Вивчення механізмів правового регулювання якості в фармацевтичній галузі України

Нові методи атаки стимулюють посилену розробку конкурентами засобів раннього виявлення й попередження про кроки, що готуються. Тому компанії потрібно розвивати свої маркетингові служби, щоб уникнути протидії супротивника на ранніх, найбільш чутливих фазах виведення принципово нового продукту на міжнародний ринок.

Такі заходь припускають значні капітальні вкладення. І це підсилу ЗАТ «БІОЛІК». Алі їхні дії можуть бути нейтралізовані більше дрібними учасниками конкуренції, які використовують такі рішення, як альянси, франчайзинг, виділення ніш, масований прорив позиції.

Тактичні рішення становлять головну комерційну таємницю організацій. З найбільш істотних виділяються: однобічна зміна правил, оголошення стратегічних намірів і стратегічний тиск.

Таким чином, маючи відомості про основні тенденції поведінки конкурентів, перспективи розміщення у певній ниші ринку, в цілому ЗАТ «БІОЛІК» виходить на зовнішні ринки з новою продукцією.

безперервне відновлення оцінок ринку;

правильна оцінка тимчасового параметра конкуренції;

створення стратегічних союзів для могутнішої атаки дерегульованих ринків;

розробку й впровадження особливих стратегій;

мати здатність розвиватися серед безлічі суперечностей.

Усі вище згадані фактори успіху вже на практиці використовуються ЗАТ «БІОЛІК». Ефективність їх залежить від своєчасності й комплексного підходу в реалізації. І тільки рішуче й комплексне впровадження зазначених засобів керівниками ЗАТ «БІОЛІК» принесе компанії відчутні результати в боротьбі за міжнародні ринки високотехнологічної продукції й виведе підприємство на більш високий рівень.

Аналіз динаміки діяльності підприємства за останні десять років показує, що, незважаючи на складну ситуацію в країні, воно працювало досить стабільно. У сформованій економічній ситуації деякі особливості підприємства, які при інших умовах могли бути розцінені як «недоліки», виявилися на користь підприємству, і в першу чергу - потужне у порівнянні з іншими підприємствами регіону. Другою перевагою підприємства виявилися його «старі стіни» і досить з амортизовані основні виробничі фонди. Ця обставина дозволяє мати досить низьку собівартість обробки матеріалів у порівнянні з підприємствами, що мають порівняно нові основні виробничі фонди.

За останні п'ять років підприємство залишалося одним з лідерів у регіоні за рівнем заробітної плати в фармацевтичній промисловості. Підприємство не простоює, виробництво завантажене майже на повну потужність. Як і на багатьох підприємствах України, значною мірою ЗАТ «БОЛІК» працює на «давальницькій» сировині. Навіть маючи у своєму розпорядженні цю частину продукції, підприємство, що має давні прямі зв'язку по збуту своєї високоякісної кінцевої продукції, дістає стабільний прибуток.

Скорочення собівартості виробництва продукції частково досягнуто за рахунок скорочення чисельності працюючих, особливо в 2006-2008 р., коли чисельність зменшилася майже вдвічі. Історично на ЗАТ«БІОЛІК» функціонували невелике проте потужне виробництво. За ці роки на підприємстві створено новий напрямок - розробка й впровадження у виробництво препаратів на основі фізіологічно активних ліпідів: фосфоліпідів і гліколіпідів. Це рішення можна віднести до стратегічних, а саме, до технологічного й (як слідство) інвестиційнно-фінансової стратегії підприємства. Комерційні служби підприємства повинні займатися пошуком покупців готових лікарських засобів на закордонних ринках. Виручені кошти передбачалося використовувати на закупівлю запчастин устаткування (як було сказано, що на виробництві значна частка старого, зношеного устаткування, заміна якого в доступному для огляду майбутньому для підприємства неможлива, але заміна або модернізація окремих вузлів дасть можливість досить надійної роботи).

Як показав поступний розвиток, ухвалене рішення погодиться з усіма напрямками діяльності підприємства. Удосконалювання технології виробництва дозволило би зберегти й навіть розширити номенклатуру й обсяг виготовляємої продукції, що, поліпшить її якість. Діяльність на ринку виробничо-матеріальних ресурсів змістилася убік забезпечення роботи виробництва. В 2009 році виріс прибуток підприємства, у тому числі за рахунок зниження собівартості виробництва продукції

Висновки до розділу 2

Підприємство ЗАТ «БІОЛІК» належить до фармацевтичної промисловості й розташовано у місті Харкові. Підприємство має більш ніж столітню історію й розміщено частково в «старих стінах», вибудуваних ще років 20 назад. З 1978 по 1998 рік підприємство практично в кілька разів збільшило номенклатуру продукції, що виготовляється. Виробничий цикл на підприємстві не є повним.

Основна продукція підприємства - ін'єкційні й інфузійні форми: розчинів для ін'єкцій дитилена, кетаміна, диклофенака, суспензії гідрокортизону, цитохрома-з, лідази, ренальгана й ін., інфузійнних препаратів гемодезу, реополіглюкина, амінокапронової кислоти, розчину «Трисоль».

Для оцінки поточного фінансового стану фармацевтичного підприємства проведено аналіз кількісних та якісних характеристик стану стратегічного управління на підприємстві ЗАТ «БІОЛІК», його характеристика. Аналіз результатів діяльності ЗАТ «БІОЛІК», визначення особливостей стратегічного менеджменту на підприємстві, фінансовий аналіз ЗАТ «БІОЛІК» за групами показників: показники ліквідності балансу підприємства; показники фінансової стійкості підприємства; показники обіговості активів підприємства та показники прибутковості підприємства. У процесі розрахунку величини цих показників та аналізу їх динаміки були виявлені відхилення від нормативних значень і проаналізовані причини цих відхилень.

У цілому можна вважати, що ЗАТ«БІОЛІК» перебуває серед нечисленної групи «лідерів» фармацевтичної промисловості регіону, що не загубило своїх позицій. Аналізуючи динаміку показників діяльності підприємства після 2004 р., слід зазначити стабільність його роботи й по обсягу одержуваного прибутку, і по досить високому коефіцієнту використання виробничих потужностей.

