По показаниям назначают различные симптоматические средства. При выраженных болях в суставах, мышцах применяют болеутоляющие средства и даже наркотики. Детям с артериальной гипертонией проводят гипотензивную терапию.

Прогноз

Прогноз узелкового периартериита остается серьезным. Исходом заболевания может явиться относительная или полная ремиссия сроком от 4 до 10 и более лет. Но в тяжелых случаях исход может быть летальным. Причиной смерти являются перитонит, кровоизлияние в мозг или отек мозга с синдромом вклинения, реже - хроническая почечная недостаточность.

Синдром Гудпасчера

Синдром Гудпасчера характеризуется сочетанным поражением легких и почек, проявляющийся клиникой острого гломерулонефрита и легочного альвеолярного кровотечения. Термин синдрома Гудпасчера используется при наличии легочно- почечного синдрома, который наблюдается при некоторых АНЦА ассоциированных васкулитах, таких как гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит.

В 1919 г. Эрнест Гудпасчер описал клинический случай у 18-летнего подростка, у которого наблюдались повышение температуры, кашель, а затем кровохарканье и почечная недостаточность. На основе данного клинического случая, имя Гудпасчера часто ассоциируют с легочно-почечным синдромом, проявляющимся альвеолярным кровотечением и некротическим и пролиферативным гломерулонефритом, причиной которого, как полагают, является васкулит, а не анти-GBM болезнь, в описанном Гудпасчером клиническом случае. Однако название синдрома Гудпасчера используется в более конкретных клинических состояниях, известное как болезнь Гудпасчера, характеризующаяся легочно-почечным синдромом, обусловленная образованием антител к базальной мембране клубочка анти-GBM антител. Открытие роли анти-GBM антител принадлежит Лернеру и др. (1967), которые раскрыли патогенетические основы для данной конкретной формы легочно-почечного синдрома. Авторы продемонстрировали, что линейное отложение анти-GBM антител вдоль базальной мембраны клубочка и альвеол приводит к развитию легочно-почечного синдрома.

Эпидемиология

Синдром Гудпасчера довольно редкое заболевание в детском возрасте. Частота заболеваемости одинаковая в обоих полах. Может наблюдаться в любом возрасте. Самое раннее наблюдение синдрома Гудпасчера зарегистрировано у ребенка 11 месяцев. Более того, у европейцев он наблюдается чаще.

По данным USRDS, в Соединенных Штатах в 2008 г. синдром Гудпасчера, как причина развития терминальной стадии ХБП, отмечался у 0,4% детей. В 2008 г. ежегодный отчет данных USRDS (данные 2002-2006 г.г.) продемонстрировал, что средний возраст для пациентов с ХПН с первичной диагностикой синдрома Гудпасчера составлял 17 лет.

Ежегодная заболеваемость среди детей в Европе равна 1 случаю на 2 млн. населения. Последнее ретроспективное изучение этиологии терминальной почечной недостаточности у детей в Голландии в период 1987-2001 г.г. синдром Гудпасчера, как причина почечной недостаточности, отмечался у 4 (1,1%) из 351 случаев.

Этиология

Специфического этиологического фактора для синдрома Гудпасчера не обнаружено, однако среди причин обуславливающих образование анти-GBM антител можно отнести:

· Генетическая предрасположенность. Были описаны случаи анти-GBM синдрома у идентичных близнецов, братьев и сестер и двоюродных братьев . HLA-DR2 обнаруживается у 88% пациентов с анти-GBM заболеванием по сравнению с 25-32% в контрольной группе доноров крови. Одновременная экспрессия HLA-B8 и HLA-DR2 ассоциируется с плохим прогнозом из-за склонности к образованию полулуньев в клубочках. Анти-GBM синдром прочно ассоциируется с HLA-DR15 и HLA-DR4 аллелями.

· Экологические факторы. Одним из важных факторов в развитии легочного синдрома является курение. В одном из исследований у взрослых пациентов было выявлено, что 47 из 51 пациента с легочным синдром были курильщиками. Воздействие углеводородных растворителей, ассоциировано с развитием анти-GBM болезни. Пары бензина или промышленных растворителей, как считается, вызывают химические повреждения в легких и почках, стимулируя производство антител. Анти-GBM заболевание было зарегистрировано у 16-летней девочки-подростка, которая занималась токсикоманией.

· Вирусные инфекции. Инфекция верхних дыхательных путей наблюдалась в 20-61% случаев у взрослых пациентов с анти-GBM болезнью. Более того, отмечается ассоциация гриппа типа А2 с синдромом Гудпасчера.

Патогенез

В основе патогенеза болезни Гудпасчера лежит формирование антител к базальной мембране гломерул (анти-GBM антител) и альвеол. Образованные антитела вступают в реакцию с гликопротеином GBM, с неколлагеновой областью 3 цепи IV типа коллагена (NC1). Это взаимодействие приводит к активации комплемента, инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами клубочка. Выпавший фибриноген в пространство Боумена, через поврежденную GBM, полимеризуется в фибрин посредством прокоагулянтных факторов, секретируемые активированными моноцитами, в результате чего образуются фибриноидные полулунья. Эти аутоантитела, как полагают, имеют перекрестную реакцию с альвеолярной базальной мембраной и могут вызвать аналогичные повреждения. Выявлено, что степень сшивания с 3NC1 гексамеров базальной мембраны альвеол примерно в 3 раза выше, чем в GBM. Col 4 3NC1 эпитоп базальной мембраны альвеол менее доступен для анти-GBM антител. Для взаимодействия базальной мембраны легких с антителами необходимо предварительное их повреждение, которое может наблюдаться у курильщиков и пациентов с заболеваниями дыхательных путей.

Клиника

Для синдрома Гудпасчера характерна триада симптомов: гломерулонефрит (как правило, быстропрогрессирующий с полулуниями), легочное кровотечение, и наличие анти-GBM антител. Однако болезнь может иметь различную клиническую картину. Обычно больной предъявляет жалобы на недомогание, усталость, повышение температуры до фебрильных цифр. Затем появляются легочные симптомы: кашель, одышка, кровохарканье. Признаки гломерулонефрита могут появиться позже и характеризуются от минимальных проявлений в виде мочевого синдрома(протеинурия, гематурия), до развития быстропрогрессирующего нефрита.

