Прогнозування і профілактика ускладнень при хірургічному лікуванні хронічного панкреатиту та раку підшлункової залози з переважним ураженням її голівки

Тяжкість перебігу синдрому МЖ та його клінічні прояви визначаються ступенем деструкції гепатоцитів, який призводить до порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот, токсичної дії продуктів їх метаболізму на клітини печінки, надмірного вмісту в крові спершу кон'югованих, а потім і некон'югованих жовчних кислот, гальмування тканинного дихання, руйнування ліпідних комплексів мембран і внутрішньоклітинних структур. Літохолієва, дезоксихолієва та хенодезоксихолієва кислоти, залежно від їх концентрації, призводять до холестазу, некрозу або апоптозугепатоцитів. Крім того, дезоксихолієва кислота має канцерогенні властивості. Гідрофільна урсодезоксихолієва кислота, навпаки, перешкоджає виникненню холестазу й некрозу / апоптозугепатоцитів. Ураженнягепатоцитів при лабораторних дослідженнях виявляється диспротеїнемією, зрушенням кислотно-лужного та електролітного балансів, порушеннями вуглеводного та жирового обмінів, накопиченням значної кількості недоокислених токсичних продуктів обміну, що відповідають за розвиток ендогенної інтоксикації. Жовч, що депонує в жовчних протоках, при тривалій МЖ набуває вкрай токсичних властивостей [25, 72, 148]. Ураження жовчних проток, що викликає блок відтоку жовчі в кишечник, жовчну гіпертензію та холемію, обумовлює ендогенну інтоксикацію, в основі якої лежать глибокі порушення детоксикаційної та синтетичної функцій печінки, розвиток гематологічних, неврологічних та імунологічних розладів [25, 33, 35, 36, 40, 45].

Проблематичним залишається вибір методу хірургічного лікування хворих із тривалим та ускладненим перебігом МЖ на тлі зростання ризику виникнення та прогресування ПН [45, 46, 77, 82, 89]. Згідно з дослідженнями, у таких пацієнтів визначається істотна активація синдрому цитолізу відразу ж після операції та зростання цієї активності протягом першої доби післяопераційного періоду з наступним зниженням вираженості цитолізу [89]. Таким чином, метаболічні зрушення та тривале їх зниження після операції відображає глибоке ураження печінки у хворих МЖ на тлі ХП і раку ПЗ та часто вимагають двоетапного хірургічного лікування з використанням малоінвазивних технологій у цих хворих та використання еферентної терапії в комплексі лікування обтураційноїжовтяниці [44, 45, 77, 83, 93, 108, 112, 113].

Діагностика ХП і його ускладнень є досить непростим завданням сучасної хірургії. Клінічна маніфестація МЖ при ХП і РПЗ, як правило, не дебютує інтенсивним больовим синдромом. Хворих можуть турбувати тупі, ниючі болі в правому підребер'ї або в епігастрії [5, 28, 51, 148]. Прояви холестазу у вигляді пожовтіння шкірних покривів, зміни забарвлення сечі та калу наступають поступово. При РПЗ загальноонкологічна симптоматика, а також виснаження хворого можуть узагалі передувати появі [75, 82]. Ефективність лікування патології ПЗ, яка ускладнилася розвитком синдромом МЖ, цілком залежить від своєчасності та точності встановлення виду , причини обтурації проток і її рівня. Украй важливо визначити також ступінь і протяжність обструкції, стадію процесу та резектабельність пухлини [82-84, 95, 105, 115, 150, 152, 160, 182, 186, 187, 190]. Головну увагу в діагностиці та вибору хірургічної тактики при тривалій МЖ приділяють аналізу функції печінки з аналізом і візуальними ознаками біліарної гіпертензії згідно з даними інструментальних методів дослідження з урахуванням причини, що викликала обструкцію. До інструментальних методів діагностики відносяться: ультразвукове дослідження (УЗД), у тому числі ендоскопічна ультрасонографія; комп'ютерна томографія (КТ); магнітно-резонансна томографія (МРТ) та ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ), а також відіолапароскопія [43, 57, 72, 101, 121, 148, 177, 180, 182]. При цьому, на сучасному етапі розвитку хірургічної панкреатології найбільш інформативними методами вважають МРТ і ЕРХПГ [1, 4, 13, 30, 68, 81, 83, 182]. Основним методом у комплексі діагностичних заходів, що дозволяє достовірно визначити характер і локалізацію морфологічних змін у ПЗ, вважається ультразвуковий метод [29, 160, 202, 214], який дозволяє у хворих з МЖ у 70-95% визначати рівень обструкції [160, 202] і в 30-75% випадків надає інформацію про її походження [194].

