Гломерулярные болезни почек

Гломерулонефриты (ГН) - группа двусторонних диффузных иммуновоспалительных заболеваний почек с преимущественным поражением клубочков и вовлечением канальцев и межуточной (интерстициальной) ткани.

В этиологии ГН большое значение имеют: инфекции (наиболее четко при остром постстрептококковом ГН), токсические вещества (органические растворители, алкоголь, ртуть, свинец и др.), экзогенные антигены, действующие с вовлечением иммунных механизмов, в том числе и в рамках гиперчувствительности немедленного типа (атопии), редко - эндогенные антигены, то есть ДНК, мочевая кислота, опухолевые. Этиологический фактор удается установить у 80-90% больных острым ГН и у 5-10% больных хроническим ГН. У остальных больных причина болезни остается неизвестной.

Патогенез. Широкий спектр морфологических изменений при гломерулонефрите определяется разнообразием иммунопатологических механизмов, лежащих в основе патогенеза гломерулонефритов. В подавляющем большинстве случаев ГН развивается при участии иммунных механизмов. При остром пострептококковом ГН - это образование антител через 10-12 дней после фарингита или ангины, при хроническом ГН - это чаще медленное образование иммунных комплексов, содержащих антиген и антитела к нему, откладывающихся в клубочках при недостаточности механизмов их удаления, у большинства больных быстропрогрессирующим ГН - это образование антител к ткани клубочков (базальной мембране капилляров). Иммунные комплексы и антитела к базальной мембране могут быть выявлены и идентифицированы в ткани почек при иммуногистохимическом исследовании. Почечный клубочек отвечает на иммунное повреждение двумя видами патологических реакций: пролиферацией клеток почечного клубочка (мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных) и выработкой этими клетками межклеточного вещества. Оба процесса стимулируют цитокины (в первую очередь, интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста бета), которые выделяются как клетками самого клубочка, так и клетками его инфильтрирующими. Другой механизм иммунопатологических реакций наблюдается при нефротическом синдроме с минимальными изменениями и при фокально-сегментарном гломерулосклерозе. В настоящее время активно рассматривается вопрос о ведущей роли Т-лимфоцитов в патогенезе этих морфологических форм. В качестве подтверждения этого могут рассматриваться несколько фактов: 1) высокая концентрация провоспалительных цитокинов (IL-2,IL-6,IL-8, г-IFN и др.) в период активности заболевания;

2) эффективность иммуносупрессивных препаратов, таких как глюкокортикоиды, кальценейриновые ингибиторы, микофенолат мофетила, основное действие которых проявляется в виде ингибирования функции Т-клеток;

3) возможное развитие НС с минимальными изменениями на фоне лимфопролиферативных заболеваний, таких как болезнь Ходжкина.

Клинические проявления ГН:

ь изолированный мочевой синдром (изолированная протеинурия, изолированная гематурия);

ь нефритический синдром;

ь нефротический синдром (в том числе смешанный: НС с гематурией; НС с гипертонией; НС с гематурией и гипертонией).

Основные клинические типы ГН: острый, быстропрогрессирующий и хронический. Гломерулонефриты являются самостоятельными нозологическими формами (первичные ГН), но могут встречаться и при многих системных заболеваниях (вторичные ГН): системной красной волчанке, геморрагическом васкулите, подостром бактериальном эндокардите и др.

Клинические проявления острого гломерулонефрита (ОГН):

- Изолированный мочевой синдром

- Остронефритический синдром

- Нефротический синдром

Быстропрогрессирующий ГН характеризуется быстрым снижением функции почек и формированием хронической почечной недостаточности в течение 3 месяцев.

Хронический гломерулонефрит (ХГН) чаще развивается медленно, с незаметным началом, реже отмечается четкая связь с перенесенным острым ГН. В патогенезе основную роль играют иммунные механизмы, однако достаточно быстро включаются не иммунные факторы прогрессирования.

Вопрос классификации ГН сложен. В мировой практике в основе классификации лежит морфологическая картина ГН, что требует обязательного проведения биопсии почки. Такой подход вполне правомочен, так как терапевтическая тактика определяется, прежде всего, морфологической формой нефрита.

Классификация ХГН

Ш Минимальные изменения клубочков.

Ш Фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Ш Мембранозная нефропатия.

Ш Мезангиопролиферативный ГН, в том числе IgA- и IgM - нефропатии.

Ш Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) ГН.

Ш Экстракапиллярный (с полулуниями) гломерулонефрит.

Диагностика ГН складывается из совокупности клинических проявлений и лабораторно-инструментальных данных.

Необходимый комплекс лабораторных и инструментальных исследований для больных ГН:

· Клинический анализ крови и гематокритный показатель.

· Биохимический анализ крови, включающий: определение общего белка, альбумина, белковых фракций, креатинина, мочевины, хлоридов, калия, натрия, кальция, фосфора, холестерина и триглицеридов.

· Общий анализ мочи.

· Проба Зимницкого.

· Проба Нечипоренко.

· Проба Аддиса-Каковского, Амбурже.

· Биохимическое исследование мочи;

· Исследование коагулограммы (время свертывания венозной крови, время рекальцификации, количество тромбоцитов, уровень фибриногена, протромбина, фибринолитическая активность, желательно также исследование продуктов деградации фибрина и фибриногена, фибрин-мономеров, тромбинового и парциального тромбопластинового времени).

· Иммунологические исследования: уровень иммуноглобулинов А, М, G и Е, ЦИК, концентрация С3, С4, СН50 компонентов комплемента.

· Серологические исследования крови: определение титра антител к ДНК, антинуклеарный фактор, антинейтрофильные антитела, антитела к вирусам гепатита В и С, антитела к базальной мембране, антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы.

· Проба Реберга - клиренс эндогенного креатинина.

· ЭКГ.

· Ультразвуковое исследование почек.

· Реносцинтиграфия.

· Консультация окулиста, осмотр глазного дна.