· Частота различных симптомов при анти-GBM нефрите представлена ниже:

o Макрогематурия (10-41% взрослого населения)

o Макропротеинурия (11-46% взрослого населения)

o Отеки (25% пациентов)

o Гипертония (3-11% у детей)

o Олиганурическая форма почечной недостаточности (11-35% больных)

· Легочное кровотечение может варьировать от умеренной до состояния угрожающего жизни. Симптомы поражения легких включают в себя:

o Кровохаркание (82-90% взрослого населения)

o Кашель (40-60% взрослого населения)

o Экспираторная одышка (57-72% взрослого населения)

o Усталость и слабость (38-66% взрослого населения)

o Лихорадки, озноб, потоотделение (15-24% взрослого населения)

o Тахипноэ

o Цианоз

o Инспираторные хрипы

o Бронхиальное дыхание

· Неспецифические симптомы заболевания включают в себя:

o Анемия (20-25%)

o Недомогание

o Потеря веса

o Артралгии

o Лихорадка

o Бледность (коррелирует со степенью анемии)

o Функциональный шум в сердце из-за анемии.

Диагностика

Диагностический алгоритм синдрома Гудпасчера состоит из следующих инструментально-лабораторных исследований:

Биохимия крови: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия при развитии нефротического синдрома, который редко встречается. Чаще в биохимии крови отмечаются признаки почечной недостаточности: повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, гипокалиемии. Также отмечаются неспецифические признаки воспаления: диспротеинемия, со снижением гамма-фракций, повышение титра ЦРБ, следует отметить, что повышение уровня холестерина и триглицеридов у части больных при сохранном уровне общего белка и альбуминов следует рассматривать как признак активности воспалительного процесса, титры АСЛО, как правило, в пределах нормы.

Клинический анализ крови: анемия (нормоцитарная, гипохромная) коррелирует со степенью легочных кровотечений и почечной недостаточностью, для определения генеза анемии необходимо также определения количества ретикулоцитов. Лейкоцитоз со сдвигом влево отмечается более чем у половины больных. Повышение скорости оседания эритроцитов, в отличие от больных с васкулитом, выражено незначительно.

Серологические исследования: включают в себя определение титра иммуноглобулинов, С3,С4 компонентов комплемента, АНЦА (антинейтрофильных антител), антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антитела к базальной мембране. Повышение анти-GВM антител отмечается у более 90% больных, у 20-30% может отмечаеться повышение р-АНЦА (перинуклерные антитела к миелопероксидазе нейтрофилов). Остальные показатели мало изменяются.

Общий анализ мочи: протеинурия (у 70-96% больных) - степень может варьировать от микро- до степени нефротической протеинурии, отмечается как микро-(83-94% случаев) так и макрогематурия(10-40% случаев).

Рентгенологическое исследование легких: необходимо проводить при наличии легочной симптоматики. На рентгенограммах легких отмечаются пятнистые и диффузные инфильтраты, которые в отличие от инфекционных могут разрешаться в течение нескольких дней.

Определение общей и жизненной емкости легких: Прогрессирующее снижение отмечается при развитии фиброза легких после массивных легочных кровотечений.

Биопсия: Биопсия почек с иммуногистологическим исследованием ткани почек является абсолютным диагностическим и специфическим тестом для анти-GBM-нефрита. При иммуногистохимии отмечается линейное отложение IgG вдоль базальной мембраны (рис. 5-15). Гистологически анти-GBM-нефрит характеризуется диффузным или фокальным некротическим нефритом с наличием полулуниев. Линейные отложение IgG вдоль GBM можно наблюдать при помощи иммунофлюоресценции. Линейные отложение C3компонента комплемента по GBM присутствует в двух трети образцов биопсии.

Рисунок 14 Линейное отложение IgG вдоль базальной мембраны клубочка

Дифференциальная диагностика

Идиопатический гемосидероз: Имеют идентичную клиническую картину поражение легких. Отличается отсутствием почечной патологии и наличием анти-GBM антител.

АНЦА - ассоциированные васкулиты: Гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит характеризуются почечно-легочным синдромом. Повышение титра р-АНЦА и с-АНЦА в сыворотки крови и наличие пауциммунного гломерулонефрита при морфологическом исследовании почек позволяет исключить данные заболевания.

Системная красная волчанка: Для поражения легких при СКВ характерно развитие плевритов, имеют специфические серологические маркеры, такие как анти-ДНК антитела, АНФ, волчаночный антикоагулянт. Кроме того отмечается снижение титра С3 компонента комплемента. При иммуногистохимическом исследовании ткани почек отмечается локальное отложение IgG в сочетании с С3компонентом комплемента.

Лечение

Лечение больного с синдромом направлено на удаление анти-GBM антител и предотвращение их синтеза (табл. 5-18).

Таблица 18 Лечение синдрома Гудпасчера

Метилпреднизолон (внутривенно) пульс № 3	600-1000мг/м2 (максимум 1 г)
Преднизолон (per os)	1-2 мг/кг/сут (максимум 60-80 мг/сут) -1 мес., затем перейти на альтернирующий прием с последующим снижением
Циклофосфамид (внутривенно)1	Предпочтительно в виде пульс-терапии в течении 6 мес. 500-1000 мг/м2
При очень тяжелых формах гломерулонефрита с потерей функции почек
Плазмаферез	Ежедневно 14 дней
Ретуксимаб	Протокол в тексте

Ретуксимаб вводят внутривенно в дозе 750 мг/м2 (максимальная доза 1г) с 1 по 15 день лечения. Перед введением ретуксимаба следует вводить внутривенно 100 мг метилпреднизолона. Лечение ретуксимабом возможно сочетать с циклофосфамидом, чередуя внутривенное введение двух препаратов через день, при этом доза циклофосфамида снижается до 375 мг/м2.

Антибиотики: Бактрим назначается для профилактики пневмоцистной инфекции в дозе по 5мг/сут по триметоприму в течение 10-14 дней, доза не должна превышать 320мг/сут. При появлении лейкопении дозу необходимо снизить.

