Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДИСЕРТАЦІЯ

Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки

ТЕСЛЕНКО МИКОЛА МИКОЛАЙОВИЧ

Харків - 2017

АНОТАЦІЯ

Тесленко М.М. Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки. - Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03 «Хірургія» (222 - Медицина). - Харківський національний медичний університет, Харків, 2017.

Хірургічне лікування хронічних проліферативних і злоякісних захворювань панкратодуоденальної ділянки є найбільш складною проблемою абдомінальної хірургії, що підтверджується низькою резектабельністю, високим операційним ризиком і незадовільними віддаленими результатами. Сьогодні, незважаючи на підвищений інтерес дослідників до проблеми хірургічного лікування хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози з переважним ураженням голівки, залишаються недостатньо вивченими питання патогенезу, а саме - ролі порушень функції ендотелію в розвитку ускладнень унаслідок структурно-метаболічних порушень в органах. У зв'язку з цим виникає потреба подальшого уточнення вибір методів диференційної діагностики хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням голівки, розробка математичних моделей прогнозу та встановлення несприятливих факторі ризику, інформативності і внеску кожного з них у розвитку післяопераційних ускладнень і летальності при операціях на підшлунковій залозі. Також потребують уточнення питання вибору лікувальної тактики і способу хірургічного лікування хворих залежно від важкості патологічного процесу та наявності ускладнень.

В роботі на підставі проведеного аналізу результатів хірургічного лікування 156 хворих у віці від 32 до 88 років, які перенесли оперативні втручання у зв'язку з ускладненим перебігом хронічного панкреатиту з переважним ураженням голівки підшлункової залози та раку голівки підшлункової залози розроблено науково-теоретичні положення, які в своїй сукупності дозволили теоретично узагальнити і визначити нові шляхи вирішення актуальної проблеми хірургічного лікування хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози з переважним ураженням її голівки. Уточнено наукові дані про активацію вільнорадикальних процесів і системи антирадикального захисту в умовах розвитку хронічного панкреатиту, що перебігають на тлі значного напруження адаптаційних і захисно-пристосувальних механізмів, а результати динаміки кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих на рак підшлункової залози указують на активацію вільнорадикальних процесів і пригнічення антиоксидантної системи (р?0,05), які формують розвиток мембранної патології. Доведено, що розвиток неспроможності функціональних систем організму при хронічному панкреатиту і раку підшлункової залози поєднані з розвитком ендотеліальної дисфункції, що корелює із ступенем тяжкості перебігу патологічного процесу (р?0,01). При цьому рак підшлункової залози супроводжується значним підвищенням рівня білкових молекул із втраченою біологічною активністю, яка виникає під впливом зростання активних кисневих радикалів та маркера ушкодження ендотелію VEGF на 332,7% і 593,1% відповідно без та з МЖ (р?0,001). Встановлено, що рівень VEGF крові у першу чергу дискримінує хворих за критерієм підшлункова залоза?хронічний панкреатит?рак підшлункової залози: поріг за VEGF у середньому 346 пг/мл дозволяє попередньо розподіляти групи хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози (AUC=0,764); поріг у середньому 248 пг/мл при порівнянні групи хворих на рак підшлункової залози і умовно-здорових людей (AUC=0,943); поріг у середньому становить 155 пг/мл при порівнянні груп хворих на ХП і умовно-здорових людей (AUC=0,866). Відмінності щодо наявності механічної жовтяниці у хворих визначаються за допомогою S-нітрозотіолу, рівень якого відповідно на 150% та 134,2% вище у хворих на хронічний панкреатит і рак підшлункової залози та механічну жовтяницю (р?0,001). Встановлено прогностично несприятливий взаємозв'язок між прогресуванням фіброзного процесу у підшлунковій залозі та морфологічних змін ендотелію з розвитком його синтетичної гіпофункції та порушеннями проліферативної активності, важкими дисциркуляторними та деструктивними змінам в тканині з формуванням гіперпластичних змін епітелію протоки за типом внутрішньопротокової неоплазії переважно третього ступеня (PanIN-3), що можна розглядати як фон для розвитку протокової аденокарциноми.

Визначені фактори ризику виникнення післяопераційних ускладнень, науково доведено внесок кожного з них і визначена їх інформативність у розвиток несприятливих наслідків, а найбільшою інформативністю (41,4 за формулою Кульбака) володіє рівень загального білірубіну крові до операції понад 150 мкмоль/л з питомим внеском 54%.Проведено порівняльний аналіз результатів комплексного лікування хворих на ускладнені форми хронічного панкреатиту та рак підшлункової залози із переважним ураженням голівки залози, вперше розроблені нові математичні моделі диференціальної діагностики та прогнозування перебігу патологічного стану з розробкою нових хірургічних методик, що дозволяє індивідуалізувати методи профілактики та домогтися зниження числа ускладнень і летальності після операцій. панкреатит рак підшлунковий хірургічний

Використання розробленої математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки підшлункової залози дозволяє використовувати раціональну програму комплексної діагностики та хірургічну тактики у хворих на хронічний панкреатит та рак підшлункової залози із переважним ураженням голівки, що сприяло покращенню результатів хірургічного лікування, зменшенню частоти ускладнень та рівня летальності (Патент України № 92112 від 25.07.2014).

Впровадження в лікувальну практику розроблених 2-х способів формування панкреатодігестівного анастомозу дозволило покращити міцність та їх надійність і, таким чином, дозволило знизити вірогідність виникнення післяопераційних ускладнень (Патент України № 92451 від 11.08.2014, № 100246 від 10.07.2015). Впровадження в лікувальну практику розробленого способу хірургічного лікування хронічного фіброзно-дегенеративного панкреатиту з переважним ураженням голівки підшлункової залози, ускладненого механічною жовтяницею, дозволило ліквідувати внутрішньопротокову гіпертензію, а також зменшити вірогідність розвитку синдрому «мальабсорбції», завдяки чому підвищилась якість життя хворих ускладненими формами хронічного панкреатиту у ранньому та пізньому післяопераційних періодах (Патент України № 77100 від 25.11.2013).