· Консультация отоларинголога, аудиограмма.

· Биопсия почек (по показаниям).

Первичные гломерулонефриты

Код по МКБ-10

N 00-N08-гломерулярные болезни почек

Острый постстрептококковый гломерулонефрит

Острый постстрептококковый гломерулонефрит (ОПГН) - иммунокомплексное заболевание с циклическим течением, этиологически связанное с бета-гемолитическим стрептококком группы А, клинически характеризующееся острым нефритическим синдромом. Острый постстрептококковый гломерулонефрит чаще диагностируют в возрасте 5-12 лет, у подростков и лиц молодого возраста. Мальчики болеют чаще девочек.

Этиология. Заболевание возникает после стрептококковой инфекции: ангины, скарлатины, острой инфекции дыхательных путей. Возможно развитие острого постстрептококкового гломерулонефрита после отита, остеомиелита или кожных поражений (например, импетиго, рожи). Заболевание вызывают нефритогенные штаммы Я-гемолитического стрептококка группы А (штамм 12), о чём свидетельствует высокий уровень у больных антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы, титра антител к М-протеину стрептококка. Известно, что штаммы 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57 и 60 по М-антигену наиболее часто ассоциированы с постстрептококковым гломерулонефритом.

Патогенез

Большинство форм острого постстрептококкового гломерулонефрита опосредованы иммунологическими процессами. Оба, как клеточный, так и гуморальный виды иммунитета играют важную роль в патогенезе острого гломерулонефрита. Роль гуморального иммунитета, при остром гломерулонефрите, заключается в синтезе нефритогенных антистрептококковых антител с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Наиболее широко распространена версия развития постстрептококкового гломерулонефрита основанная на перекрестной реакции антистрептококковых антител с антигенами клубочка, имеющих антигенное сродство с некоторыми антигенами стрептококка. Образованные иммунные комплексы запускают систему комплемента по классическому пути, что приводит к генерации дополнительных медиаторов воспаления и привлечения провоспалительных клеток.

Два основных нефритогенных антигена были идентифицированы: предшественник экзотоксина В, также известный как белок, ассоциированный с нефритогенным штаммом (NSAP), и нефритогенный плазмин-связывающий белок (NAPlr). NSAP (молекулярный вес 46kDa) имеет антигенные, биохимические и структурные сходства с стрептокиназой из группы C стрептококковых организмов, и может связываться с плазмином и активатором плазминогена.

Yoshizawa и соавт., выделившие NAPlr, выявили 100% присутствие данного белка в клубочках больных острым постстрептококковым гломерулонефритом. NAPlr- белок массой 43kD, аминокислотная последовательность которого гомологична последовательности аминокислот плазминового рецептора (PLR) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе стрептококка группы А. Механизм развития острого постстрептококкового гломерулонефрита основан на образовании антител к растворимому NAPlr, которые взаимодействуют с образованным под действием стрептокиназы плазмина(Pl) из плазминогена. В дальнейшем происходит формирование иммунных комплексов - Анти-NAPlr-Pl, причем с NAPlr-локализованным в базальной мембране. Следующим этапом иммунного воспаления является активация системы комплемента. Описанные ранее механизмы могут привести к прямому разрушению клубочка, а также активировать прокоагулянтную систему и другие матричные металлопротеиназы. NAPlr, также могут активировать альтернирующий путь системы комплемента, ведущий к накоплению полиморфноядерных клеток и макрофагов, с развитием местного воспаления. Кроме того, локально сформованные и циркулирующие иммунные комплексы могут легко проходить через измененную гломерулярную базальную мембрану, накапливаться в субэпителиальном пространстве как горбы.

Механизм развития острого постстрептококкового гломерулонефрита, предложенный Yoshizawa, показан на рисунке 1.

Рисунок 1 Схематическое изображение предлагаемого механизма острого постстрептококкового гломерулонефрита: C - активированная система комплемента; Pl - плазмин; NAPlr - нефритогенный плазмин-связывающий белок; SK - стрептокиназа; CIC - циркулирующие иммунные комплексы

Помимо иммуннокомплексного механизма, лежащего в основе патогенеза острого гломерулонефрита, рассматриваться и другие механизмы. Поврежденные эндотелиальные клетки становятся продуцентами многих провоспалительных цитокинов (IL-1,IL-6, TNF-б и др.) и хемокинов (МСР-1,RANTES), обуславливающих инфильтрацию гломерулы - полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами (макрофагами). Инфильтрация макрофагами в клубочках также обусловлена комплемент-индуцированным хемотаксисом. Макрофаги являются эффекторными клетками, вызывающие клеточную пролиферацию.

Более того, стрептококковые M белки и пирогенные экзотоксины могут выступать в качестве суперантигенов, активизирующих Т-лимфоциты, также экспрессирующие провоспалительные цитокины.

В острый период постстрептококкового гломерулонефрита отмечается образование ауто-IgG антител, с формированием ревматоидного фактора и криоглобулинов, которые , наряду с стрептококковыми суперантигенами, играют роль в патогенезе постстрептококкового гломерулонефрита.

Морфология. Наиболее часто морфологической основой острого постстрептококкового ГН является диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН (ЭГН). Для ЭГН характерно вовлечение всех почечных клубочков, изменения в которых вначале носят экссудативный характер с набуханием эндотелиальных и мезангиальных клеток и инфильтрацией полиморфно-ядерными лейкоцитами, выраженность которой зависит от степени иммунокомплексных отложений. При электронной микроскопии и иммуногистохимическом исследовании выявляются депозиты IgG и, преимущественно, С3-фракции комплемента на эпителиальной стороне ГБМ (субэпителиальные депозиты). Это сопровождается изменением ГБМ, вплоть до ее разрывов.