Осложнения плазмафереза

Анафилактоидные реакции

Метаболический алкалоз

Кровотечения или тромбозы

Посттрансфузионный гепатит

Прогноз

В последние десятилетия прогноз заболевания значительно улучшился в связи с использования плазмафереза. Если в период 60-х годов смертность у взрослых, которым не проводился плазмаферез и гемодиализ, составляла 96%, то в настоящее время она составляет 0-41%. Более того, сочетанное использование экстракорпоральных методов лечения с иммуносупрессивной терапией уменьшило смертность до 25%.

Наследственный нефрит

Код по МКБ-10

Q 87.8

Наследственный нефрит - неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия, связанная с мутацией генов коллагена IV типа COL4A4/COL4A3. В наследственном нефрите выделяют две формы по клиническому течению, обусловленными мутациями разных генов: синдром Альпорта и болезнь тонких базальных мембран.

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта - неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия, связанная с мутацией генов коллагена IV типа COL4A4, проявляющаяся гематурией, протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения.

Эпидемиология

Частота в популяции составляет 1:5000. В России частота наследственного нефрита среди детской популяции составляла 17:100000 населения.

Встречается чаще, чем описывается, в связи с различной пенетрантностью и экспрессивностью гена, мутацией которого он обусловлен. Частота различных (аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного) вариантов синдрома Альпорта неодинакова в различных популяциях. Аутосомно-доминантный тип синдрома Альпорта в нашей стране встречается чаще, чем аутосомно-рецессивный. В европейской популяции, по данным JP.Jais и соавт. (2000), частота аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного наследственного нефрита составляет суммарно 10-15% от всех форм.

Классификация и терминология.

Таблица 19 Классификация синдрома Альпорта

Тип передачи	Мутирующий ген	Локализация гена	Продукт гена
Х-сцепленный (рис. 5-16)	COL4A5	Xq21-22	Цепи коллагена 4 типа
Аутосомно-рецессивный (рис.5-17)	COL4A3	chrom 2
Аутосомно-доминантный (рис.5-19)	COL4A4	chrom 2



Рисунок 15 Х-сцепленный синдром Альпорта

Рисунок 16 АР синдром Альпорта

Рисунок 17 АД синдром Альпорта

Этиология

Причина заболевания лежит в мутации одного из генов: COL4A5, COL4A4, COL4A3 (рис.5-19). При классическом варианте СА мутация происходит в гене COL4A5, расположенном на длинном плече Х-хромосомы. При одновременной мутации генов COL4A5 и COL4A6 развивается СА с лейомиозом пищевода. Эти больные, как правило, направляются в гастроэнтерологические клиники. До идентификации синдрома Альпорта пациенты с этой патологий нередко длительно лечились в ЛОР-клиниках по поводу снижения слуха. При аутосомно-рецессивном варианте наследования мутация затрагивает гены COL4A3 или COL4A4, расположенные на 2 хромосоме. Аутосомно-доминантный тип СА связан с геном COL4A4 или COL4A3, как и аутосомно-рецессивный вариант СА.

Может наблюдаться делеция - выпадение большой части гена, как причина мутации, так и точковая мутация. При делеции значительного участка гена обычно отмечается тяжелое течение заболевания, с поражением не только почек с ранним развитием ХПН, но органов слуха и зрения. При точковой однонуклеотидной замене аминокислоты в гене коллагена 4 типа заболевание протекает легче, нередко выявляется только гематурия и болезнь может иметь благоприятное развитие.

Однако это не исключает возможность тяжелого течения болезни у потомков. В большой мере это зависит от пола: у представителей мужского пола заболевание протекает тяжелее, чем у женщин. При мутации гена СOL4A1 или COL4A2, расположенных на 13-й хромосоме, развивается несовместимое с жизнью заболевание, что приводит к гибели плода.



Рисунок 18 Локализация генов, отвечающих за развитие синдрома Альпорта

Патогенез

В связи с мутацией гена, ответственного за структуру коллагена 4-го типа, отмечаются изменения в базальной мембране клубочковых капилляров. Базальная мембрана состоит из геометрически правильно расположенных молекул коллагена 4-го типа и полисахаридных компонентов (рис. 5-20). На первых этапах развития наследственного нефрита происходит истончение средней пластинки базальной мембраны - lamina densa, одновременно наблюдается расщепление базальной мембраны и появление ее слоистости. Все это является следствием изменения свойств молекул коллагена. При электронной микроскопии одновременно с тонкими участками базальной мембраны выявляются утолщенные участки с просветлениями, напоминающие пчелиные соты. Базальная мембрана теряет свою структуру, внутри нее появляются скопления тонкогранулярного вещества. По мере дальнейшего прогрессирования болезни происходит тяжелая деструкция БМ с ее дальнейшим утолщением и дистрофией (рис. 5-21).



Рисунок 19 Структура базальной мембраны

Изменения касаются не только базальных мембран клубочковых капилляров, но и базальных мембран канальцев, а также мембранных структур внутреннего уха и глаз, и кожи. Именно потому, что аномальное строение базальных мембран кожи характерно для наследственного нефрита, в ряде клиник первым диагностическим исследованием является гистохимическое определение состояния кожи больного (Gubler MC. 2007). К биопсии кожи прибегают потому, что это менее травмирующая процедура, чем почечная биопсия.

Рисунок 20 Электронограмма синдрома Альпорта

Клиника

Для наследственного нефрита (синдрома Альпорта) характерны жалобы общего характера на быструю утомляемость, бледность кожных покровов, снижение мышечного тонуса. В ряде случаев дети не предъявляют субъективных жалоб, и тогда первый симптом, который привлекает к себе внимание родителей и врача является гематурия.

При сборе анамнеза в родословной отмечаются случаи заболеваний почек с гематурией, хронической почечной недостаточностью, снижение слуха и зрения у родственников по одной из линий. При классическом Х-сцепленном заболевании при болезни отца СА может развиться только у его дочерей, у больной женщины могут пострадать дети обоего пола. При аутосомно-доминантном и аутосомно-рецессивном вариантах СА развитие заболевания у потомков не зависит от пола больных родителей.

