Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки

Для вирішення завдань дослідження були застосованізагальноклінічні, клініко-лабораторні, біохімічні, імуноферментні, морфологічнідослідження, використовувались інструментальні(рентгенологічне, ультразвукове дослідження та комп'ютерна томографія) та статистичні методи.

Робота заснована на вивченні результатів хірургічного лікування 156 хворих у віці від 32 до 88 років, які перенесли оперативні втручання у зв'язку з ускладненим перебігом хронічного панкреатиту (ХП) із переважним ураженням голівки підшлункової залози (ПЗ) та раку голівки ПЗ. Усі хворі перебували на лікуванні в Комунальному закладі охорони здоров'я «Обласна клінічна лікарня - центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф» у Харківській області України із січня 2009 р. по серпень 2016 р.

Усім хворим було проведено комплексні клініко-лабораторні обстеження, які включали клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, коагулограму за уніфікованими методиками, а також ЕКГ і рентгенологічні дослідження органів грудної та черевної порожнини. Крім перерахованих вище методів, програма обстеження включала вивчення стану оксидантної та прооксидантної системи за показниками вмісту в крові відновленого глутатіону (Г-SH), вільних сульфгідрильних груп (SH-груп), ДК, МДА та активністю ферментів каталази, СОД, церулоплазміну. Уміст молекулярного продукту ПОЛ -МДА в сироватці крові визначали флюорометричним методом за реакцією з тіобарбетуровою кислотою, що представлено в роботі Федорової Т.К. (1983). ДК досліджували спектрофотометричним методом, який був описаний Косухіним А.Б. (1987). Активність каталази визначали електрофотометричним методом за швидкістю утилізації Н₂О₂з інкубаційного середовища в кольоровій реакції з молібдатом амонію, що було представлено в роботі Дубініної Е.Е. (1988). Активність СОД крові вивчалася спектрофотометричним методом за ступенем інгібування відновленого нітросинього тетразолію за методикою Гуревич В.С. (1990). Оксидазна активність церулоплазміну визначалася за методом Равіна, який описано в роботі Мошкова К.А. (1985). Уміст у крові відновленого глутатіону й сульфгідрильних груп визначався спектрофотометричним методом з реактивом Еллмана, а методика детально наведена в «Практикуме по биохимии» (1989).

Програма дослідження стану ендотеліальної дисфункції у хворих на ХП і рак ПЗ із переважним ураженням голівки ПЗ передбачала визначення в сироватці крові як хворих, так і умовно-здорових пацієнтів, продуктів окислення оксиду азоту - нітритів (NО₂), нітратів (NО₃), S-нітрозитіолу, ендотеліальної (еNоS) та індуцибельної (іNоS) Nо-синтетази, а також одного з токсичних продуктів окислювального дезамінування амінокислот (L-глутаміну й L-аспарагіну) пуринових азотистих основ - аміаку (NН₃). Уміст у сироватці крові NО₂, NО₃, S-нітрозотіолу та активність еNоS і іNоS визначався у відповідності до методичних рекомендацій Ковальової О.М.та співав. (2007). Аміак у сироватці крові визначався методом іонообмінної хроматографії на іонітах. Після розподілу амінокислот на іонітах, реєстрація їх кількості та аміаку здійснювалася на автоматичному аналізатору амінокислот Т-339 (Чеська Республіка).

Кількісне визначення васкулоендотеліального фактора росту в сироватці крові буде проводитися на аналізаторі «STAT FAX - 303» (США) за допомогою методу імуноферментного аналізу з використанням набору реагентів "Human VEGF, 96" (Invitrogen Corp., USA, Catalog № KHG0111). Кров у обстежуваних пацієнтів відбирали в ранкові години до прийому їжі з кубітальної вени для отримання плазми без домішок та протягом 30 хв. після забору пробірки з кров'ю доставляли в лабораторію для наступної обробки.

Матеріалом для морфологічного дослідження слугували інтраопераційно резектувані ділянки ПЗ. Матеріал фіксували в 10% нейтральному формаліні, після цього піддавали спиртовій проводці та парафіновій заливці, виготовляли зрізи товщиною 5-6 мкм. Оглядові препарати, забарвлені гематоксиліном та еозином, використовувалися для загальної оцінки стану досліджуваних тканин. Фарбування препаратів фукселіном на еластичні волокна за Вейгертом з докресленням пікрофусином за методом Ван Гізона використовувалися для виявлення та диференціювання сполучнотканинних структур. Для оцінки функціональної активності тканин використовували комплекс гістохімічних методик. Дезоксинуклеопротеїди (ДНП) виявляли реакцією за Фельгеном-Россенбеком (контроль - гідроліз з HCl). Рибонуклеопротеїди (РНП) виявляли забарвленням за методом Браше (контроль кристалічною рібонуклеазою). За допомогою ШИК-реакції за Мак Манусом Хочкісом (контроль з амілазою) виявляли нейтральні глікозаміноглікани (ГАГ). Гістологічні та гістохімічні методики виконувалися за прописами, викладеними в інструкціях з гістологічної техніки та гістохімії, що рекомендовано Ліллі Р. (1960) та Пірс Е.(1962).

УЗД органів черевної порожнини і заочеревинного простору виконували під час надходження хворих до стаціонару, а також у динаміці спостереження на ультразвукових сканерах трьох типів: General Electric Voluson 730 pro, Radmir Ultima Pro-30 і Simens Sonoline Sl-50 з використанням датчиків конвексного типу частотою 2-5 МГц і лінійного типу частотою 5-10 МГц. При обстеженні всіх пацієнтів використовували стандартні настройки приладів для органів черевної порожнини та заочеревинного простору, які частково коректувалися в процесі огляду. Черезшкірну пункцію ПЗ здійснювали з використанням голок фірми Rusch розміром 17,5 G.

Усім хворим виконували КТ на мультиспіральному КТ Somatom Emotion фірми Simens. Дослідження проводилося в спіральному режимі з кроком томографа 5 мм. При обстеженні всіх пацієнтів використовували стандартні настройки приладів, що застосовуються для дослідження органів черевної порожнини та заочеревинного простору, які частково коректувалися в процесі проведення дослідження. Контрастне посилення, залежно від поставлених завдань, проводилося перорально розчином «Урографін» 2% 300 мл (контрастування шлунково-кишкового тракту) або внутрішньовенно болісно зі швидкістю 3 мл/с «Ультравіст 300» 100,0 мл.

ЯМРТ виконували на апараті Siemens Magnitom CONCHERTO («02 Tesla»).

Для виконання відіолапароскопії використовували набір інструментів фірми "Медфармсервіс" (Росія), а фіброгастродуоденоскопію проводили з використанням відеосистеми Olimpus GIF C150 (Японія).