Колектив підприємства в останні роки досить стабільний. Більшість керівників у заводоуправлінні й цехах працюють більше 10 років. Оновлюваність колективу в останні роки незначна.

Підготовка рішень проводиться фахівцями відповідних підрозділів, їхнє обговорення й прийняття - Радою директорів. Випадків прийняття стратегічних рішень зборами акціонерів дотепер не було.

У цілому ж діяльність керівництва підприємства як і раніше спрямована на збереження стабільності його роботи в сформованій економічній ситуації.

Оцінюючи результати описаного стратегічного рішення (щодо подальшого стратегічного напрямку розвитку а саме стратегії діверсифікаційого росту), можна визнати його правильним і природним у справжній економічній ситуації. Результати реалізації відповідали очікуваним. Прогнозувати стабільність роботи підприємства на віддалену перспективу (через 2-3 роки) важко, тому що спрацьованість устаткування збільшується, і його підтримка за рахунок коштів, виручених у результаті проведення описаного заходу, носить тимчасовий характер.

РОЗДІЛ 3. АПРОБАЦІЯ СИСТЕМИ УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ

ПРОДУКЦІЇ У ФАРМАЦЕВТИЧНИХ КОМПАНІЯХ

3.1 Загальна характеристика підходів впровадження правил GMP в

Україні

З урахуванням того, що перехід на GMP не має альтернативи, актуальною проблемою залишається стратегія і тактика цього переходу, що передбачає ломку стереотипів при їх вирішенні, в першу чергу з наступних питань:

1) інвестиційні й соціальні аспекти переходу галузі на міжнародні стандарти обігу ЛЗ.

Підприємства, які сьогодні займаються переходом на GMP, поставлені законодавством у рівні умови з іншими, при рівних технічних можливостях, асортименті й цінах. Проте, маючи різний менеджмент, вони продемонстрували, що за останні роки рентабельність їх виробництва значно вища, ніж тих, які працюють по-старому і просять державної підтримки, тобто проблема інвестицій приватних підприємств - проблема їх власників.

Таким чином, затягування переходу на GMP має наслідки для здоров'я нації не лише в плані генофонду, але й інтелектуального потенціалу.

Актуальність аналізу інвестиційних і соціальних аспектів визначається різкою диференціацією інтересів і менеджменту вказаних власників, частина яких вже сьогодні готова працювати за міжнародними правилами. Але значна частина власників все ж і далі мають намір експлуатувати старі гасла і традиції, погіршуючи загальний рівень життя населення.

2)механічне порівняння чинників, що впливають на якість ЛЗ в розрізі радянської системи стандартизації і міжнародних правил, призводить до появи евристичних ідей формулювання альтернативи переходу на правила GMP.

3) розгляд тактики переходу на GMP в розрізі наявного асортименту ЛЗ згідно їх класифікації з формулюванням вимог і уточненням матеріальних, організаційних аспектів до виробництва і реєстраційного досьє. Прикладом такого підходу може бути політика колишньої ГДР після возз'єднання Німеччини у сфері обігу ЛЗ.

4)аналіз законодавства України, його гармонізація із законодавством ЄС.

Без з'ясування наведених аспектів існує висока вірогідність того, що історія впровадження GMP в незалежній Україні повторить таку в колишньому СРСР, але з неприємнішими наслідками.[57]

При переході на міжнародні правила і стандарти лікарського обігу система лікарського забезпечення України стикається з певними проблемами, і від того, чи будуть враховані ці проблеми, наслідки такого переходу можуть істотно відрізнятися при черговій шокотерапії або при легко продуманій і спланованій акції.

Вибір стратегії переходу на правила роботи по GMP тісно пов'язаний з пошуком золотої середини між такими різними напрямами, як:

формування єдиного економічного простору (СНД, ЄС, СОТ та ін.), з одного боку;

захист вітчизняного виробника шляхом встановлення технічних бар'єрів і нетарифного регулювання, з іншого боку;

проблеми фінансування науково-технічного і медичного потенціалу.

Окрім цього, актуальність переходу на міжнародні стандарти обумовлюється істотною ціновою різницею між імпортними і вітчизняними ЛЗ, що призводить до споживання вітчизняних препаратів в натуральному вираженні майже в 3 рази більше, ніж імпортних. Це означає, що необхідно вирішити питання забезпечення ефективності і безпеки препаратів, в першу чергу вітчизняних. Інакше виникає питання аморальності пропозиції дешевої, але недостатньо ефективного, безпечного або недостатньо якісного ЛЗ малозабезпеченим верствам населення. Це не виліковує пацієнта, а переводить його в розряд хронічних хворих, що автоматично збільшує витрати на терапію.

Саме тому потребує вирішення проблема пріоритетів переходу на міжнародні правила. Традиційний пріоритет - підтримка вітчизняного виробництва - не може бути головним через його розмитість на сучасному етапі. Відмічають диференціацію інтересів усередині самого виробника.

У колишньому СРСР за відсутності GMP не було повідомлень про отруєння неякісними ЛЗ, а існувала своя система гарантії якості, яка не вписується в сьогоднішні реалії.

У світовій практиці існує правило: підтримувати тих, хто вкладає кошти у виробництво і галузеву науку. Механізм такої підтримки реалізується через установку відповідних бар'єрів у вигляді GMP, GLP, GCP тощо. Якщо наша держава має намір інтегруватися у світову систему, то ми вимушені переходити на ці правила і принципи.

Орієнтиром, пріоритетом і основою конкуренції у світовій практиці є принцип поліпшення споживчих властивостей ЛЗ, що відповідає інтересам пацієнта. Це певною мірою виходить за рамки наших традиційних пріоритетів, серед яких завжди була промисловість.

Обираючи капіталомісткий напрям реформування фармацевтичної галузі, слід мінімізувати ризик шокотерапії для пацієнта, захист інтересів якого задекларований в Державній програмі забезпечення населення ЛЗ на 2004-2010 рр., затвердженою постановою Кабінету Міністрів України (КМУ) від 25.07.2003 р. № 1162.