Рисунок 2 Диффузный пролиферативный постинфекционный гломерулонефрит

В дальнейшем в патоморфологической картине начинают преобладать процессы пролиферации, особенно мезангиоцитов и эндотелиоцитов, тогда как количество инфильтрирующих клеток постепенно снижается. Иногда при ЭГН могут пролиферировать эпителиальные клетки капсулы, создавая картину «полулуний». Также в некоторых клубочках отмечаются синехии между капиллярными петлями и капсулой.

Клубочковые изменения при ЭГН могут довольно длительно сохраняться после клинического выздоровления (несколько месяцев или лет) в виде увеличения мезангиального матрикса, неравномерной плотности и неправильного контура ГБМ, синехий.

При ЭГН всегда имеют место изменения канальцев и интерстиция, но выраженные в меньшей степени, характеризующиеся дистрофией эпителия канальцев и обтурацией их цилиндрами (реже - некроз канальцевого эпителия и разрывы стенок), отеком и инфильтрацией интерстиция, плазматическим пропитыванием стенок артериол и артерий.

Исход ЭГН благоприятен и в 90% случаев заканчивается полным клиническим выздоровлением. Незначительные морфологические изменения могут сохраняться довольно длительно. Допускается трансформация ЭГН в другие формы (мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный).

Клиника. В типичных случаях острый постстрептококковый гломерулонефрит развивается через 1-3 недели после перенесённой ангины или другой стрептококковой инфекции дыхательных путей, либо через 3-6 недель после импетиго. Возможно два варианта течения заболевания: типичное и атипичное.

В типичных случаях острый гломерулонефрит протекает циклически с последовательной сменой трёх периодов и проявляется остронефритическим синдромом, включающим экстраренальные (отёки, повышение артериального давления, изменения со стороны сердца и ЦНС) и ренальные (олигурию, гематурию, протеинурию, цилиндрурию) симптомы.

Ребёнок становится вялым, жалуется на головную боль, тошноту, иногда рвоту, боли в поясничной области, обусловленные растяжением капсулы почек в связи с отёком почечной паренхимы. Появляется жажда, уменьшается диурез. Больной или его окружающие замечают отёки на лице, более выраженные по утрам, затем отёки распространяются на конечности и туловище. Отёки отмечают у 80-90% больных. У подавляющего большинства детей моча приобретает цвет «мясных помоев», может быть буроватой и даже цвета чёрного кофе. Иногда моча кажется неизменённой, но и в этих случаях при анализе мочи выявляют значительную эритроцитурию. Почти всегда наблюдается повышение артериального давления (как систолического, так и диастолического). Появляются изменения сосудов глазного дна, возможны геморрагии и отёк диска зрительного нерва. Часто обнаруживают тахикардию, реже - брадикардию, приглушённость тонов сердца, ослабление I тона на верхушке сердца, усиление II тона над аортой. Расширяются границы относительной тупости сердца. В первые 3-7 дней наблюдают нарастание или стабильность клинических симптомов и олигурию, что относят к начальному периоду, или периоду развёрнутых проявлений. Обычно заболевание начинается внезапно.

Период обратного развития симптомов: появляется полиурия, пропадают отёки и макрогематурия, нормализуется артериальное давление. Состояние больных улучшается, исчезают сонливость, тошнота, головная боль, так как купируются отёк ЦНС и спазм сосудов головного мозга.

Примерно через 1,5-2 месяца (иногда позднее) нормализуются показатели мочи. Наступает период полной клинико-лабораторной ремиссии. Однако полное выздоровление с учётом инволюции морфологических изменений в почках наступает значительно позднее - через 1-2 года. Если отдельные клинические симптомы сохраняются более 6 месяцев, говорят о затяжном течении острого гломерулонефрита; длительность симптоматики более 1 года может свидетельствовать о переходе в хронический нефрит.

Атипичное течение острого гломерулонефрита характеризуется изолированным мочевым синдромом, отсутствием экстраренальных проявлений, либо они столь незначительны и кратковременны, что проходят незамеченными.

Осложнения. При бурном и тяжёлом течении острого нефрита с развитием почечной недостаточности в начальный период возможны угрожающие жизни осложнения: почечная эклампсия и острая сердечная недостаточность.

Наиболее частое осложнение - эклампсия (ангиоспастическая энцефалопатия), обусловленная спазмом сосудов головного мозга и его отёком. Эклампсия проявляется тонико-клоническими судорогами, возникающими после короткого периода предвестников: головной боли, тошноты, рвоты, нарушения зрения. Приступ напоминает эпилептический припадок и всегда сопровождается повышением артериального давления. Во время припадка сознание отсутствует, кожные покровы и слизистые оболочки становятся цианотичными, дыхание - неровным, хрипящим, появляется пена изо рта, происходит непроизвольное мочеиспускание. Приступ длится несколько минут, иногда наблюдают серию приступов. При отсутствии своевременной адекватной терапии возможен летальный исход от кровоизлияния в головной мозг.

Острая сердечно-сосудистая недостаточность у детей возникает редко. Она характеризуется резким увеличением размеров печени, нарастанием периферических отёков и клинической картиной отёка лёгких (обычно он и становится причиной смерти больного).

Диагностика. Отёки или пастозность тканей, гематурия и артериальная гипертензия составляют триаду клинических симптомов, служащую основным критерием диагностики острого гломерулонефрита. При лабораторном исследовании мочи выявляют протеинурию (до 1-2 г/сут, иногда больше), гематурию (от микро- до макрогематурии), цилиндрурию (гиалиновые, зернистые и эритроцитарные цилиндры); в первые дни заболевания можно обнаружить лейкоцитурию, представленную в основном сегментоядерными нейтрофилами, эозинофилами и лимфоцитами и отражающую иммунный воспалительный процесс в клубочках.

В общем анализе крови выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, возможны эозинофилия, увеличение СОЭ, анемия. Наблюдается снижение клубочковой фильтрации, небольшое увеличение содержания азотистых шлаков, диспротеинемия (увеличение доли б- и Я-глобулинов), гипокомплементемия, ацидоз. При серологическом исследовании крови у большинства больных обнаруживают повышенные титры антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы. На первой неделе болезни выявляют ЦИК и снижение концентрации С3 фракции комплемента. В сыворотке крови повышается концентрация IgG, IgM, редко IgA.