Статистична обробка даних проводилася з використанням статистичного програмного пакету StatSoft Statistica 6.0. Методи математичної статистики в роботі використовувалися для уточнення діагнозу (рак ПЗ ? ХП) і прогнозування результату хірургічного лікування. У кожному разі на першому етапі проводився аналіз даних методами описової статистики. Для порівняння центральних тенденцій у двох групах використовувався критерій Манна-Уїтні, оскільки в більшості випадків розподілу багатьох показників відрізнялися від нормального (критерій Шапіра-Уілкі), або обсяг вибірки в розглянутих групах був менше 30. Зв'язки між показниками оцінювалися за допомогою коефіцієнта кореляції Спірмена. У всіх випадках перевірка статистичних гіпотез проводилася при довірчій імовірності більше 95%.

Для наочного порівняння показників, виміряних у різних шкалах (масштабах), використовувалися пелюсткові діаграми стандартизованих значень показників (, де ? оцінка стандартного відхилення, ? оцінка середнього вибірки).На другому етапі аналізу даних для уточнення діагнозу використовувався багатовимірний дискримінантний аналіз, при якому використовували дані лабораторних досліджень, отримані в перші дні після надходження та в доопераційний періодметоди «Data mining» дерева класифікації для показників ендотеліальної дисфункції. Для оцінки адекватності та точності якості прогнозування на основі показників ендотеліальної дисфункції використовувався метод аналізу кривих операційних характеристик (ROC ? Receiver Operating Characteristic curve analysis). Оптимальне співвідношення між чутливістю та специфічністю методу прогнозування вибиралося на підставі критерію Парето. Прогностичну ефективність моделей оцінювали шляхом дискримінації за індексом AUC. Ефективність моделі: обмежена ? при AUC?0,70; хороша ? при AUC?0,80; чудова ? при AUC?0,90. Значимість зв'язків між кростабульованими змінними оцінювалася за допомогою критерію 2. Відносну силу взаємозв'язку між факторами ризику та наслідками визначалися як відношення шансів (ВШ) за допомогою логістичного регресійного аналізу. Величина ВШ> 1,0 означає важливу етіологічну роль фактора; при ВШ = 1,0 фактор не впливає; ВШ <1,0 означає превентивну дію досліджуваного фактора. Критичне значення двостороннього рівня значущості приймали як р <0,05.

У всіх обстежених хворих на ХП спостерігався рецидивуючий або постійний біль, який не мав чіткої локалізації, виникав у верхньому чи середньому відділах живота. Болі в животі спостерігались у 55,7% хворих на рак ПЗ. Такі симптоми, як: жовтушність склер і шкірних покривів, ахолічний кал виявлені у всіх пацієнтів з МЖ доброякісного і злоякісного ґенезу, що спостерігали в 46,1% хворих. Зменшення маси тіла більш ніж на 5 кг за останні місяці відзначено в 57,1% хворих. Клінічні прояви зовнішньосекреторної недостатності ПЗ у вигляді нудоти, блювоти спостерігалися у 82,7 % хворих, які посилювалися після погрішності в дієті та вживання алкоголю; розладів випорожнення в 13,5 % хворих, які проявлялися стійкими закрепами та нестійким випорожненням, зниження ваги у 55,7 % хворих, асцит у 14,1%, астенія, розлад сну й пам'яті - 44,9% хворих, що досліджувались. Жовтушність шкіри та склер спостерігалась у всіх 72 хворих на МЖ; ахолічний кал - у 87,4%, шкірний свербіж - у 75%, симптом Курвуазьє - у 79,1 % хворих, а у хворих на рак цей симптом було виявлено в 100%. Можливості клінічних методів розпізнавання ХП та раку ПЗ з переважним ураженням голівки були далеко не однакові, що сприяло певним діагностичним труднощам при клінічній діагностиці захворювань, що розглядаються.

У біохімічних параметрах крові відзначали виражені зміни, що свідчать про розвиток у хворих на печінкову недостатність. Мінімальний рівень загального білірубіну при механічній жовтяниці був 44 мкмоль/л, максимальний 346 мкмоль/л. Відомо, що біліарна гіпертензія та розвиток холангіту супроводжуються некрозом гепатоцитів, маркером цього є підвищення рівня АлАТ, яке відзначалося у всіх пацієнтів на МЖ, причому в 72% помічено підвищення цього показника в 3 і більше разів. Підвищення лужної фосфатази також було відзначено у всіх хворих. Анемія (рівень гемоглобіну менше 90 г/л) виявлена у 20% хворих, лейкоцитоз із зсувом вліво визначався в 33% випадків, що свідчило про розвиток холангіту різного ступеня тяжкості. У 20% обстежуваних хворих була виявлена тромбоцитопенія.

Диференціальна діагностика ХП з переважним ураженням голівки та раку ПЗ є однією з найбільш складних і важливих проблем хірургічної панкреатології. Важливість проблеми пов'язана з тим, що рак ПЖ виявляється у хворих, які страждають на ХП, який розцінюється на сьогоднішній день як передракові захворювання. Низьке виявлення раку ПЗ на тлі ХП у резектабельній фазі вказує на незадовільність існуючих алгоритмів і програм диференціальної діагностики цієї категорії хворих.

Розробка математичної моделі диференціальної діагностики при об'ємних утвореннях голівки ПЗ здійснювалася в два етапи. На першому етапі для розрізнення хворих з раком ПЗ використовувався 31 клініко-лабораторний та інструментальний покажчик, які були отримані в перші дні після надходження хворого в клініку.

Для побудови математичних моделей прогнозу був застосований дискримінантний аналіз даних, методи непараметричного порівняння середніх, кореляційний аналіз.

Прогнозування діагнозу (рак ПЗ - ХП) може бути виконано різними методами багатовимірного статистичного аналізу, вибір яких буде визначатися шкалою вимірювання, законом розподілу використовуваних показників і наявністю статистичних зв'язків між ними. Тому на першому етапі був проведений аналіз методами описової статистики.

Порівняння достовірності відмінностей центральних тенденцій у показниках для двох розглянутих груп показало, що вони неоднорідні за віковим складом. Так, у групі з раком ПЗ вік хворих (61,51,4) був значимо більше за критерієм Манна-Уїтні (р=0,00024), ніж у групі хворих з ХП (52,22). З урахуванням цієї обставини припустили, що зміна низки показників може бути пов'язана не стільки з розвитком раку ПЗ, скільки з віком пацієнтів. Тому були сформовані однорідні за віком групи, які включали 47 хворих на ХП і 53 ? на рак ПЗ. Проведений аналіз показав, що значущі (p<0,05) відмінності в групах між показниками були виявлені (критерій Манна-Уїтні) тільки для 9 досліджуваних показників.

