поэтому, метод часто требует заместительной терапии белковыми и другими препаратами.

На сегодняшний день помимо традиционного плазмафереза используется и цитаферез - метод экстракорпоральной гемокоррекции, основанный на выведении определенных клеточных компонентов крови больного и замене их компонентами, препаратами крови и (или) кровезаменителями. Различают следующие варианты цитафереза: эритро-цитаферез, тромбоцитаферез, лимфоцитаферез, гранулоцитаферез, стемаферез (выведение стволовых клеток крови). Как правило цитаферез дополняет специфические эффекты действия плазмафереза.

Экстракорпоральная поддержка печени

Одной из наиболее новых методик экстракорпорального очищения крови стала методика экстракорпоральной поддержки печени (ЭПП), которая, собственно, совмещает несколько способов ЭОК - плазмаадсорбцию и гемодиализ. Причем в клинических центрах мира используют 2 ее разновидности - это систему MARS (Teraclin-Gambro, Германия) и Prometheus (Fresenius, Германия).

Первый метод был назван описательным термином "Система возвратной молекулярной адсорбции", или сокращенно в английской аббревиатуре MARS. Новый метод комбинированного использования пролонгированной гемодиафильтрации и адсорбции резко расширяет возможности консервативной помощи пациентам с печёночной недостаточностью. В ходе процедуры удается достигнуть выведения связанных альбумином токсинов параллельно с удалением водорастворимых токсинов. Ключевым моментом технологии MARS является перенос через высокопроницаемую диализную мембрану токсинов, имеющих сродство с альбумином из крови на акцептор. Акцептором выступает донорский человеческий альбумин, циркулирующий в замкнутом контуре. Водорастворимые низкомолекулярные вещества удаляются по градиенту концентрации как при диализе. Для быстрого восстановления акцепторной способности раствор донорского человеческого альбумина, проходя по замкнутому контуру, подвергается гемодиализу, карбоперфузии и перфузии через ионообменную смолу. Таким образом, альбуминовый контур циркуляции состоит из следующих компонентов: высокопроницаемый модифицированный диализатор с полиамидной мембраной, патрон с активированным углем, патрон с ионообменной смолой, низкопроницаемый диализатор с полисульфоновой мембраной. В отличии от гемодиализа, который имеет только два контура - крови пациента и диализной жидкости, и который выводит только водо-растворимые вещества, при процедуре по технологии MARS имеется 3 контура: крови пациента, диализной жидкости, альбуминовый контур.

Контур системы MARS

Через промежуточный альбуминовый контур и происходит опосредованное, т.е. вне прямого контакта с кровью, выведение как водорастворимых, так и белково-связанных токсинов. При формировании окончательной концепции метода и целей его клинического применения была проведена большая теоретическая и экспериментальная работа. Позитивные результаты применения системы MARS были установлены в контролируемом, проспективном, рандомизированном исследовании и сообщены Ash S.R. в 2002 году. Автор указал на эффективное снижение в плазме билирубина, аммиака, креатинина и IL-1 после проведения MARS-терапии. Об эффективности MARS-терапии в комбинации с продленной вено-венозной гемодиафильтрацией, в элиминации билирубина, указывали Chawla L.S. et al. (2005). Высокая стоимость одной процедуры MARS - терапии (до 5000$) ограничивает широкое использование методики.

Принципиальным отличием методики Prometheus является отсутствие в контуре циркуляции донорского альбумина, а наличие специальных фильтров, которые очищают собственный альбумин пациента от токсинов. Вследствие этого, "очищенный" альбумин больного вновь идет в контур циркуляции для извлечения патологических токинов из крови. Такая техническая особенность удешевляет стоимость процедуры до 2500$. Проспективное клиническое исследование экстракорпоральой поддержки печени с помощью Prometheus было оценено на 10 пациентах с гепато-ренальным синдромом Rifai K. et al. (2005). Авторами показано отсутствие осложнений от проведенных процедур, а также снижение уремических показателей, билирубина и коррекции кислотно-основного состояния крови. Бельгийским исследователем Evenepoel P. В 2005 году у 9 пациентов с острой и хронической печеночной недостаточностью исследованы детоксицирующие свойства системы Prometheus. Авторы также отметили значительное уменьшение уровней мочевины, креатинина, билирубина, однако указали на то, что после проведения процедуры имеет место незначительное снижение альбумина. Stadlbauer V. et al. (2006) оценивали эффективность MARS и Prometheus на 8 пациентах с острой печеночной недостаточностью. Исследование имело перекрестный дизайн и все пациенты были рандомизированы. В общей сложности больным было проведено 34 процедуры, в результате которых выяснилось, что ни одна из процедур не смогла уменьшить аномально высокий уровень цитокинов в плазме (IL-6, IL-8, IL-10, TNF-) до нормальных значений. Однако, преимущественная элиминация IL-6 (в сравнении с IL-10) была возможна при использовании технологии MARS, а IL-10 - при применении Prometheus.