Наступна проблема на шляху впровадження GMP - інерційність державної системи. Потребує вирішення завдання гармонізації національного законодавства зі світовими правилами і вимогами до фармацевтичного виробництва.

Отже, велика вірогідність, що міжнародні вимоги до лікарського обігу будуть трансформовані з урахуванням реальної ситуації або не виконуватимуться навіть після їх прийняття на законодавчому рівні. Те ж відноситься і до інших правил і принципів, наприклад реєстрації ЛЗ, хоч би тому, що у світі широко поширена практика купівлі ліцензії навіть на генерики, а не відтворення їх без чітких критеріїв.

Тобто, якщо «KRKA» реєструє генерик, реєстраційне досьє і технологію отримання якого вона купила у відомої фірми, існує велика вірогідність того, що властивості ЛЗ, зробленого «KRKA», будуть такими ж, як і у відомої фірми. Цього не скажеш про вітчизняний генерик, де змінено усе (не встановлені критерії, що впливають на біодоступність субстанції, допоміжні речовини, технологія і устаткування виробництва і відсутні дані по біоеквівалентності).[57

З цієї причини навіть для ЛЗ, для яких у світі не проводять досліджень біоеквівалентності (розчини, препарати місцевої дії - мазі, очні краплі та ін.), актуальне питання терапевтичної еквівалентності відносно референтного препарату.

Можна виділити наступні шляхи переходу на GMP. Перший, враховуючи вказані проблеми, згідно з прийнятою урядом постановою від 28.10.2004 р. № 1419, реальність одномоментного переходу на міжнародні правила з 2009 р. викликає певні сумніви. Є небезпека того, що політичний фон і проблеми, до яких він апелюватиме, змусить уряд відсовувати строки переходу на стандарти GMP на невизначений період. А це ставить в нерівні умови ті підприємства, які вже сьогодні вклали великі кошти у свою реконструкцію.

Другий пов'язаний з тим, що після часу «Ч» переходу на GMP на тих підприємствах, де ці правила не впроваджені, вводиться додатковий державний контроль якості ЛЗ, за типом відомого радянського держприймання.

При реалізації цього варіанту можна взагалі забути про GMP. Оплата послуг держприймання позбавить можливості середнє українське підприємство вкладати кошти в реконструкцію і модернізацію виробництва.

Проаналізуємо цю ситуацію на прикладі твердих лікарських форм, які займають левову частку на фармацевтичному ринку України, в розрізі процедури сертифікації і зв'язку її з реєстраційними документами на препарати, з якими ці підприємства хочуть вийти на зовнішні ринки. Цей вихід на ринок будь-якої країни починається з реєстрації ЛЗ - аналізу або експертизи реєстраційних документів на першому етапі і інспекції виробництв на наявність GMP - на другому.

Почнемо з проблеми якості реєстраційних документів, тобто фармацевтичної розробки і випробувань ЛЗ за правилами GLP і GCP. Якщо цього немає, до другого етапу справа не дійде, тобто сертифікат GMP не замінить реєстраційні документи.

Зупинимося на проблемах валідації виробничих процесів як системи внутрішньовиробничого контролю, що дозволяє забезпечити відповідну якість готового продукту.

ЛЗ має свою специфіку: формальні показники якості, зафіксовані в аналітичній нормативній документацій (АНД), далеко не завжди відбивають безпеку і ефективність ЛЗ. Враховуючи цю складність, в основу реєстраційного досьє покладений принцип: ЛЗ, отриманий із суворо фіксованої субстанції (прив'язка до виробника) за фіксованою і контрольованою технологією на певному устаткуванні, має заявлені в реєстраційних документах властивості в плані токсичності і терапевтичної ефективності. Зміна будь-якого параметра може привести до зміни біодоступності і як наслідок - ефективності і безпеки ЛЗ.

Описи технологій, наведені в реєстраційних документах, практично однакові в усіх підприємств не залежно від їх оснащення. Це ж стосується і контрольних точок. Сьогодні підприємства реєструють ЛЗ, декларуючи абсолютно однакові їх властивості, хоча мають абсолютно різне устаткування і технології, а отже, у них мають бути різні контрольні точки.

Ситуація ускладнюється ще і тим, що в процесі реконструкції і заміни устаткування на найсучасніше підприємства не сповіщають про це реєструючі органи і не надають даних по зміні властивостей ЛЗ, яке може настати через зміну властивостей напівпродуктів. А вони можуть змінитися, наприклад, при проведенні вологого гранулювання на устаткуванні, здатному надавати абсолютно різні фізико-хімічні властивості пігулкам в плані кінетики вивільнення діючої речовини і його біодоступності.

Аналогічна ситуація складається і з заміною допоміжних речовин - не індиферентних наповнювачів, які здатні вступати в складні взаємодії: а) з діючою речовиною і міняти його властивості (тверді розчини, комплекси і т. п.); б) навколишнім середовищем ЛЗ (міжтканинною рідиною, вмістом шлунково-кишкового тракту тощо). Таким чином, вони впливають на фізико-хімічні властивості ЛЗ і як наслідок впливають на фармакокінетику і терапевтичну ефективність препарату.

Необґрунтоване застосування допоміжних речовин може привести до зниження, спотворення або повної втрати лікувального ефекту відносно референтного препарату.

Таким чином, і в реєстраційних і у валідаційних документах повинно бути чітко позначено, яким чином на властивості ЛЗ впливають природа субстанції, технологія, устаткування і допоміжні речовини. Фіксація критичних точок і доказу, що ці точки чітко контролюються, є гарантією стабільності властивостей препарату від серії до серії.

У світовій практиці ця проблема вирішується за допомогою реєстрації ЛЗ з чіткими доказами, що препарат із вказаними властивостями отриманий і робитиметься тільки з субстанцій, вказаних в реєстраційних документах фірм-виробників, з покладанням на фірми зобов'язань по сповіщенню заявника про будь-які зміни в отриманні субстанцій.

Третій шлях переходу до GMP здійснюється не через систему ліцензування, тобто виконання державних вимог до виробництва, а через реєстрацію препаратів, тобто застосування ЛЗ на території нашої держави. Пропонується не забороняти виробництво, а обмежувати застосування на території держави ЛЗ, зроблених не за правилами GMP.