Для графічної ілюстрації цих співвідношень були використані пелюсткові діаграми, побудовані для стандартизованих значень розглянутих показників за формулою: (). Використання стандартизованих показників і їх середніх дозволило представити результати в одному масштабі (від 1 до 1), зберігаючи співвідношення між ними. Для хворих на рак ПЗ характерні підвищені значення рівнів білірубіну, глюкози, фібриногену А крові, значне зниження кількості лімфоцитів, що обумовлено порушенням білково-синтетичної функції печінки та депресією імунної системи, наявність запальних змін у сечі, а також дилатація гепатикохоледоху. Так само при раку ПЗ зростала лужна фосфатаза та гаммаглутамінтранспептидаза, так як їх рівень не залежав від наявності жовтяниці. Загальний білок був знижений, а у хворих з ознаками МЖ або без неї відзначалося збільшення трансаміназ та лужної фосфатази.Важливо відзначити, що виявлені відмінності не були обумовлені віковим складом розглянутих груп (за віком вони однорідні), а виключно особливостями перебігу захворювань. Аналіз первинної бази даних (118 хворих) виявив ті ж відмінності в показниках (плюс віковий фактор). Тому при проведенні подальшого аналізу використовувалися розглянуті вище показники, включаючи вік, оскільки він значною мірою збільшує ймовірність виникнення раку ПЗ.

При побудові системи прогнозування ймовірності наявності у хворого раку ПЗ розглядалися різні статистичні методи: дискримінантний аналіз, дерева класифікації, логіт-регресія і ін. Як виявилося, найбільш підходящим методом для цієї структури даних виявився дискримінантний аналіз. При цьому була досягнута висока точність апостеріорної класифікації навіть при використанні тільки трьох показників: прямий білірубін, лімфоцити й вік хворих. При цьому скорочення числа предикторних показників до трьох було обумовлено їх високим рівнем кореляційних зв'язків, наприклад: загальний - прямий - непрямий білірубін ? діаметр холедоху, і прагненням зменшити число предикторів при збереженні точності прогнозу.

Прогнозування ймовірності наявності у хворого раку ПЗ здійснювалося після обчислення класифікаційних функцій. Вибір групи (ХП і рак ПЗ) попередньо визначався, виходячи з виявлення максимального значення класифікаційних функцій, які обчислювалися за формулами:

Y_ХП = 16,75 0,0035 «Білірубін прямий» + 0,42 «Лімфоцити» 0,4 «Вік»;

Y_{рак ПЗ} = 18 0,0083 «Білірубін прямий» 0,36 «Лімфоцити» 0,44 «Вік».

Порядок показників у класифікаційних функціях відповідає внеску кожного предиктора в процес класифікації. Точність отриманої моделі прогнозу була перевірена на тестовій вибірці з 20 хворих (8 ? рак ПЗ, 12 ? ХП). Точність моделі прогнозування становила 74% на тестовій вибірці, що підтверджує отримані результати. На «Спосіб диференційної діагностики хронічного панкреатиту і раку підшлункової залози» було отримано Патент на корисну модель № 92112 від 25.07.2014.

Таким чином, з огляду на той факт, що хворі на ХП становлять групу «ризику» розвитку раку ПЗ, проблема диференціальної діагностики при наявності об'ємного утворення переважно в голівці ПЗ є актуальною для вибору способу хірургічного втручання. Для виключення раку ПЗ у хворих на ХП на першому етапі доцільно використовувати доступну математичну модель диференціальної діагностики (точність близько 78,8%), розроблену на основі доступних клініко-лабораторних та інструментальних критеріїв.

Клініко-лабораторні дані дозволили припустити в групи порівняння наявність ХП у 70% хворих, а раку ПЗ - у 63,9%; УЗД органів черевної порожнини було виконано всім хворим групи порівняння, при цьому припустити наявність ХП удалося у 80%, а раку ПЗ - у 66,7%; при КТ (МСКТ) відповідно в 70% та 61,1% хворих; при ЯМРТ - відповідно у 27,5% та 38,9%; при інтраопераційному екстреному дослідженні тканини ПЗ - відповідно в 100% (ХП) та 66,7% хворих (Рак ПЗ).

В основній групі 80 хворих (ХП - 42, рак ПЗ - 38) дослідження нами був запропонований диференційований підхід до діагностики ХП з переважним ураженням голівки ПЗ та раку голівки ПЗ. У більшості хворих у якості дослідження першої лінії діагностики використовували: оцінку скарг та анамнез захворювання (100%), лабораторні дані (100%), виявляли максимальне значення класифікаційних функцій за наведеними формулами та попередньо здійснювали диференціальну діагностику, УЗД (100%) та черезшкірну пункцію ПЗ (n16), аспірацію панкреатичного соку (n8), МСКТ (100%), ЯМРТ (56,3%), що дозволяло в більшості пацієнтів провести оцінку стану паренхіми ПЗ, головної панкреатичної протоки та органів і тканин, які оточують залозу. У якості другої лінії діагностики використовували: ЕРХПГ (70%), рентгенографію ТК (18,8%), визначали онкомаркер СА 19-9 (52,5%), а також за показаннями виконували відіолапароскопію, попередньо встановлювали діагноз та приймали рішення щодо подальшої лікувальної тактики.При вивченні пухлинних маркерів при ХП у 25 хворих отримані наступні результати. Підвищення рівня СА 19-9 встановлено у 40% хворих, при цьому середній рівень коливався від 75,2±8,7 ОД/мл до 172,4±28,5 ОД/мл. При дослідженні виявлено, що рівень пухлинного маркера СА 19-9 залежав від розмірів пухлини та від розповсюдженості процесу.

Результати дослідження вільно радикальних процесів, ПОЛ і стану антирадикального захисту у хворих ХП і раком ПЗ виявили дисметаболічні порушення кооперативної взаємодії оксидантно-антиоксидантного гомеостазу. Динамічні зміни показників в умовах формування раку ПЗ суттєво відрізнялися від аналогічних, що спостерігалися при запальних процесах. Показники ПОЛ - ДК та МДА підвищувалися в сироватці крові майже в три рази як при МЖ, так і без такої порівняно з групою умовно-здорових людей. В умовах клінічного перебігу ХП вміст у сироватці крові ДКвірогідно підвищувався на 65,4% і 102,1%; МДА на 131% і 170%; глутатіон на 37,2% і 51,6%; сульфгідрильні групи на 20% і 48,1%, відповідно без жовтяниці й при наявності жовтяниці. У групі пацієнтів без жовтяниці підвищення SH-груп при ХП було невірогідним, тоді як із МЖ цей показник зростав в 1,48 рази (p0,05). Активність ферментів каталази, СОД, церулоплазміну також підвищувалась на 75% і 112,5%; СОД на 82,9% і 110,6%; церулоплазмін на 39,28% і 60,7% відповідно при ХП без та з МЖ. Відновлений глутатіон (Г-SH) у крові значно знижувався - на 43,3% і 61.4% відповідно в підгрупах хворих без- та при наявності МЖ. Вільні сульфгідрильні групи в крові підвищувались на 149,05% і 178,3% порівняно з групою умовно здорових пацієнтів як без жовтяниці, так і при наявності такої. Дослідження виявили пригнічення активності каталази на 35,5% і 50% та зростання активності СОД на 161,7% і 202,1% та церулоплазміну на 85,7% і 139,2% відповідно при відсутності та наявності МЖ у хворих на рак ПЗ. Дослідження показали, що на відміну від ХП при раку ПЗ спостерігається значне зниження показників активності каталази та вмісту відновленого глутатіону (р<0,05) на тлі суттєвого зростання вільних сульфгідрильних груп у крові. Така динаміка антиоксидантів каталази та відновленого глутатіону свідчить про порушення окислювально-відновлювальних процесів у хворих на рак ПЗ, які перебігають на тлі накопичення активних форм кисню-перекисів, гідроперекисів та продуктів ПОЛ-МДА та ДК. Значне зростання вільнорадикальних процесів і ПОЛ формують в організмі хворих на рак ПЗ розвиток мембранної патології, яка супроводжується дистрофічними і деструктивними змінами в клітинах та внутрішньоклітинних структурно-функціональних одиницях (ендоплазматична мережа, мітохондрії, лізосоми, пероксисоми і ін.). Наслідком формування структурно-метаболічних порушень плазматичних мембран є надходження вільних сульфгідрильних груп у кров і зниження відновлювального потенціалу клітин та її синтетичних процесів. Ці результати можуть бути прогностично значущими в диференціальній діагностиці ХП та раку ПЗ.

