Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки

Специфічність методу ми розраховували як відношення істиннонегативних результатів до суми істиннонегативних і псевдонегативних, помножене на 100%:

СМ = Nін : (Nін + Nпн) х 100%

Примітка:СМ ? специфічність методу;Nін-кількість істиннонегативних результатів;Nпн ?кількістьпсевдонегативних результатів.

Точність методу розраховувалася за представленою нижче формулою:

ТМ = (Nіп + Nпн) : (Nпп + Nпн+ Nіп + Nін) х 100%

Примітка: ХТ ? точність методу; Nін - кількість істинно негативних результатів; Nпн ? кількість псевдонегативних результатів; Nпп ? кількість псевдопозитивних результатів; Nіп ?кількість істинно позитивних результатів; Nін - кількість істинно негативних результатів.

Але так, як загальне число досліджень зі свідомо негативним результатом (у деяких дослідженнях) приблизно в десятки тисяч разів перевищує число пацієнтів з позитивним результатом, розрахунок робили з умови, що сума істинно позитивних і псевдонегативних результатів дорівнює сумі помилково позитивних та істинно негативних результатів. Таким чином отримували подібний «еталон», що дозволяє порівнювати різні методи з різною вибіркою: Nіп + Nпн=Nпп + Nін.

Статистична обробка даних проводилася з використанням статистичного програмного пакету StatSoftStatistica 6.0. Методи математичної статистики в роботі використовувалися для уточнення діагнозу (рак ПЗ -ХП) і прогнозування результату хірургічного лікування. Кожного разу на першому етапі проводився аналіз даних методами описової статистики. Як наведено в роботі Кобзарь А. И.[87],для порівняння центральних тенденцій у двох групах використовувався критерій Манна-Уїтні, оскільки в більшості випадків розподіл багатьох показників відрізнявся від нормального (критерій Шапіра-Уілкі), або обсяг вибірки в розглянутих групах був менше 30. Зв'язки між показниками оцінювалися за допомогою коефіцієнта кореляції Спірмена. У всіх випадках перевірка статистичних гіпотез проводилася при довірчій імовірності більше 95%.

Для наочного порівняння показників, що вимірювалися в різних шкалах (масштабах), використовувалися пелюсткові діаграми стандартизованих значень показників (, де? оцінка стандартного відхилення, ?оцінка середнього вибірки).

На другому етапі аналізу даних для уточнення діагнозу застосовували багатовимірний дискримінантний аналіз щодо рекомендацій Дж.-О. Ким та співав. [52],при якому використовували дані лабораторних досліджень, отримані в перші дні після надходження та в доопераційний період методи «Datamining» дерева класифікації для показників ендотеліальноїдисфункції, а методика досліджень описана в роботі БергераА.[7].Для оцінки адекватності та точності якості прогнозування на основі показників ендотеліальноїдисфункції використовувався метод аналізу кривих операційних характеристик (ROC - ReceiverOperatingCharacteristiccurveanalysis), як рекомендує Герасимов А.Н. [23]. Оптимальне співвідношення між чутливістю та специфічністю методу прогнозування обиралося на підставі критерію Парето. Прогностичну ефективність моделей оцінювали шляхом дискримінації за індексом AUC. Ефективність моделі: обмежена ? при AUC?0,70; хороша ? при AUC?0,80; чудова? при AUC?0,90.

Значимість зв'язків між кростабульованими змінними оцінювалася за допомогою критерію 2. Відносна сила взаємозв'язку між факторами ризику та наслідками визначалися як відношення шансів (ВШ) за допомогою логістичного регресійного аналізу. Величина ВШ> 1,0 означає важливу етіологічну роль фактора; при ВШ = 1,0 фактор не впливає; ВШ<1,0 означає превентивну дію досліджуваного фактора. Критичне значення двостороннього рівня значущості приймали як р <0,05.

Консультантом з математичної обробки результатів дослідження був канд. фіз.-мат. наук, доцент кафедри фармакоінформатики Національного фармацевтичного університету Арсеньєв О.В.

Матеріали цього розділу опубліковані у вигляді статей:

Бойко В.В. Етапні втручання при лікуванні хворих на злоякісні пухлинні захворювання гепатопанкреатодуоденальної ділянки, що ускладнені гострою механічною жовтяницею / В.В. Бойко, І.А.Криворучко, М.М. Тесленко, Н.М. Гончарова, І.А. Тарабан // Харківська Хірургічна Школа. 2013. № 4 (61). С. 5-8.(Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, підготовку статті до друку).

Криворучко І.А. Роль маркерів пошкодження ендотелію в прогнозуванні гострого післяопераційного панкреатиту після прямих втручань на підшлунковій залозі з переважним ураженням її головки / І.А.Криворучко, С.М.Тесленко, М.М.Тесленко, В.М.Чеверда // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія «Медицина». 2014. Випуск 2 (50). С. 74-78.(Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, участь у лікуванні хворих).

Криворучко І.А. Стан оксидантно-антиоксидантного гомеостазу у хворих хронічним панкреатитом і раком підшлункової залози / І.А.Криворучко, Н.М.Гончарова, М.М.Тесленко, В.М.Чевереда // Харківська хірургічна школа. 2015. №3(74). С. 173-176.

Криворучко И.А. Роль сонографии при проведении дифференциальной диагностики хронического панкреатита и рака поджелудочной железы / И.А.Криворучко, С.Д.Салогуб, Н.Н.Тесленко, В.Ф.Гонтарь, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, А.Г.Дроздова, Т.П. Яворская//Харківська хірургічна школа. 2015. №3 (74). С. 144-147.(Здобувачу належить основна ідея дослідження, її теоретичне обґрунтування та практичне впровадження).

Криворучко И.А. Хирургическое лечение хронического панкреатита / И.А.Криворучко, Н.Н.Гончарова, С.Н.Тесленко, Н.Н.Тесленко // Современный научный вестник. «Роснаучкнига», 2014. № 43(239). С. 10-21.(Здобувачу належить визначення напрямків дослідження, теоретичне обґрунтування та формулювання основних висновків роботи).

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ ТА РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ГОЛІВКИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

Пухлинні ураження голівки ПЗ становлять 15-25% всіх доброякісних і злоякісних новоутворень. За даними літератури, їх кількість має тенденцію до збільшення, а раннє виявлення цих захворювань є одним з найскладніших питань діагностики та лікування. Диференціальна діагностика ХП і раку ПЗ, як свідчать дані, що наведені в огляді літератури, є однією з найбільш складних і важливих проблем хірургічної панкреатології. Низьке виявлення раку ПЗ та ХП урезектабельнійфазі вказує на незадовільність існуючих алгоритмів і програм диференціальної діагностики цієї категорії хворих. В останнє десятиліття широко впроваджувалися в клінічну практику сучасні методи діагностики ? УЗД, МСКТ, МРТ, ЕРХПГ, черезшкірна пункція ПЗ під контролем УЗД, аспірація панкреатичного соку, використання пухлинних маркерів та ін. Але незадовільність найближчих та віддалених цієї категорії хворих вимагає проведення подальших досліджень.