Основные клинические и лабораторные симптомы наследственного нефрита:

· гематурия (вплоть до эпизодов макрогематурии);

· протеинурия (обычно появляется при неблагоприятном течении заболевания; в стадии начинающейся ХПН может развиться нефротический синдром);

· лейкоцитурия, носящая абактериальный характер, возможна (как правило, в моче определяются лимфоциты);

· нарушение слуха (аномалия слуха по звукопроводящему типу может обнаруживаться в возрасте 7-8 лет с помощью аудиометрии; клинически выраженная тугоухость обычно развивается к подростковому возрасту);

· нарушение зрения (различные аномалии зрения: катаракта, сферофакия с вторичной миопией, пигментный ретинит, наиболее характерно наличие переднего лентиконуса);

· нередко артериальная гипотония, а на поздних стадиях заболевания - артериальная гипертензия;

· УЗИ почек: на ранних стадиях может быть утолщение почечной паренхимы, на поздних - нарушение дифференцировки паренхимы на корковый и медулярный слои, обеднение почечного кровотока при ЦДК;

· снижение почечных функций, вплоть до развития терминальной хронической почечной недостаточности (повышение креатинина, мочевины крови, снижение скорости клубочковой фильтрации).

Снижение почечных функций отмечается обычно в пубертатном, а иногда и в предпубертатном периоде развития ребенка. По мере прогрессирования наследственного нефрита и снижения почечных функций сначала изменяются показатели, характеризующие состояние канальцев, вслед за тем снижается и клубочковая фильтрация. Развитие терминальной хронической почечной недостаточности свойственно больным, достигшим совершеннолетия, однако отмечаются случаи, когда признаки хронической почечной недостаточности выявляются уже в 14-15 лет.

Диагностика.

Диагноз СА устанавливается при: наличии у ребенка гематурии, особенностей родословной (наличие у других членов семьи гематурии и/или протеинурии, летальные исходы в семье от ХПН, наличие родственников с тугоухостью), данных лабораторных и инструментальных исследований (исследования слуха и зрения, результатов биопсии почек).

Для диагностики СА необходимо присутствие 3-х из 5-ти основных признаков (Flinter FA и соавт. ,1999, Pirson J., 1999):

1. гематурия или летальный исход от хронической почечной недостаточности (в семье);

2. гематурия и/или протеинурия в семье;

3. специфические изменения базальной мембраны клубочков при электронной микроскопии биоптата;

4. снижение слуха, по данным аудиометрического исследования;

5. врожденная патология зрения;

6. наличие лейомиоза пищевода;

7. изменения IV типа коллагена в эпидермальных базальных мембранах.

Рекомендуемые клинические исследования.

· общий анализ мочи или анализ мочи по Нечепоренко;

· клинический анализ крови (в случае выраженной гематурии может выявляться анемия);

· биохимический анализ крови с определение общего белка и его фракций, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, электролитов крови (K+, Na+, Ca2+);

· кислотно-основное состояние крови;

· биохимический анализ мочи (с определением осмолярности мочи, показателей аммониоацидогенеза);

· анализ мочи по Зимницкому;

· определение скорости клубочковой фильтрации;

· УЗИ исследование почек с допплерографией сосудов почек;

· суточное мониторирование артериального давления;

· консультация отоларинголога с проведением аудиограммы (при необходимости консультация сурдолога);

· консультация офтальмолога.

Для проведения дифференциально-диагностических мероприятий необходимы следующие исследования:

· исследование коагулограммы;

· уровень антистрептолизина-О и фракций комплемента;

· иммунограмма (уровень IgG, IgA, IgM, IgE в сыворотке крови);

· посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам;

· морфология мочевого осадка;

· цистоскопия (при эпизодах макрогематурии);

· экскреторная урография (при необходимости).

Основным диагностическим критерием для постановки диагноза наследственного нефрита является - биопсия почек:

· Световая микроскопия. Светооптическое исследование биоптата почечной ткани указывает обычно на наличие мезангиальной пролиферации, дистрофии канальцевого эпителия и фибропластических изменений в интерстиции.

· При иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптатов обычно выявляется иммунонегативность клубочковых капилляров или неспецифическое свечение комплемента.

· Электронная микроскопия. Типично выявление утолщенных базальных мембран с участками дистрофии и полной их деструкцией (рис. 5-21).

Молекулярно-генетическое исследование.

Необходимо при развитии заболевания «de novo», особенно у девочек, где электронная микроскопия биоптата почечной ткани может быть недостаточно убедительной, а также при нетипичном течении заболевания. Наиболее изучены варианты мутации гена COL4A5.

Дифференциальный диагноз.

Синдром Альпорта, прежде всего, дифференцируют с гематурической формой гломерулонефрита. При ГН в семье обычно нет однотипных заболеваний почек, тугоухости, раннего развития хронической почечной недостаточности. При морфологическом исследовании биоптатов почек определяется один из иммунных вариантов гломерулонефрита с положительными результатами иммунофюоресценции. При электронной микроскопии типичные признаки синдрома Альпорта отсутствуют.

Дифференциальное диагностическое отличие от IgA-нефропатии - отсутствие свечения IgA в мезангии клубочков при иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптатов, нормальный уровень IgA сыворотки крови.

Для острого постстрептококкового гломерулонефрита характерно острое начало, для наследственного нефрита - торпидное течение, а также нормальный уровень антистрептолизина-О и фракций комплемента.

Проводится дифференциальный диагноз с болезнью тонких базальных мембран, для которой характерно аутосомно-доминантное наследование, благоприятное течение заболевание, отсутствие поражений слуха и зрения, смертей от хронической почечной недостаточности в родословной в семье. При электронной микроскопии почечных биоптатов выявляет равномерное истончение базальных мембран клубочковых капилляров.

Сложности могут возникнуть при дифференцировании СА с нефропатией, связанной с гипопластической дисплазией (ГПД), особенно при аутосомно-доминантном типе наследования последней. Однако при прогрессирующем течении нефропатии, связанной с ГПД, как правило, ХПН развивается раньше, а при гистологическом исследовании почечного биоптата выявляются выраженные признаки структурного дизэмбриогенеза, свойственные этой патологии.

Нередко возникает необходимость проведения дифференциального диагноза наследственного нефрита с дизметаболической нефропатией, протекающей с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Для нее характерны различные заболевания почек в семье, у старших поколений, как правило, выявляется мочекаменная болезнь. В анализах мочи выявляются кристаллы оксалатов, при биохимическом исследовании мочи - гипероксалурия, гиперкальциурия. При нефробиопсии у ребенка определяются тубулоинтерстициальные изменения, а в канальцах обнаруживаются кристаллы оксалатов. При электронной микроскопии типичные признаки синдрома Альпорта отсутствуют.