Сегодня существует еще одна процедура экстракорпоральной поддержки печени, которая находится в стадии экспериментальных исследований и относится к методам генной инженерии. Это - ELAD-терапия, судь которой заключается в пропускании крови больного человека через картридж с живыми гепатоцитами, выращенными генно-инженерным путем.

Магнитная обработка крови

Наружно магнитные поля используются для лечения целого ряда заболеваний. Так, установлены положительные эффекты их влияний при лечении гипертонической болезни, ревматоидного артрита, ишемической болезни сердца и головного мозга, распространенного атеросклероза, туберкулеза. В гинекологии магнитотерапия нашла свое применение при лечении дисфункциональных маточных кровотечений, эндометрита и субинволюции матки после родов и кесарева сечения, воспалительных заболеваний органов малого таза. В урологической практике с помощью локальной магнитотерапий удалось достичь хороших результатов в лечении хронического калькулезного пиелонефрита, хронического простатита, атонии мочевого пузыря. Метод также успешно применяется при лечении импотенции, мигрени и головной боли бессоннице, экземе и псориазе.

Магнитные поля в реаниматологии при лечении критических состояний применяются относительно недавно. Применение магнитных полей в интенсивной терапии было связано с появлением методики прямого воздействия магнитного поля на кровь - экстракорпоральной аутогемомагнитотерапии или магнитной обработки крови (МОК). С этой целью используются аппараты магнитного воздействия на крови самых различных производителей (ООО "Интерспок", Беларусь-Германия и другие). Процедура МОК осуществляется с помощью аппарата путем 30-минутного воздействия импульсного магнитного поля низкой частоты (60-150 Гц, модулированного частотой 10 Гц; индукция магнитного поля - 150 мТл) на кровь, взятую самотеком из центральной вены с ее последующей реинфузией в вену. Объем облучаемой крови может составлять 3-6 мл/кг массы тела больного.