3.1. Клініко-лабораторні прояви у хворих, що спостерігались, тарозробка математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ

Клінічна симптоматика, яка спостерігалась у хворих, що аналізуються, наведена в таблиці 3.1.1 У всіх обстежених хворих на ХП спостерігався рецидивуючий або постійний біль, який не мав чіткої локалізації, виникав у верхньому чи середньому відділах живота. Болі в животі спостерігались у 647% хворих на рак ПЗ. Такі симптоми, як: жовтушність склер і шкірних покривів, ахолічний кал виявлені у всіх пацієнтів з МЖ доброякісного і злоякісного ґенезу, що спостерігали в 46,1% хворих. Зменшення маси тіла більш ніж на 5 кг за останні місяці відзначено в 57,1% хворих. Клінічні прояви зовнішньо секреторної недостатності ПЗ у вигляді нудоти, блювоти спостерігалися у 82,7 % хворих, що посилювалися після погрішності в дієті та вживання алкоголю; розладів випорожнення в 13,5 % хворих, які проявлялися стійкими закрепами та нестійким випорожненням, зниження ваги в 55,7 % хворих, асцит у 14,1%, астенія, розлади сну й пам'яті - 44,9% хворих, що досліджувались (табл. 3.1).

Таблиця 3.1

Клінічні симптоми у хворих на ХП та рак ПЗ (n= 156)

Характер патології	Симптоми
	Болі в животі	Диспепсичні порушення	Порушення випорожнення	Зниження ваги	Жовтяниця	Асцит	Астенія, розлад сну і пам'яті
ХП (n???)	85 (100%)	68 (80%)	12 (14,1%)	34 (40%)	16 (18,8%)	10 (11,7%)	32 (37,6%)
Рак голівки ПЗ (n???)	46 (64,7%)	61 (85,9%	9 (12,6%)	55 (77,4%)	56 (78,8%)	12 (16,9%)	38 (53,5%)

Дані, які були отримані в процесі огляду суб'єктивного дослідження хворих на МЖ, наведені в таблиці 3.2. Жовтушність шкіри та склер спостерігалась у всіх 72 хворих; ахолічний кал - у 87,4%, шкірний свербіж - у 75%, симптом Курвуазьє - у 79,1 %, а у хворих на рак цей симптом було виявлено в 100%.Можливості клінічних методів розпізнавання ХП та раку ПЗіз переважним ураженням голівки були далеко не однакові, що сприяло певним діагностичним труднощам при клінічній діагностиці захворювань, що розглядаються.

Таблиця 3.2

Дані суб'єктивного обстеження при наявності механічної жовтяниці (n=72)

Тривалістьжовтяниці	Дані суб'єктивного обстеження
	Жовтушність шкіри та склер	Ахолічний кал	Шкірний свербіж	Симптом Курвуазьє
Хронічний панкреатит
Тривалість жовтяниці
До 10 діб	2	2	-	-
10-30 діб	14	3	3	1
Більше 30 діб	-	-	-	-
Рак голівки ПЗ
Тривалість жовтяниці
До 10 діб	8	8	3	8
10-30 діб	22	22	22	22
Більше 30 діб	26	26	26	26
УСЬОГО	72 (100 %)	61(87,4%)	54 (75%)	57 (79,1 %)

У біохімічних параметрах крові відзначали виражені зміни, що свідчать про розвиток у хворих ПН (табл. 3.3). Мінімальний рівень загального білірубіну при МЖ був 44 мкмоль/л, максимальний 346 мкмоль/л.

Відомо, що біліарна гіпертензія та розвиток холангіту супроводжуються некрозом гепатоцитів, маркером цього є підвищення рівня АлАТ, яке відзначалося у всіх пацієнтів на МЖ, причому в 72% відмічено підвищення цього показника в 3 і більше разів. Підвищення лужної фосфатази також було відзначено у всіх хворих. Анемія (рівень гемоглобіну менше 90 г/л) виявлена у 20% хворих, лейкоцитоз із зсувом уліво визначався в 33% випадків, що свідчило про розвиток холангіту різного ступеня тяжкості. У 20% обстежуваних хворих була виявлена тромбоцитопенія.

Таблиця3.3

Клініко-лабораторна характеристика хворих (Me (Q₁Q₃)

Показник	ХП (n64)	Рак ПЗ (n68)	Достовірністьвідмінностей
Вік	52,22	61,51,4	р=0,00024
Чол/жін	53/11	48/20	p0,206
ІМТ, кг/м2	21 (20-26)	24 (21-28)	p0,537
Лейкоцитикрові, 109/л (4,0-9,0)	9,8 (5,4-13,6)	8,4 (5,5-10,2)	p0,234
Гемоглобін, г/л (ч.: 130,0-160,0; ж.: 120,0-140,0)	122,4 (97,4-145,6)	109,8 (87-123,5)	p0,034
Тромбоцити, г/л (180,0-320,0)	224,5 (154,5-286,4)	212,4 (138,7-263,2)	p0,584
Загальнийбілірубін, мкмоль/л (5,0-21,0)	49,54(16,3-104,8)	144,3(21,2 - 346,3)	р=0,001
АЛТ крові, Од/л (ч.: до 41; ж.: до 31)	78,6 (57,9-96,4)	154,6 (68,6-211,2)	р=0,001
АСТ крові, Од/л (ч.: до 37; ж.: до 31)	67,3 (24,5-88,5)	148,5 (33,2-189,4)	р=0,001
Лужна фосфатаза (ч.: 53-128; ж.: 42-98)	132,4 (48,7-146,9)	146,7 (87,9-178,8)	р=0,053
Глюкоза крові, ммоль/л (4,1-5,9)	5,34 (5,3-12,1)	7,05 (5,9-12,3)	р=0,033
Креатинін крові, мкмоль/л (ч.: 62-115; ж.: 53-97)	85,4 (76,4-111,5)	97,2 (81,8-123,9)	р=0,063

Диференціальна діагностика ХП з переважним ураженням голівки та раку ПЗ є однією з найбільш складних і важливих проблем хірургічної панкреатології. Важливість проблеми пов'язана з тим, що рак ПЖ виявляється у хворих, які страждають на ХП, це розцінюється на сьогоднішній день, як передракове захворювання. Низькевиявлення раку ПЗ на тлі ХП урезектабельній фазі вказує на незадовільність існуючих алгоритмів і програм диференціальної діагностики цієї категорії хворих.

Розробка математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ здійснювалася в два етапи. На першому етапі для розрізнення хворих з раком ПЗ використовувався 31 клініко-лабораторний та інструментальний показник, що були отримані в перші дні після надходження хворого в клініку.Для побудови математичних моделей прогнозу був застосований дискримінантний аналіз даних, методи непараметричного порівняння середніх, кореляційний аналіз.

Прогнозування діагнозу (рак ПЗ - ХП) може бути виконано різними методами багатовимірного статистичного аналізу, вибір яких буде визначатися шкалою вимірювання, законом розподілу використаних показників і наявністю статистичних зв'язків між ними. Тому на першому етапі був проведений аналіз методами описової статистики.

Порівняння достовірності відмінностей центральних тенденцій у показниках для двох розглянутих груп показало, що вони неоднорідні за віковим складом. Так у групі з раком ПЗ вік хворих (61,51,4) був значимо більше за критерієм Манна-Уїтні (р=0,00024), ніж у групі хворих з ХП (52,22).З урахуванням цієї обставини припустили, що зміна низки показників може бути пов'язана не стільки з розвитком раку ПЗ, скільки з віком пацієнтів. Тому були сформовані однорідні за віком групи, які включали 47 хворих наХП і 53 ?на рак ПЗ. Аналіз, який проводився, показав, що значущі (p<0,05) відмінності в групах між показниками були виявлені (критерій Манна-Уїтні) тільки для 9 досліджуваних показників (таблиця 3.4).