Результати дослідження стану ендотеліальної дисфункції у хворих на ХП і рак ПЗ виявили підвищення в плазмі крові нітритів, нітратів, S-нітрозотіолу, ендотеліальної (еNоS) Nо-синтази. Поряд з тим, перебіг ХП супроводжувався підвищенням індуцибельної (іNоS) Nо-синтази, тоді як в умовах перебігу раку ПЗ цей показник значно знижувався порівняно з групою умовно-здорових людей. Оцінка показників ендотеліальної дисфункції при ХП характеризувалася зростанням нітритів - на 45,5% і 75,5%; нітратів - на 29,2% і 65,0%; S-нітрозотіолу - на 39,1% і 247,8%; ендотеліальної Nо-синтази - на 32,7% і 65,5%; індуцибельної Nо-синтази - на 63,7% і 97,3%, відповідно в умовах перебігу хвороби без МЖ та з наявності такої(p0,05). Результати аналізу показників ендотеліальноїдисфункції у хворих на рак ПЗ виявили зростання в сироватці крові нітратів - на 93,1% і 142,8%; нітритів - на 88,2% і 133,3%; S-нітрозотіолу - на 65% і 286.9%; ендотеліальноїNо-синтази - на 79,3% і 112% на фоні пригнічення активності індуцибельноїNо-синтази - на 29% і 44,8%, відповідно при умові перебігу раку без МЖ та при її наявності (р<0,05).

Аналіз динамічного показника індуцибельноїNо-синтазипоказав підвищення активності ферменту при ХП та його суттєве зниження при раку ПЗ. При ХП без МЖ показник iNOS був в середньому на 65,8% вищий показників у умовно-здорових людей, а при наявності МЖ - на 97,4% (р<0,05). Інші тенденції були виявлені у хворих на рак ПЗ: без МЖ цей показник був і середньому на 28,9% нижче, ніж показники у умовно-здорових людей, а при наявності МЖ - на 44,7% (р<0,05). Крім того, при ХП та МЖ iNOS в середньому на 19% був вищий показників, які зафіксовані у хворих без МЖ (р<0,05). При раку ПЗ та МЖ спостерігалась зворотна тенденція: при наявності МЖ у цієї категорії хворих iNOS в середньому на 22,2% був нижчим показників, які були зафіксовані у хворих без наявності такої (р<0,05). Це може свідчити про те, що індуцибельна Nо-синтаза можебути важливим критерієм у диференціальній діагностиці ХП та рак ПЗ, особливо при ускладнені їх МЖ.

В усіх випадках рак ПЗ супроводжувався більш високими концентраціями в сироватці крові S-нітрозотіолу порівняно з групою пацієнтів, що хворіли на ХП.При ХПуміст S-нітрозотіолу в сироватці крові у хворих без МЖ в середньому був на 39,1%, тоді як у пацієнтів при наявності МЖ на 247,8%більше більше показників у умовно-здорових людей. Аналогічна динаміка зростання в сироватці крові S-нітрозотіолу спостерігалася й у хворих на ракПЗ: без МЖ цей показник був в середньому більше на 65,2%, а при МЖ - на 287% (р<0,05). Ці результати свідчать, що S-нітрозотіол може бути прогностичним показником розвитку ускладнень у вигляді МЖ як ХП, так і раку ПЗ з переважним ураженням голівки ПЗ.

Вивчення VEGF як маркера ушкодження ендотелію, показало, що середній рівень його у хворих на ХП був вищим на 68,7% і 112,9% по відношенню до умовно-здорових людей та на 26,3% у хворих, у яких булаМЖ, ніж у хворих без неї (р0,05). Подібна тенденція спостерігалась й у хворих на рак ПЖ: відповідно на 332,7%, 593,1% та 102%(р0,05).

Таким чином, результати проведених досліджень свідчать, що ХП і рак ПЗ поєднані з розвитком ендотеліальної дисфункції, яка перебігає на фоні активації процесів ПОЛ, накопичення активних форм кисню та токсичних продуктів обміну NО₂, NО₃, NН₃ і ін., які корелюють із ступенем тяжкості перебігу хвороби та наявності такого ускладнення, як МЖ. Можна припустити, що прогностично-значимими показниками у диференціальній діагностиці ХП і раку ПЗ можуть бути: NО₂, NО₃ та індуцибельна NО-синтаза, а прогностичними критеріями формування ускладнених форм перебігу захворювання - рівень S-нітрозотіолів та VEGF крові.

На другому етапі диференціальної діагностики(у доопераційний період) вивчалася роль показників ендотеліальної дисфункції (NH₃, NO₂, NO₃, S-нітрозотіол, eNOS, iNOS і VEGF) у механізмах формування ХП і раку ПЗ.

Як показали дослідження, найбільш інформативним показником для диференціальної діагностики (ХП рак ПЗ) є VEGF. Порівняння середніх показників у групах хворих на ХП і рак ПЗ виявило порогове значення VEGF, яке дорівнювало в середньому 346 пг/мл, що дозволяло розподіляти ці дві групи хворих та проводити диференційну діагностику. Для оцінки адекватності запропонованоїмоделі використовували величину площі під ROC-кривої (AUC Area under the ROC curve) з урахуванням її 95% довірчого інтервалу. Модель вважали адекватною, якщо AUC статистично значимо перевищувала значення 0,5. При цьому обиралось оптимальне значення рівня (порога) показника прогнозування моделі, виходячи зі співвідношення чутливості та специфічності.