Нарушения в системе свёртывания крови отражают следующие параметры: сокращение протромбинового времени, повышение протромбинового индекса, снижение содержания антитромбина III, угнетение фибринолитической активности, появление продуктов деградации фибрина и фибриногена в сыворотке крови и моче.

Трудности в распознавании заболевания возникают при атипичном или стёртом течении, когда у ребёнка выявляют только незначительную протеинурию и/или микрогематурию (изолированный мочевой синдром). В этих случаях поставить диагноз помогают данные анамнеза (предшествующие заболевания), а также наблюдение за динамикой процесса и результаты дополнительных исследований, включающих определение титра антистрептококковых антител и концентрации компонентов комплемента в сыворотке крови.

Дифференциальный диагноз. Острый гломерулонефрит следует дифференцировать с обострением хронического нефрита, с дебютом быстропрогрессирующего нефрита, наследственного нефрита, острого пиелонефрита, туберкулёза почек, нефролитиаза (исключить последний помогает рентгеноконтрастное исследование). Чтобы обострение хронического нефрита не принять за острый нефрит, необходимо тщательно собрать анамнез, выяснив, не было ли ранее у ребёнка отёков, изменений в моче, повышенного артериального давления. В пользу обострения хронического нефрита говорят также снижение концентрационной способности почек, изменения глазного дна. Иногда вопрос дифференциальной диагностики решают путём длительного наблюдения за ребёнком, а в некоторых случаях основанием для постановки диагноза служит морфологическое исследование биоптата почки.

Лечение. Лечение больных с острым диффузным гломерулонефритом проводят в стационаре. В острый период необходимы постельный режим, покой, тепло, способствующие улучшению кровообращения в почках, снижению артериального давления, уменьшению протеинурии и гематурии. Расширение режима проводят по мере купирования экстраренальных симптомов (исчезновение отёков, снижение артериального давления). Рекомендуют специальную диету и дозированный приём жидкости. В первые дни болезни при олигурии и артериальной гипертензии назначают бессолевой стол. При нормализации артериального давления и исчезновении отёков в пищу постепенно добавляют соль, начиная с 0,5-1 г/сут. Объём жидкости рассчитывают по диурезу предыдущего дня. Ограничение соли и воды снижает объём внеклеточной жидкости, что способствует снижению артериального давления. При олигурии и снижении клубочковой фильтрации белок ограничивают до 0,5 г/кг/сут. Значительно ограничивают животный белок больным детям с выраженной артериальной гипертензией и распространёнными отёками. Противопоказаны острые блюда и продукты, содержащие экстрактивные вещества и аллергены. При олигурии следует избегать продуктов, богатых калием. Общая энергетическая ценность пищи должна соответствовать потребностям ребёнка в основном за счёт углеводов и жиров. иммуновоспалительный гломерулонефрит почка морфологический

На 10-14 дней назначают антибактериальную терапию. Предпочтение отдают антибиотикам пенициллинового ряда. При наличии хронического тонзиллита и/или аденоидита рекомендуют к концу 2-го месяца болезни оперативное лечение на фоне антибиотиков.

Целесообразно назначение гепарина в суточной дозе 75-150 ЕД/кг подкожно в течение 2-4 недель для предотвращения внутрисосудистого свёртывания. Применяют антиагреганты (например, дипиридамол по 5 мг/кг).

Гипотензивная терапия необходима при выраженной артериальной гипертензии. Используют ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), внутривенно назначают 2,4% раствор аминофиллина (эуфиллина) в 10-20% растворе глюкозы с последующей инфузией фуросемида (1-4 мг/кг). Можно использовать клофелин или метилдопу.

При выраженных отёках, признаках сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и угрозе эклампсии назначают диуретики, обычно фуросемид из расчёта 1-4 мг/кг/сут.

Профилактика. Для предупреждения острого гломерулонефрита нужны своевременная диагностика и адекватная терапия стрептококковых заболеваний, санация очагов хронической инфекции, рациональное проведение профилактических прививок. Диспансерное наблюдение за детьми, перенёсшими острый постстрептококковый гломерулонефрит, проводят в течение 5 лет после выписки из стационара.

Прогноз. В среднем 85-90% детей выздоравливают, у остальных длительно сохраняются остаточные изменения мочи, не позволяющие считать ребёнка полностью излеченным. У небольшой части детей нефрит переходит в хроническую или подострую форму. Летальный исход регистрируют редко. Неблагоприятными признаками с большой вероятностью перехода в хронический гломерулонефрит следует считать нефротический синдром и затяжное течение нефрита.

Диспансеризация.

Схема диспансерного наблюдения детей, перенесших острый ГН, представлена в таблице 1.

Таблица 1 Примерная схема диспансерного наблюдения детей с острым гломерулонефритом (по М.В. Эрману, 1997)

Нефротический синдром с минимальными изменениями

Нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) наиболее распространенная морфологическая форма гломерулонефрита среди детей, встречающийся в зависимости от расовой принадлежности в 35-80% случаев. Характеризуется селективной протеинурией и гипоальбуминемией, которые обусловлены не воспалительными изменениями клубочка, а нарушением структуры подоцита - диффузным сглаживанием «ножек» подоцитов. НСМИ у детей отличается гормоночувствительностью и благоприятным прогнозом. Однако около 10% больных имеют стероидрезистентную форму НСМИ.

Патогенез. Ведущая роль в патогенезе НСМИ отводится Т-клеткам. Возможная связь между дисфункцией Т-лимфоцитов и развитием НСМИ обсуждалось еще 30 лет назад. В экспериментальной работе G.Lagrue и соавт. (1975) продемонстрировали развитие протеинурии у крыс, получивших инфузию супернатанта Т-лимфоцитов от больных НСМИ. Эти данные позволили предположить наличие циркулирующего фактора, продуцируемого периферическими иммунными клетками, который приводит к нарушению фильтрационного барьера клубочка.