Таблиця 3.4

Значення показників, що значимо різняться в групах хворих на ХП і рак ПЗ,

Показники	ХП (n=47)	Рак ПЗ (n=53)
Сегметоядернінейтрофіли, %	63,061,46	68,451,34*
Лімфоцити, %	261,38	20,081,32*
Білок у сечі, г/л	0,1050,03	0,30,09*
Фібриноген А, г/л	40,31	4,650,3*
Білірубін загальний, мкмоль/л.	49,5411,2	144,317,32*
Білірубін прямий, мкмоль/л.	22,766,93	87,6812,2*
Білірубін непрямий, мкмоль/л.	25,575,32	57,47,6*
Глюкоза крові, ммоль/л.	5,340,23	7,050,85*
Діаметр холедоху, мм.	8,930,75	12,10,8*

Примітка: *? достовірність відмінностей між групами хворих (p0,05)

Для графічної ілюстрації цих співвідношень були використані пелюсткові діаграми, побудовані для стандартизованих значень розглянутих показників за формулою: (). Використання стандартизованих показників і їх середніх дозволило представити результати в одному масштабі (від 1 до 1), зберігаючи співвідношення між ними (рис.3.1, 3.2).

Як видно з наведених діаграм, для хворих на рак ПЗ характерні підвищені значення рівнів білірубіну, глюкози, фібриногену А крові, значне зниження кількості лімфоцитів, що обумовлено порушенням білково-синтетичної функції печінки та депресією імунної системи, наявність запальних змін у сечі, а також дилатація гепатикохоледоху . Так само при раку ПЗ зростала лужна фосфатаза і гамма-глутамін транспептидаза, так як їх рівень не залежав від наявності жовтяниці. Загальний білок був знижений, рівень амілази й ліпази був у межах норми або незначно підвищувався. У хворих на ХП з ознаками МЖ або без неї відзначалося збільшеннятрансаміназ, лужної фосфатази та лактатдегідрогенази, незначне зниження загального білка та амілази сироватки крові (р> 0,05).

Важливо відзначити, що виявлені відмінності не були обумовлені віковим складом розглянутих груп (за віком вони однорідні), а виключно особливостями перебігу захворювань. Аналіз первинної бази даних (118 хворих) виявив ті ж відмінності в показниках (плюс віковий фактор). Тому при проведенні подальшого аналізу використовувалися розглянуті вище показники, включаючи вік, оскільки він значною мірою збільшує ймовірність виникнення раку ПЗ.

При побудові системи прогнозування ймовірності наявності у хворого раку ПЗ розглядалися різні статистичні методи: дискримінантний аналіз, дерева класифікації, логіт-регресія і ін. Як виявилося, найбільш удалим методом для цієї структури даних виявився дискримінантний аналіз. При цьому була досягнута висока точність апостеріорної класифікації (таблиця 3.5) навіть при використанні тільки трьох показників: прямий білірубін, лімфоцити й вік хворих. При цьому скорочення кількості предикторних показників до трьох було обумовлено їх високим рівнем кореляційних зв'язків, наприклад: загальний - прямий - непрямий білірубін - діаметр холедоху, і прагненням зменшити число предикторів при збереженні точності прогнозу.

Таблиця 3.5

Точність апостеріорної класифікації методом дискримінантного аналізу

Патологія	Матриця класифікації: ряди групи, що спостерігаються стовпці ? прогнозовані групи
	відсоток правильних збігів	ХП	Рак ПЗ
ХП	74,5%	38	13
Рак ПЗ	82,1%	12	55
Усього:	78,8%	50	68

Вибір групи (ХП і рак ПЗ) попередньо визначався, виходячи з виявлення максимального значення класифікаційних функцій, які обчислювалися за формулами:

Y_ХП = 16,75 0,0035 «Білірубін прямий» + 0,42 «Лімфоцити» 0,4 «Вік»;

Y_ракПЗ= 18 0,0083 «Білірубін прямий» 0,36 «Лімфоцити» 0,44 «Вік».

Порядок показників у класифікаційних функціях відповідає внеску кожного предиктора в процес класифікації. Точність отриманої моделі прогнозу була перевірена на тестовій вибірці з 20 хворих (8 ? рак ПЗ, 12 ?ХП). Точність моделі прогнозування становила 74% на тестовій вибірці, що підтверджує отримані результати.На «Спосіб диференційної діагностики хронічного панкреатиту й раку підшлункової залози» було отримано Патент на корисну модель № 92112 від 25.07.2014.

Таким чином, з огляду на той факт, що хворі на ХП становлять групу «ризику» розвитку раку ПЗ, проблема диференціальної діагностики при наявності об'ємного утворення переважно в голівці ПЗ є актуальною для вибору способу хірургічного втручання. Для виключення раку ПЗ у хворих на ХП на першому етапі доцільно використовувати доступну математичну модель диференціальної діагностики (точність 78,8%), розроблену на основі доступних клініко-лабораторних та інструментальних критеріїв.

3.2. Клініко-лабораторна та інструментальна діагностика

Клініко-лабораторні дані дозволили припустити наявність ХП у 70% хворих, а раку ПЗ - у 63,9%; УЗД органів черевної порожнини було виконано всім хворим групи порівняння, при цьому припустити наявність ХП удалося у 80%, а раку ПЗ - у 66,7%; при КТ (МСКТ)відповідно в 70% та 61,1% хворих; при ЯМРТ - відповідно у 27,5% та 38,9%; при інтраопераційному екстреному дослідженні тканини ПЗ - відповідно у100% (ХП) та 66,7% хворих (рак ПЗ).

Способи верифікації діагнозу у хворих групи порівняння в таблиці 3.6.

Таблиця 3.6

Способи верифікації діагнозу у хворих групи порівняння (n76)

Спосіб діагностики	Число хворих, яким були виконані дослідження	Число хворих з верифікованим діагнозом
	Усього	%	ХП	%	Рак ПЗ	%
Клініко-лабораторні дані	76	100	28	70	23	63,9
УЗД	76	100	32	80	36	66,7
КТ (МСКТ)	32	42,1	28	70	22	61,1
ЯМРТ	12	15,8	11	27,5	14	38,9
ЕРХПГ	14	18,4	12	30	4	11,1
Рентгенологічні дослідженняТК	15	19,7	2	5	8	22,2
Інтраопераційні дані	76	100	76	100	24	66,7

В основній групі 80 хворих (ХП - 42, рак ПЗ - 38) дослідження нами був запропонований диференційований підхід до діагностики ХП з переважним ураженням голівки ПЗ та раку голівки ПЗ (рис. 3.3). У більшості хворих в якості дослідження першої лінії діагностики використовували: оцінку скарг та анамнез захворювання (100%), лабораторні дані (100%), виявляли максимальне значення класифікаційних функцій за наведеними формулами та попередньо здійснювали диференціальну діагностику, УЗД (100%) та черезшкірну пункцію ПЗ (n16), аспірація панкреатичного соку (n8), МСКТ (100%), ЯМРТ (56,3%), що дозволяло в більшості пацієнтів провести оцінку стану паренхіми ПЗ, головної панкреатичної протоки та органів і тканин, що оточують залозу. У якості другої лінії діагностики використовували: ЕРХПГ (70%), рентгенографію ТК (18,8%), визначали онкомаркерСА 19-9 (52,5%), попередньо встановлювали діагноз та приймали рішення щодо подальшої лікувальної тактики.