Ключові слова: хронічний панкреатит з переважним ураженням голівки підшлункової залози; рак голівки підшлункової залози; діагностика, прогнозування, хірургічна тактика, профілактика ускладнень.

SUMMARY

Teslenko M.M.Prognosis and prophylaxis of complications in surgical treatment of chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas. - Qualifying scientific project as manuscript.

Dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.03 "Surgery" (222 - Medicine). - Kharkiv National Medical University, Kharkiv, 2017.

Surgical management of chronic proliferative and malignant diseases affecting pancreatoduodenal region is the most difficult problem of abdominal surgery, as evidenced by low resectability, high operational risk and remote unsatisfactory results. Today, in spite of the increased interest of researchers in the problem of surgical treatment of patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas, the problem of pathogenesis remains poorly understood, namely, the role of endothelial function disorders in the development of complications due to structural and metabolic disorders in the organs. In this regard, there is need to further clarify the choice of methods of differential diagnosis of chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas, to develop mathematical models of prediction and establishing adverse risk factors, information value and contribution of each of them in the development of postoperative complications and mortality in operations on the pancreas. Moreover, it is necessary to specify the choice of medical management and method of surgical treatment depending on the severity of pathological process and presence of complications.

The study involved an assessment of the results of surgical treatment of 156 patients aged 32 to 88 who underwent surgical intervention relating to complicated progression of chronic pancreatitis predominantly involving the head of the pancreas and cancer of the pancreatic head to elaborate scientific-theoretical provisions that theoretically allow to generalize and identify new ways to solve the current problem of surgical treatment of patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer predominantly involving the head of the pancreas. The study specified scientific evidence to active free radical processes and antiradical protection systems in the development of chronic pancreatitis, developing secondary to significant stress adaptation and protective-adaptive mechanisms and the results of dynamic pattern of cooperative interaction of oxidative-antioxidative processes in patients with pancreatic cancer indicate activation of free radical processes and inhibition of antioxidant system (p 0.05), triggering membrane impairment. It has been proved that the development of functional systems failure in chronic pancreatitis and pancreatic cancer combined with the development of endothelial dysfunction which correlates with the severity of the pathological process (p 0.01). At that pancreatic cancer is accompanied by a significant increase in the level of protein molecules which lost their biological activity occurring under the impact of active oxygen radicals growth and VEGF endothelial damage marker at 332.7% and 593.1% respectively with and without obstructive jaundice (p 0.001). Blood level of VEGF has been primarily observed in patients on the criterion of the pancreas chronic pancreatitis pancreatic cancer: the threshold for VEGF on average 346 pg / ml allows to provisionally divide the patients into group with chronic pancreatitis and pancreatic cancer (AUC = 0.764); average threshold of 248 pg / ml when comparing groups of patients with pancreatic cancer and conditionally healthy (AUC = 0.943); average threshold of 155 pg / ml when comparing groups of patients with CP and conditionally healthy people (AUC = 0,866). Differences in the presence of obstructive jaundice in patients were defined by S- nitrosothiol, which level is by 150% and 134.2% higher in patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer and obstructive jaundice (p 0.001). The study showed prognostically unfavorable relationship between the progression of fibrous process in the pancreas and endothelial morphological changes with the development of its synthetic hypothyroidism and impaired proliferative activity, severe dyscirculatory and destructive changes in tissue with the development of changes in the duct epithelium of intraductal neoplasia type mostly of the third degree (PanIN-3), which can be regarded as the background for the development of ductal adenocarcinoma.

Risk factors of postoperative complications was identified, contribution of each of them was scientifically proved and their informative value in the development of adverse effects was determined, and the most informative was the level of total blood bilirubin before surgical intervention (41.4 according to Kullback's formula) more than 150 mmol / l with 54% of specific contribution. The study implied an assessment of complex treatment of patients with complicated forms of chronic pancreatitis and pancreatic cancer with predominant involvement of the head of the pancreas, elaboration of new mathematical models of differential diagnosis and prognosis of the disease with the development of new surgical techniques allow to personalize methods of prevention and to reduce the number of complications and mortality after surgical intervention.

Implementation of the mathematical model of differential diagnosis in mass formations of the head of the pancreas gives a possibility to use the rational program of complex diagnosis and surgical approach in patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer with predominant involvement of the head of the pancreas improving the results of surgical treatment and reducing the incidence of complications and the level of morbidity (Patent of Ukraine No. 92112 as of 25July 2014).

Introduction into medical practice of the two elaborated methods of pancreato-digestive anastomosis allowed to improve their durability and reliability and thus reduced the likelihood of postoperative complications (Patent of Ukraine No. 92451 as of 11 August 2014, No. 100246 as of 10 July 2015). Introduction into medical practice of the developed method of surgical treatment of chronic fibro-degenerative pancreatitis with predominant involvement of the head of the pancreas complicated by obstructive jaundice allowed to eliminate intra-thrombotic hypertension and also reduce the probability of the development of malabsorption syndrome, which increased the quality of life of patients with complicated forms of chronic pancreatitis in early and late postoperative periods (Patent of Ukraine No. 77100 as of 25 November 2013).

Keywords: chronic pancreatitis predominantly involving the head of the pancreas; cancer of the head of the pancreas; diagnosis, prognosis, surgical approach, prevention of complications.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА

1. Тесленко М.М. Етапні втручання при лікуванні хворих на злоякісні пухлинні захворювання гепатопанкреатодуоденальної ділянки, що ускладнені гострою механічною жовтяницею / В.В. Бойко, І.А. Криворучко, М.М. Тесленко, Н.М. Гончарова, І.А. Тарабан // Харківська Хірургічна Школа. - 2013. - № 4 (61). - С. 5-8. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, підготовку статті до друку).

2. Тесленко М.М. Дифференциальная диагностика объемных образований с преимущественным поражением головки поджелудочной железы с учетом экспериментальной прогнозной оценки и роль миниинвазивных методов дооперационной декомпрессии желчных путей при механической желтухе. / И.А.Криворучко, А.В.Арсеньев, Н.Н.Тесленко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, А.А. Тонкоглас.// Харківська Хірургічна Школа. - 2014. - № 2(65). - С. 16-20. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, підготовку статті до друку).