З'ясування можливості практичного використання побудованої прогностичної моделі на основі VEGF вимагає оцінки прогностичних можливостей моделі на тестових даних. Висока чутливість і специфічність моделі на навчальній множині може свідчити лише про якість навчання моделі, не враховуючи ефекти «перенавчання». Тому бажаним і необхідним аспектом оцінки його використовуваної моделі є її перевірка на тестовому (контрольному) безлічі.

ROC-крива чутливості і 1-специфічності моделі прогнозування на основі показника ендотеліальної дисфункції VEGF (кількість хворих: рак = 68 (46 - з жовтяницею); ХП = 64 (16 - з жовтяницею), показала, що поріг VEGF у середньому становив 346 пг/мл, та розподіляв групи хворих. При цьому чутливість моделі становила 72,1%, а специфічність ?75% при загальній точності 72,7%. Ще більшою точністю володів поріг за показником VEGF, який у середньому становив 248 пг/мл при порівнянні груп хворих на рак ПЗ з умовно-здоровими людьми: чутливість становила 86,8% і специфічність 82,4%, загальна точність 82,3%. Приблизно такою ж точністю володіє цей критерій і при порівнянні групи хворих на ХП та умовно-здоровими людьми: чутливість становила 84,4%, специфічність 76,5%, загальна точність 81,5% при пороговому середньому значенні VEGF 155 пг/ мл.

На наступному етапі для розробки прогнозування перебігу основного патологічного процесу, поряд з використанням діагностичних даних, використовували метод дерев класифікації. Структура дерев класифікації організована на основі ієрархічної структури, яка складається з вузлів прийняття рішень. У кожному вузлі на підставі оцінки значень показників приймається рішення для віднесення до класу об'єкта (у нашому випадку про належність до 2-5 груп хворих). На кожному етапі розгалуження, як правило, формується у вузлі, ділить безліч об'єктів (пацієнтів) на дві частини. Ліва частина вузла це та група, у якій правило виконується; права для якої правило не виконується. До переваг методу дерев класифікації можна віднести наочність графічної інтерпретації отриманих результатів, можливість використання непараметричних показників (тобто виміряних з використанням будь-якої шкали) і досить високу точність прогнозування. При вирішенні цього завдання найбільшу точність класифікації, тобто якість збігу моделі з вихідними даними, показав метод дискримінантного одновимірного розгалуження (p0,05). Апріорні ймовірності приналежності спостережень до груп оцінювалися за навчальною вибіркою (n=78). Ціна помилки класифікації встановлювалася однаковою для кожної групи, так як кількість пацієнтів у кожній групі була приблизно однакова.Було розроблено дерево класифікації із зазначенням умов розгалуження. У кожному вузлі класифікації наведено кількість хворих, які класифікує цей вузол і гістограми, що ілюструють якісне співвідношення між хворими різних груп. Дерево містить три вузли розгалуження та чотири термінальних вершин. Точність класифікації становила 89%, ціна крос-перевірки 82,6%, що можна вважати хорошими показниками якості моделі. Як випливає з отриманої моделі дерева класифікації, показник VEGF у першу чергу дискримінує хворих за критерієм ПЗ ХПрак ПЗ, а відмінності по відношенню при наявності жовтяниці у хворих визначається за допомогою S-нітрозотіолу.

У результаті комплексного морфологічного дослідження видалених інтраопераційно ділянок ПЗ встановлено, що при ХП спостерігаються виражені зміни в усіх її структурних компонентах. У внутрішньочасточковій, міжчасточковій і перидуктальній стромі розвиваються поширені фіброзні зміни, що супроводжується частковою або повною атрофією паренхіматозних структур і їх перебудовою з формуванням псевдочасточок, метаплазією ацинарної тканини з формуванням ацинодуктулярних структур, гіперплазією та зближенням ендокринних острівців. У судинному компоненті відзначаються виражені структурно-функціональні порушення у вигляді дистонії судин, дистрофії та деструкції їх стінки й базальної мембрани з альтеративними змінами ендотелію, які обумовлюють розвиток його синтетичної гіпофункції та порушення проліферативної активності. Ушкодження судин супроводжуються важкими дисциркуляторними та деструктивними змінами в тканині ПЗ: вогнищевим периваскулярним, периневральним і розповсюдженим набряком строми, осередковими периваскулярними крововиливами, ацинарними й стромальними некрозами із зонами геморагічної інфільтрації, формуванням постнекротичних псевдокіст. Дисциркуляторні порушення посилюють хронічну гіпоксію, яка в поєднанні з неповною репарацією, що розвивається в осередках некрозу, призводить до прогресування фіброзно-склеротичних процесів та атрофії ацинарної тканини з розвитком незворотної екзокринної дисфункції.

У пацієнтів на рак голівки ПЗ у результаті комплексного морфологічного дослідження інтраопераційно видаленого панкреатодуоденального копмлексу встановлено, що в 10 досліджених випадках зустрічається протокова аденокарцинома різного ступеня диференціювання, побудована з атипових протокових і залізистих структур, занурених у добре васкуляризовану десмопластичну строму, а у 2 - аденокарцинома ПЗ, яка переважно вражала гачкоподібний відросток. Стромоутворення в пухлині обумовлено взаємодією пухлинних клітин з непухлинними клітинами сполучної тканини, що проявляється проліферацією фібробластів і гіперекспресією білків позаклітинного матриксу. Розвинена десмопластична строма раку ПЗ відіграє важливу роль у «захисті» від хіміотерапії пухлини, а в поєднанні з посиленим васкулогенезом і підвищенням функціональної активності ендотелію сприяє зростанню ризику метастазування. У наших спостереженнях виявляються ознаки як гематогенного та лімфогенного метастазування, так і периневральної інвазії пухлинної тканини.

Необхідно відзначити, що у всіх досліджених спостереженнях у навколопухлинної тканини виявляється морфологічна картина ХП, у більшості спостережень з фокусами метаплазії та внутрішньопротокової неоплазії епітелію, що можна розглядати як фон для розвитку протокової аденокарциноми. У той же час, ракова оклюзія проток може призводити до розширення їх вище місця звуження з вираженими фіброзними змінами та запальною реакцією строми, що супроводжується поширеною атрофією паренхіми.

Основною концепцією оптимального комплексного лікування хворих на ХП та рак ПЗ із переважним ураженням голівки залози було використанотакіосновні напрямки: 1) контроль абдомінального болю; 2) лікування синдрому мальдигестії; 3) управління ускладненнями; 4) прогнозування результату лікування.

У низки хворих групи порівняння та основної групи з МЖ були виконані різні способи відведення жовчі. Методи дренування жовчних проток для тимчасового або остаточного відведення, які були виконані в 56 з 72 хворих (77,8%) з МЖ в обох групах. ЕРХПГ, ЕПСТ, стентування було виконано в 35 (62,5%) хворих; холецистостомія під контролем УЗД у 10 (17,9%); холецистостомія під контролем відеолапароскопії була виконана в 6 (10,7%), а із міні-доступу в правому підребер'ї - у 5 (8,9%) хворих обох груп. При цьому, з 56 хворих обох груп на МЖ у 14 (25%) з них декомпресія біліарної системи була остаточним втручанням. Це були хворі на рак ПЗ, які мали протипоказання до радикальних чи симптоматичних хірургічних втручань.