При проведенні ультразвукового дослідження (УЗД) ПЗ, як правило, визначали об'ємне утворення в паренхімі залоз або ділянки зміненої тканини, які є підозрілими на утворення у випадках псевдотуморозногоХП або раку.При проведенні УЗД оцінювали розмір новоутворення, форму, ехогенність, контури, структуру паренхіми ПЗ, наявність кіст, вірсунголітіазу й кальцифікатів у паренхімі, наявність холангіо- і панкреатикоектазії, стан регіональних лімфатичних вузлів, поширення утворення на навколишні органи і тканини (рис. 3.4, 3.5).

Відзначали безпосередні сонографічні ознаки раку ПЗ ? виявлення об'ємного утворення (частіше солідного), що має нерівні, горбисті контури, неоднорідну структуру й частіше знижену ехогенність, а також вторинні ознаки ? деформація залози, зміна структури йехогенності, розширення проток, здавлювання та проростання навколишніх органів, виявлення метастазів. Виразність як безпосередніх, так і вторинних ознак залежала від стадії, розмірів і локалізації пухлини, а так само у великій мірі від загальної ехографічною картини ПЗ і наявності будь-яких її захворювань.

Так само для диференціальної діагностики раку ПЗ і ХП з переважним ураженням голівки панкреатиту застосовувався метод кольорового допплерівського картування, який не є високоспецифічним, однак дозволяє в низці випадків (наявність сметанного або центрального типу кровотоку) з високим ступенем імовірності стверджувати про наявність ракового ураження ПЗ. До низки ознак, що характерні як для раку ПЗ, так і для ХП, відносили збільшення розмірів органа, розширення панкреатичної протоки (за рахунок здавлювання пухлиною або за рахунок набряку паренхіми), паралельно може розширюватися загальна жовчна протока за рахунок здавлювання ззовні. На користь псевдотуморозногоХП часто свідчить перенесений у минулому гострий панкреатит.

При розмірах пухлини, що не перевищує 1-1,5 см, форма залози, як правило, не змінюється. Коли пухлина сягає великих розмірів, настає деформація органа, безпосередньо пов'язана з локалізацією та поширеністю пухлини. Розміри ПЗ зазвичай збільшуються пропорційно розмірам пухлини. Непропорційне збільшення залози щодо розміру пухлини може бути пов'язано з наявністю реактивного панкреатиту навколо пухлини.

Наявність ознак холестазу при раку ПЗ незворотна й не змінюється на тлі проведеного лікування. ВзаємовідносиниПЗіз оточуючими структурами мають діагностичне значення, оскільки часто дозволяє диференціювати той чи інший варіант ураження на підставі його загальної ехографічної картини. Локальне або дифузне збільшення ПЗ так само, як і при псевдотуморозномуХП, може привести до здавлювання навколишніх органів і структур. Реакція лімфатичної системи ехографічно виявляється у вигляді метастазування в регіональні лімфатичні вузли поодиноких або множинних гіпоехогенних утворень у типових місцях ділянки шийки та голівки ПЗ, парааортальнітапаракавальні, уздовж печінково-дванадцятипалої зв'язки. Основним критерієм раку відзначено поєднання таких показників: вогнищеве утворення, знижена ехогенність, нерівність контурів і нечіткість меж, неоднорідність структури, що подано на рис. 3.6.



Непрямим ознакам раку ПЗ відповідали: панкреатикоектазія, наявність збільшених парааортальних лімфовузлів у ділянці гепатодуоденальної зв'язки, метастази в печінці (рис. 3.6). Наявність холестазу свідчило про збільшення розмірів голівки ПЗ, але не визначало характер процесу.Нами проведена порівняльна оцінка прямих (таблиця 3.7) і непрямих (таблиця 3.8) ознак раку ПЗ у групах хворих з пухлинами та запальним ураженням, а також при поєднанні їх, для прояву характерного диференційно-діагностичного симптомокомплексу зазначених захворювань. Був проведений порівняльний аналіз прямих сонографічних ознак пухлини в групах хворих на ракПЗ і ХП. Отримані результати подано в табл. 3.7 та 3.8.

Таблиця 3.7.

Порівняльна оцінка прямих сонографічних ознак пухлинного та запального ураження ПЗ

Ознаки	Рак ПЗ (n=67)	ХП (n=51)
I тип - підвищена ехогенність	8	18
II тип - знижена ехогенність	41	10
III тип - змішана ехогенність	18	23
Ехонегативні включення	2	3
Чіткі межі	33	41
Нечіткі межі	34	10
Незмінені розміри	18	22
Рівні контури	7	19
Нерівні контури	60	32
Осередкові утворення	40	10
Однорідна структура	9	6
Неоднорідна структура	58	45

259,656, p0,000

Таблиця 3.8.

Порівняльна оцінка непрямихсонографічних ознак пухлинного та запального ураження ПЗ

Ознаки	Рак ПЗ (n=67)	ХП (n=51)
Панкреатикоектазія	28	19
Панкреолітіаз	2	13
Холангіоектазія	51	11
Збільшення жовчного міхура	44	13
Здавлювання / проростання великих судин	9	8
Збільшення парапанкреатичних лімфовузлів	4	2
Збільшення л / вузлів гепатодуоденальної зв'язки	18	22
Збільшення парааортальних лімфовузлів	5	1
Метастази в печінці	7	0

243,030, p0,000

Таким чином, перспективним напрямком для поліпшення результатів диференціальної діагностики раку ПЗ іХП є підвищення специфічності та чутливості при проведенні сонографії, яка є найбільш доступним і неінвазивнимметодом діагностики. Застосування спеціальних прийомів, що полізиційнісонографії, дозволило висловитися про стадійність онкологічного захворювання. Найчастіше діагностовано рак великих розмірів (2 стадія ? 4, 3 ? 23, 4 ? 30 пацієнтів відповідно.

Пацієнти з обструкцією та розширенням ГПП підлягали подальшому обстеженню (МСКТ, ЕРХПГ). Розширення ГПП 3 мм спостерігалося в103 (66%) хворих, що досліджувались.

Метод КТ (МСКТ) застосованов 123 (78,8%) хворих, що аналізуються. Його використовували для оцінки форми, розмірів, структуриПЗ та їївзаємовідносини з навколишніми органами й тканинами, оцінки стану зовнішньопечінковихжовчних шляхів, ДПК, ПЗ, парапанкреатичної клітковини та реґіонарних лімфатичних судин, а також для диференційної діагностики пухлини й непухлинних змін у ПЗ (рис. 3.7, 3.8).

При дослідженні враховували розміри ПЗ, щільність тканини, контур, локалізацію, стан головної панкреатичної протоки та загальної жовчної протоки, наявність кіст та псевдокіст, стан дванадцятипалої кишки та суміжних органів, що впливало на подальший вибір хірургічного лікування хворих.

ЯМРТ використовували для оцінки стану не тільки ПЗ, але й суміжних з нею органів та м'яких тканин, які важко доступні для дослідження: позаочеревної клітковини, лімфатичних вузлів, елементів печінково-дуоденальної зв'язки в 41 (23,6 %) хворого (рис. 3.9).