Для проведения дифференциального диагноза с геморрагическим циститом проводится цистоскопия.

Для исключения заболеваний свертывающей системы крови, протекающие с синдромом гематурии, исследуют коагулограмму и аргегатограмму, в случаях необходимости рекомендуют консультацию гематолога.

Лечение.

Основной задачей лечения является попытки замедлить прогрессирование заболевания, то есть отсрочить развитие хронической почечной недостаточности.

Рекомендуется:

· сбалансированное по основным градиентам питание;

· лечебная физкультура;

· ограничение контактов с инфекционными больными;

· санация очагов инфекции;

· вакцинация по индивидуальному плану;

· энерготропная терапия (элькар, кудесан);

· ренопротективная, антипротеинурическая, антисклеротическая терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, энап, моноприл и др.).

Многочисленные исследования в различных странах мира показали, что лечение глюкокортикостероидами вызывает ухудшение состояния. Однако при использовании циклоспорина А отмечается снижение протеинурии, но следует помнить, что лечение необходимо проводить под контролем клубочковой фильтрации.

При применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при синдроме Альпорта с целью замедления прогрессирования заболевания у детей, получающих такую терапию, реже нарастает протеинурия, скорость клубочковой фильтрации имеет склонность к повышению, а креатинин крови к снижению, отмечается тенденция к нормализации АД.

Предикторы отсутствия терапевтического действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (MC.Gubler, 2007):

· отсутствия антипротеинурического эффекта, наличие стабильной протеинурии и ее «нефротический» уровень,

· повышенния уровня холестерина > 6ммоль/л ;

· увеличение эхогенности паренхимы почек при УЗИ в первые 2 года лечения иАПФ.

Основным методом лечения больных при развитии хронической почечной недостаточности является своевременное проведение почечной трансплантации, желательно без длительной диализной терапии. Возможна родственная трансплантация по линии родственников, где нет мутации гена синдрома Альпорта.

Профилактика

Обязательно проведение медико-генетического консультирования в семье с наследственным нефритом. Пренатальная диагностика Х-сцепленной формы синдрома Альпорта может быть проведена на основании передачи хромосомы Х, идентичной хромосоме Х матери с мутацией гена синдрома Альпорта в семье, где вероятна передача заболевания по женской линии.

Прогноз

Возможные предикторы прогрессирования наследственного нефрита:

· протеинурия более 40 мг/кг/24ч фиксируемая у детей до 12 лет;

· нарастание протеинурии на 50% и более за год у ребенка до 12-летнего возраста;

· макро- или микрогематурия > 100 эритроцитов в поле зрения, выявляемая на момент диагностики болезни;

· утолщение почечной паренхимы, определяемой по УЗИ.

Прогноз наследственного нефрита зависит от формы заболевания, пола больного: развитие ХПН чаще отмечается у мужчин, чем у женщин. Синдром Альпорта служит причиной 1% всех случаев ХПН в Европе, 2,3 % случаев почечной трансплантации проводится больным с синдромом Альпорта.

Имеет значение своевременность проведения заместительной терапии в виде почечной трансплантации. Рецидива наследственного нефрита в аллотрансплантате не происходит. Однако нередко тяжелое поражение трансплантата в виде развития синдрома Гудпасчера, из-за образования аутоантител к коллагену базальных мембран. Профилактика этого заболевания требует точно сбалансированной иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде.

Болезнь тонких базальных мембран

Синонимы:

Семейная доброкачественная гематурия

Болезнь тонких базальных мембран - генетически детерминированная неиммунная гломерулопатия, связанная с мутацией генов коллагена IV типа COL4A4/COL4A3, проявляющаяся гематурией, в большинстве случаев не имеющая тенденции к прогрессированию, поэтому нередко называемая «семейной доброкачественной гематурией».

Эпидемиология

Изолированная гематурия в популяции встречается на различных территориях мира с частотой 1-10%, то есть является наиболее распространенным наследственным заболеванием, протекающим с гематурией. В это число входят больные с синдромом Альпорта и IgA-нефропатией.

Этиология

Причиной болезни тонких базальных мембран является мутация генов COL4A3/COL4A5. Однако мутация в этих генах выявляется у больных с болезнью тонких базальных мембран только в 40% случаев (Zwang KW. и соавт., 2007). В связи с этим, по мнению ученых, следует искать другие гены, ответственные за развитие болезни.

Патогенез

Патогенез заболевания близок тому, что наблюдается при синдроме Альпорта, поскольку болезнь тонких базальных мембран также имеет этиологическую связь с мутацией генов COL4A5/COL4A3. Однако базальные мембраны при болезни тонких базальных мембран истончены на протяжении более 2/3 длины. В норме толщина базальных мембран клубочковых капилляров колеблется в пределах 321±56, то есть в среднем составляет 256 нм. Помимо тонких базальных мембран у больных с болезнью тонких базальных мембран отмечается дизморфизм эритроцитов, превышая показатели, которые выявляются при несемейной спонтанной гематурии и болезни Бeрже (Meglic A. и соавт., 2003). Для прохождения дизморфных эритроцитов через тонкую базальную мембрану достаточна величина пор в пределах 2,25 нм, причем, деформированный эритроцит как бы ввинчивается в базальную мембрану. Деформированный эритроцит проходит не только через поры БМ, но и через эндотелий (рис. 5-22).

Рисунок 21 Прохождение гломерулярного барьера деформированными эритроцитами, электронная микроскопия (по Collar J.E. и соавт., 2001)

Клиника.

Основным клиническим проявлением болезни ТБМ является гематурия. Гематурия наблюдается пожизненно, при этом, как правило, не отмечается снижения почечных функций. Правда, динамическое наблюдение за пациентами с болезнью тонких базальных мембран показало, что в некоторых случаях, уже у взрослых, происходит формирование почечной недостаточности, что заставляет относиться с настороженностью к определению «доброкачественная семейная гематурия» (Сarasi C и соавт., 2005). Болезнь тонких базальных мембран может быть предрасполагающим фактором к развитию иммунной нефропатии (гломерулонефрита).