Після відновлення функції печінки, нормалізації параметрів системи згортання крові, у 42 (75%) хворих, яким була зроблена доопераційна декомпресія позапечінкових шляхів, були проведені радикальні або симптоматичні хірургічні втручання.

У хворих групи порівняння виконувались, в основному, симптоматичні (46 хворих, 60,5%) операції, як при ХП, так і при раку ПЗ;у 9 хворих (6,9%) на рак ПЗ виконана ГПДР за Whipple's;гуморальне відключення ПЗ (селективна ваготоміяантрумектомія за Ру) виконана в 10 (13,2%) хворих на ХП; у 12 хворих на ХП виконано дуоденозберігаючі резекції голівки ПЗ (за Beger's - 1, за Frey's - 11). У хворих групи порівняння післяопераційні ускладнення виникли у 25%, летальність становила 6,6%.

В основній групі хворих при раку голівки ПЗ ГПДР за Whipple's було виконано в10 хворих, ускладнення виникли в 4, помер 1 хворий. ПДР за Traverso - Longmire's було виконано 2 хворим, у яких пухлина була не більше 2 см у діаметрі та розташовувалась у гачкоподібному відростку, була відсутня жовтяниця та метастази в лімфовузлах. Ускладнення після операції виникло в 1 хворого. Слід відзначити, що як у хворих групи порівняння, так і в основній групі хворих обов'язковим елементом хірургічного втручання при раку ПЗ була лімфодисекція в об'ємі D2.

Для попередження післяопераційних ускладнень у деяких хворих нами було розроблено та впроваджено декілька способів реконструктивного етапу після видалення голівки ПЗ.

У 2-х хворих основної групи, кукса ПЗ була «соковита», шви між серозною тонкою кишкою й куксою ПЗ прорізалися, тому нами використано розроблений спосіб формування панкреатоентероанастомозу (Патент на корисну модель № 92451 від 11.08.2014). Цей спосіб виконується таким чином: після першого етапу ПДР, що включає резекцію шлунка, панкреатодуоденального комплексу (жовчний міхур з холедохом, дванадцятипала кишка і 15 см тонкої, голівка ПЗ) та лімфодисекція D2, виконуюється другий етап операції. П-подібні лігатури проводять через слизову оболонку головної панкреатичної протоки (5-6) з використанням пролену 5,0 на передню, задню та бокові поверхні ПЗ інтрапаренхіматозно. Фіксують цими швами куксу ПЗ із попереднім вшиванням в ізольовану за Ру петлю тонкої кишки головної панкреатичної протоки на «втраченому дренажі».

Субтотальна правобічна панкреатектомія була виконана у 2-х хворих основної групи у зв'язку з розповсюдженням патологічного процесу на тіло ПЗ. У них виникли післяопераційні ускладнення, які були усунені за допомогою консервативної терапії.

У 21 (63,6%) з 33 хворих на рак ПЗ, який ускладнений МЖ, були виконані симптоматичні втручання: у 16 ЕРХРГ, ЕПСТ, стентування гепатикохоледоху, у 3 - лапароскопічна холецистостомія; у 2 - біліодигестивнй анастомоз у вигляді гепатикохолецисто-холецистодуоденостомії, коли накладали анастомоз після виділення жовчного міхура з його ложа, формування однорядного безперервного анастомозу між загальною печінковою протокою та карманом Хартмана та анастомозу між дном жовчного міхура та низхідною частиною дванадцятипалої кишки. Ускладнень та летальності у хворих не спостерігали.

Таким чином, радикальні оперативні втручання у хворих основної групи на рак ПЗ були виконані у 12 (36,4%), а іншим 21 (63,6%) були виконані симптоматичні втручання з пріоритетом використання малоінвазивних методик відведення жовчі при МЖ. Серед 35 хворих на рак ПЗ основної групи в післяопераційному періоду ускладнення виникли в 7 (20%), помер 1 хворий (2,9%) після ПДР за Whipple's через арозивну кровотечу з кукси ПЗ.

Серед проксимальних резекцій ПЗ при ХП у хворих основної групи переважали дуоденозберігаючі резекції голівки ПЗ, а вибір методу визначався нами за допомогою доопераційних методів неінвазивної та інвазивної візуалізації, макроскопічною картиною ПЗ під час операції та виразом змін навколишніх тканин: виконувалася операція Beger's (5), її Бернська модифікація (6), операція Frey's (27). ПДР за Longmire-Traverso's виконана 4, а цистоентеростомія - 3 хворим. Післяопераційні ускладнення виникли у 5 (11,%), летальності не було.

У 3 хворих із псевдокістою голівки ПЗ зроблена цистоенторостомія за Ру. Ускладнень і летальних випадків не було.

У 6 хворих з непрохідністю дистальної термінальної частини холедоху, нами було виконано операцію та отримано Патент на корисну модель № 77100 від 25.01.2013 «Спосіб лікування хронічного панкреатиту, ускладненого непрохідністю термінальної частини холедоха», який включає резекцію голівки ПЗ та формування пакреатоентероанастомозу на відключеній за Ру петлі тонкої кишки, на тій же петлі додатково формували холецистодуоденоанастомоз між дном жовчного міхура, який попередньо було виділено зі свого ложа, і петлею тонкої кишки, відступивши від дистальної частини панкреатоентероанастомозу не менше 15 см. Крім того, між загальною печінковою протокою та карманом Хартмана жовчного міхура формували холецистогепатикоанастомоз.

У 2-х хворих після ПДР нами було виконано реконструктивний етап операції та отримано Патент на корисну модель «Спосіб формування панкреатогастроанастомозу» № 100246 від 10.07.2015,який включає зшивання кукси ПЗ та шлунка. При цьому шлунок з боку великої кривизни прошивають двома степлерами на відстані 5 см двічі механічним швом під кутом 90^о та на відстані 5 см від раніше виконаної проксимальної резекції ПЗ, формують анастомоз дворядковими швами із прошитою ділянкою шлунка, яка розташовується ближче до воротаря, а трансназально до головної панкреатичної протоки проводять зонд для декомпресії.