Для дослідження порушення прохідності ГПП, верифікації характеру біліарної гіпертензії в 56 (70%) хворих застосовували ЕРХПГ (рис. 3.10), ефективність використання якої була надзвичайно високою. Крім того, при наявності дистального блоку та механічної жовтяниці на тлі раку голівки ПЗ або ХП з переважним ураженням голівки ПЗ, широко застосовували транспапілярне встановлення пластикових стентів. Транспапілярнестентування виконували за допомогою пластикових стентів діаметром від 2,5 до 4,0 мм. У більшості випадків при первинному дренуванні встановлювали один стент середнього діаметра (8-9 Fr). Уподальшому після зниження жовтяниці виконували папілотомію й міняли стент на крупнокаліберний (10-12 Fr).

Верифікації діагнозу при об'ємних утвореннях ПЗ надається велике значення, оскільки від цього залежить вибір методу лікування. З цієї точки зору для уточнення діагнозу або вибору лікувальної тактики показана тонкоголковааспіраційна біопсія (ТІАБ) ПЗ під контролем УЗД або КТ (n16) та аспірацію панкреатичного соку (n8). Метод доступний, відносно безпечний для хворого й досить надійний.

Відіолапароскопія ? метод діагностики, який дозволяє в низці випадків ще до операції визначити наявність віддалених метастазів раку підшлункової залози й цим допомогти в складанні оптимального плану лікувальної тактики. Цей діагностичний метод у більшості випадків проводиться як заключне визначення, коли раніше проведені й менш інвазивні дослідження не внесли ясність у ступінь поширення процесу.Відіолапароскопія певною мірою заміняє діагностичну лапаротомію, але не слід протиставляти ці методи один одному. Переваги відіолапароскопії в тому, що вона менш травматична, більш простий і безпечний метод, після якого лапаротомія виявляється іноді непотрібною. У той же час у зв'язку з меншими діагностичними можливостями лапароскопія не може у всіх випадках замінити лапаротомію.

Використання різних лапароскопів з волоконною оптикою й інструментами для біопсії та інших маніпуляцій, а в останнє десятирічча й відеолапароскопія, підвищило роздільну діагностичну спроможність методу, розширило його можливості, у тому числі й лікувальні (рис. 3.11). Дослідження показано при підозрі на розповсюдження пухлини по очеревині або метастази в печінку, коли може виявитися недоцільним планування резекції підшлункової залози або виконання навіть паліативної операції, а також для проведення декомпресії біліарної системи.

Проведений нами порівняльний аналіз прямих УЗД та МСКТ ознак раку ПЗ і ХП показав, що суттєвою різницею між ними була: змішана чи підвищена ехогенність тканини, збережені нормальні розміри органаіз чіткістю та нерівністю його меж. Основним критерієм раку ПЗвідмічалося сполучення таких показників: вогнищевість утворень, зниження ехогенності, з нерівними межами, неоднорідність структури. Достовірними побічними ознаками раку ПЗ були: панкреатикоектазія, наявність збільшених парааортальних лімфатичних вузлів та вузлів у ділянці гепатодуоденальної зв'язки, метастази печінки. Наявність холестазу свідчило про збільшення розмірів голівки ПЗ, але не визначало характер процесу.

Для уточнення диференційно-діагностичних ознак ХП та раку ПЗ проведена порівняльна оцінка панкреатограм та холангіограм. Типова панкреатографічнакартина для ХП (зміни головної панкреатичної протоки (ГПП) - звуження та розширення її бокових гілок) спостерігалось у 21 пацієнта з ХП та в 10 пацієнтів з раком ПЗ. Ступінь важкості змін протоків (за Кембриджською класифікацією) була від помірної до важкої. Наявність конкрементів у ГПП та в тканинах ПЗ відмічалась у 8 хворих з ХП. Локалізовані звуження ГПП протяжністю від 1 см до 2,5 см та супроводжуючі вираженою деформацією стінки протоки та її бокових гілок у ділянці голівки ПЗ були знайдені в 10 пацієнтів, які мали рак. Стенозування дистального відділу загальної жовчної протоки протяжністю від 0,5 до 1 см спостерігалось у 4 пацієнтів з ХП. У 8 пацієнтів з раком ПЗ відмічалося більш протяжне стенозування (до 2,5 см). Специфічність, чутливість та загальна точність кожного методу дослідження подано в таблиці 3.9.

Таблиця 3.9

Порівняльна характеристика різноманітних методів діагностики при ХП і раку ПЗ

Метод дослідження	Чутливість, %	Специфічність, %	Загальна точність, %
	ХП	Рак ПЗ	ХП	Рак ПЗ	ХП	Рак ПЗ
УЗД	77,6	70	89,5	87,5	86,5	78,4
МСКТ	91,1	88,8	94,7	95	88,7	89,4
ЕРХПГ	77,5	78,8	72,6	64,8	67,8	63,2
Пункційна біопсія новоутворення ПЗ	43,7	56,3	74,3	71,8	59,3	61,5
Ендоскопічна аспірація панкреатичного секрету	33,3	66,7	66,6	33,4	66,7	33,3

При проведенні ЕРХПГ мали місце невдалі випадки контрастування ГПП у 5 пацієнтів, що було пов'язано з блоком дистального її відділу, а також із деформацією дванадцятипалої кишки. Таким чином, морфологічні ознаки раку ПЗ (блокада, стенозування, звуження, розширення бокових гілок ГПП) були присутні на панкреатограмах пацієнтів з раком ПЗ. Ця група пацієнтів відрізнялася від пацієнтів з ХП за наявністю протяжних стриктур (більше 1 см) і важкістю змін ГПП та її гілок, а також більш протяжний стеноз дистального відділу холедоху. Присутність кальцинатів у паренхімі та протоках ПЗ не впливало на диференційний діагноз.

При отриманні матеріалу для цитологічного дослідження використовувалися такі методи: ПБПЗ під контролем УЗД, ендоскопічна аспірація панкреатичного секрету. Загальна точність ПБПЗ (n16) під контролем УЗД склала 59,3% при ХП та 61,5% при раку ПЗ. Загальна точність, ендоскопічної аспірації панкреатичного секрету (n6) склала 66,7% при ХП та 33,3% при раку ПЗ, що свідчило про низку діагностичну цінність цих методів на тлі великої кількості проведених досліджень.

При вивченні пухлинних маркерів приХП у 25 хворих отримані такі результати. Підвищення рівня СА 19-9 у 40% хворих, при цьому середній рівень коливався від 75,2±8,7 ОД/мл до 172,4±28,5 ОД/мл. У процесі динамічного спостереження на фоні консервативного та оперативного лікування, значення маркера знижувалось, що свідчило про наявність ХП. При дослідженні виявлено, що рівень пухлинного маркераСА19-9залежав від розмірів пухлини та від розповсюдженості процесу. Причому, на початку спостерігалося підвищення СА 19-9 при розмірах пухлини до 6 см, потім відмічалося зниження. Після радикальної операції рівень маркера СА 19-9 нормалізувався протягом першої доби.

Такі методи, як: УЗД, МСКТ, ЕРХПГ, цитологічне дослідження матеріалу, визначення сироваткових пухлинних маркерів, не можуть поодинці вирішити завдання диференційної діагностики раку ПЗ та ХП. Ми провели оцінку комбінованого використання методів УЗД та пухлинних маркерів, а також ЕРХПГ і пухлинних маркерів. Результати подано втаблиці 3.10.