Диагностика

· гематурия в семье;

· специфические изменения базальной мембраны клубочков при электронной микроскопии биоптата.

В некоторых случаях может присоединяться протеинурия и артериальная гипертензия (крайне редко).

Рекомендуемые клинические исследования.

· Общий анализ мочи или анализ мочи по Нечепоренко;

· Клинический анализ крови (в случае выраженной гематурии может выявляться анемия);

· Биохимический анализ крови с определение общего белка и его фракций, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, электролитов крови (K+, Na+, Ca2+);

· Кислотно-основное состояние крови;

· Биохимический анализ мочи (с определением осмолярности мочи, показателей аммониоацидогенеза);

· Анализ мочи по Зимницкому;

· Определение скорости клубочковой фильтрации;

· УЗИ исследование почек с допплерографией сосудов почек;

· Суточное мониторирование артериального давления;

· Консультация отоларинголога с проведением аудиограммы (при необходимости консультация сурдолога);

· Консультация офтальмолога.

Для проведения дифференциально-диагностических мероприятий необходимы следующие исследования:

· Исследование коагулограммы и агрегатограммы;

· Уровень антистрептолизина-О и фракций комплемента;

· Иммунограмма (уровень IgG, IgA, IgM, IgE в сыворотке крови);

· Посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам;

· Морфология мочевого осадка;

· Цистоскопия (при эпизодах макрогематурии);

· Экскреторная урография (при необходимости).

Основным диагностическим критерием для постановки диагноза наследственного нефрита является - биопсия почек:

· Световая микроскопия. При светооптическом исследовании биоптата почечной ткани может встречаться легкая мезангиальная пролиферация.

· При иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптатов выявляется иммунонегативность клубочковых капилляров или неспецифическое свечение комплемента.

· Электронная микроскопия. Типично выявление истонченных базальных мембран на протяжении более 2/3 длины (рис. 5-23).

Молекулярно-генетическое исследование дает возможность окончательной верификации заболевания.

Рисунок 22 Электрограмма болезни тонких базальных мембран

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз проводиться в первую очередь с синдромом Альпорта. Основные отличия выявляются при анализе родословной в случае наличия тугоухости и патологии зрения, а также при электронной микроскопии нефробиоптата в случае семейной изолированной гематурии. В остальном дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при синдроме Альпорта.

Лечение.

При решении вопроса о терапевтической тактике у пациента с болезнью тонких базальных мембран целесообразно исследование функционального состояния почек. При нормальных показателях функции необходимо динамическое наблюдение за состоянием ребенка с повторными функциональными пробами.

Рекомендуется:

· сбалансированное по основным градиентам питание;

· лечебная физкультура;

· ограничение контактов с инфекционными больными;

· санация очагов инфекции;

· вакцинация по индивидуальному плану;

· энерготропная терапия (элькар, кудесан);

· ренопротективная, антипротеинурическая, антисклеротическая терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, энап, моноприл и др.).

Профилактика

Пренатальной диагностики к настоящему времени не существует. Основными профилактическими мероприятиями, направленными на замедление прогрессирования заболевания, является профилактика интеркуррентных заболеваний и назначение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при присоединении протеинурии и артериальной гипертензии.

Прогноз

Прогноз обычно благоприятный, недаром существует термин «доброкачественная семейная гематурия». Однако диспансерное наблюдение необходимо, так как, во-первых, в некоторых случаях под маской болезни тонких базальных мембран скрывается синдром Альпорта, во-вторых, возможно присоединение гломерулонефрита, требующего лечения, и, в-третьих, существуют данные о возможном прогрессировании болезни тонких базальных мембран, вплоть до развития почечной недостаточности у взрослых людей.

Диспансеризация

Диспансерное наблюдение за больными с наследственным нефритом и болезнью тонких базальных мембран проводится на протяжении всей жизни с момента установления диагноза. Не смотря на принятую схему диспансерного наблюдения (табл. 5-20), интенсивность наблюдения индивидуальна и зависит от степени снижения функции почек, нарушения слуха и зрения.

Таблица 20 Схема диспансерного наблюдения и реабилитации детей с наследственным нефритом

Основные направления наблюдения.	Мероприятия
Частота осмотра специалистами:	Педиатр - 1 раз в месяц. Офтальмолог - 2 раза в год. Отоларинголог - 2 раза в год. Стоматолог - 2 раза в год. Сурдолог - по рекомендации отоларинголога.
При осмотре обратить внимание на:	Общее состояние; остроту слуха, зрения; очаги хронической инфекции; артериальное давление; наличие отеков; мочевой синдром (выраженность гематурии, протеинурии, лейкоцитурии, показатели относительной плотности мочи).
Дополнительные исследования:	Анализ мочи клинический и по Нечипоренко - 1 раз в месяц. Анализ крови клинический - 1 раз в 3 месяца. Биохимический анализ крови (протеинограмма, креатинин, мочевина, холестерин, электролиты - калий, кальций, натрий) - 1 раз в год, при снижении функции почек - по необходимости. Клиренс эндогенного креатинина - 1 раз в год, при снижении функции почек - по необходимости. Проба по Зимницкому - 1 раз в 6 месяцев. Аудиограмма - 1-2 раза в год.
Основные пути оздоровления:	Сбалансированное по основным градиентам питание. Лечебная физкультура. Санация очагов хронической инфекции. Мембраностабилизирующая, антиоксидантная терапия. Энерготропная терапия. Ренопротективная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Лечение в санаториях местного значения.
Длительность наблюдения	Постоянно до передачи во взрослую сеть.
Профилактические прививки	Вакцинация по индивидуальному плану

Поражение клубочков при метаболических нарушениях

Диабетическая нефропатия

Сахарный диабет (СД) - самое распространенное эндокринологическое заболевание. Актуальность сахарного диабета определяется исключительно быстрым ростом заболеваемости. Так, по оценкам экспертов, число больных на нашей планете к 2000 г. составило 175,4 млн., а к 2010 г. увеличится до 239,4 млн. человек. Совершенно очевидно, что прогноз специалистов в том, что число больных диабетом за каждые последующие 12-15 лет будет удваиваться, оправдывается.

Тяжесть течения и прогноз при сахарном диабете 1 типа определяются временем проявления и скоростью прогрессии поздних сосудистых осложнений, одним из которых является диабетическая нефропатия (ДН).