Цьому навчає досвід західних країн, наприклад, в Німеччині не забороняється виробництво анальгіну, а значно обмежено його застосування в охороні здоров'я, тому німецькі компанії продовжують його виробництво на експорт. Цей же принцип пропонується застосувати і при впровадженні правил GMP, але не до виробництва ЛЗ взагалі, нехай навіть самих потенційно небезпечних, а при реєстрації конкретних ЛЗ.

У Україні вже 3 підприємства отримали сертифікат GMP на виробництво певних антибіотиків. З урахуванням антимонопольного законодавства можна припинити реєструвати в Україні антибіотики з асортименту сертифікованих на згаданих підприємствах, виробництво яких проводиться не за правилами GMP. Щоб уникнути підвищення цін на ці ЛЗ, необхідно впровадити систему декларування цін при реєстрації ЛЗ і мати механізм стримування їх зростання.

Такий підхід дозволить не створювати штучний дефіцит на ринку ЛЗ і стримувати зростання цін на них під час переходу їх виробництва на стандарти GMP, оскільки ціни будуть задекларовані до заборони на реєстрацію препаратів, вироблюваних не по GMP, тобто потрібно зафіксувати ціни, що склалися, в умовах сьогоднішньої конкуренції. За рахунок звільнення секторів ринку несертифікованими виробниками цих ЛЗ збільшиться сектор реалізації фірм, що мають сертифікат GMP, за декларованими цінами, що дозволить їм повернути вкладені в реконструкцію кошти за рахунок розширення обсягу реалізації навіть при малій рентабельності.

Крім того, перші кроки в цьому напрямі підтвердять серйозність намірів держави перейти на міжнародні норми і правила, тобто це і буде державна гарантія захисту інвестицій у фармацевтичну промисловість.

Послідовність при реалізації сформульованого принципу впровадження GMP дозволить збільшити надходження коштів від передових підприємств для наукових розробок і випробувань ЛЗ по світових стандартах GLP і GCP й інтеграції у світовий фармацевтичний ринок як самих підприємств, так і науково-технічного потенціалу України.

3.2 Аналіз документації фармацевтичного підприємства та вимоги до

неї відповідно до GMP

Сьогодні існує два шляхи діяльності фармацевтичного підприємства: 1) виробнича діяльність проводиться на виробничих ділянках, не сертифікованих за вимогами GMP і 2) в сертифікованих за такими вимогами. У зв'язку з цим, форми і вимоги до нормативної документації мають свої особливості.

Структуру документації фармацевтичного підприємства можна розділити на зовнішні і внутрішні. Зовнішні документи для усіх підприємств є загальними, як і більшість внутрішніх документів. Відмінності спостерігаються тільки відносно технічних регламентів.

На підприємстві необхідно мати повний комплект документації, який складається з нормативних документів, аналітичних і виробничих технологічних нормативних документів.

Нормативна документація (НД) - це документи, що встановлюють правила, загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів діяльності або їх результатів. Термін «нормативний документ» є родовим терміном, що охоплює такі поняття, як стандарти, технічні умови, зведення правил, регламенти. Під документом розуміють будь-який носій із записаною на його поверхні інформацією. У раніше прийнятих документах по стандартизації до закінчення строку їх дії або перегляду дозволяється застосування терміну «нормативно-технічний документ» або «керівний документ» без його заміни терміном «нормативний документ».

Стандарт - це документ, розроблений на основі консенсусу та затверджений уповноваженим органом, що встановлює призначені для загального і багаторазового використання правила, інструкції або характеристики, які стосуються діяльності чи її результатів, включаючи продукцію, процеси або послуги. Стандарт може містити вимоги до термінології, позначок, пакування, маркування чи етикетування, які застосовуються до певної продукції, процесу чи послуги.

Міжнародний стандарт - це стандарт, прийнятий міжнародною організацією по стандартизації. Регіональний стандарт є стандартом, прийнятим регіональною міжнародною організацією по стандартизації.

Міждержавний стандарт (ГОСТ) - стандарт, прийнятий державами, що приєдналися до Угоди про проведення узгодженої політики в галузі стандартизації, метрології і сертифікації і вживаний ними безпосередньо.

Національний стандарт - це стандарт, прийнятий національним органом по стандартизації однієї країни. Національні стандарти - державні стандарти України, прийняті центральним органом виконавчої влади з питань стандартизації та доступні для широкого кола користувачів.

Комплекс (система) стандартів - це сукупність взаємозв'язаних стандартів, що належать до певної галузі стандартизації і встановлюють взаємоузгоджені вимоги до об'єктів стандартизації на підставі спільної мети.

Державний стандарт України - для іншої сторони (будь-якої держави світу) є національним стандартом, затвердженим центральним органом виконавчої влади з питань технічного регулювання.

Державні стандарти України розробляються на: а) організаційно-методичні та загально технічні об'єкти, а саме: організація проведення робіт із стандартизації, науково-технічна термінологія, класифікація і кодування техніко-економічної та соціальної інформації, технічна документація, інформаційні технології, організація робіт з метрології, достовірні довідкові дані про властивості матеріалів і речовин; б) вироби загальномашинобудівного застосування (підшипники, інструмент, деталі кріплення тощо); в) складові елементи народногосподарських об'єктів державного значення (банківсько-фінансова система, транспорт, зв'язок, енергосистема, охорона навколишнього природного середовища, оборона тощо); г) продукцію міжгалузевого призначення; ґ) продукцію для населення та народного господарства; д) методи випробувань.

До державних стандартів України прирівнюються державні класифікатори техніко-економічної та соціальної інформації. Порядок розроблення і застосування державних класифікаторів установлюється центральним органом виконавчої влади з питань технічного регулювання.

Згідно з п.2 ст.5 Декрету Кабінету Міністрів України «Про стандартизацію та сертифікацію» № 46-93 від 10.05.1993 р., державні стандарти України містять обов'язкові та рекомендовані вимоги.