3. Тесленко М.М. Роль маркерів пошкодження ендотелію в прогнозуванні гострого післяопераційного панкреатиту після прямих втручань на підшлунковій залозі з переважним ураженням її головки / І.А.Криворучко, С.М.Тесленко, М.М.Тесленко, В.М.Чеверда // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія «Медицина». - 2014. - Випуск 2 (50). - С. 74-78. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, участь у лікуванні хворих).

4. Тесленко М.М.. Особливості диференційної діагностики при хронічному панкреатиті та раку голівки підшлункової залози / І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, О.О.Тонкоглас, В.М.Чевереда, С.М. Тесленко // Архів клінічної медицини. - 2014. - № 2 (20). - С. 66-68. (Здобувачем проведено аналіз та статистичне опрацювання результатів клінічного та інструментального обстеження хворих).

5. Тесленко М.М. Роль сонографии при проведении дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака поджелудочной железы / И.А.Криворучко, С.Д.Салогуб, Н.Н.Тесленко, В.Ф.Гонтарь, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, А.Г.Дроздова, Т.П. Яворская //Харківська хірургічна школа. - 2015. -№3 (74) . - С. 144-147. (Здобувачу належить визначення напрямків дослідження, проведення аналітично-статистичного опрацювання отриманих результатів).

6. Тесленко М.М. Стан оксидантно-антиоксидантного гомеостазу у хворих хронічним панкреатитом і раком підшлункової залози / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, М.М.Тесленко, В.М.Чевереда // Харківська хірургічна школа. -2015. - №3 (74). -С. 173-176. (Здобувачу належить основна ідея дослідження, її теоретичне обґрунтування та практичне впровадження).

7. Тесленко М.М. Математичні моделі диференційної діагностики і прогнозу при хронічному панкреатиті і раку з переважним ураженням головки підшлункової залози / І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, С.А.Андреєщев, С.М.Тесленко, А. В. Арсен'єв // Клінічна хірургія. - 2016. - №10(891). - С. 34-39. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, аналіз проведених лабораторних досліджень, підготовку статті до друку).

8. Тесленко М.М. Комплексное лечение острых псевдокист поджелудочной железы / И.А.Криворучко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, Н.Н.Тесленко //ОРАЛДЫН ГЫЛЫМ ЖАРШЫСЫ. - «Уралнаучкнига», 2014. - № 34(113). - С. 5 -11. (Здобувачу належить аналіз клінічного материалу, статистичне опрацювання отриманих результатів).

9. Тесленко М.М. Выбор способа дренирования желчных протоков при лечении больных злокачественными заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой / И.А.Криворучко, В.В.Бойко, Н.Н.Тесленко, Н.Н.Гончарова // Современный научный вестник. - «Роснаучкнига», 2013. - № 17(156). - С. 13-20. (Здобувачу належить основна ідея дослідження, її теоретичне обґрунтування та практичне впровадження).

10. Тесленко М.М. Хирургическое лечение хронического панкреатита / И.А.Криворучко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, Н.Н.Тесленко // Современный научный вестник. - «Роснаучкнига», 2014. - № 43(239). - С. 10-21. (Здобувачу належить визначення напрямків дослідження, теоретичне обґрунтування та формулювання основних висновків роботи).

11. Тесленко М.М. Vascular endothelial growth factor serum concentration in patients with chronic pancreatitis and pancreatic adenocarcinoma / R.Smachylo, I.A.Kryvoruchko, N.N.Teslenko, N.N. Goncharova // ISW. Congres Handbook. -Helsinki, Finland. -2013. - P. 214.

12. Тесленко М.М. Транспапиллярное дуоденобилиарное и чрескожное дренирование для восстановления желчеоттока при механической желтухе, обусловленной поражением головки поджелудочной железы / И.А.Криворучко, И.В.Сариан, Н.Н.Тесленко, Н.Н.Гончарова //Клін. Хірургія. - 2013. - № 4. - С.33.

13. Тесленко М.М. Транспапиллярное дуоденобилиарное и чрескожное дренирование для восстановления желчеоттока при механической желтухе, обусловленной поражением головки поджелудочной железы / И.А.Криворучко, С.Н.Тесленко, О.Ю.Гербали, Н.Н.Тесленко, О.В.Шадрин // Альманах Института хирургии имени А.В.Вишневского. - 2015. - №1. - С. 195-196.

14. Патент № 77100 Україна, МПК А61В 17/00. Спосіб лікування хронічного панкреатиту, ускладнений непрохідністю термінальної частини холедоха / І.А.Криворучко, В.В.Бойко, М.В.Красносельський, С.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, Тесленко М.М., А.В.Сивожелізов, П.В.Свирепо, О.А.Тонкоглас, А.С.Моісеєнко, С.В.Перепадя; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. - № u 201209414; заявл. 02.08.12; опубл. 25.11.13., Бюл. № 2. (Здобувачем самостійно проведено патентний пошук та оформлення документації на отримання патента).

15. Патент № 92451 Україна, МПК А61В1 17/02. Спосіб формування панкреатоентероанастомозу / І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, С.М.Тесленко, О.А.Тонкоглас, П.В.Свирепо, В.П.Колесник, А.В.Сивожелізов.; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. - № u201404485; завл. 28.04.14; опубл. 11.08.14., Бюл.№ 15. (Здобувачем виконано теоретичне обґрунтування ідеї та її впровадження, проведення патентного пошуку).

16. Патент № 92112 Україна, МПК А61В17/00. Спосіб диференційної діагностики хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, М.М.Тесленко, С.М.Тесленко, П.В.Свирепо, О.А.Тонкоглас, О.В.Арсен'єв.; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. - № u201403464; заявл. 04.04.14; опубл. 25.07.14., Бюл. № 14.(Здобувачу належить основна ідея наукової розробки, її теоретичне обґрунтування).