В настоящее время исследования in vivo и in vitro продемонстрировали высокую активность Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию. В последующем происходит дифференцировка Т-клеток с преимущественным образованием Тh2, экспрессирующих IL-4 и IL-13. Экспрессия этих цитокинов обуславливает повышенную концентрацию IgE, который, в свою очередь, связываясь с Fc-рецепторами тучных клеток, определяет выброс серотонина, гистамина, простагландинов и лейкотриенов.

На подоцитах экспрессируются рецепторы к этим цитокинам. Связываясь с последними, происходят внутриклеточные изменения в клетке, приводящие к изменению ее структуры в виде диффузного сглаживания «ножек» подоцита. Особенностью НСМИ является нарушение поверхностного слоя подоцита - дистрогликанов, обеспечивающие зарядно-селективную функцию клетки. При этом другие, не менее важные компоненты подоцита, такие как подокаликсин, синаптоподин, остаются сохранными.

На современном этапе широко обсуждается роль транскрипционного фактора NFkB, активированных CD4+ клеток. Активация NFkB происходит под влиянием широкого спектра патогенетических сигналов, таких как бактериальные агенты, Т- и В- клеточные митогены, цитокины и оксидативный стресс. Das и соавт. выявили активацию транскрипционного фактора под влиянием IL-13. Антагонистом NFkB является IkB, концентрация которого под влиянием глюкокортикоидов увеличивается. Однако, несмотря на то, что НСМИ характеризуется высокой чувствительностью к стероидной терапии, у некоторых пациентов активность NFkB сохраняется на фоне приема глюкокортикоидов. Предполагают, что дополнительные факторы влияют на изменения транскрипционных факторов, обуславливая в дальнейшем стероидную резистентность.

Морфология.

Световая микроскопия: У пациентов с НСМИ клубочек выглядит не поврежденным, иногда может присутствовать минимальная мезангиальная пролиферация (до 3-х клеток), что создает трудности в дифференциации с минимальными изменениями при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. У детей с часторецидивирующим НСМИ некоторые клубочки могут быть инволютированы.

Клетки канальцев инфильтрированы белками и липидами из-за увеличенной реабсорбции. Наличие атрофии и фиброза канальцев должны вызвать подозрение на наличие фокально-сегментарного гломерулосклероза.

Иммуногостохимия. При иммуногистохимическом исследовании отмечается отсутствие отложения иммуноглобулионов и компонентов комплемента.

Рисунок 3 Световая (а) и электронная (б) микроскопия ткани почек больного с НСМИ

Электронная микроскопия. Диффузное «сглаживание» ножек подоцитов является гистологическим маркером НСМИ при сочетании с вышеизложенной световой микроскопией и иммуногистохимическим исследованием (рис. 5-3).

Клиника. Клинически НСМИ характеризуется внезапным началом. Чаще наблюдается у детей раннего и дошкольного возраста. Отягощенный аллергологический анамнез и аллергические проявления у детей с НСМИ наблюдают в 30-70% случаев в отличие от других форм гломерулонефрита. Триггерными факторами могут быть ОРВИ, детские инфекции, атопические реакции. Одним из первых, заметных для окружающих, симптомов заболевания является отек, который часто трактуется как отек Квинке. В последующем появляется олигурия, что диктует необходимость в проведении анализа мочи.

Гипертензионный синдром наблюдается крайне редко и характеризуется кратковременностью. Повышение артериального давления при НСМИ связано с компенсаторным механизмом на выраженную гиповолемию. При резкой гиповолемии возможно развитие нефротического криза с болями в животе, кожной эритемой и сердечно-сосудистым шоком с циркуляторной недостаточностью.

Течение НСМИ делится на острое с исходом в стойкую ремиссию (20-30%), рецидивирующее и часто рецидивирующее течение. По отношению к стероидной терапии выделяют следующие формы: стероидчувствительная, стероидзависимая и стероидрезистентная.

Диагностика. Основными диагностическими маркерами для НСМИ является лабораторная тетрада: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия и протеинурия (выше 1г/м2/сутки). СОЭ резко повышено. Возможна незначительная анемия, тромбоцитоз. Во время обострений повышение титра IgE или IgM. Уровень С3 комплемента всегда в норме. В коагулограмме отмечаются признаки гиперкоагуляции: повышение уровня фибриногена, протромбинового индекса.

Как показал опыт многих нефрологических школ, диагноз НСМИ детям 1-14 лет ставят в типичных случаях по характерным клинико-лабораторным, функциональным данным, быстрому положительному ответу на стероидную терапию, не прибегая к биопсии. Биопсия почки показана при НСМИ в диагностически неясных случаях, особенно при первично стероидрезистентных формах.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз НСМИ проводят с другими формами гломерулонефрита, которые проявляются клинической картиной нефротического синдрома. Очень важным дифференциально-диагностическим критерием НСМИ у детей является быстрая реакция на лечение глюкокортикоидами, отмечаемая в 90-95% случаев.

Лечение. Терапевтические мероприятия дебюта НСМИ включают в себя режим, диету, патогенетическую и симптоматическую терапии.

Режим. В активной стадии заболевания длительность постельного режима определяется выраженностью экстраренальных проявлений. Резкое ограничение движений может привести к развитию осложнений: как отечного синдрома, наблюдаемого при НСМИ, так и формированию тромботических осложнений. При улучшении общего состояния больного режим должен расширяться с присоединением лечебной физкультуры для профилактики стероидного остеопороза.