До перших належать:

- вимоги, що забезпечують безпеку продукції для життя, здоров'я і майна громадян, її сумісність і взаємозамінність, охорону навколишнього природного середовища, і вимоги до методів випробувань цих показників;

- вимоги техніки безпеки і гігієни праці з посиланням на відповідні санітарні - норми і правила;

- метрологічні норми, правила, вимоги та положення, що забезпечують достовірність і єдність вимірювань;

- положення, що забезпечують технічну єдність під час розроблення, виготовлення, експлуатації (застосування) продукції;

- поняття і терміни, що використовуються у сфері поводження з відходами, вимоги до класифікації відходів та їх паспортизації, способи визначення складу відходів та їх небезпечності, методи контролю за станом об'єктів поводження з відходами, вимоги щодо безпечного для довкілля та здоров'я людини поводження з відходами, а також вимоги щодо відходів як вторинної сировини.

Обов'язкові вимоги державних стандартів підлягають безумовному виконанню органами державної виконавчої влади, всіма підприємствами, їх об'єднаннями, установами, організаціями та громадянами - суб'єктами підприємницької діяльності, на діяльність яких поширюється дія стандартів.

Рекомендовані вимоги державних стандартів України підлягають безумовному виконанню, якщо:

- це передбачено чинними актами законодавства;

- ці вимоги включено до договорів на розроблення, виготовлення та поставку продукції;

виготівником (постачальником) продукції зроблено заяву про відповідність продукції цим стандартам.

Державні стандарти України затверджуються центральним органом виконавчої влади з питань технічного регулювання, а державні стандарти в галузі будівництва та промисловості будівельних матеріалів - спеціально уповноваженим центральним органом виконавчої влади з будівництва та архітектури.

Державні стандарти України підлягають державній реєстрації в центральному органі виконавчої влади з питань технічного регулювання і публікуються українською мовою з автентичним текстом російською мовою.

Галузеві стандарти розробляються на продукцію за відсутності державних стандартів України чи у разі необхідності встановлення вимог, які перевищують або доповнюють вимоги державних стандартів.

Обов'язкові вимоги галузевих стандартів підлягають безумовному виконанню підприємствами, установами і організаціями, що входять до сфери управління органу, який їх затвердив.

Технічні умови містять вимоги, що регулюють відносини між постачальником (розробником, виготівником) і споживачем (замовником) продукції.

Для організації інформування споживачів (замовників) про номенклатуру та якість продукції, що випускається, контролю відповідності технічних умов обов'язковим вимогам державних, а в передбачених законодавством випадках -галузевих стандартів технічні умови на продукцію та зміни до них підлягають державній реєстрації в територіальних органах центрального органу виконавчої влади з питань технічного регулювання. Технічні умови та зміни до них, які не пройшли державної реєстрації, вважаються недійсними.

Відповідальність за відповідність нормативних документів вимогам актів законодавства, а також їхній науково-технічний рівень несуть розробники, організації та установи, які провели експертизу, і органи, підприємства, установи, організації та громадяни - суб'єкти підприємницької діяльності, що затвердили ці документи.

Нормативні документи повинні використовуватися на стадіях розроблення, виготовлення, реалізації, експлуатації (використання), ремонту, зберігання, транспортування та утилізації продукції.

У договорі на поставку продукції повинні зазначатися посилання на нормативні документи, що пройшли державну реєстрацію, за якими буде поставлятися продукція.

Нормативним документом, який встановлює вимоги до лікарських субстанцій, ЛЗ засобу, їх упаковки, умов, строку зберігання і методів контролю якості є аналітична нормативна документація , під якою розуміють матеріали, що належать до методів аналізу якості ЛЗ, а також інша документація (фармакопейні статті), яка дає можливість контролювати його якість.

Належна документація складає невід'ємну частину системи забезпечення якості.

Настанова 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика», як і інша національна і міжнародна настанова, по GMP вимагає наявності повного комплекту документів. Різні підприємства можуть використовувати різні підходи до ведення документації, але необхідними умовами є її відповідність ліцензії на виробництво і реєстраційному досьє на лікарські препарати, а також дотримання вимог регуляторних уповноважених органів.

Враховуючи вимоги GMP, фармацевтичні підприємства повинні встановити власний порядок складання, перегляду, затвердження й обігу документації, а також внесення до неї змін. Важливо, щоб при інспектуванні (експертизі) ця документація була визнана такою, що відповідає цим вимогам.

Усю документацію підприємства, що має відношення до технологічного процесу, можна поділити на: а) розділи реєстраційних досьє на конкретні ЛЗ, в яких описані технологічні процеси їх виробництва; б) відповідні документи системи якості; в) документацію, за якою здійснюється виробництво і контроль конкретної продукції.

Документовані методики системи якості повинні складати основну частину документації, що використовується для загального планування і управління видами діяльності, що впливають на якість. Такі документи системи якості, що регламентують вимоги до змісту, форми, порядку узгодження і затвердження різних видів документів, можуть називатися або методиками, або стандартами підприємства (стандарт підприємства на складання технологічної документації або специфікацій).

Виробнича технологічна нормативна документація - це документи, що регламентують вимоги до технологічного процесу, у тому числі до допоміжних робіт і виробничого контролю. Вони включають виробничу рецептуру і технологічні інструкції (допускається їх об'єднувати в один документ - технологічний регламент), інструкції по упаковці і відповідні методики (стандартні робочі методики).

Реєстраційна технологічна нормативна документація включає документи, що є частиною реєстраційного досьє і що описують технологічний процес, включаючи виробничий контроль і, за необхідністю (за вимогами відповідних уповноважених органів), допоміжні роботи.

Уся документація, що має відношення до виробництва ЛЗ (специфікації, виробничі рецептури і інструкції, методики і протоколи), має бути в наявності письмово. Це наступні види документів: 1) специфікації; 2) виробничі рецептури і технологічні інструкції (у разі виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів - основні виробничі інструкції); 3) інструкції по упаковці; 4) методики; 5) протоколи.

Кожне підприємство відповідно до прийнятих правил і з урахуванням номенклатури ЛЗ, що випускається, може по-своєму оформлювати технологічну документацію. При цьому необхідно лише, щоб були враховані усі вимоги до змісту цих документів, викладені в Настанові 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика» або в настанові 42-02-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів».