Результати хірургічного лікування хворих оцінювались за існуючою класифікацією D. Dindo, N. Demartines та P.-A. Clavien (2004). У 76 хворих групи порівняння до ускладнень I ступеня віднесені 4(5,3%) випадки ранової інфекції. Ускладненнями II ступеня був легкий післяопераційний панкреатит ? 2 (2,6%), тривала лімфорея ?2 (2,6%). У цієї групи ускладнення IIIa ступеня спостерігали у1 пацієнта (1,3%)з рідинним скупченням (<10 см діаметром), дренованим пункційно під контролем УЗД із застосуванням місцевої анестезії.Ускладнення IIIb ступеня вимагали оперативного втручання із застосуванням загальної анестезії. Це неспроможність кукси панкреатоентероанастомозу й арозивна кровотеча в 1 (1,3%), гостра спайкова післяопераційна непрохідність тонкої кишки - в 1 (1,3%) (хворий раніше оперований із приводу панкреонекрозу) та евентрація у зв'язку з нагноєнням післяопераційної рани - в 1 (1,3%) хворого. До IV групи ускладнень віднесений інфаркт міокарда у 4 (5,3%) хворих, тромбоемболія легеневої артерії - у 3 (3,9%).У терміни до 30 днів після операції померли 5 (6,6%) хворих (ускладнення V ступеня). Причиною летального результату в 3 випадках бувінфаркт міокарда, у 1 масивна тромбоемболія легеневої артерії, в 1 - арозивна кровотеча з кукси ПЗ.

У 80 хворих основної групи до ускладнень I ступеня віднесені 4 (5%) випадків ранової інфекції. Ускладненнями II ступеня була тривала лімфорея ? 2 (2,5%). У групі ускладнень IIIa ? пацієнти з рідинним скупченням (<10 см діаметром) дренованим пункційно під контролем УЗД із застосуванням місцевої анестезії ? 2 (2,5%). Ускладнення IIIb ступеня вимагали оперативного втручання із застосуванням загальної анестезії. Це гостра спайкова післяопераційна непрохідність тонкої кишки у 1 (1,25%) хворого. До IV групи ускладнень віднесений інфаркт міокарда у 2 (2,5%), тромбоемболія легеневої артерії у 1 (1,25%) хворого. У терміни до 30 днів після операції помер 1 (1,25%) хворий (ускладнення V ступеня). Причиною летальності бувінфаркт міокарда.

Таким чином, загальна кількість післяопераційних ускладнень сягала 31 (19,9%), а летальність - 6 (5,1%) випадків. Ускладнень I ступеня було 8 (5,1%), II ступеня - 6 (3,8%), IIIa ступеня - 3 (1,9%), IIIb ступеня - 4 (2,6%), IV ступеня - 10 (6,4%) та V ступеня (летальність) - 6 (3,8%).

З 5 ступенів цієї класифікації, розглядалися тільки III ступінь ускладнень (що вимагає повторного хірургічного, ендоскопічного втручання без/під загальною анастезією) і V-ступінь (смерть хворого). Решта ступенів при оцінці тяжкості післяопераційних ускладнень були не вірогідно оцінені.

При аналізу даних було виявлено декілька показників, які визначали ризик післяопераційних ускладнень у відповідності зі шкалою Clavien-Dindo. Інформативність виявлених показників визначалася на основі формули Кульбака: Iк = ПК* Р(Х₁А₁) Р(Х₂А₂).Загальна міра інформативності становила 163,3. Найбільшою інформативністю, у тому числі й внеском у розвиток післяопераційних ускладнень, має рівень загального білірубіну понад 150 мкмоль/л. Наступним фактором за значимістю внеску є імунореактивність макроорганізму, підвищення рівня лейкоцитів більше 15,0 х10⁹/л, а також стан функції нирок та ендокринної функції ПЗ.

Таким чином, індивідуалізована тактика з використанням розробленої програми діагностики, прогнозу та хірургічного лікування дозволила знизити кількість ускладнень в основній групі хворих на 10%, а летальність на 5,35% (278,596, p0,000).

ВИСНОВКИ

Хірургічне лікування хронічних проліферативних і злоякісних захворювань панкреатодуоденальної ділянки відноситься до числа найбільш складних проблем абдомінальної хірургії, це підтверджується низькою резектабельністю, високим операційним ризиком і незадовільними віддаленими результатами, що обґрунтовує медично-соціальну значимість проблеми. У дисертаційній роботі проведено теоретичне обґрунтування та практичне вирішення наукового завдання - поліпшення результатів хірургічного лікування ускладнень ХП і раку ПЗ із переважним ураженням її голівки з урахуванням індивідуальної хірургічної тактики шляхом вивчення деяких механізмів розвитку післяопераційних ускладнень, їх прогнозування та профілактики.

1. Клініко-лабораторні дані дозволяють припустити наявність ХП у 70% хворих, а раку ПЗ із переважним ураженням голівки- у 63,9%.Запропонований алгоритм до діагностики ХП та ракуіз переважним ураженням голівки ПЗз використанням етапного підходу показавдоцільність використання розробленої математичної моделі на основі доступних клініко-лабораторних та інструментальних критеріїв (точність 78,8%, р0,05).

2. Неспроможність функціональних систем організму у хворих на ХП та рак ПЗ поєднані з ендотеліальноюдисфункцієюна тлі розвитку мембранної патології під дією вільнорадикальних процесів, чому сприяє накопичення активних форм кисню та токсичних продуктів обміну NО₂, NО₃, NН₃, які корелюють із ступенем тяжкості перебігу хвороби та наявності МЖ. ВизначенняVEGF показало, що середній рівень його при ХП був вищим на 68,7% у хворих без МЖ і на 112,9% з МЖ по відношенню до умовно-здорових людей, а також більше на 26,3% у хворих з МЖ, ніж у хворих без неї (р0,05). Подібна тенденція спостерігалась й у хворих на рак ПЗ: відповідно на 332,7%, 593,1% та 102% (р0,05).

3. Виявлено порогове значення VEGF, яке дорівнювало у середньому 346 пг/мл, що дискримінує хворих за критерієм ХПрак ПЗ(чутливість 72,1%, специфічність ?75%,точність ? 72,7%, AUC=0,764), при середньому значенні 248 пг/мл при порівнянні групи хворих на рак ПЗ і умовно-здоровими людьми (чутливість 86,8% і специфічність 82,4%, точність 82,3%, AUC=0,943) та 155 пг/мл при порівнянні групи хворих на ХП та умовно-здоровими людьми(чутливість 84,4%, специфічність 76,5%, загальна точність 81,5%, AUC=0,866).Прогнозування перебігу основного патологічного процесу, поряд з використанням діагностичних даних, за допомогою розробленої моделі дерев класифікації з якісним співвідношенням між хворими різних груп,довело, що показник VEGF у першу чергу дискримінує хворих за критерієм ПЗХПрак ПЗ, а відмінності щодо наявності МЖ у хворих визначається за допомогою S-нітрозотіолу (точність 89%, ціна крос-перевірки 82,6%, р0,05).

4. У результаті комплексного морфологічного дослідження видалених ділянок ПЗ встановленопрогностичнонесприятливийвзаємозв'язокміжпрогресуваннямфіброзногопроцесууПЗ та морфологічних змін ендотелію з розвитком його синтетичної гіпофункції та порушеннями проліферативної активності, важкими дисциркуляторними та деструктивними змінам в тканині з формуванням гіперпластичних змін епітелію протоки за типом внутрішньопротокової неоплазії переважно третього ступеня (PanIN-3), щоможна розглядати як фон для розвитку протокової аденокарциноми.