Отмечены положительные качества применения методики в терапии острых отравлений. Так, сочетанное использование МОК и гемосорбции влияет на ускорение элиминации из организма фенотиазинов, бензодиазепинов, а также ускоряет темп их выведения с мочой. Омагничивание крови в течение 30-60 минут снижает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Это сопровождается значительным улучшением гемодинамики - среднего артериального давления, ударного и минутного объема кровообращения, что особенно выражено в процессе последующих сеансов гемосорбции. Предполагают, что улучшение гемореологии, наиболее свойственное МОК, обесчепечивает усиленный приток ядов из тканей в кровь, что облегчает их выведение с мочой. Кроме этого, повышение текучести крови увеличивает площадь контакта форменных элементов и фиксированных на их поверхности токсичных веществ с поверхностью сорбента. Благодаря эффектам гемомагнитотерапии, проведенной до гемосорбции, почти вдвое повышается элиминация средних молекул в период гемоперфузии. Выполненная до гемосорбции МОК позволяет достичь значительно меньшей травматизации форменных элементов крови в процессе ее гемоперфузии через сорбент. МОК, нормализуя фагоцитарную активность нейтрофилов возможно вызывает их функциональную модификацию: воздействует на выработку цитокинов; повышает экспрессию +CD3 и +CD8 лимфоцитов; угнетает адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов и снижает активность свёртывающей системы крови; улучшает деформируемость эритроцитов (повышается способность к деформации в потоке) нормализуя таким образом реологические свойства крови; повышает резистентность эритроцитов к повреждающим воздействиям. Таким образом, МОК оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию обладает противовоспалительным и анальгетическим потенциалом (посредством модулирующего влияния на фагоцитарную активность нейтрофилов выработку медиаторов воспаления в том числе и эндогенных пирогенов восстановление локального кровотока). Кроме того, литературные данные указывают и на положительные эффекты МОК, проявляющиеся в удлинении сроков переносимости смертельной гипоксии при воздействии магнитного поля на кровь, что является результатом увеличения кислородной емкости крови. При этом, наблюдается повышение парциального напряжения кислорода в артериальной крови и уровня оксигемоглобина. Доказано, что при дыхании кислородом омагничивание сопровождается связыванием дополнительного О2, приводя к ускорению выведения СО2. Методика сегодня используется и в комплексном лечнии сепсиса, осложненного респираторным дистресс-синдромом взрослых, нормализуя кислородтранспортную функцию крови за счет повышения сатурации крови, парциального напряжения кислорода, уровня оксигемоглобина, а тем самым удлинить сроки переносимости гипоксии. Уменьшается степень артериовенозного шунтирования восстанавливается питание тканей нормализуется диффузия кислорода. Установлено также выраженное защитное действие магнитного поля на эритроциты заключающееся в нормализации исходно сниженной резистентности эритроцитов к повреждающим воздействиям например при циркуляции крови в контуре аппарата искусственного кровообращения. Противопоказаниями к проведению МОК являются: геморрагические гемостазиопатии кровотечения любой этиологии и высокий риск геморрагического синдрома хроническая недостаточность кровообращения IIб-III степени злокачественные новообразования и онкогематологические заболевания беременность активный туберкулез. МОК отличается хорошей переносимостью не сопровождается неприятными субъективными ощущениями. Улучшение клинической картины происходит, как правило, после третьей процедуры и проведение более пяти процедур не рекомендуется ввиду стабилизации к этому времени большинства исследуемых показателей.

Гемоперфузия через ксеноорганы

Наряду с традиционными гемосорбентами в советские времена популярность получил метод "временного или кратковременного органозамещения", осуществляемое путём экстракорпорального подключения ксеногенных органов и/или тканей к общему кровотоку пациента. Суть разработки исследуемых способов была связана с кратковременным (10-45 минут) подключением аутентичных ксеногенных органов или их фрагментов (почка, печень, селезёнка и пр.) от животных (свинья) к человеку, страдающему тяжёлой хронической или острой органной недостаточностью (почечной, печёночной, лёгочной, сердечной) и не поддающихся традиционным способам лечения (медикаментозная терапия, трансфузии, традиционная гемосорбция, гемодиализ и др.). Предпринимались также попытки профилактики и лечения полиорганной недостаточности при сепсисе, печеночной недостаточности, острых отравлениях.