Найбільш точним сучасним видом УЗД є ендоскопічна ультрасонографія (ЕУС). У порівнянні з давно відомим і загальноприйнятим трансабдомінальнимультрасонографічним дослідженням, ендоскопічне УЗД має низку переваг. Чутливість цього методу у виявленні пухлин ПЗ значно перевищує чутливість трансабдомінального УЗД і КТ, особливо при наявності пухлини діаметром менше 30 мм. Діагностична ультрасонографія у виявленні інвазії пухлиною судин становить від 42 до 91% і перевищує можливості інших методів дослідження, особливо при використанні електронних ехоендоскопів[101]. ЕУС є методом вибору в діагностиці невеликих пухлин ПЗ, що призводять до стенозу дистального відділу холедоху та не діагностуються при КТ або МРТ. Використання цього методу дозволило Ничитайлу М. Ю. та співавт. (2013) виявити РПЗ у 8 з 34 хворих з МЖ неясної етіології[43]. При цьому, було виявлено збільшення лімфатичних вузлів діаметром понад 10 мм у 50% пацієнтів із злоякісною стриктурою холедоху. Використання методу дозволяє в 50% спостережень уникнути «сліпих» ретроградних втручань і експлоративноїлапаротомії. При цьому, пухлинна природа новоутворення може бути запідозрена при локалізації поруч із стриктурою холедоху наявності нерівних країв, гіпоехогенної або змішаної ехоструктури, що руйнує загальну жовчну протоку та інфільтрує навколишні тканини. Однак при цьому автори також уточнюють, що ЕУС не є методом скринінгу-діагностики та не може забезпечити 100% діагностичну точність.

При неускладнених формах ХП діагностична інформація КТ близька до такої, що отримана при УЗД. Але приблизно в 5-15% випадків дані КТ істотно перевершують дані УЗД [13, 14, 31, 42]. Важливою перевагою КТ, порівняно з УЗД, є можливість з точністю до 90% оцінювати ступінь залучення в процес судин, проводити стадування захворювання та оцінювати резектабельність пухлини, що дозволяє розглядати КТ у якості "золотого стандарту" в діагностиці обтураційноїжовтяниці [82-84, 105, 142]. Проте частота діагностичних помилок МСКТ дослідження при ХП становить 18-20%, а при пухлинному ураженні ПЗ ? 14-18% [182].

Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) - сучасний спосіб візуалізації, можливості якого неоціненні при вивченні пухлин з нечіткими границями або злоякісних новоутворень, тканини яких мало відрізняються від здорових тканин оточуючих органів.Метод заснований на різній швидкості та інтенсивності поглинання радіофармпрепаратів раковими і нормальними клітинами. При проведенні ПЕТ в якості такого препарату зазвичай використовується радіоактивна глюкоза. За своєю дією на організм людини ПЕТ не більше небезпечна, ніж звичайнерентгенівське дослідження,але недоліком методу є його мала доступність для діагностики у більшості хворих[57].

Магніторезонанснахолангіопанкреатографія має переваги щодо КТ за точністю методу візуалізації морфологічних змін жовчних проток і проток ПЗ [4, 172, 194, 195]. Згідно з даними літератури, загальна точність цього методу дослідження становить 98,9%, а чутливість і специфічність ?80,9-100% і 89,7-98,5% відповідно [172]. Магніторезонанснахолангіопанкреатографія дозволяє неінвазивно визначити структуру протокової системи ПЗ, а при наявності кіст ? їх зв'язок з головною панкреатичною протокою, у діагностичному аспекті повністю замінює ЕРХПГ. Низка авторів пропонують виконувати її в обов'язковому порядку в пацієнтів перед прямим контрастуванням протокової системи з використанням РХПГ, а ендоскопічні методи використовувати вже переважно з лікувальною метою [211, 217, 239].