Таблиця 3.10

Чутливість різноманітного сполучення методів діагностики в диференційній діагностиці раку ПЗ та ХП

Захворювання	УЗД+СА 19-9	ЕРХПГ+СА 19-9
Рак ПЗ	93%	94%
ХП	90%	93%

Таким чином, оцінюючи комбінацію УЗД та визначення пухлинного маркера СА 19-9, можна констатувати збільшення загальної чутливості. При сполученні ЕРХПГ та визначенні пухлинного маркера СА 19-9 у групі хворих на рак ПЗ діагноз підтверджено в 94% спостережень. Комбінація сучасних методів дослідження хворих при диференційній діагностиці раку ПЗ та ХП може бути різноманітною, так як для конкретного пацієнта є необхідним індивідуальний підхід з урахуванням тривалості захворювання, хорошого перенесення методу хворим, наявність досвідченого спеціаліста.

Використовуючи сучасні методи досліджень у комплексній диференційній діагностиці раку ПЗ та ХП, можна вирішити такі завдання: 1) визначення локалізації процесу, 2) оцінка розмірів та розповсюдженості процесу, 3) морфологічна верифікація. Найбільша чутливість досягається при комбінації малоінвазивних та неінвазивних методів дослідження з онкомаркерами, що дозволяє з високою специфічністю та точністю порядку 95% проводити диференційну діагностику між раком ПЗ та ХП з переважним ураженням голівки.

Матеріали цього розділу опубліковані у вигляді статей, тез:

Криворучко И.А. Дифференциальная діагностика объемных образований с преимущественным поражением головки поджелудочной железы с учетом экспериментальной прогнозной оценки и роль миниинвазивных методовдооперационнойдекомпрессиижелчных путей при механическойжелтухе/ И.А.Криворучко, А.В.Арсеньев, Н.Н.Тесленко,Н.Н.Гочарована, С.Н.Тесленко, А.А. Тонкоглас// Харківська Хірургічна Школа. - 2014. - № 2 (65). - С. 16-20. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, клінічні та інструментальні обстеження пацієнтів, підготовку статті до друку).

Криворучко І.А. Особливості диференційної діагностики при хронічному панкреатиті та раку голівки підшлункової залози/ І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, Н.М.Гончарова, О.О.Тонкоглас,В.М.Чевереда, С.М. Тесленко// Архів клінічної медицини. - 2014. - № 2 (20). - С. 66-68. (Здобувачем проведено аналіз та статистичне опрацювання результатів клінічного та інструментального обстеження хворих).

Криворучко І.А. Математичні моделі диференційної діагностики і прогнозу при хронічному панкреатиті і раку з переважним ураженням головки підшлункової залози/ І.А.Криворучко, М.М.Тесленко, С.А.Андреєщев, С.М.Тесленко, А. В. Арсен'єв// Клінічна хірургія. - 2016. - №10(891).- С. 34-39. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літературних джерел, аналіз проведених лабораторних досліджень, підготовку статті до друку).

РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ ПОРУШЕНЬ ДЕЯКИХ ПОКАЗНИКІВ ГОМЕОСТАЗУ ТА МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ І РАК ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ З ПЕРЕВАЖНИМ УРАЖЕННЯМ ГОЛІВКИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

4.1. Стан деяких показників оксидантно-антиоксидантного гомеостазу

Сучасні погляди на етіологію та патогенез хронічного панкреатиту (ХП) і раку підшлункової залози (ПЗ) базуються на багатофакторній природі цих захворювань. Проте основними теоріями їх розвитку залишаються: хімічна, інфекційна, дисметаболічна, нейрогуморальна. Серед чинників, що сприяють розвитку клінічної маніфестації та перебігу цих захворювань, значне місце відводиться імунологічним розладам, порушенням клітинного метаболізму системи травлення, які можуть призводити до формування неконтрольованого диференціювання та проліферації, в основі яких лежать хронічні запальні процеси, що супроводжуються завжди активацією вільно радикальних процесів і перекисного окислення ліпідів. Багаточисельні дослідження довели, що процеси вільнорадикального окислення одночасно проявляються визначеною послідовністю метаболічних змін на рівні перекисного окислення ліпідів, окисної модифікації білків, нуклеїнових кислот з характерними порушеннями біоенергетичних процесів на рівні аеробного та анаеробного механізмів генерації макроергічних субстратів у вигляді АТФ. Доведено тісний взаємозв'язок цих процесів з давністю, тяжкістю та поширеністю хронічного запального процесу в ПЗ та в умовах розвитку канцерогенезу. Поєднання хронічних, запальних процесів з розвитком раку ПЗ є підґрунтям для вивчення кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантних процесів й обґрунтування критеріально-значимих показників дисметаболічних порушень, що є характерними для запальних станів та розвитку пухлин.

Результати дослідження вільно радикальних процесів, перекисного окислення ліпідів і стану антирадикального захисту у хворих ХП і на ракПЗвиявили дисметаболічні порушення кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантного гомеостазу (табл.4.1).

Таблиця 4.1

Стан про- і антиоксидантів у хворих із ХП і раком ПЗ.

Показники	Група спостереження,
	Умовно- здорові (n=17)	Хронічний панкреатит	Рак підшлункової залози
		Без МЖ (n=22)	З МЖ (n=16)	Без МЖ (n=24)	З МЖ (n=18)
ДК (мкмоль\л)	48,6±5,3	80,4±7,2 *	98,3±9,4 *	131,5±11,6*	147,3±9,4 *
МДА (мкмоль\л)	13,2±1,4	30,5±4,6 *	35,7±3,8 *	43,2±4,3 *	46,8±5,2 *
Каталаза (мкат\гНв)	4,8±0,6	8,4±0,9 *	10,2±0,8 *	3,1±0,20 *	2,4±0,18 *
СОД (мкат\мгНв)	0,47±0,05	0,86±0,07 *	0,99±0,10 *	1,23±0,14 *	1,42±0,25 *
Церуло-плазмін (мкмоль\л)	2,8±0,3	3,9±0,24 *	4,5±0,38 *	5,2±0,46 *	6,7±0,54 *
Глутатіон (моль\л)	2,15±0,22	2,95±0,27 *	3,26±0,24 *	1,22±0,15 *	0,83±0,09 *
SH-групи (ммоль\л)	10,6±0,9	12,8±1,42 *	15,7±1,20 *	26,4±1,8 *	29,5±2,3 *

Примітка: * різниця вірогідна р<0,05.

Динамічні зміни показників в умовах формування раку ПЗсуттєво відрізнялися від аналогічних, що спостерігалися при запальних процесах(таблиця4.1, рис. 4.1, 4.2) .



В умовах клінічного перебігу ХП вміст в сироватці крові ДК підвищувався на 65,4% і 102,1%; МДА на 131% і 170% (рис. 4.1.1, 4.1.2); глутатіон на 37,2% і 51,6%; сульфгідрильні групи на 20% і 48,1%, відповідно без МЖ й при наявності жовтяниці. У групі пацієнтів без МЖ підвищення SH-груп при ХП було невірогідним, тоді як із жовтяницею цей показник зростав в 1,48 рази (р0,05). Активність ферментів каталази, СОД, церулоплазміну також підвищувалася на 75% і 112,5%; на 82,9% і 110,6%; на 39,28% і 60,7% відповідно при ХП без та з МЖ (р0,05).