Гемоперфузия через ксеноселезенку. Этот метод является наиболее изученным и разработанным методом экстракорпоральной детоксикации. Известно, что селезенка является источником большого количества биологически-активных веществ. Клетки этого органа вырабатывают опсонины (тафтсин, фибронектин и др.), большой комплекс цитокинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-б, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-гамма) и, другие пептиды, которые являются регуляторами иммунной системы организма. Учитывая это обстоятельство в 1968 году G. Fine была предложена методика экстракорпоральной ксеноспленоперфузии у пациентов с шоком, рефрактерным к интенсивной терапии. Практически всегда для проведения этого мероприятия детоксикации используют селезенку свиньи. Наиболее распространенным способом гемоперфузии через ксеноселезенку стала гемоперфузия через ее пласты. В этом случае вместо целостного органа применяют пласты (срезы) толщиной 3-4 мм, которыми заполняют стандартный массообменник для гемосорбции. Этим устраняется неблагоприятный феномен депонирования крови в селезенке и блок оттока из нее. Кроме того, использование срезов позволяет увеличить площадь контакта ткани селезенки с кровью больного и в то же время сохранить активными важнейшие структуры этого органа. Эффект от использования процедуры проявлялся в виде значительного улучшения биохимических параметров и свертывающей системы крови, что обеспечивало "положительные" и "значительно положительные" результаты лечения у большого процента больных в виде снижения активности индикаторов цитолитического, холестатического и мезенхимально-воспалительного процессов. Клиницисты отмечали позитивное влияние метода на течение перитонита, тяжелого сепсиса, не поддающегося лечению традиционными методами. В итоге, исследователи пришли к заключению, что применение ксеноспленоперфузии должно иметь место в тех ситуациях, когда другие методы экстракорпоральной детоксикации или консервативных способов интенсивной терапии не приносят желаемого эффекта. Однако, несмотря на все вышеперечисленные позитивные эффекты от применения ксеноселезенки, в последнее десятилетие интерес к применению этого метода заметно иссяк. Помимо технических трудностей, связанных с забором органа, одной из предпосылок к этому стал созданный в 1990 г. в НИИ травматологии и искусственных органов (г. Москва) препарат из ткани селезенки, обладающий иммунокоррегирующими свойствами эффективного, стерильного и длительно хранящегося. Препарат получил название Спленопид. Спленопид активирует клеточный и гуморальный иммунитет, обеспечивая повышение специфической и неспецифической резистентности организма и может вводиться внутримышечно или подкожно. Гемоперфузия через плаценту. В клинической практике для борьбы с эндогенной интоксикацией у больных с гнойно-септическими заболеваниями широко начали использовать гемоплацентосорбцию. После проведения первого сеанса гемоплацентосорбции на следующий день наблюдалось улучшение общего состояния, существенное уменьшение симптомов эндогенной интоксикации (тахикардии, тахипноэ, признаков токсической энцефалопатии и температуры), восстановление моторики кишечника и улучшение показателей периферической и центральной гемодинамики. Наряду с этим, происходило выравнивание соотношения Т/В лимфоцитов, что снижало нагрузку на клеточное звено иммунитета. Следует отметить и о повышении лимфоцитарно-нейтрофильного индекса, свидетельствующего об уменьшении явлении иммуносупресии. Одновременно исследователи отметили положительную динамику со стороны общего билирубина, остаточного азота и мочевины, доказывающего снижение эндотоксикоза и восстановление функции печени и почек. Гемоперфузия через печень. Применение ксеногепатоперфузии оказалось эффективным в лечении печеночной недостаточности, возникшей на фоне тяжелого течения вирусных гепатитов, цирроза печени, острой печеночной интоксикации различного генеза, гепатоцеребральной дистрофии, что нашло отражение в работах исследователей из НИИ трансплантологии и искусственных органов (г. Москва). Особый интерес представляют результаты работ по использованию для экстракорпорального лечения больных с эндотоксикозами различной этиологии "биококтейлей", приготовленных на основе криоконсервированных гепатоцитов (алло- или ксенопечень) и препаратов печени мертвых плодов человека. Гемоперфузия через почки. Еще в 1894 Санкт-Петербургский врач М.В. Шапирович впервые сделал попытку использовать для лечения почечной недостаточности ткань почек мертвых новорожденных детей. Гораздо позже подключение ксенопочки было произведено пациенту, находившемуся в состоянии многосуточной постперфузионной полиорганной недостаточности. Процедура вызвала восстановление нормального диуреза, последовательное возвращение дыхательной активности, нормализацию сердечной деятельности и сознания. При этом, восстановление эффективной мочевыделительной функции было зарегистрировано уже через 8-10 минут от начала перфузии.

Принцип использования ксеногенных донорских органов изначально заложен в активизации защитно-физиологических реакций организма, включая наиболее яркие формы реакций отторжения. Чем больше антигена попадёт в общий кровоток, тем интенсивнее будет реакция "возбуждения", если его концентрация не достигает "критических" значений. Дополнительное и целевое возбуждение регуляторных систем при использовании консервативных методов органотерапии позволяет вмешаться в процесс на этапе "неполного выздоровления" и, использовав механизмы безопасного снижения критического содержания макроэргических соединений в тканях органа-мишени восстановить путь к состоянию "полного выздоровления", разорвав "порочный круг" этих событий. На сегодняшний день этот механизм принято рассматривать в качестве механизма привлечения резервных возможностей регуляторных систем всего организма.