17. Патент № 100246 U Україна, МПК А61 17/00. Спосіб формування панкреатогастроанастомозу / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, С.М.Тесленко, М.М.Тесленко; заявник та патентовласник Харківський національний медичний університет. - № u 201502999; заявл. 31.03.15; опубл. 10.07.15., Бюл. № 13. (Здобувачем виконано теоретичне обґрунтування ідеї та її впровадження, проведення патентного та літературного пошуку).

ЗМІСТ

АНОТАЦІЯ

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗДОБУВАЧА

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні аспекти етіології, патогенезу, діагностики та хірургічного лікування хронічного панкреатиту тараку з переважним ураженням голівки підшлункової залози

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Характеристика клінічних досліджень

2.2 Характеристика лабораторних та інструментальних методів дослідження

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ ТА РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ГОЛІВКИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

3.1 Клініко-лабораторні прояви у хворих, що спостерігались, та розробка математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ

3.2 Клініко-лабораторна та інструментальна діагностика

РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕНЬ ДЕЯКИХ ПОКАЗНИКІВ ГОМЕОСТАЗУ ТА МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ ТА РАК ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ГОЛІВКИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

4.1 Стан деяких показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу

4.2 Стан деяких маркерів ендотеліальноїдисфункції

4.3 Морфологічні зміни в тканині підшлункової залози при хронічному панкреатиті

4.4 Морфологічні зміни в тканині підшлункової залози при раку голівки підшлункової залози

РОЗДІЛ 5. КОМПЛЕКСНЕ ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ТА ПРОГНОЗ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ

5.1 Способи відведення жовчі у хворих на механічну жовтяницю доброякісного та злоякісного ґенезу

5.2 Особливості хірургічного лікування хворих та профілактика післяопераційних ускладнень

5.3 Найближчі результати лікування хворих

5.4 Прогноз чинників ризику виникнення післяопераційних ускладнень

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТОК А

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВСТУП

Обґрунтування вибору теми дослідження.За статистичними даними в останні роки як в Україні, так і за кордоном відзначається різке збільшення кількості хворих на хронічний панкреатит (ХП) і рак підшлункової залози (ПЗ). Хірургічне лікування хронічних проліферативних і злоякісних захворювань панкратодуоденальної ділянки є найбільш складною проблемою абдомінальної хірургії, що підтверджується низькою резектабельністю, високим операційним ризиком і незадовільними віддаленими результатами [12, 17, 38, 53, 56,62, 68, 76, 164].

Механічна жовтяниця (МЖ) ускладнює перебіг новоутворень ПЗ і ХП з переважним ураженням голівки в 70-90% хворих, але й досі триває обговорення доцільності доопераційного дренування жовчних шляхів при цьому ускладненні в залежності від строків її виникнення та рівня загального білірубіну крові [1, 11, 13, 75, 77, 81], широко обговорюються питання диференціальної діагностики при наявності збільшеною голівки ПЗ при МЖ [3, 5, 12, 20, 77, 103, 175, 184, 191].Найбільш тривала й складна дискусія протягом багатьох років у літературі стосується питаннь вибору обсягу оперативних втручань при раку ПЗ [14, 38, 40, 82, 96, 105, 109, 174] , виконання резекції або дренуючих операцій при ускладненому перебігу ХП [13, 17, 37, 51, 62, 72, 164, 223],способів обробки кукси ПЗ при виконанні ПДР [2, 13, 21, 221] та методам профілактики післяопераційних місцевих і системних ускладнень при цих хірургічних втручаннях [8, 12, 18, 25, 33, 35] через незадовільні результати лікування ускладнених форм раку ПЗ і ХП.

В останнідесятиріччя спостерігається інтенсивне вивчення механізмів розвитку захворювань ПЗ, спрямоване насамперед на пошук методів ранньої диференційної діагностики та лікувальної дії при ХП та раку, а серед наукових публікацій останніх років усе частіше зустрічаються роботи, що присвячені дослідженню дисфункції ендотелію та ангіогенезу у цієї категорії хворих [85, 176, 182, 184, 191,207]. Ангіогенез ? це процес утворення нових кровоносних судин з уже існуючою судинною системою. Він відіграє важливу роль у розвитку, нормального зростання тканини, загоєння ран, репродуктивного циклу в жінок (розвиток плаценти й жовтого тіла, овуляція), а також відіграє головну роль у різних захворюваннях [207, 209]. Під дією ангіогенних факторів росту й цитокінів відбувається активація проліферації ендотеліоцитів, яка завершується ремоделюванням судини, після чого знову сформована судина набуває стабільний стан. Ангіогенез у пухлинах ПЗ має важливе значення для локального зростання, інвазії і метастазування [209, 225]. Процесу канцерогенезу в ПЗ сприяє експресія проангіогенних факторів, що відзначається і при ХП [258, 271].Васкулоендотеліальний фактор росту (VEGF) ? потенційний мітоген для епітеліальних клітин судин. Він впливає на проникність судин, є потужним ангіогенним білком у різних експериментальних системах, бере участь у процесах неоваскуляризації в патологічних ситуаціях, що вивчаються в останні роки, у томц числі при ХП і раку ПЗ [245, 258, 271]. Однак слід зазначити, що деякі з доступних у літературі дані щодо порушення функції ендотелію та впливу VEGF на процеси запалення, розвитку фіброзу й раку ПЗ, діагностики та прогнозу при цьому мають суперечливий характер[184, 190, 191, 228].

Сучасні уявлення про механізми розвитку ХП і пухлинного росту, незважаючи на розробку проблем внутрішньоклітинної та позаклітинної сигналізації, не дозволяють однозначно висловитися про причинно-наслідкові взаємини структурних, функціональних і клінічних проявів захворювання. Відсутність переконливих даних про взаємозв'язок проліферативних процесів в епітелії та стромі ПЗ, периневральної інвазії та специфічних характеристик пухлини, пояснює існуючу дискусію щодо питань диференціальної діагностики та вибору хірургічної тактики. У патогенезі розвитку новоутворень ПЗ і ХП порушення функції ендотелію та процесу неоангіогенезу розглядаються як можливі механізми, пов'язані з особливостями проліферативних процесів у ПЗ. Виявлені інформаційні ніші стали підставою для вивчення взаємозв'язку клінічних, структурних і функціональних проявів захворювань ПЗ, що супроводжуються розвитком проліферативних процесів в її епітелії та стромі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського національного медичного університету МОЗ України і є фрагментом комплексної теми кафедр хірургічного профілю «Розробка сучасних методів хірургічного лікування й профілактика ускладнень захворювань і травм органів грудної клітки і черевної порожнини у хворих з високим операційним ризиком» (№ держреєстрації 013U002537).