Диета. Диета при НСМИ варьирует в зависимости от периода заболевания и должна быть, прежде всего, гипоаллергенной. На первых порах при выраженных отеках необходимо ограничить потребление соли (не более 2 г/сутки). Ограничение питьевого режима возможно только при развитии почечной недостаточности. Более того, при гиповолемии ограничение в употреблении жидкости, особенно при активной диуретической терапии, противопоказано, так как можно еще более ухудшить реологические свойства крови. Белок назначают в соответствии с возрастной нормой. Белковая нагрузка возможна только после нормализации анализов мочи, при стероидной терапии.

Патогенетическая терапия НСМИ состоит из иммуносупрессивных препаратов, антикоагулянтов, антиагрегантов. В качестве иммуносупрессивного препарата используют преднизолон в начальной дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м2/сутки (не более 60 мг/сут) длительностью 6-8 недель, затем (при нормализации анализов мочи) переходят на альтернирующий прием преднизолона в дозе 40 мг/м2/48часов (или 1,5 мг/кг/48ч), длительностью еще 4-6 недель, с последующим снижением дозы на 0,5 мг/кг каждые 4 недели, вплоть до полной отмены. Общая длительность терапии дебюта НСМИ составляет 6 месяцев.

Учитывая выраженную гиперкоагуляцию при НСМИ, одновременно с глюкокортикоидной терапией следует назначить антикоагулянты - гепарин в суточной дозе 200-300 Ед/кг/сутки подкожно в 4 приема. Антикоагулянтная терапия проводиться под контролем коагулограммы. При стабилизации дозу гепарина снижают (начинают со снижения дозы, а затем кратности введения). В качестве антиагрегантной терапии используют дипиридамол (курантил) в дозе 5-8 мг/кг/сутки или тиклодипин (тиклид) 8 мг/кг/сутки, у подростков возможно использование клопидогрела (плавикса) в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Симптоматическая терапия включает в себя: лечение отечного синдрома, профилактику гиповолемического криза, антибактериальную терапию при наслоении инфекции, коррекцию артериальной гипертензии в случае ее возникновения, а также симптоматическую терапию побочных эффектов глюкокортикоидной терапии.

Лечение отеков (см. Отечный синдром).

Коррекция гиповолемии. Для НСМИ характерно развитие гиповолемии, поэтому для восстановления объема циркулирующей жидкости в сосудистом русле и для улучшения реологических свойств крови следует проводить инфузию реополиглюкином на глюкозе или реоглюманом в дозе 10-15мл/кг. Выраженный диуретический эффект на введение реополиглюкина возможен и при отсутствии введения лазикса за счет повышения ОЦК, увеличения активности натрийуретического гормона и повышения клубочковой фильтрации.

Антибактериальная терапия при НСМИ должна назначаться при выраженном гиповолемическом состоянии, сопровождающиеся болями в животе, для профилактики перитонита, а также при наслоении любой инфекции. Обычно используют полусинтетические пенициллины в возрастной дозе.

Гипотензивная терапия при НСМИ проводится крайне редко, поскольку быстрая редукция основных симптомов на фоне глюкокортикоидной терапии приводит к восстановлению ОЦК, изменения которого (гиповолемия) являются основной причиной развития артериального давления при НСМИ.

Следует отметить, что среди множества осложнений глюкокортикоидной терапии при ее длительном использовании возможно развитие гипокалиемии и остеопороза. Исходя из этого, при назначении глюкокортикоидов одновременно следует назначать препараты калия (аспаркам, панангин), кальция (20 мг/кг/сутки) и витамин Д (преимущественно активные метаболиты - б-кальцидол, рокальтрол, б- Д3тева - 0,25 мкг/сутки). В случае появления клинических симптомов поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде гастродуоденита или язвенной болезни, как одного из побочных проявлений глюкокортикоидной терапии, необходимо назначение либо антацидов (маалокс, фосфолюгель), либо ингибиторов протонной помпы (омепрозол, париет).

Лечение рецидива (см. Нефротический синдром).

Прогноз. Несмотря на рецидивирующий характер течения, прогноз НСМИ у детей в большинстве случаев благоприятный. Развитие хронической почечной недостаточности может наблюдаться у детей со стероидрезистентной формой с частотой 0,2% .

Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Среди причин развития НС в детском возрасте фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) занимает второе место. ФСГС клинически характеризуется протеинурией, как правило, неселективной, часто в сочетании с гипертонией и гематурией, и быстрым исходом в почечную недостаточность.

Впервые ФСГС был описан в 1957г. Rich. С тех пор были опубликованы сотни случаев с клинической и гистологической характеристикой ФСГС, преследовавшие цель раскрыть патогенные механизмы. Однако, несмотря на накопленный опыт, патогенетические механизмы ФСГС не установлены. ФСГС у детей и подростков является проявлением большого числа первичных и вторичных заболеваний почек. В последнее время отмечается увеличение частоты встречаемости ФСГС, это связано, вероятно, с новыми этиологическими и экологическими факторами.

Известно, что большинство случаев ФСГС спорадические, также установлены случаи семейных форм. Причиной развития семейного ФСГС является мутация генов, кодирующих компоненты подоцита. Среди наиболее изученных следует отметить гены нефрина и подоцина. К генетически детерминированным заболеваниям также относятся синдромы Денис-Драш и Фрайзер, при которых отмечается мутация транскрипционного фактора WT1 и. Вторичные формы ФСГС отмечаются на фоне метаболических нарушений, уменьшения почечной массы, инфекций.

Патогенез. Патогенез ФСГС также сложен, как и причины, вызывающие его. Ведущую роль в патогенезе идиопатического ФСГС играют Т-лимфоциты. У больных ФСГС обнаружено повышение концентрации многих цитокинов. Но самым значимым фактором в патогенезе ФСГС рассматривают фактор проницаемости (ФП), который, как считают, является продуктом Т-клеток. Однако, вероятно, ФП - это группа белков, которые могут изменять проницаемость клубочка. Предположение о причастности ФП в развитии ФСГС подтвердилось многими наблюдениями: частое повторное развитие ФСГС в трансплантированной почке у больных с наличием ФП в сыворотки, эффект от применения плазмафереза, уменьшение протеинурии после использования иммуносорбционных белков. Кроме того, обсуждаются гуморальный аспект в метаболизме ФП, так отмечалось исчезновение протеинурии через год после трансплантации почки с ФСГС реципиентам, не имеющим в сыворотке ФП, а также передача ФП от матери к ребенку.