Високоінформативним методом діагностики причини МЖ при ХП і РПЗ вважається метод ЕРХПГ. Цей метод дозволяє в переважній більшості спостережень визначити стан протокової системи ПЗ і біліарного тракту на всьому протязі, диференціювати пухлинний процес від хронічного запалення, уточнити наявність зв'язку кіст залози з головною панкреатичною протокою [3, 36, 44, 50, 74] з діагностичною точністю до 98,5% [83, 93]. ЕРХПГ дозволяє діагностувати захворювання дванадцятипалої кишки, великого сосочка, жовчних проток, з якими також може бути пов'язаний розвиток вторинного ХП, а також визначити характер змін упротоках і паренхімі ПЗ [248, 268]. Застосування цього методу інтервенційної радіології дозволяє виконати корекцію біліарної та панкреатичної гіпертензії як при ХП, так і при РПЗ [1, 11, 36, 44, 45, 50, 72, 83, 89, 103, 148, 200], а також інших ускладнень цих захворювань [199, 202, 211]. Основними недоліками методу є: кровотеча з папілотомної рани, гострий панкреатит і поранення задньої стінки дванадцятипалої кишки [115, 121, 151].

Основний онкомаркер РПЗ - CA19-9. Визначення його рівня входить в комплексне обстеження при постановці діагнозу, застосовується при оцінці тяжкості захворювання, використовується для контролю ефективності лікування і прогнозу.Крім того, може аналізуватися вміст СА 125, CA242, TPS та інших специфічних маркерів[198]. Але слід відзначити, що аналіз специфічних онкомаркерів не виправдав тих сподівань, які дослідники пов'язували при використанні їх для диференціальної діагностики ХП та РПЗ.

З огляду на особливості перебігу, ХП провести диференціальну діагностику з РПЗ буває досить складно. ПЗ, в силу особливостей анатомічного положення і секреторної функції, представляє для клініцистів великі труднощі в диференціальної діагностики вогнищевих уражень. Безпомилкова діагностика за допомогою традиційних методів дослідження в спеціалізованих стаціонарах досягає 85%, в загальнохірургічних - 57%[164].У спірних випадках найбільш інформативним методом діагностики є біопсія, яка може бути виконана як під контролем сонографії, ендоскопії або відіолапароскопії, так і вчасним хірургічним втручанням з метою вибору оптимального обсягу операції. При цьому інформативність трепан-біопсії під контролем сонографії становить 93,4%, ендоскопії ? 26,4%, а інтраопераційна трепан-біопсія без ультразвукового наведення ? 63% [104, 262].

Таким чином, основним скринінговим методом діагностики МЖ при ХП і РПЗ є УЗД,яке часто виконується в режимі імпульсно-хвильової доплерографії. Було показано, що це - найбільш інформативний неінвазивний метод диференціальної діагностики ХП та РПЗ [262]. КТ дозволяє з більшою точністю охарактеризувати як саме утворення, так і ступінь поширення пухлинного процесу, а МРТ є найбільшою цінністю у визначенні ступеня змін протокової системи ПЗ і жовчних проток. З огляду на наявність неінвазивних методів діагностики ЕРХПГ рекомендується використовувати для проведення лікувальних маніпуляцій у хворих на МЖ при ХП і РПЗ.

Сучасні погляди на етіологію та патогенез ХП і РПЗ базуються на багатофакторній природі цих захворювань. Однак основними теоріями їх розвитку залишаються: хімічна, інфекційна, дисметаболічна, нейрогуморальна. Серед факторів, що сприяють розвитку клінічної маніфестації та перебігу цих захворювань, значне місце відводиться імунологічним розладам, порушенням метаболізму системи травлення, які можуть призводити до неконтрольованого диференціювання та проліферації. В їх основі лежать хронічні запальні процеси, що супроводжуються завжди активацією вільнорадикальних процесів і перекисного окислення ліпідів та веде до перебудови тканини ПЗ, у тому числі - внаслідок гіпоксії[8, 26, 74, 78, 87, 88, 139, 140, 182, 190, 244], що призводить до активації панкреатичних stellatecells з наступними змінами клітин органу [87, 88, 179, 182, 190, 223, 244, 246, 257].