Специфікації детально описують вимоги, яким повинні відповідати використовувані або отримувані під час виробництва продукція або матеріали. Вони служать основою для оцінки якості.

Виробничі рецептури, технологічні інструкції й інструкції по упаковці містять відомості про всю використовувану початкову сировину і встановлюють усі технологічні процеси і операції по упаковці.

Методики (стандартні робочі методики) дають вказівки для виконання певних операцій, наприклад: очищення, переодягання, контролю навколишнього середовища, відбору проб, випробувань, експлуатації устаткування.

Протоколи документально підтверджують історію кожної серії продукції, включаючи її поширення, а також усі інші обставини, що належать до справи, стосуються якості готової продукції.

Основна мета документації - пов'язаною з конкретною продукцією - це встановлення, контроль і реєстрація «норм» для продукції, а також для усіх аспектів її виробництва і контролю якості.

Технологічну документацію на ЛЗ в Україні, регламентують два документи - ГНД 09-001-98 «Продукція медичної і мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження і затвердження» і Настанова 42-01-2003 «Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація».

Настанова 42-01-2003 призначена для тих підприємств, які у своїй роботі розробляють систему документації, що відповідає вимогам GMP й іншим міжнародним нормам, і організовують належне виробництво ЛЗ. Настанова має рекомендаційний характер.

Згідно галузевого нормативного документу ГНД 09-001-98 до технології виробництва ЛЗ пред'являються вимоги, які мають бути викладені в регламентах, - технологічна і технічна.

Регламент - це нормативний документ, що встановлює вимоги до технологічних процесів, технологічного устаткування і приміщень, пов'язаних з якісним виготовлення продукції при дотриманні умов охорони праці і навколишнього середовища. Технологічний регламент - це нормативний документ, в якому викладені технологічні методи, технічні засоби, норми і нормативи виготовлення ЛЗ (продукції).

Технічний регламент являє собою нормативний документ, в якому для конкретного комплексу технологічного устаткування викладені умови, що забезпечують випуск напівпродуктів або ЛЗ певної лікарської форми і заданої якості, умови ефективної і безпечної експлуатації устаткування і вимоги до охорони довкілля.

Виготовлення продукції з метою реалізації або проведення клінічних випробувань повинне здійснюватися лише на основі затвердженого технологічного регламенту і за наявності на виробництві затвердженого технічного регламенту.

Регламенти не повинні дублювати чинні державні й галузеві нормативні документи за технологією і контролем виробництва, техніки безпеки, охорони праці, промислової санітарії, вибухопожежобезпеки, охорони довкілля. На ці документи в регламентах мають бути посилання.

Технологічний регламент є документом, який надає право на виготовлення ЛЗ, отримання дозволу на медичне застосування, затвердження комплекту АНД і реєстрації препарату.

Дія технологічного регламенту поширюється на виробництво конкретного ЛЗ за умови наявності технічного регламенту. Дія ж останнього поширюється на: підготовку виробничих (лабораторних, дослідно-промислових і промислових) приміщень і персоналу до роботи; створення необхідних санітарно-гігієнічних умов виробництва; виконання заходів, пов'язаних з охороною праці, технікою безпеки, пожежною безпекою, охороною навколишнього середовища; кваліфіковану ефективну експлуатацію устаткування, що гарантує отримання ЛЗ, що відповідають вимогам АНД.

Технічний регламент розробляється для лабораторних, модельних і стендових установок, дослідних і дослідно-промислових ділянок, промислових установок, цехів, ділянок.

Технологічні регламенти поділяються на 2 категорії: 1) технологічні тимчасові регламенти (ТТР) та 2) технологічні промислові регламенти (ТПР).

Згідно з тимчасовими технологічними регламентами (ТТР) виконуються лабораторні і дослідно-промислові роботи, виготовлення дослідних партій ЛЗ для проведення клінічних досліджень. Вони є документом, що надає право отримувати дозвіл на медичне застосування ЛЗ і затвердження фармакопійної статті (ФС) або АНД.

За тимчасовим технологічним регламентом дозволяється реєструвати і виготовляти разові і промислові серії ЛЗ для оптової реалізації в торговельній мережі при невеликих обсягах виготовленої продукції, які встановлюються окремим рішенням Технологічної комісії Державної служби (за наявності у виробника умов, що гарантують якість продукції і безпеку робіт після виготовлення ЛЗ).

За технологічними промисловими регламентами (ТПР) дозволяється серійне виготовлення ЛЗ. ТПР є основним документом на реєстрацію препарату в Україні для постановки продукції на виробництво. У технологічному регламенті будь-якої категорії посилання на технічний регламент є обов'язковими.

Відповідно до стратегії уряду України по інтеграції до ЄС чинна в Україні нормативна база із виробництва ЛЗ переглядається відповідно до вимог ЄС, в тому числі гармонізуються вимоги до змісту і складання технологічної документації на виробництво ЛЗ з міжнародними вимогами, що пов'язано з тим, що вимоги чинних сьогодні нормативних документів, принципово відрізняються від вимог, які пред'являються керівництвом по GMP ЄС до виробничої рецептури, технологічних, інструкцій та інструкцій по упаковці. Можна виділити наступні основні невідповідності:

- для готової продукції не потрібний опис лікарської форми, дозування препарату і обсягу серії;

- не вимагається вказувати будь-яку речовину, яка може зникнути в ході технологічного процесу;

- не потрібні дані про місце ведення процесу і основному

застосовуваному устаткуванні. Опис технологічного процесу відірваний від опису місця його ведення і основного вживаного устаткування;

- не потрібно при описі технології методи або посилання на методи,

використовувані для підготовки найбільш необхідного устаткування (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);

- при описі технологічного процесу відсутній розподіл на

технологічні інструкції і інструкції по упаковці, як це встановлено в керівництві по GMP ЄС;

- передбачається опис одного й того ж технологічного процесу в двох

різних категоріях документів і в технологічному регламенті і окремо в технологічних інструкціях тощо.