Мета дослідження ? поліпшення результатів хірургічного лікування ускладнень ХП і раку ПЗ із переважним ураженням її голівки з урахуванням індивідуалізації хірургічної тактики шляхом вивчення деяких механізмів розвитку післяопераційних ускладнень, їх прогнозування та профілактики.

Завдання дослідження.

1. Вивчити клінічно-лабораторні та інструментальні кореляції перебігу патологічного процесу при ХП і раку ПЗіз переважним ураженням її голівки.

2. Удосконалити диференціальну діагностику об'ємних утворень з переважним ураженням голівки ПЗ.

3. Виявити особливості зміни порушень функції ендотелію, провести клініко-лабораторні та клініко-морфологічні кореляції між видом патологічного процесу, його перебігом, наявністю ускладнень.

4. Розробити і оцінити адекватність моделі диференційної діагностики прогнозупри об'ємних утвореннях з переважним ураженням голівки ПЗна основі аналізу деяких показників ендотеліальноїдисфункції.

5. Встановити несприятливі фактори ризику, інформативність і внесок кожного з них у розвитку післяопераційних ускладнень і летальності при операціях на ПЗ.

6. Обґрунтувати індивідуалізовані хірургічні втручання при новоутвореннях голівки ПЗ і ХП з урахуванням наявності ускладнень захворювань і прогнозу результату комплексного лікування.

Об'єкт дослідження.Хворі на хронічний панкреатит і рак підшлункової залози з переважним ураженням голівки.

Предмет дослідження.Діагностична цінність загальноклінічних, клініко-лабораторних, біохімічних та інструментальних методів; математичні моделі диференційованого діагнозу; оксидантно-антиоксидантний гомеостаз; маркери ендотеліальноїдисфункції крові; морфологічні зміни в тканині ПЗ; показання та диференційований вибір хірургічних втручань; оцінка факторів ризику та характер виникнення післяопераційних ускладнень.

Методи дослідження. Клінічні, лабораторні, інструментальні (УЗД, КТ, МСКТ з контрастним посиленням, відіолапароскопія),морфологічні, клініко-математичні та вірогіднісно-логістичні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.На підставі проведеного аналізу результатів дослідження розроблено науково-теоретичні положення, які в своїй сукупності дозволили теоретично узагальнити і визначити нові шляхи вирішення актуальної проблеми хірургічного лікування хворих на ХП та рак ПЗ з переважним ураженням її голівки.

Уточнено наукові дані про активацію вільнорадикальних процесів і системи антирадикального захисту в умовах розвитку ХП, що перебігають на тлі значного напруження адаптаційних і захисно-пристосувальних механізмів, арезультати динаміки кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих на рак ПЗ указують на активацію вільнорадикальних процесів, ПОЛ і пригнічення антиоксидантної системи (р?0,05), які формують розвиток мембранної патології.

Доведено, що розвиток неспроможності функціональних систем організму при ХП і раку ПЗ поєднані з розвитком ендотеліальноїдисфункції,що корелює із ступенем тяжкості перебігу патологічного процесу (р?0,01).При цьому рак ПЗ супроводжується значним підвищенням рівня білкових молекул із втраченою біологічною активністю, яка виникає під впливом зростання активних кисневих радикалівта маркера ушкодження ендотелію VEGFна 332,7% і 593,1% відповідно без та з МЖ (р?0,001). Встановлено, що рівеньVEGF крові у першу чергу дискримінує хворих за критерієм ПЗ?ХП?рак ПЗ: поріг за VEGF у середньому 346 пг/мл дозволяє попередньо розподіляти групи хворих на ХП та рак ПЗ (AUC=0,764); поріг у середньому 248 пг/мл при порівнянні групи хворих на рак ПЗ і умовно-здорових людей (AUC=0,943); поріг у середньому становить 155 пг/мл при порівнянні груп хворих на ХП і умовно-здорових людей (AUC=0,866). Відмінності щодо наявності МЖ у хворих визначаються за допомогою S-нітрозотіолу, рівень якого відповідно на 150% та 134,2% вище у хворих на ХП і раз ПЗ та МЖ (р?0,001).

Встановленопрогностичнонесприятливийвзаємозв'язокміжпрогресуваннямфіброзногопроцесууПЗ та морфологічних змін ендотелію з розвитком його синтетичної гіпофункції та порушеннямипроліферативної активності, важкимидисциркуляторними та деструктивними змінам в тканині з формуванням гіперпластичних змін епітелію протоки за типом внутрішньопротокової неоплазії переважно третього ступеня (PanIN-3), щоможна розглядати як фон для розвитку протокової аденокарциноми.

Визначені фактори ризику виникнення післяопераційних ускладнень, науково доведено внесок кожного з них і визначена їх інформативність у розвиток несприятливих наслідків, анайбільшою інформативністю (41,4 за формулою Кульбака) володіє рівень загального білірубіну крові до операції понад 150 мкмоль/л з питомим внеском 54%.

Практичне значення. Проведено порівняльний аналіз результатів комплексного лікування хворих на ускладнені форми ХП та рак ПЗ із переважним ураженням голівки залози, вперше розроблені нові математичні моделі диференціальної діагностики та прогнозування перебігу патологічного стану з розробкою нових хірургічних методик, що дозволяє індивідуалізувати методи профілактики та домогтися зниження числа ускладнень і летальності після операцій.

Використання розробленої математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ дозволяє використовувати раціональну програму комплексної діагностики та хірургічну тактики у хворих на ХП та рак ПЗ із переважним ураженням голівки, що сприяло покращенню результатів хірургічного лікування, зменшенню частоти ускладнень та рівня летальності (Патент України № 92112 від 25.07.2014).