5. Визначення вірогідних показників, щопрогнозують ризик виникнення III(вимагає повторного хірургічного, ендоскопічного втручання без/під загальною анестезією) та V(смерть хворого) ступенів післяопераційних ускладнень у відповідності з класифікацією Clavien-Dindo: загальний білірубін, рівень лейкоцитів, сечовина, гемоглобін та глюкоза крові із загальноюінформативністюза формулою Кульбака 163,3, забезпечує об'єктивний вибір виду та обсягу лікування хворих.На підставі розробленої нами системи прогнозу найбільшою інформативністю (41,4) з питомим внеском 54% у розвиток післяопераційних ускладнень має рівень загального білірубіну крові понад 150 мкмоль/л.

6. Серед проксимальних резекцій ПЗ при ускладненому ХП у вигляді стенозу ДПК, непрохідності ЗЖП та наявності внутрішньопротокової неоплазії епітелію, а також при раку ПЗ, методом вибору є ПДР з пріоритетним використанням розробленої нами методик накладання панкреатодігестівних анастомозів при прогнозуванні їх неспроможності. Дуоденозберігаючі резекції голівки ПЗ є найбільш фізіологічними втручаннями у хворих на ХП, а вибір методу операції визначається станом протокової системи та виразом змін тканин, що оточують ПЗ. Метод лікування хворих із синдромом МЖ у два етапи спрямовано на ліквідацію жовтяниці та холангіту, а мінімально інвазивні методи декомпресії біліарної системи були остаточними у 25% хворих на рак ПЗ. При гострій жовтяниці та компенсованому стану хворого, при рівні загального білірубіну крові не > 150 мкмоль/л, можливе проведення радикальних хірургічних втручань без попередньої декомпресії жовчовивідних шляхів із застосуванням розроблених хірургічних способів профілактики післяопераційних ускладнень.

7. Індивідуалізована тактика з використанням розробленої програми діагностики, прогнозу та хірургічного лікування дозволила знизити кількість післяопераційних ускладнень в основній групі хворих на 10%, а летальність на 5,35% (278,596, p0,000). Теоретичні положення дисертації та практичні рекомендації за результатами досліджень впроваджені та використовуються в лікувальній практиці Комунального закладу охорони здоров'я «Обласна клінічна лікарня-центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф», Барвінківькій ЦРЛ, Куп'янській ЦРЛ, Сахновщанській ЦРЛ, Ізюмській ЦРЛ, Лозівській ЦРЛ, Дергачівській ЦРЛ, Первомайській ЦРЛ, Боровській ЦРЛ Харківської області.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Алгоритм диференційної і топічної діагностики обтураційної жовтяниці та мініінвазивної корекції прохідності магістральних жовчовивідних шляхів / М. Ю. Ничитайло, П. В. Огородник, А. Г. Дейниченко [та ін.] // Клінічна хірургія. - 2012. - № 2. - С. 5-10.

2. АлибеговP.A. Оптимизация способов обработки культи поджелудочной железы при панкреатодуоденальной резекции / P.A. Алибегов, O.A. Сергеев, Д.В. Нарезкин, Т.И. Прохоренко, И.Д. Жвитиашвили // Хирургия. - 2009. - №9. - С. 41-45.

3. Баймахов Б.Б. Тактика и хирургическое лечение хронического панкреатита и его осложнений // Б.Б.Баймахов, М.А. Сейсембаев, У.Ш. Медеуков [и др.]// Хирургия. Восточная Европа. - 2016. - (Приложение). - С. 164-165.

4. Байрамов Н. Ю. Сравнительная характеристика предоперационной магниторезонансной и интраоперационной холангиографии в диагностике поражения общего желчного протока / Н. Ю. Байрамов, А. С. Гюрарас, В. А. Пашазаде // Клінічна хірургія. - 2013. - № 4. - С. 20-23.

5. Балака С.М.. Особливості клінічного перебігу порожнинних утворень підшлункової залози та їх хірургічне лікування : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.03 «Хірургія» / С.М. Балака - Харків, 2011. - 20 с.

6. Бахтин В.А. Оценка уровня боли при оперативном лечении больных рецидивирующим хроническим панкреатитом // В.А.Бахтин, В.А.Янченко, Р.В.Ожегов, А.В.Патласов // Хирургия. Восточная Европа. - 2016. - (Приложение). - С. 165-166.

7. БергерА. MicrosoftSQLServer 2005 AnalysisServices/ OLAP и многомерный анализ данных. Серия: В подлиннике// БХВ-Петербург. - 2007. - 928 с.

8. Болевич С. Б. Особенности течения свободнорадикальных процессов у больных с обтурационной желтухой и методы их коррекции / С. Б. Болевич, В. А. Ступин, Т. В. Гахраманов [и др.] // Хирургия. - 2010. - № 7. - С. 65 -70.

9. Болезни поджелудочной железы как одна из ведущих проблем гастроэнтерологии и абдоминальной хирургии (современная эпидемиология) / Ю. М. Степанов, Н. Г. Гравировская, И. Ю. Скирда [и др.] // Гастроентерологія. - 2014. - № (3). - C. 7-14.

10. Бородин М. А. Хирургическое лечение больных хроническим панкреатитом и его осложнениями / М. А. Бородин, М. М. Миннуллин, А. Б. Абдульянов // Практич. медицина. - 2014. - № 2.4 (80). - С. 7-10.

11. Быков А. Д. Сравнительная эффективность методов дренирования внепеченочных желчных протоков при механической желтухе / А. Д. Быков, Д. А. Дороган // Вестн. Бурят. гос. ун-та. - 2009. - № 12. - С. 152 -154.

12. Велигоцкий Н. Н. Проблемы хирургического лечения хронического панкреатита / Н. Н. Велигоцкий, Д. В. Оклей // Междунар. мед. журн. - 2006. - Т. 12, № 1. - С. 45-50.

13. Велигоцкий Н. Н. Сложности, ошибки и некоторые особенности выполнения подготовительного и восстановительного этапа панкреатодуоденальной резекции / Н. Н. Велигоцкий, А. Н. Велигоцкий, С. Э. Арутюнов, М. В. Клименко // Клінічна хірургія. - 2013. - № 4 (Додаток). -c. 7-8.

14. Вибірхірургічноїтактикиухворихззлоякісниминовоутвореннямиорганівбіліопанкреатодуоденальноїзонизураженняммагістральнихсудин // О. І. Дронов, Є. А. Крючина, П. П. Бакунець [та ін.] // Клінічнахірургія. - 2012. - № 4. -C.14.

15. Віддаленні результати хірургічного лікування хворих з приводу ускладнених форм хронічного панкреатиту / В.М. Ратчик, Д.В. Орловський, В.А. Макарчук [та ін.] //Клінічна хірургія. - 2014. - № 12. - С. 22-25.