Впервые поражение почек при сахарном диабете было описано P.Kimmelstiel и C.Wilson в 1936 г. Клинически оно характеризуется следующими проявлениями: нарастающей протеинурией (при неизмененном мочевом осадке), артериальной гипертензией, формированием нефротического синдрома (30%), прогрессирующим уменьшением фильтрационной функции почек. Опасность этого осложнения заключается в том, что оно развивается постепенно и долгое время клинически никак не проявляется, так как на начальных стадиях не вызывает у больного ощущения дискомфорта. А на поздних стадиях, когда наличие диабетической нефропатии уже не вызывает сомнений, предотвратить дальнейшее её прогрессирование крайне сложно, а зачастую и невозможно.

Известно, что около 1/3 всех больных сахарным диабетом 1 типа погибают от терминальной почечной недостаточности уже через 15-20 лет от начала заболевания. Наиболее неблагоприятный исход наблюдается у лиц, заболевших в детском возрасте. Н.Akerblom показал, что диабетическая нефропатия была причиной смерти у 50-75% больных с началом диабета в возрасте до 20 лет.

Эпидемиология

Эпидемиологические исследования по изучению распространённости осложнений в различных странах показали, что от 7 до 20% детей и подростков с сахарным диабетом имеют ДН. Так, по данным детского отделения ЭНЦ РАМН, ДН была выявлена в 8,7% случаев, в Великобритании - в 3,5%, в Дании - в 20%, в Швеции - в 20%, по данным Европейской Диабетической Ассоциации, в 15%. Некоторые исследователи приводят более высокие цифры распространённости ДН - до 45%. По данным отделения диабетологии и эндокринологии Российской детской клинической больницы Министерства здравоохранения Российской Федерации (РДКБ МЗ РФ), полученным в результате обследования 5704 пациентов за 9 лет наблюдения, частота ДН составляет 7,2%, статистически достоверного изменения частоты выявления данного осложнения за время наблюдения не выявлено

Многими исследователями выявлена устойчивая взаимосвязь между длительностью течения СД и развитием ДН. Анализ распространённости ДН в ретроспективных исследованиях больших групп больных СД показал её рост пропорционально длительности заболевания. Так, у детей при длительности СД менее 5 лет вероятность развития ДН минимальна и регистрируется в единичных случаях. Среди пациентов, страдающих СД от 5 до 10 лет, диабетическая нефропатия выявляется у 37%, а свыше 10 лет -- у 60% обследованных. По данным отделения диабетологии РДКБ, выявлена зависимость между продолжительностью заболевания СД и частотой выявления ДН. При длительности заболевания СД в 9-10 лет ДН выявляется у каждого пятого, 1-12 лет - у каждого четвертого, более 13 лет - у 3 из 4.

Огромное значение для появления и прогрессии ДН имеет не только продолжительность заболевания СД, но и возраст. Становление пубертата оказывает влияние не только на течение самого СД, но и на прогрессию его осложнений, в том числе и ДН. В исследовании было продемонстрировано, что при одинаковой длительности диабета подростки старше 12 лет имеют более значимый уровень экскреции альбумина с мочой, чем дети до пубертата.

Анализ частоты встречаемости диабетической нефропатии в зависимости от возраста по результатам исследования показал, что риск развития нефропатии также выше у больных с началом СД в пубертатном возрасте по сравнению с больными, у которых дебют заболевания пришёлся на возраст до 10 лет. Так, максимальная частота ДН (до 45%) имеется у больных с развитием диабета в пубертатном возрасте - от 11 до 20 лет. При развитии диабета в возрасте старше 20 лет показатель значительно снижается, после 35 лет он не превышает нескольких процентов. Научные работы также указывают на отрицательное влияние пубертата в развитии ДН. Именно в период полового развития у больных подростков резко увеличивается вероятность развития микрососудистых осложнений. По данным отделения диабетологии и эндокринологии РДКБ, у детей допубетратного возраста первые проявления ДН появляются при длительности заболевания СД более 4 лет, тогда как у подростков - уже через 1-2 года от манифестации СД. Это обусловлено лабильностью нейрогуморальной регуляции, гормональной перестройкой организма в период пубертата (активной секрецией гормона роста, половых гормонов) и связанной с этим худшей компенсацией метаболических нарушений в этот период. Действительно, с момента вступления больных в период пубертата у них нередко развивается не только микроальбуминурия, но и явная протеинурия, причём длительность диабета может не превышать 7-10 лет.

Классификация

Совершенствование методик исследования функционального состояния почек, а также расширение возможностей анализа морфологических изменений почечной ткани как на светооптическом, так и на ультраструктурном уровнях позволило датскому исследователю С.Mogensen в 1983 г. разработать современную классификацию ДН, широко используемую всеми диабетологическими центрами (табл.5-21).

Таблица 21 Классификация диабетической нефропатии (по С.Mogensen)

Стадия ДНП	Клинико-лабораторная характеристика	Сроки развития
I - Стадия гиперфункции	Увеличение скорости клубочковой фильтрации (>140 мл/мин), гипертрофия почек; нормоальбуминурия (<30 мг/сут)	Манифестация СД
II - Стадия начальных структурных изменений почек	Утолщение базальной мембраны клубочков, экспансия мезангиума, сохранение высокой скорости клубочковой фильтрации, нормоальбуминурия (<30 мг/сут)	2-5 лет от начала заболевания
III - Стадия начинающейся ДН	Микроальбуминурия (30-300 мг/сут), скорость клубочковой фильтрации повышена или в норме, нестойкое повышение артериального давления	5-15 лет от начала заболевания
IV - Стадия выраженной ДН	Протеинурия (300 мг/сут), скорость клубочковой фильтрации умеренно снижена, артериальная гипертензия	10-25 лет от начала заболевания
V - Стадия уремии	Снижение скорости клубочковой фильтрации (менее 10 мл/мин); артериальная гипертензия, симптомы интоксикации	Более 20 лет от начала диабета; 5-7 лет - от появления протеинурии

Выраженная протеинурия появляется только на IV стадии, когда склерозу подвергнуто уже более 50% клубочков и процесс носит необратимый характер. Первые две стадии (так называемый “доклинический” период) ДН протекают бессимптомно. Первые клинические проявления в виде персистирующей альбуминурии появляются на III стадии ДН. Это особенно важно, т.к. изменения структуры почечной паренхимы и функции еще обратимы.