В умовах клінічного перебігу раку ПЗ вміст в сироватці крові ДК підвищувався на 170,6% і 203,1%; МДА на 227,3% і 254,2% відповідно без МЖ й при її наявності (рис. 4.1, 4.2). При цьому глутатіон снижувався в средньому на 43,3% і 61,4%; сульфгідрильні групи підвищувались на 149,1% і 178,3%, відповідно без МЖ й при наявності її. Активність ферментів СОД, церулоплазміну також підвищувалася відповідно на 161,7% і 202,1%; на 85,7% і 139,3% відповідно при ХП без та з МЖ (р0,05), а активність каталази навпаки була зниженою відповідно на 35,4% та 50%(р0,05) (рис. 4.3). Відновлений глутатіон (Г-SH) в крові значно знижувався в средньому на 43,3% і 61,4% відповідно в підгрупах хворих без- та при наявності МЖ (р0,05). Вільні сульфгідрильні групи в крові підвищувалися на 149,1% і 178,3% порівняно з групою умовно здорових людей як без МЖ, так і при наявності такої (р0,05).

Така динаміка антиоксидантів каталази й відновленого глутатіону свідчить про порушення окислювально-відновлювальних процесів у хворих на рак ПЗ, які перебігають на тлі накопичення активних форм кисню?перекисів, гідроперекисів та продуктів ПОЛ?МДА і ДК. Значне зростання вільнорадикальних процесів і ПОЛ формують в організмі хворих на рак ПЗ розвиток мембранної патології, яка супроводжується дистрофічними та деструктивними змінами в клітинах та внутрішньоклітинних структурно-функціональних одиницях (ендоплазматична мережа, мітохондрії, лізосоми, пероксисоми і ін.). Наслідком формування структурно-метаболічних порушень плазматичних мембран є надходження вільних сульфгідрильних груп у кров і зниження відновлювального потенціалу клітин та її синтетичних процесів. Ці результати можуть бути прогностично значущими в диференціальній діагностиці ХП та раку ПЗ.

Таким чином, аналіз отриманих даних свідчить про активацію вільнорадикальних процесів і системи антирадикального захисту в умовах розвитку ХП, що перебігають на тлі значного напруження адаптаційних і захисно-пристосувальних механізмів, що спрямовані на забезпечення гомеостатичної функції організму. Результати динаміки кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих на рак ПЗуказують на активацію вільнорадикальних процесів, ПОЛ і пригнічення антиоксидантної системи, які формують розвиток мембранної патології. Динамічна оцінка показників оксидантно-антиоксидантних процесів у хворих ХП і при раку ПЗ має важливе діагностичне значення в диференціації цих патологічних станів.

4.2. Стан деяких маркерів ендотеліальноїдисфункції

Ендотеліальнадисфункція? патологічний стан, що виникає на фоні порушення продукції ендотеліальних факторів. Це призводить до порушення функції органів і систем організму, які виникають на фоні дисбалансу між продукцією судинорозширюючих, ангіопротекторних, ангіопроліферативних факторівз одного боку, і вмістом судинозвужуючих, протромботичних, проліферативних з іншого. Як свідчать дані, які наведені в обзорі літератури, ендотелій бере участь у регуляції судинного тонусу, проникності судин, адгезії тромбоцитів і лейкоцитів, ангіогенезі, тромборезистентності, імунній відповіді, синтезі медіаторів запалення та їх інгібіторів, а також здійснює бар'єрні функції. Важливою функцією ендотелію є продукція оксиду азоту (NO), що підтримує базальний тонус судин і бере участь у здійсненні вазодилатації у відповідь на дію різноманітних стимулів.

Результати дослідження стану ендотеліальноїдисфункції у хворих наХП і ракПЗ виявили підвищення в плазмі крові нітритів, нітратів, S-нітрозотіолу, ендотеліальної (еNоS), Nо-синтази. Поряд із тим, перебіг ХП супроводжувався підвищенням індуцибельної (іNоS) Nо-синтази, тоді як в умовах перебігу раку ПЗцей показник значно знижувався порівняно з групою умовно-здорових людей (табл.4.2).

Таблиця 4.2

Стан ендотеліальноїдисфункції у хворих на ХП і рак ПЗ.

Показники Показники	Група спостереження,
	Умовно-здорові (n=17)	ХП (n=38)	Рак ПЗ (n=42)
		Без МЖ (n=22)	З МЖ (n=16)	Без МЖ (n=24)	З МЖ (n=18)
NН3 (нмоль\л)	23,1±1,6	36,2±2,6*	38,2±3,4*	47,8±3,2*	59,3±4,2*
NО2 (мкм\л)	14,7±1,2	21,4±1,3*	25,8±1,7*	28,4±1,6*	35,7±2,1*
NО3 (мкм\л)	24,6±1,5	31,8±1,5*	40,6±2,3*	46,3±2,2*	57,4±3,7*
S-нітрозотіол (мкм\л)	0,23±0,02	0,32±0,03*	0,80±0,07*	0,38±0,04*	0,89±0,07*
еNоS (пмоль\хв·мг білка)	0,58±0,04	0,77±0,06*	0,95±0,08*	1,04±0,09*	1,23±0,11*
іNоS (пмоль\хв·мг білка)	0,38±0,03	0,63±0,05*	0,75±0,06*	0,27±0,03*	0,21±0,02*
VEGF (пг/мл)	125,910,6	212,29,5*	268,116,04*	431,922,03 *	872,676,6*

Примітка: * різниця вірогідна відповідно до контролю, р<0,05

Оцінка показників ендотеліальноїдисфункції при ХП характеризувалася зростанням нітритів у хворих в середньому на 45,5% і 75,5% (рис. 4.4); нітратів -на 29,2% і 65,0%; S-нітрозотіолу -на 39,1% і 247,8%; ендотеліальноїNо-синтази -на 32,7% і 65,5%; індуцибельноїNо-синтази -на 63,7% і 97,3%, відповідно в умовах перебігу хвороби без МЖ та з наявності такої (табл. 4.2).

Результати аналізу показників ендотеліальноїдисфункції у хворих на рак ПЗ виявили зростання в сироватці крові нітратів - на 93,1% і 142,8%; нітритів - на 88,2% і 133,3%; S-нітрозотіолу - на 65% і 286.9%; ендотеліальноїNо-синтази - на 79,3% і 112% на фоні пригнічення активності індуцибельноїNо-синтази - на 29% і 44,8%, відповідно при умові перебігу раку без МЖ та при її наявності.

Дослідження стану Nо-синтазної окислювальної системи виявило зростання концентрації аміаку в сироватці крові хворих на рак ПЗ в середньому більше ніж у 2 рази (рис. 4.5). Це може вказувати на розвиток ендогенної інтоксикації та порушення механізмів знешкодження аміаку, високі рівні якого з прогностично-значущими критеріями при оцінці ступеня важкості перебігу хвороби.