Несмотря на ряд позитивных качеств рассмотренных выше методов экстракорпоральной детоксикации при их использовании может иметь место и ряд отрицательных моментов, которые, собственно, и ограничили широкое применение гемоперфузии через ксеноорганы в широкой клинической практике. Во-первых, они имеют ограничения для каждодневного и повсеместного их использования ввиду того, что далеко не всегда в нужный момент можно найти на мясокомбинате пригодные для забора селезенки свиней. Во-вторых, опыт ряда отечественных и зарубежных исследователей, занимавшихся вопросами применения ксеногенного донорского материала говорит о том, что у пациентов во время процедуры наблюдалдись выраженные пирогенные реакций в виде потрясающих ознобов. В третьих, при использовании селезенки свиньи не исключается возможность передачи вирусных инфекций, которые являются общими как для животных, так и человека. В настоящее время вирусы перебрались от овцы к крупному рогатому скоту, добрались до человеческого мозга, став возбудителями болезни Крейнцфельда-Якоба (губчатой энцефалопатии). И, наконец, применение человеческой плаценты в качестве органа, подвергаемого перфузии крови другого человека, может послужить причиной инфицирования парентеральными вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекции. Таким образом, учитывая технические трудности при использовании ксеноорганов, а также ряд инфекционных осложнений, которые могут возникнуть в следствие их использования, истинный потенциал этих методик еще предстоит выяснить, для чего необходимы рандомизированные широкомасштабные исследования. А пока их нет, и безопасность пациентов от применения ксеноорганов может быть поставлена под угрозу, целесообразность их использования вызывает определенные сомнения.

Методы квантовой фотомодификации крови

Из методов квантовой фотомодификации крови, популярных в 80-90 годы, наиболее распространенными являются УФО - ультрафиолетовое облучение крови и ВЛО - внутривенное лазерное облучение крови.

Положительное влияние ультрафиолетового облучения крови связано с частичной фотодеструкцией молекул белка и других биополимеров, что ведет к образованию новых свободнорадикальных продуктов, являющихся антигенами и вызывающих интенсивный иммунный ответ.

Внутривенное лазерное облучение крови активирует биосинтез белков, ДНК, РНК, пролифирацию клеток и оказывает иммунотропный эффект, связанный с воздействием на поверхностные мембраны лимфоцитов и ее рецепторы, повышая колличество Т-хелперов и IgG, снижая уровень ЛДГ, -ГТП, -амилазы, уровень средних молекул и агрегацию тромбоцитов.

Подходы к назначению методов квантовой фотомодификации крови в лечении критических состояний (перитониты, сепсис и др.) пересмотрены. Сегодня нет данных доказательной медицины в их эффективности при лечении тяжелых ситуаций, требующих проведения интенсивной терапии. Эти методики все еще популярны у пациентов с хроническими гнойно-воспалительными заболеваниями (фурункулезы, герпетическая инфекция), при псориазе, аллергических реакциях и др., т.е. при ситуациях, связанных с хронической несостоятельностью иммунного ответа.

Таким образом, в настоящее время активно и успешно разрабатываются и внедряются в практику интенсивистов различные методы и комбинации экстракорпорального очищения крови. Конечно, опираясь на законы доказательной медицины, еще не все методы ЭОК до конца изучены применительно к той или иной критической ситуации, отсутствуют критерии начала и прекращения использования мероприятий ЭОК, не сформированы единые подходы специалистов интенсивной терапии, занимающихся лечением сепсиса в назначении того или иного метода. Однако, совершенно ясно, что проведение экстракорпорального очищения крови при ряде критических ситуаций, с точки зрения доказательной медицины, не напрасная трата времени, а эффективное направление в лечении больных самого различного профиля и степени тяжести.