Впровадження в лікувальну практику розроблених 2-х способів формування панкреатодігестівногоанастомозудозволило покращити міцність та їх надійність і, таким чином, дозволило знизити вірогідність виникнення післяопераційних ускладнень (Патент України № 92451 від 11.08.2014, № 100246 від 10.07.2015). Впровадження в лікувальну практику розробленого способу хірургічного лікування хронічного фіброзно-дегенеративного панкреатиту з переважним ураженням голівки ПЗ, ускладненого МЖ, дозволило ліквідувати внутрішньопротокову гіпертензію (ПЗ та жовчні протоки), а також зменшити вірогідність розвитку синдрому «мальабсорбції», завдяки чому підвищилась якість життя хворих ускладненими формами ХП у ранньому та пізньому післяопераційних періодах (Патент України № 77100 від 25.11.2013).

Теоретичні положення дисертації та практичні рекомендації за результатами досліджень впроваджені та використовуються в лікувальній практиці Комунального закладу охорони здоров'я «Обласна клінічна лікарня-центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф», БарвінківькійЦРЛ, Куп'янській ЦРЛ, Сахновщанській ЦРЛ, Ізюмській ЦРЛ, Лозівській ЦРЛ, Дергачівській ЦРЛ, Первомайській ЦРЛ, Боровській ЦРЛХарківської області.Основні положення дисертаційного дослідження внесені до навчальної програми на кафедрі хірургії № 2 Харківського національного медичного університету.

Особистий внесок автора. Ідея дисертаційної роботи, обґрунтування мети, завдань та способів їх вирішення належать автору. Здобувачем проведено науково-патентний пошук, узагальнено дані літератури. Автор самостійно провів набір клінічного матеріалу, статистичну обробку отриманих результатів лікування. На підставі результатів проведених досліджень здобувачем були розроблені нові способи та вдосконалена тактика хірургічного лікування хворих. Дисертант брав участь у більшості оперативних втручань, частина з яких виконана ним самостійно.

Розробка математичних моделей диференціальної діагностикита прогнозу у хворих, оперованих з приводу ХП та раку ПЗ, проводилася сумісно з кафедрою фармакоінформатики ХНФУ МОЗУ (завідувач - доктор фізико-математичних наук, професор Ю.М.Пєнкін).

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на засіданні апробаційної ради ХНМУ з попередньої експертизи дисертаційних робіт з хірургії (м. Харків, 2016). Основні положення дисертації були представлені та висвітлені на міжнародних та вітчизняних конференціях: на InternationalSurgicalWeek ISW Helsinki, Finland (2013); на Міжнародній науково-практичній міждисциплінарній конференції «Вісцеро-васкулярнийконтиніум - фізіологія, патологія, прояви, шляхи корекції» (м. Ужгород, 2014); на II Прикарпатському хірургічному форумі (м. Івано-Франківськ, 2014); на 18 з'їзді Російського товариства ендоскопічних хірургів (Москва, 2015); на НПК «Актуальні питання торакоабдомінальної хірургії» (Харків, 2015); на засіданні Харківської обласної асоціації хірургів України (Харків, 2014).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них у виданнях, рекомендованих ДАК України- 6 та 2- у наукометричній базі Scopus, 3 - у зарубіжних виданнях, 3 - у матеріалах симпозіумів, з'їздів та конференцій, отримано 4 патенти України на корисну модель.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена в одному томі на 183 сторінках комп'ютерного тексту та складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку використаної літератури, який містить 270 джерел, з яких - 151 кирилицею та 119 - латиницею. Робота ілюстрована 20 таблицями, 49 рисунками.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

Сучасні аспекти етіології, патогенезу, діагностики та хірургічного лікування хронічного панкреатиту тараку з переважним ураженням голівки підшлункової залози

Щодо сучасних уявлень, хронічний панкреатит (ХП) ? це безперервний або рецидивуючий хронічний поліетіологічний запально-дегенеративний процес у підшлунковій залозі (ПЗ), який є результатом впливу активованих панкреатичних ферментів на паренхіму та строму залози з перманентною її деструкцією, прогресуючою атрофією, заміщенням клітинних елементів сполучною тканиною, появою псевдокіст, кальцифікацією залози, зниженням її екзо- і ендокринної функції, що призводить до значного погіршення якості життя [13, 15, 16, 48, 51, 56, 62, 72, 76, 87, 147, 181, 186]. Це захворювання характеризується прогресуючими та незворотними морфологічними змінами, що постять больовим синдромом з порушенням функції підшлункової залози (ПЗ), а клінічна картина ХП відрізняється поліморфізмом, у зв'язку із чим, захворювання часто трактують як виразкову хворобу, пухлина ПЗ або ускладнену форму жовчнокам'яної хвороби [148, 154, 173].

Збільшення кількості хворих на ХП, що реєструється в останні роки, пов'язано не тільки з поліпшенням діагностики, але й зі зміною способу життя людей [74]. За минулі 30 років як в Україні, так і у світі відзначається зростання захворюваності як на гострий, так і на ХП приблизно у 2 рази [5, 12, 27, 28, 81], а за останні 10 років поширеність цієї патології на території СНД зросла в 3 рази [17, 56, 62, 67, 72]. У Європі цей показник становить 8,2-50, а в Японії сягає 25-30 випадків на 100 тис. населення [186, 189, 204, 211].

У цей час ХП зустрічається в більш молодому віці: пік захворюваності змістився з 50 до 39 років, а в підлітків частота виявлення цієї патології збільшилася в 4 рази [72, 217]. Поряд зі зростанням захворюваності відзначається збільшення кількості ускладнень панкреатиту, у тому числі й виникнення карциноми ПЗ [3, 19, 30, 250], а в 20-30% спостережень визначається важкий перебіг ХП з наявністю ускладнень в 40-70% хворих і летальністю, яка іноді досягає 20% і більше [12, 37, 51, 54, 55, 69, 70, 215]. Згідно з даними літератури, усі чинники ризику розвитку ХП поділяють на ендогенні та екзогенні. До екзогенних відносять вплив факторів навколишнього середовища й особливості харчування, а до ендогенних ? вік, стать, етнічні чинники, цукровий діабет, генетична схильність і ін. [72, 80, 186, 204, 247, 246].