Изменение структуры подоцита и его функции - явный фактор в развитии ФСГС. Подоциты - высоко специализированные клетки, функция которых заключается в синтезе некоторых белков базальной мембраны, регуляции растяжимости клубочкового капилляра, ограничении прохождения отрицательно заряженных белков. При гломерулярных заболеваниях с высокой протеинурией отмечаются выраженные структурные изменения подоцита в виде диффузного «сглаживания» ножек подоцитов и смещения щелевой диафрагмы к апикальной части подоцита и отделение подоцита от базальной мембраны. Все эти находки позволяют рассматривать нарушения в подоците как этиологический фактор в возникновении ФСГС. Нарушение структуры подоцита приводит к нарушению его функции и активации процессов апоптоза. Во многих экспериментальных исследованиях отмечалось увеличение соотношения проапоптических (Вах) к противоапоптическим (Всl) молекулам. И, наконец, мутации митохондриальной ДНК, обнаруженные в подоците у пациентов с ФСГС, могут привести к нарушению окислительных процессов в клетке или первичной митохондриальной дисфункции.

При ФСГС различают несколько гистологических вариантов склероза: периферический (Tip lesions) c адгезией париетальных эпителиальных листков, так называемый “perihilar”-склероз - гиалиноз васкулярного полюса, коллапсный гломерулосклероз и клеточный вариант, характеризующийся сегментарной пролиферацией эпителиальных клеток, ранним склерозом и эндокапиллярной гиперклеточностью. Как указывают авторы, “Tip lesion” чаще встречается у детей и подростков, и более чувствителен к иммуносупрессивной терапии.

Классификация фокально-сегментарного гломерулосклероза

1. Первичный ФСГС или идиопатический:

- коллапсная гломерулопатия,

- клеточный вариант,

- гломерулярный тип изменений.

2. Вторичный;

2.1 На фоне потери почечной массы:

- рефлюкс-нефропатия,

- дисплазия,

- односторонняя агенезия,

- олигомеганефрония.

2.2 Инфекции:

- ВИЧ,

- Парвовирус В19,

- Другие вирусные агенты.

2.3 Токсические препараты:

- биофосфанаты.

- - интерферон.

- нестероидные противовоспалительные препараты.

- литий.

2.4 Метаболические нарушения:

- гипергликемия,

- гиперлипидемия.

2.5 Генетические факторы:

- мутация гена NPHS1,

- мутация гена NPHS2,

- мутация гена WT1,

- мутация гена -актинин-4,

- мутация гена TRPC6.

2.6 Исход других гломерулярных заболеваний.

Морфология

Световая микроскопия. Для ФСГС характерно фокальный и сегментарный склероз, как правило, с адгезией париетальных эпителиальных листков. Иногда гиалиноз васкулярного полюса. В поврежденных клубочках отмечается расширение мезангиального матрикса (рис. 4).

Рисунок 4 Световая (а) и электронная (б) микроскопия ФСГС

Иммуногистохимия. Грубые зернистые отложения IgM и C3 часто встречаются при ФСГС.

Электронная микроскопия. Диффузное сглаживание ножек подоцита, главным образом в склеротических сегментах, иногда и в неповрежденной области. В ВИЧ-ассоциированном ФСГС на электронной микроскопии обнаруживаются тубулоретикулярные включения в эндотелиальных и мезангиальных клетках, что является косвенным маркером вирусного заболевания.

Клиника. Заболевание нередко может начинаться с изолированной протеинурии и/или гематурии, которые длительно персистируют и впоследствии могут привести к развитию полного НС, как правило, резистентного к иммуносупрессивной терапии. По данным различных авторов, артериальная гипертония при ФСГС встречается в 25-50% случаев, гематурия - в 25-80%. Для ФСГС, как правило, характерна стероидрезистентность. Однако положительный ответ на лечение стероидами наблюдается у детей с периферическим вариантом, в отличие от hilar и смешанного поражения гломерул. Нередко в дебюте заболевания у ребенка на фоне приема преднизолона отмечается быстрая ремиссия нефрита, однако, спустя некоторое время, возникает рецидив заболевания, плохо корригирующийся глюкокортикоидами, формируя стероидрезистентность. Считается, что самая высокая протеинурия наблюдается при коллапсном варианте ФСГС, умеренная при «tip lesion». «Perihilar» вариант характеризуются меньшей потерей белка. ФСГС имеет персистирующее, рецидивирующее и прогрессирующее течение, часто с исходом в ХПН. Прогноз заболевания более благоприятный у больных с изолированной протеинурией.

Диагностика ФСГС основывается на морфологическом исследовании нефробиоптата. Если ФСГС проявляется в виде НС, то вопрос о проведении нефробиопсии встает при развитии стероидзависимой и стероидрезистентной формах НС, поэтому зачастую дети, имеющие данную морфологическую форму, трактуются как больные с НСМИ в силу быстрой эффективности стероидной терапии в дебюте заболевания. Однако появление таких симптомов как артериальная гипертензия и гематурия в дебюте НС должно настораживать врача. Диагностическую сложность вызывает такая клиническая форма как изолированная протеинурия. Отсутствие патогномоничных для нефрита лабораторных маркеров исключают предположение о наличии ФСГС. Тем не менее, при длительно персистирующей протеинурии (более 6 месяцев) с диагностической целью необходимо провести нефробиопсию.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальную диагностику ФСГС проводят с другими формами хронического гломерулонефрита. Диагностическую сложность вызывает изолированная протеинурия, которую дифференцируют с другими заболеваниями, протекающими также изолированной протеинурией (врожденная аномалия почек, кистозные и безкистозные дисплазии, рефлюкс-нефропатия и др.).