Патогенез

В настоящее время выделяют три основных патогенетических фактора, влияющих на формирование и прогрессию ДН, это - метаболические факторы, гемодинамические нарушения и наследственная предрасположенность.

В группе детей, сходных по длительности и тяжести течения СД, одни развивают ДН, а другие - нет, что, безусловно, связано с генетическими особенностями пациентов. В настоящее время выделяется несколько групп генов, которые, возможно, могут играть роль в формировании и прогрессировании этого осложнения: ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гены различных форм нитрозооксидсинтетазы.

Известно, что гипергликемия оказывает повреждающее действие на сосуды клубочков как прямо, так и через активацию некоторых биохимических процессов. Прямая глюкотоксичность связана, в частности, с тем, что высокие концентрации глюкозы способны оказывать непосредственное повреждающее действие на эндотелий сосудов. В ходе целого ряда клинических исследований доказано, что риск развития сосудистых осложнений находится в прямой зависимости от степени компенсации углеводного обмена и накопления не только поздних, но и ранних продуктов гликозилирования. Кроме того, при длительно существующей гипергликемии обратимые продукты гликозилирования подвергаются перестройке с образованием стабильных комплексов, что оказывает повреждающее действие на почечные структуры и способствует поддержанию гиперфильтрации. Гликозилирование структурных белков мезангия и базальной мембраны клубочков приводит в конечном итоге к нарушению синтеза их основных компонентов, снижению зарядо- и размероселективности базальной мембраны, нарушению ее инфраструктуры и утолщению; одновременно с нарушением структуры и функций базальной мембраны гипергликемия инициирует экспансию клеток мезангия.

Таким образом, гипергликемия является пусковым фактором в развитии нарушений внутрипочечной гемодинамики. На начальных стадиях это проявляется внутриклубочковой гипертензией, гиперфильтрацией и гиперперфузией почек, а на более поздних стадиях ДН присоединяется и системная артериальная гипертензия, которая в свою очередь ускоряет развитие склеротических изменений в почечной ткани.

Помимо гиперперфузии, на величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) могут влиять и непосредственно внутрипочечные механизмы. Одним из них является снижение активности механизма канальцево-клубочковой обратной связи. Следствием этого является ослабленная реакция почки на неизбежное на ранней стадии СД изменение доставки канальцевой жидкости и натрия к плотному пятну (macula densa). Очевидно, что в условиях осмотического диуреза, обусловленного гипергликемией и глюкозурией, дистальная доставка канальцевой жидкости возрастает, а дистальная доставка натрия снижается. В норме такие сдвиги активируют механизм канальцево-клубочковой обратной связи, что обеспечивает снижение СКФ и устранение упомянутых сдвигов. Таким образом, клубочковая гиперфильтрация вне зависимости от её причины (снижение количества нефронов, повышенная нагрузка глюкозой или белком) приводят к раннему гломерулосклерозу.

Последние 10-15 лет группа шведских ученых, возглавляемая J.Wahren, активно разрабатывает проблему физиологической роли С-пептида, его синтеза и возможности применения в клинике с целью проведения патогенетической профилактики и терапии сосудистых осложнений сахарного диабета. Известно, что С-пептид отщепляется от молекулы проинсулина в момент освобождения активной формы инсулина. Ранее он считался биологически неактивным. Однако в течение последних 5 лет ряд исследователей продемонстрировали, что использование С-пептида коротким курсом (1-3 кратно с интервалом в 60 минут) уменьшают гломерулярную гиперфункцию, увеличивают утилизацию глюкозы. Более длительная терапия в течение 1-3 месяцев приводит к полному купированию проявлений диабетической нефропатии.

Диагностика

В соответствии с международными стандартами наиболее ранним и надежным маркером начинающейся ДН является альбуминурия. Измерение низких концентраций альбумина в моче впервые было произведено H. Keen радиоиммунологическим методом еще в 1960 г. Использование данного метода для диагностики начальной ДН в клинической практике стало возможным только в 80-х годах прошлого столетия.

В норме низкомолекулярные белки почти полностью реабсорбируются в проксимальных канальцах почек. Поэтому потеря альбумина с мочой не должна превышать 30 мг за сутки. Потеря альбумина от 30 до 300 мг за сутки расценивается, как микроальбуминурия, свыше 300 мг/сутки - макроальбуминурия. Приведенные значения лабораторных показателей несколько отличаются от общепринятых в нефрологии, что связано с особенностью поражения почек при сахарном диабете.

Альбуминурия выявляется на III стадии развития ДН. Первоначально альбуминурия выявляется в отдельных порциях мочи. Поэтому для выявления персистирующей альбуминурии проводится исследование трех порций мочи, собранной в разные дни. Диагноз ДН в стадии персистирующей альбуминурии правомерен при выявлении альбуминов в двух из трех порций мочи. Для исследования используется утренние порции мочи. После выявления альбуминурии необходимо исключить сопутствующие заболевания почек или мочевыводящих путей, вульвитов у девочек.

В поликлинических условиях для скрининга ДН удобен способ исследования соотношения альбумина к креатинину, устраняющий необходимость сбора мочи в течение суток для определения суточного диуреза. В норме соотношение альбумин/креатинин не должно превышает 2,5. Диагноз начальной нефропатии устанавливается при превышении этого значения.

Критерием для начала скрининга ДН является возраст пациентов, продолжительность заболевания сахарным диабетом, качество компенсации углеводного обмена по уровню гликированного гемоглобина (HBA1c). У детей младше пубертатного возраста это 4-5 лет от манифестации СД (при плохой компенсации углеводного обмена, когда HBA1c выше 8% через 2-3 года от манифестации СД). У детей пубертатного возраста и подростков - через 1-2 года от начала инсулинотерапии.

Кратность исследований определяется стадией ДН. До выявления постоянной микроальбуминурии исследования проводятся 1-2 раза в год. Диагностика начальной ДН в стадии постоянной микроальбуминурии требует начала терапии, что определяет необходимость увеличения кратности исследований до 3-4 раз в год. При выявлении клинической стадии ДН рекомендуется проведение скрининга диабетической ретинопатии и дистальной полинейропатии.