реаниматология кровообращение тромбэмболия

Список литературы

1. Белломо P., Ронко К. Очищение крови при сепсисе: целесообразная гипотеза или напрасная трата времени? // Анест. и реаниматол.- 2002.- N. 2.- C. 76-79;

2. Кирковский В.В. Детоксикационная терапия при перитоните. Минск, 1997;

3. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция.- М.: Медицина, 1978;

4. Мухоедова Т.В., Ломиворотов В.Н., Малов А.А. Современные принципы экстракорпоральной детоксикации при сепсисе и полиорганной недостаточности. // Патол. кровообр. и кардиохир.- 2001.- № 3.- С. 29-35;

5. Остапенко В.А. Механизмы лечебного действия гемосорбциию // Эффер. тер.- 1995.- Т. 1.- С. 20-24;

6. Спас В.В. Синдром эндогенной интоксикации, его диагностика и комплексное лечение. // Автореф. диссер…. докт. мед. наук, Москва, 1990;

7. Яковлева И.И., Тимохов В.С., Ляликова Г.В. и соавт. Высокообъемная гемодиафильтрация в лечении сепсиса и ПОН: два способа элиминации TNF. // Анест. и реаниматол.- 2001.- № 2.- С. 46-48;

8. Ярустовский М.Б., Назарова Е.И. Гибридные технологии" заместительной почечной терапии в лечении полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных. // Анест. и реаниматол. - 2006.- № 3.- С. 67-71;

9. Баллгопулос Г. Новая техника сердечного массажа - улучшает ли она исход. //Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Освежающий курс лекций. Архангельск-Тромсе. 1997. - С. 143-149.

10. Баскет П. Новые аспекты сердечно-легочной реанимации. / /Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии. 10 Всемирный конгресс анестезиологов (пер. с англ.). Архангельск, 1993. - С. 260-261.

11. Веил М.X. Пересмотр этапов сердечно-легочной реанимации:

этапы "D" и "С" теперь главенствуют. //Материалы Международного Симпозиума "Реаниматология на рубеже 21 века". - Москва, 1996.-С. 86-89.

12. Гроер Г., КаваллароД. Сердечно-легочная реанимация (пер. с англ.).

- М., Практика, 1996.

13. Гурвич Н.Л. Основные принципы дефибрилляции сердца. М., Медицина, 1976.

14. Гурвич А.М. О неврологическом обеспечении отделений реанимации общего профиля, отделений интенсивной терапии и кардиореанимации. //Методические рекомендации. М., 1996.

15. Иванов Г.Г., Востриков В. А. Клинические аспекты внезапной сердечной смерти. //Материалы Международного Симпозиума "Реаниматология на рубеже 21 века". М., 1996. - С. 358-362.

16. КоттреллД. Е. Защита мозга. //Анестезиология и реаниматология., 1996.- № 2. - С. 81-85.

17. Р. Моуди "Жизнь после жизни" (1976)

18. д-р Элизабет Кюблер-Росс ("Смерть не существует",1977)

19. Д. Р. Уиклер ("Путешествие по ту сторону",1977)

20.С. Роуз ("Душа после смерти",1982)

21. Р. Моуди ("Размышления о смерти после смерти",1983)

22. П. Калиновский ("Переход",1991).

23. Морган Дж Клиническая анестезиология. М.:Медицина, 2003 г.

24. Под ред. О.А. Долиной. Анестезиология и реаниматология. М.: Медицина, 1998г.

25. Багдатьев В.Е., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Респираторный дистресс-синдром взрослых // Вестн. интенсив. тер.- 1997.- №3.- С. 7-13.

26. Власенко А.В., Закс И.О., Мороз В.В. Нереспираторные методы терапии синдрома острого паренхиматозного поражения легких. Часть 1. // Вест. Интенс. Тер.- 2001.- №2.- С. 31-38.

27. Гаин Ю.М., Алексеев С.А., Стельмах В.А. Антибактериальная терапия и профилактика хирургической инфекции, Москва, 2002.

28. Зильбер А.П. Этюды критической медицины Том 2. Респираторная медицина.- Петрозаводск, 1996.

29. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром в свете современных представлений. // Вест. Интенс. тер.- 2001.- № 1.- С. 9-14.

30. Кассиль В.Л., Золотокрылина Е.С. Острый респираторный дистресс-синдром.- М., 2003.

31. Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Лыткин М.И. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений.- СПб., 2000.

32. Малышев В.Д., Свиридов С. В. "Анестезиология и реаниматология", Москва, "Медицина", 2003г.

33. Марино П. Интенсивная терапия.- М., 1998.

34. Морган Дж.Э., Михаил М.С. Клиническая анестезиология. Том 3.- М., 2003.