Таким чином, в Україні до 2003 р. не існувало нормативного документа, що регламентує зміст, форму, порядок розробки і затвердження технологічної документації, положення якого враховували б міжнародні вимоги в цій області.

Перший крок під час переходу підприємства до такої документації, що відповідає вимогам GMP - це вихід Настанови 42-01-2003 «Лікарські засобу. Технологічний процес. Документація».

Згідно цієї Настанови, усі документи, що мають відношення до виробництва ЛЗ, підрозділяються на наступні види:

- специфікації;

- виробничі рецептури і технологічні інструкції (у разі виробництва

активних фармацевтичних інгредієнтів - основні виробничі інструкції);

- інструкції по упаковці;

- методики;

- протоколи.

Специфікації - це внутрішні документи підприємства, в яких вказані усі критерії об'єкту, за якими контролюється його якість. Необхідно мати в наявності відповідним чином санкціоновані й датовані специфікації на початкову сировину, пакувальні матеріали і готову продукцію, технологічне устаткування, інженерні системи (вентиляційні, водопідготовки тощо), приміщення, персонал, а при необхідності - специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію.

Мають бути в наявності специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію, якщо її закуповують, або збувають, або якщо дані про проміжну продукцію використовують для оцінки готової продукції. Ці специфікації відповідно мають бути подібні або до специфікацій на вихідну сировину, або на готову продукцію.

Методики - це документ, що описує операції, які мають бути виконані, запобіжні заходи, які мають бути прийняті, і заходи, які слід здійснювати, що прямо або непрямо належать виробництва ЛЗ.

Стандартні робочі методики - це детальні письмові інструкції, які повинні точно вказувати, як слід виконувати якусь операцію. Як правило, методики розробляються в декількох версіях - перша, строком на 3 місяці, друга - 5 років, при внесенні змін з'являється третя, четверта тощо. Оригінал поточної версії методики слід зберігати відповідно до встановленого порядку, а копії передавати в структурні підрозділи, в яких застосовують цю методику. Методиками повинні керуватися фахівці, відповідальні за виконання описаних в них операцій; методики також слід використовувати для навчання нових операторів, які будуть виконувати цю роботу. На підприємстві повинні здійснюватися заходи, що дозволяють гарантувати, що методики введені в дію і виконуються належним чином.

Методика має бути складена з урахуванням того, що її читатимуть фахівці, підготовлені для виконання цієї процедури, тобто необхідні теоретичні знання, що мають. Методики - це специфічні інструкцій по виконанню кожного етапу, викладені в хронологічному порядку, включаючи підготовчий етап перед початком основної операції, а також інструкції по протоколюванню даних і складанню звітів. Немає необхідності в багатослівних теоретичних обґрунтуваннях або поясненнях; потрібна чітка інструкція по виконанню затвердженої процедури.

Як правило, перший проект методики повинен складати фахівець, що виконує процедуру, або той, хто добре її знає. Проект повинен включати детальну інформацію і часові рамки виконання різних етапів. Особи, уповноважені контролювати складання методики, повинні перевіряти її зміст і завершеність, а фахівці з відділів контролю і забезпечення якості підтверджувати відповідність усім вимогам регуляторних уповноважених органів, викладених в нормативних документах.

Мінімальний перелік методик і вимоги до їх вмісту наведені у Настанові 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика». На отримання кожного постачання кожної початкової сировини, а також первинного і друкарського пакувального матеріалу мають бути письмові методики і протоколи. Під останніми розуміють документи що підтверджують історію кожної серії продукції, що включає її поширення, а також усі інші обставини, що належать до справи, стосуються якості готової продукції.

Крім того, слід мати методики (а) по внутрішньозаводському маркуванню, карантину і зберіганню початкової сировини, пакувальних матеріалів і, якщо необхідно, інших матеріалів; (б) для відбору проб, що містять відомості про особу(и), уповноважені брати проби, про використовувані методи і устаткування, кількість, яка має бути відібрана, і будь-яких застосовуваних запобіжних заходах, щоб уникнути контамінації матеріалу або будь-якого погіршення його якості; (в) для випробування сировини, матеріалів і продукції на різних стадіях виробництва, що описують методи і використовуване устаткування. Проведені випробування мають бути запротокольовані; (г) які встановлюють порядок дозволу і відхилення сировини, матеріалів і продукції, зокрема, видачі Уповноваженою(ими) особою(ами) дозволу на випуск готової продукції для продажу; (ґ) письмові методики і протоколи, застосовуваних дій або зроблених висновків з: валідації; монтажу і калібруванню устаткування; технічного обслуговування, очищення і санітарної обробки; питанням персоналу, включаючи навчання, переодягання і гігієнічні вимоги; контролю довкілля; боротьбі з паразитами, шкідливими комахами і тваринами; рекламаціям; відгукам; поверненням; (д) для особливо важливих: одиниць виробничого і контрольного устаткування мають бути в наявності ясні методики по експлуатації; (е) для найбільш важливого або критичного устаткування слід вести журнали, протоколюючи в них при необхідності усі роботи по валідації, калібруванню, технічному обслуговуванню, очищенню і ремонту із вказівкою дати і осіб, що виконали ці роботи.

Технологічні рецептури, технологічні інструкції й інструкції по упаковці - це документи, що містять відомості про усю використовувану початкову сировину і встановлюють усі технологічні процеси і операції по упаковці.

На кожен вироблюваний препарат і кожен обсяг серії необхідно мати виробничу рецептуру і технологічні інструкції, які мають бути офіційно затверджені у встановленому на підприємстві порядку. Загальноприйнятою практикою є об'єднання виробничої рецептури і технологічних інструкцій в один документ (технологічний регламент). У разі виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) відповідно до настанови 42-02-2002 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів» такий документ називається основною виробничою інструкцією, яка повинна включати: а) найменування продукції з посиланням на код продукції відповідно до її специфікації; б) опис лікарської форми, сили дії препарату (активності, концентрації або маси лікарської речовини) і обсягу серії; в) перелік усієї використовуваної початкової сировини з вказівкою кількості кожної, позначеної використовуваним присвоєним їй найменуванням, і код, унікальний для цієї сировини; також повинна бути наведена будь-яка речовина, яка може зникнути в ході технологічного процесу; г) дані про очікуваний вихід готової продукції з вказівкою допустимих меж і виходи відповідної проміжної продукції, де це можливо.