Основними причинами виникнення ХП є зловживання алкоголем і захворювання біліарної системи [27, 51, 72, 87, 88, 186, 215, 217]. До окремої групи слід віднести патологію великого дуоденального сосочка дванадцятипалої кишки (папіліт, дивертикуліт, пухлини, виразки) [72] та інші причини, зокрема травма, панкреатоксичні лікарські засоби (імунодепресанти, антибіотики, сульфаніламіди, фуросемід, непрямі антикоагулянти, індометацин, парацетамол, глюкокортикоїдні гормони, естрогени, блокатори Н₂- гістамінових рецепторів першого покоління і ін.), інфекції (вірусний гепатит В і С, епідемічний паротит); гіперліпідемія, гіперпаратиреоз, судинні та системні захворювання сполучної тканини і ін. [72, 81, 178, 190]. Також існує гіпотеза, що ХП є наслідком атак гострого панкреатиту, у результаті якого після кожного нападу формуються вогнища фіброзу і як наслідок ? прогресуюче анатомічне й функціональне ушкодження ПЗ [77, 104, 142, 144, 189, 190]. Типове поєднання умов, у яких реальний розвиток ХП ? хороші соціально-економічні умови життя пацієнта (країни Західної Європи, Японія, США), чоловіча стать, вік старше 35 років, високий рівень добового споживання білка й жиру, уживання щодня більше 20 г алкогольних напоїв (у перерахунку на чистий етиловий спирт) [190]. Згідно з даними літератури, зловживання алкоголем вважається найчастішою причиною ХП і зустрічається в 40-85% хворих [3, 5, 13, 27, 30, 56, 62]. Вплив етилового спирту на ПЗ представляють як поєднання інтоксикації та стимуляції функції залози із затримкою евакуації її секрету, підвищенням внутрішньопротокового тиску та прямою токсичною дією на панкреаціти з розвитком у паренхімі фіброзної тканини.Підвищена секреція ПЗ та утруднення відтоку панкреатичного соку призводять до підвищення внутришньопротоковоготиску. Паралельно з цим зловживання алкоголем викликає формування дрібних білкових пробок у найдрібніших панкреатичних протоках, що може блокувати відток вмісту. Ацинарні структури, які секретують вміст у блоковані протоки, заміщуються фіброзною тканиною, а пробки поступово збільшуються у розмірах та підлягають кальцифікації. Білкові пробки складаються з панкреатичних ферментів та двох інших секреторних панкреатичних білків літостатину та білка GР₂[31, 246, 259].Літостатин(білок панкреатичних каменів, РSР) запобігає відкладенню кальція з панкреатичного соку до білкових пробок, тому зниження його рівня сприяє посиленню кальцифікації. В той же час літостатин здатний перетворюватися у літостатинSI, який відкладається на стінках панкреатичних проток, та ініціює формування білкових пробок. Стимуляція секреції ПЗ алкоголем, їжею призводить до вивільнення у панкреатичний сік білка GР₂, який зазвичай міститься у мембранах гранул проферментів, забезпечуючи їх стабільність. Наслідком надлишкового виділення GР₂ є збільшення в'язкості соку з формуванням преципітації білків. Зменшується також стабільність гранул проферментів [27, 28].

У порівнянні з алкогольним панкреатит біліарної етіології зустрічається у 20-40% хворих [72, 81]. Основною причиною розвитку ХП при жовчнокам'яній хворобі щодо теорії «загального каналу» ? поява умов для біліарно-панкреатичногорефлюксу: защемлення каменю у великому сосочку дванадцятипалої кишки, травма та тривалий спазм сфінктера печінково-підшлункової ампули, папіліт, папілостеноз унаслідок частого травмування сосочка дрібними конкрементами [3, 31, 39]. Рефлюкс жовчі в головній панкреатичній протоці та підвищення внутрішньо протокового тиску призводять до запалення ПЗ [39, 72]. Також унаслідок зменшення надходження жовчних кислот у дванадцятипалу кишку гальмується моторна функція травного каналу, що призводить до дуоденостазу. Останній обумовлює додаткове порушення відтоку панкреатичного секрету, підтримує внутрішньопротокову гіпертензію в залозі і як наслідок ? хронічне запалення [48]. Не виключається також безпосередній перехід запалення з жовчної системи на ПЗ по венозних і лімфатичних судинах при відсутності біліарно-панкреатичногорефлюксу [49].