Аналіз динамічного показника індуцибельноїNо-синтази (рис. 4.6) показав підвищення активності ферменту при ХП та його суттєве зниження при раку ПЗ. При ХП без МЖ показник iNOS був в середньому на 65,8% вищий показників у умовно-здорових людей, а при наявності МЖ - на 97,4% (р<0,05). Інші тенденції були виявлені у хворих на рак ПЗ: без МЖ цей показник був і середньому на 28,9% нижче, ніж показники у умовно-здорових людей, а при наявності МЖ - на 44,7% (р<0,05). Крім того, при ХП та МЖ iNOS в середньому на 19% був вищий показників, які зафіксовані у хворих без МЖ(р<0,05). При раку ПЗ та МЖ спостерігалась зворотна тенденція: при наявності МЖ у цієї категорії хворих iNOS в середньому на 22,2% був нижчим показників, які були зафіксовані у хворих без наявності такої (р<0,05). Це може свідчити про те, що індуцибельна Nо-синтаза можебути важливим критерієм у диференціальній діагностиці ХП та рак ПЗ, особливо при ускладнені їх МЖ.

В усіх випадках рак ПЗ супроводжувався більш високими концентраціями в сироватці крові S-нітрозотіолу порівняно з групою пацієнтів,що хворіли на ХП (рис. 4.7).При ХПуміст S-нітрозотіолу в сироватці крові у хворих без МЖ в середньому був на 39,1%, тоді як у пацієнтів при наявності МЖ на 247,8%більше більше показників у умовно-здорових людей (табл. 4.2, рис. 4.7). Аналогічна динаміка зростання в сироватці крові S-нітрозотіолу спостерігалася й у хворих на ракПЗ: без МЖ цей показник був в середньому більше на 65,2%, а при МЖ - на 287% (р<0,05). Ці результати свідчать, що S-нітрозотіол може бути прогностичним показником розвитку ускладнень у вигляді МЖ як ХП, так і раку ПЗ з переважним ураженням голівки ПЗ.

Таким чином, результати проведених досліджень указують, що ХП і рак ПЗ поєднані з розвитком ендотеліальноїдисфункці, яка перебігає на фоні активації процесів ПОЛ, накопичення активних форм кисню та токсичних продуктів обміну NО₂, NО₃, NН₃ і ін., які корелюють із ступенем тяжкості перебігу хвороби та наявності такого ускладнення, як МЖ. Прогностично-значимим показником у диференціальній діагностиці ХП і раку ПЗ може бути індуцибельнаNО-синтаза, а прогностичним критерієм формування ускладнених форм перебігу захворювання S-нітрозотіол. Узагальнення показників ендотеліальноїдисфункції свідчать, що рак ПЗ супроводжується значним підвищенням рівня білкових молекул із втраченою біологічною активністю, яка виникає під впливом зростання активних кисневих радикалів (NО*, ОNОО-, ОН*, ОNО₂СО₂-, Н₂О₂), а також пошкодження ендотелію, про що свідчать наступні дані.

Вивчення VEGF як маркера ушкодження ендотелію, показало, що середній рівень його у хворих на ХП був вищим на 68,7% і 112,9% по відношенню до умовно-здорових людей тана 26,3% у хворих, у яких булаМЖ, ніж у хворих без неї (р0,05). Подібна тенденція спостерігалась й у хворих на рак ПЖ: відповідно на 332,7%, 593,1% та 102%(р0,05) (табл. 4.2, рис. 4.8).

Результати досліджень указують, що ХП і рак ПЗ поєднані з розвитком ендотеліальноїдисфункції. При цьому виявлені позитивні корелятивні зв'язки між показниками, що вивчалися (рис. 4.9).

Можна припустити, що прогностично-значимими показниками у диференціальній діагностиці ХП і раку ПЗ можуть бути NО₂, NО₃ та індуцибельнаNО-синтаза, а прогностичними критеріями формування ускладнених форм перебігу захворювання - рівень S-нітрозотіолу та VEGF крові.



На другому етапі диференціальної діагностики(удоопераційний період) вивчалася роль показників ендотеліальноїдисфункції (NH₃, NO₂, NO₃, S-нітрозотіол, eNOS, iNOS і VEGF) у механізмах формування ХП і раку ПЗ.

Як показали проведені дослідження, найбільш інформативним показником для диференціальної діагностики (ХП рак ПЗ) є VEGF. Порівняння середніх показників у групах хворих на ХП і рак ПЗ виявило порогове значення VEGF, яке дорівнювало в середньому 346 пг/мл, що дозволяло розподіляти ці дві групи хворих та проводити диференційну діагностику. Для оцінки адекватності запропонованоїмоделі використовували величину площі під ROC-кривої (AUCAreaundertheROCcurve) з урахуванням її 95% довірчого інтервалу. При цьому вибиралось оптимальне значення рівня (порога) показника прогнозування моделі, виходячи зі співвідношення чутливості та специфічності.

З'ясування можливості практичного використання побудованої прогностичної моделі на основі VEGF вимагає оцінки прогностичних можливостей моделі на тестових даних. Висока чутливість і специфічність моделі на навчальній множині може свідчити лише про якість навчання моделі, не враховуючи ефекти «перенавчання». Тому бажаним і необхідним аспектом оцінки його використовуваної моделі є її перевірка на тестовій (контрольній) безлічі.



На рисунку 4.10 наведена ROC-крива чутливості і 1-специфічності моделі прогнозування на основі показника ендотеліальноїдисфункціїVEGF. Кількість хворих: рак = 68 (46 - з жовтяницею); ХП = 64 (16 - з жовтяницею).Поріг VEGF, який у середньому становив 346 пг/мл, та розподіляв групи хворих, визначався на підставі критерію Парето. При цьому чутливість моделі становила 72,1%, а специфічність? 75%, при загальній точності 72,7%.

Ще більшою точністю (рис. 4.11) володів поріг за показником VEGF, який у середньому становив 248 пг/мл, при порівнянні груп хворих на рак ПЗ і умовно-здорових людей(чутливість 86,8% і специфічність 82,4%, загальна точність 82,3%).

Приблизно такою ж точністю володіє цей критерій і при порівнянні групи хворих на ХП й умовно-здоровими людьми: чутливість становила 84,4%, специфічність 76,5%, загальна точність 81,5% при пороговому середньому значенні VEGF 155 пг/ мл (рис. 4.12).

На наступному етапі для розробки прогнозування перебігу основного патологічного процесу, поряд з використанням діагностичних даних, використовували метод дерев класифікації. Структура дерев класифікації організована на основі ієрархічної структури, яка складається з вузлів прийняття рішень. У кожному вузлі, на підставі оцінки значень показників, приймається рішення для віднесення до класу об'єкта (у нашому випадку про належність до 2-5 груп хворих). На кожному етапі розгалуження, як правило, формується увузлі, розподіляє безліч об'єктів (пацієнтів) на дві частини. Ліва частина вузла це та група, у якій правило виконується; права для якої правило не виконується. До переваг методу дерев класифікації можна віднести наочність графічної інтерпретації отриманих результатів, можливість використання непараметричних показників (тобто виміряних з використанням будь-якої шкали) і досить високу точність прогнозування. При вирішенні цього завдання найбільшу точність класифікації, тобто якість збігу моделі з вихідними даними, показав метод дискримінантного одновимірного розгалуження (p0,05). Апріорні ймовірності приналежності спостережень до груп оцінювалися за навчальною вибіркою (n=78). Ціна помилки класифікації встановлювалася однаковою для кожної групи так як кількість пацієнтів у кожній групі була приблизно однакова.