Лечение. Больные ФСГС без НС с латентным течением, как правило, имеют благоприятный прогноз. Этим больным не проводят иммуносупрессивную терапию. С антипротеинурической целью назначают ингибиторы АПФ. Иммуносупрессивная терапия используется при развитии НС, длительность и специфичность которой определяется формой НС. Однако, как правило, при ФСГС отмечается стероидрезистентная форма НС, тем самым определяя использование цитостатических препаратов. При фокально-сегментарном гломерулосклерозе (ФСГС) наиболее приемлема схема, предложенная Мендоза (Mendoza), позволяющая получить до 50-60% ремиссий у больных с этой патологией (табл. 2).

Таблица 2 Схема пульс-терапии метилпреднизолоном по Мендоза

Для лечения ФСГС можно использовать сравнительно недавно предложенную схему Вальдо (Valdo), применяемую у детей с хорошим эффектом (табл. 3).

Таблица 3 Схема пульс-терапии метилпреднизолоном по Вальдо

В ряде случаев ремиссия не наступает даже после агрессивной иммуносупрессивной терапии, тогда лечение ФСГС складывается из симптоматической терапии: больной получает ингибиторы АПФ, при тяжелых формах АГ возможно присоединение других гипотензивных препаратов (антогонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина), антилипидемические препараты (симвастатин, ловостатин).

Прогноз. Прогноз при ФСГС обычно неблагоприятный. Прогноз ухудшают следующие факторы:

ь наличие НС,

ь гематурия,

ь артериальная гипертония,

ь тяжелая гиперхолестеринемия,

ь отсутствие ответа на терапию.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МезПГН) - наиболее частый морфологический тип среди всех форм первичного гломерулонефрита. Однако в детской практике по частоте встречаемости он занимает третье место после НСМИ и ФСГС. Основной характеристикой ГН является пролиферация мезангиальных клеток, расширение мезангия, отложением иммунных комплексов (содержащих IgA, IgG и/или IgM); изолированное отложение С3 компонента комплемента в мезангии и под эндотелием или картина полного отсутствия отложений иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Таким образом, выявляемая посредством световой микроскопии картина мезангиопролиферативного гломерулонефрита соответствует чрезвычайно разнообразным видам заболеваний почек как в отношении лежащего в их основе патогенеза, так и этиологии.

Как отдельные варианты выделяют мезангиопролиферативный ГН с отложением в клубочках иммуноглобулина А - IgA-нефрит (IgA-нефропатия, болезнь Берже) и мезангиопролиферативный ГН с IgМ - IgМ-нефрит (IgМ-нефропатия).

IgА-нефропатия

Впервые описана в 1968г. Berger и Hinglais.

Патоморфологическим признаками IgA-нефропатии является сочетание отложения иммуноглобулина А с разной степенью выраженности мезангиальной пролиферацией. Клубочковые изменения при этом могут варьировать от минимальных (не выявляемых при светооптической микроскопии), до выраженной пролиферации и склероза (табл. 5-4).

Таблица 4 Гистологическая классификация IgA-нефропатии

а б

Рисунок 5 Световая (а) и иммунофлюоресцентная (б) микроскопия IgA-нефропатии

Следует отметить, что морфологическая картина IgA-нефропатии характерна для многих патологических состояний, при которых отмечается гиперпродукция иммуноглобулина А. В связи с этим в настоящее время сформирована клиническая классификация IgA-нефропатии.

Клиническая классификация IgA-нефропатии:

Первичная:

- IgA-нефропатия;

- Болезнь Шенлейн-Геноха;

Вторичная:

- При заболеваниях печени: алкогольный цирроз, первичный биллиарный цирроз, гепатит В, хронический шистосомоз.

- При заболеваниях кишечника: целиакия, хронический неспецифический колит, болезнь Крона.

- При заболеваниях бронхолегочной системы: идиопатический гемосидероз, муковисцидоз, саркоидоз.

- При заболеваниях кожи: герпетиформный дерматит, псориаз.

- При неоплазиях: карциномы легких, гортани, поджелудочной железы,

- При инфекциях: ВИЧ-инфекция, лепра.

- При системных заболеваниях: системная красная волчанка, криоглобулинемия, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, наследственная иммунная тромбоцитопатия, васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов.

Патогенез. Причина развития болезни Берже до сих пор неясна. Часто отмечается макрогематурия на фоне инфекции респираторного или желудочно-кишечного тракта, при которых наблюдается гиперпродукция IgА. Среди обследуемых больных у 50% пациентов отмечалось повышение IgA и циркулирующих иммунных комплексов, содержащих IgA. В настоящее время известно, что при первичной IgA-нефропатии в мезангиальном матриксе откладывается изотип IgA- IgA1 с нарушенным гликолизированием. Считается, что измененное гликолизирование IgA предохраняет циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие данный иммуноглобулин, от их клиренса рекулоэндотелиальной системой, что способствует отложению ЦИКов в мезангиальном матриксе клубочка, вызывая развитие нефрита.

Клиника. Клинически характеризуется гематурией, протеинурией, в части случаев отмечаются нефротический синдром, гипертония. Течение относительно благоприятное.

Ведущий клинический симптом - гематурия. Заболевание может развиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у подростков и в молодом возрасте. Среди больных преобладают мальчики. У 50% больных наблюдается рецидивирующая макрогематурия, возникающая при лихорадочных респираторных заболеваниях в первые дни или даже часы болезни ("синфарингитная макрогематурия"). Нередко макрогематурия сопровождается неинтенсивными тупыми болями в пояснице, транзиторной гипертонией. У других больных IgA-нефрит протекает латентно, с микрогематурией, часто с небольшой протеинурией. У 10-20% больных на поздних стадиях может присоединиться нефротический синдром, у 30-35% - артериальная гипертония. В сыворотке крови у многих больных повышено содержание IgA.