35. Мустафин Д.Г., Мустафин В.Д., Закляков К.К. Респираторный дистресс-синдром у больных сепсисом. // Клин. мед.-2000.- №10.- С. 50-53.

36. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Щербакова О.И. и др.//Тер. архив. 1983. № 6. С. 76-78.

37. Галицкий Э.А., Виноградов В.В. // Кортикостероидная реакция надпочечников у больных сепсисом до и после гемосорбции. Анест. и реаним. 1988. №5. - С. 48-50

38. Еременко Ю.Г., Дорохин К.М., Шапель И.А., Парфенов А.Н., Мельниченко Е.Н. // Диагностика и лечение сепсиса. Здравоохранение 2000. №12. С. 45-48.

39. Еременко Ю.Г., Шапель И.А., Виноградов С.В., Якубцевич Р.Э. // Пути снижения летальности при сепсисе. Медицинская панорама. 2001. С. 7-10.

40. Земсков М.В., Земсков А.М.// Иммунология. 1984. № 4. С. 5-10.

41. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М. "Медицина". 1985. 287 с.

42. Парфенов А.Н., Шапель И.А. // Тактика реаниматолога при лечении токсико-инфекционного шока. Здравоохранение 1989. №2. С. 65-66.

43. Рябов Г.А., Поспелов В.В., Семенов В.Н. и др.//Анест. и реаним. 1982. № 3. С. 35-37.

44. Спас В.В., Виноградов В. В., Таранда Н. И., Парфенов А. Н.// Анестезиология и реаниматология, - 1991, - № 3 - Стр. 53 - 55.

45. Спас В. В., Парфенов А. Н., Адонкин Ф. С., Рукша Т. В.// Анестезиология и реаниматология, - 1992, - № 2 - Стр. 41 - 43.

46. Саенко В. Ф.// Сепсис и антибактериальная терапия. - Киев, 1997. - С. 4 - 6.

47. Спас В.В. Синдром эндогенной интоксикации, его диагностика и комплексное лечение. Автореферат диссертации на соискание учен.степени доктора мед.наук, М., 1990.

48. Спас В.В., Павлович С.А., Степуро И.И., Дорохин К.М., Чайковская Н.А., Соколовская С.Н., Мельниченко Е.Л. / Методы оценки синдрома эндогенной интоксикации и эффективности эфферентной терапии // Эфферентная терапия.- Т.5.- № 1. 1998. - С. 50-53.

49. Спас В.В., Виноградов С.В., Мороз В.Л., Виноградов В.В. // Повышение эффективности комплексного лечения сепсиса с помощью комбинации антистрессорных витаминов В1, В6, В12 и ронколейкина. "Медицинские новости". 2003. №6. С. 16-23.

50. Spas V.V., Eremenko Y.G., Melnichenco E.L. New tactic for the treatment of sepsis // 10th European Congress of Anaesthesiology. German Congress of Anaesthesiology - Frankfurt, 1999.-P. 231-233.

51. Спас В.В., Шапель И.А., Еременко Ю.Г., Якубцевич Р.Э. Респираторный дистресс-синдром у больных сепсисом. // Тезисы Международной научной конференции "Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии", Гродно, 1999, С. 203-207.

52. Якубцевич Р.Э., Спас В.В., Дорохин К.М. Клиническое течение и интенсивная терапия сепсиса у гериатрических больных. Клиническая медицина. 2003. Том 81. №1. С. 28-32.

53. Якубцевич Р.Э., Спас В.В., Плетнев С.В. Использование магнитных полей в реаниматологии и интенсивной терапии. Медицинские новости. 2003. №3. С. 72-74.

54. Еременко Ю. Г., Спас В. В. и др. "Диагностика и лечение сепсиса". // Здравоохранение, - 2000, - № 12 - Стр. 45 - 48.

55.СпасВ.В..Еременко Ю.Г., Шапель И.А., Виноградов С.В. Пути снижения летальности при сепсисе. Медицинская панорама / №1, - 2001, - С.7-10.

56.СпасВ.В. Галицикий Э.А., Виноградов В.В. Кортикостероидная реакция надпочечников у больных сепсисом до и после гемосорбции. Анестезиология и реаниматология, 1988. - №5. - С.48-50.