За даними літератури [148], функція екзокринної частини ПЗ регулюється шлунково-кишковими гормонами й нейромедіаторами ? поліпептидами, так званими «факторами зростання» (тромбоцит-похідний фактор росту, трансформуючий фактор росту). Виявлене різке підвищення чинників зростання і їх рецепторів при ХП [28, 104, 153, 175, 179]. Ці фактори можуть діяти мітогенного, індукуючи проліферацію проток таацинарних клітин вчасно регенерації тканин. Однак при запаленні та ушкодженні тканини ПЗ ці поліпептиди разом з хемопсинами та цитокінами беруть участь у гістологічних змінах, що відбуваються при розвитку ХП [59]. Фактори зростання регулюють баланс між негативними і позитивними процесами, що при цьому відбуваються в тканинах. Ці процеси включають некроз, апоптоз і фіброз, з одного боку, і відновлення, регенерацію, здатність клітини до відновлення ? з іншого. Урезультаті порушення рівноваги указаних процесів у тканинах ПЗ може виникнути фіброз, кальцифікація та дисплазіяпротокових таацинарних клітин [148, 153, 190]. Важливу роль у розвитку фіброзних змін ПЗ при ХП відіграють панкреатичні зірчасті клітини, які зумовлюють прогресування фіброзних змін у паренхімі [87, 88, 246]. У нормі функція цих клітин полягає в підтримці нормальної анатомії ПЗ [182]. Численні фактори, у тому числі етанол і його метаболіти, запальні цитокіни, фактори росту, оксидантний стрес, обумовлюють активацію цих клітин і синтез ними білків екстрацелюлярногоматриксу, що провокує фіброзні зміни ПЗ. Зірчасті клітини ПЗ можуть самостійно синтезувати фактори росту, які аутокринно підтримують їх активний міофібробластний фенотип, сприяють прогресуванню фіброзу ПЗ навіть після припинення дії провокуючих чинників. У дослідженнях на культурі зірчастих клітин ПЗ показано, що ці клітини є потенційною мішенню ангіотензину II [179, 182, 184], що стимулює їх проліферацію, змушує виділяти б-SMA та протеїни екстрацелюлярногоматриксу. На думку дослідників, здатність ангіотензину II стимулювати проліферацію та скорочення зірчастих клітин ПЗ може обумовлювати звуження проток при різних патологічних станах ПЗ і зменшувати відтік панкреатичного соку [179, 202]. Саме цій молекулярній моделі розвитку ХП сьогодні приділяється багато досліджень, згідно яких, фіброгенез при ХП - наслідок динамічного каскаду дій різних ушкоджуючих факторів (цитокіни, хемокіни, фактори росту та ін.), що призводить до активації панкреатичних Stellatecell, які підлягають фенотипічним змінам та синтезують позаклітинні матричні протеїни (колаген I и III типів, продукції компонента позаклітинної матриці ECM) та демонструють підвищений вміст генів, таких як б-SMA, ICAM-1, хемокіни, цитокіни, та інш., що призводить до фіброзу ПЗ

Одним з найбільш небезпечних наслідків ХП є злоякісне переродження ПЗ [72, 82, 116, 137, 148, 185]. Морфологічні зміни при панкреатиті є незворотними, що дозволяє вважати цей стан передраковим [30, 186, 211]. Перифокальнезапалення біля пухлини може займати більше місце, ніж сама пухлина, а рання симптоматика раку найчастіше викликана наявністю явищ панкреатиту. Хворіють, як правило, чоловіки, хоча з віком статева відмінність стирається. Є відомості про етнічні відмінності частоти захворювання. Згідно даних літератури, представники чорношкірої раси страждають на рак підшлункової залози (РПЗ) у 2 рази частіше, ніж представники білої, а захворюваність у північних країнах Європи вище, ніж у південних. Особливо висока частота цього захворювання в Ізраїлі та на Гавайських островах. Вважається, що таке розходження обумовлене характером їжі, що вживається [202]. Провокуючим фактором розвитку аденокарциноми ПЗ є наявність цукрового діабету, паління, зловживання кавою, особливо характер харчування .

Згідно з думкою більшості авторів, фіброзний процес вражає переважно голівку ПЗ [186, 211, 273]. Існує також думка, що фіброз не обмежується проксимальними відділами органа й вражає рівномірно всю паренхіму [148, 189, 208]. У зв'язку з особливостями фіброзування паренхіми залозичасто виникають такі ускладнення ХП, як: механічна жовтяниця, дуоденальна непрохідність і портальна гіпертензія, що вимагають хірургічного лікування. Крім того, протягом ХП часто ускладнюється розвитком кіст і нориць ПЗ, що також вимагає хірургічного втручання [27, 51, 53, 72].

Механічна жовтяниця (МЖ) відноситься до найбільш серйозних ускладнень захворювань органів панкреатодуоденальної зони, різко обтяжує стан хворих і призводить до розвитку печінково-ниркової недостатності, тромбоцитопеніїгеморагічного синдрому, гнійного холангіту, абсцесів печінки тощо [1, 25, 33-36, 42, 43, 45, 82, 84]. Згідно з даними різних авторів, більше половини хворих надходять у хірургічні стаціонари з рівнем білірубіну від 200 до 825 мкмоль / л [161, 186, 188]. Частота ускладнень після операцій на висоті МЖстановить 24-54%, летальність ? 7-45% і сягає 80-90% ? при розвитку гострого холангіту табіліарного сепсису [33, 34, 45]. Причинами МЖ у 50-75% випадків є пухлини ПЗ. Питома вага злоякісних новоутворень органів панкреатодуоденальної зони, що призводять до розвитку МЖ, серед усіх пухлин органів шлунково-кишкового тракту сягає 15% і має тенденцію до зростання [40, 42, 148]. Іншими причинами порушення відтоку жовчі при ХП є здавленняхоледоху фіброзним або запальним процесом, а також псевдокістами ПЗ при локалізації в голівці органа [36, 46, 57, 64, 72, 74, 77, 110, 115]. МЖ посилює тяжкість перебігу основного захворювання внаслідок прогресування печінкової таполіорганної недостатності [25, 26, 33, 34]. Формування печінкової дисфункції з можливим переходом у печінкову недостатність (ПН) залежить від особливостей перебігу основного захворювання, тривалості та рівня гіпербілірубінемії, що проявляється від незначних змін лабораторних показників до вираженої декомпенсації функції печінки. Що ж до сучасних уявлень, виникнення печінкової дисфункції, а в подальшому ? ПН при прогресуванні жовчної гіпертензії значною мірою обумовлено комплексною дією двох взаємозалежних причин: компонентів застійної жовчі та прогресуючою ішемією тканини печінки на тлі гемодинамічної портальної та мікроциркуляторноїдисфункції, порушень стану жовчі тощо [35, 39]. При патологічному впливу холатів виникає безпосереднє ушкодження мембран клітин, активація процесів перекисного окислення ліпідів з деструкцією мітохондрій клітин та індукцією апоптозугепатоцитів [8, 25, 59, 72]. Поряд із цим прогресуюча ішемія тканини печінки внаслідок гемодинамічноїдисфункції обумовлює гіпоксію гепатоцитів з порушенням їх енергетичного обміну, пригнічення активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів таорганоспецифічних макрофагів. При тривалому холестазі з прогресуючою гіпертензією в жовчних капілярах формуються глибокі морфологічні та функціональні зміни, виникає важкий ендотоксикоз, порушення гомеостазу, імунодепресія та інші прояви ПН [8, 25, 77, 82, 89, 110, 113, 174].