Інструкції по упаковці слід складати для кожного лікарського препарату; розміру і типу упаковки. Вони мають бути офіційно затверджені у встановленому на підприємстві порядку. Як правило, вони повинні включати наступні відомості або містити посилання на них: а) найменування препарату; б) опис його лікарської форми і сили дії (активності, концентрації або маси лікарської речовини), де це необхідно; в) кількість препарату в груповій упаковці, виражена в штуках, масі або обсязі; г) повний перелік усіх пакувальних матеріалів, потрібних для серії стандартного розміру, включаючи кількість, розміри і типи з вказівкою коду або номера, що належать до специфікацій на кожен пакувальний матеріал; ґ) при необхідності, зразок або копію відповідних друкарських пакувальних матеріалів і зразки, на яких показано, куди ставити номер серії і строк придатності продукції; д) особливі запобіжні заходи, що підлягають дотриманню, включаючи ретельну перевірку зони й устаткування, для того, щоб упевнитися в очищенні лінії перед початком роботи; е) опис процесу упаковки з усіма основними допоміжними операціями і використовуваним устаткуванням; є) детальний опис контролю в процесі виробництва з інструкціями по відбору проб і допустимими граничними значеннями.

Виробнича рецептура, технологічні інструкції й інструкції по упаковці мають бути оформлені як офіційні документи з вказівкою найменування підприємства і його структурного підрозділу (цеху), назви препарату і його коду, розміру серії й теоретичного виходу, номера документа і номеру версії, ким розроблений і погоджений документ. Кожна сторінка має бути пронумерована з вказівкою загальної кількості сторінок, необхідно залишити місце для вказівки дати ведення процесу, номери серії і для підписів. Кожен документ має бути датований і завірений підписами фахівців, що відповідають за виробництво і контроль якості. Оригінал документу зберігають в призначеному місці відповідно до встановленого порядку, а завірені копії оформлюють для кожного виробничого циклу.

Розділи виробничої рецептури і технологічних інструкцій повинні відповідати ваді виконання основних виробничих операцій.

Далі йдуть технологічні інструкції для кожної стадії і операції технологічного процесу, які в цьому прикладі лише позначені.

Інструкції для кожної стадії технологічного процесу починають з окремої сторінки. У технологічних інструкціях необхідно описати кожну дію на цій стадії, послідовність дій і технологічні параметри процесу (наприклад: перевірку початкової сировини, порядок завантаження початкової сировини, час змішування, температурні режими та ін.). Слід навести усі точки контролю в процесі виробництва з посиланнями на методики, відповідно до яких здійснюють цей контроль.

У технологічних інструкціях необхідно також вказати дії персоналу при виникненні відхилень від завданих параметрів або порушенні стандартного ходу виконання операцій.

Інформація про кожну технологічну стадію повинна закінчуватися відомостями про очікуваний вихід продукції з вказівкою допустимих меж; при необхідності включають вимогу складання балансу на цій стадії технологічного процесу.

На завершення необхідно навести посилання на методики видалення відходів і очищення приміщень і устаткування, а також зразки етикеток, якими маркірують вироблену продукцію на період очікування результатів аналізу. Слід вказати статус продукції «в карантині», а також умови її зберігання (включаючи тару, маркування і спеціальні умови).

За стадіями технологічного процесу у вигляді окремих пунктів повинні бути описані заходи по охороні праці і техніці безпеки, що безпосередньо стосуються виробництва цієї продукції. При необхідності мають бути подані посилання на нормативні документи (інструкції) по охороні праці і техніці безпеки, вимоги яких також необхідно дотримуватися при веденні описуваного технологічного процесу.

Аналогічно складають інструкції по упаковці серії; потрібно зазначити наступні дані: 1) теоретичний вихід - кількість готової продукції; 2) дату (час) початку і закінчення усього процесу упаковки, який регламентується цим документом; 3) кількість отриманої нерозфасованої продукції і необхідні для її упаковки матеріали з вказівкою номера серії і сертифікату якості (аналітичного паспорта).

Мають бути наведені дані про приміщення (код) і найважливіше використовуване устаткування (найменування, тип і номер). У інструкції повинна міститися вказівка про необхідність ідентифікації пакувальної лінії відповідною ідентифікаційною етикеткою.

Необхідно навести усі параметри процесу і точки контролю в процесі виробництва з посиланням на методики, відповідно до яких слід здійснювати контроль. Контроль процесу упаковки може включати перевірку: загального вигляду упаковки, фасування відповідної продукції у відповідний пакувальний матеріал, правильності нанесення друку на упаковку, правильності роботи пристроїв контролю на лінії тощо. Потрібно вказати, що пробні зразки продукції, узяті з пакувальної лінії, не слід повертати назад.

У документі має бути відбита організація порядку отримання, передачі і здачі продукції і супутньої документації.

У інструкціях по упаковці повинно бути вказано, що ті, що залишилися марковані пакувальні матеріали підлягають знищенню згідно з відповідною методикою із складанням протоколу знищення, а повернення на склад пакувальних матеріалів, на яких не був проставлений номер серії, здійснюють за відповідною методикою і супроводжують протоколом повернення.

Інструкції по упаковці повинні завершуватися вказівкою про підведення балансу між кількістю нерозфасованої продукції, пакувальних матеріалів і отриманої готової продукції. Повинно бути передбачено підтвердження виконання кожної операції підписом виконавця і контролюючої особи.

У вигляді окремих пунктів при необхідності мають бути передбачені заходи по охороні праці і техніці безпеки.

При розробці документу необхідно передбачити місце для внесення фактичних параметрів процесу, результатів контролю і підписів виконавця і контролюючої особи.

Кожне підприємство відповідно до власної методики і виготовлюваної ним номенклатури ЛЗ може по-своєму оформляти технологічну документацію. При цьому необхідно лише, щоб були враховані усі вимоги до змісту цих документів.