Ендотеліальнадисфункція є патологічним станом ендотелію, що виникає на тлі порушень продукції ендотеліальних факторів. Це призводить до порушень функції органів і систем організму, які виникають на фоні дисбалансу між продукцією судинорозширюючих, ангіопротективних, ангіопроліферативнихсубстанцій з одного боку та вмістом судинозвужувальних, протромботичних, проліферативних факторів з іншого [81, 89, 139,149, 167, 175]. Дисфункція ендотелію ? це неспецифічна реакція судин, що виражається дисбалансом біологічно активних речовин, які викликають їх звужування або розширення протромбогенних факторів. Ендотелій називають найбільшою ендокринною залозою в організмі. Це тонка, напівпроникна мембрана, що покриває зсередини серце й судини, безпосередньо виробляє велику кількість важливих біологічно активних речовин, тому нині комплекс клітин ендотелію розглядають як гігантський паракринний орган, що розподіляється по всій поверхні людського тіла [31, 71, 79]. Причинами ендотеліальноїдисфункції можуть бути різні фактори: гіпоксія тканин, оксидативний стрес, гіпохолестеринемія, гіперглікемія, гіпертензія, ендогенні інтоксикації, екзогенні інтоксикації, вікові зміни, гіпергомоцистеїнемія, гіполіпопротіенемія, ішемія тканин тощо. Відомо, щонормальнефункціонування тканин залежитьвідрегулярної доставки киснюкровоноснимисудинами. В останнєдесятиліття на розумінні того, як формуютьсякровоноснісудини, сфокусованабільшачастинадослідницькихзусиль [71, 81, 175, 176, 183, 184, 187, 191, 207, 208, 218, 219, 225, 240, 244, 245, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 278, 282-284].

Ендотелій бере участь у регуляції судинного тонусу, проникності судин, адгезії тромбоцитів і лейкоцитів, ангіогенезу, тромборезистентності, імунній відповіді, синтезі медіаторів запалення і їх інгібіторів, а також здійснює бар'єрну функцію. Він відіграє ключову роль у підтримці нормального функціонування судин шляхом синтезу вазоактивних речовин, у першу чергу оксиду азоту (NO) і ендотеліну, які регулюють тонус судин, агрегацію тромбоцитів і проліферацію гладких елементів судинної стінки [71]. При виникненні дисфункції ендотелій набуває атерогенні властивості зі схильністю до судинозвужувальних реакцій, тромбофілії [80, 81, 176]. До кровотоку потрапляють молекули адгезії, ростові фактори, зростає запальна та окислювальна активність сироватки крові. Ендотеліальнадисфункція супроводжує ускладнення хірургічних втручань і перебіг запальних процесів. Вона є патологічним станом, виникає на тлі порушення продукції ендотеліальних факторів. Це призводить до порушення функції органів і систем організму, які виникають на тлі дисбалансу між продукцією судинорозширювальних, ангіопротекторних, ангіопроліферативних факторів з одного боку і змістом судинозвужувальних, протромботичних, проліферативних з іншого [31, 175].В останні роки активно проводиться вивчення ендотеліальноїдисфункції у хворих на артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця, цукровий діабет, гострий та хронічний панкреатит, запальні захворювання товстої кишки, злоякісні новоутворення, у тому числі -травного тракту [175, 167, 175, 184, 207, 240, 245, 258, 263]. Ендотелій бере участь у регуляції судинного тонусу, проникності судин, адгезії тромбоцитів і лейкоцитів, ангіогенезу, тромборезистентності, імунній відповіді, синтезу медіаторів запалення і їх інгібіторів, а також здійснює бар'єрні функції. Важливою функцією ендотелію є продукція оксиду азоту (NО), що підтримує базальний тонус судин і бере участь у здійсненні вазодилятації у відповідь на дію різних стимулів.В останні роки в науковій літературі з'явилася велика кількість робіт, які свідчать про важливу роль оксиду азоту як поліфункціонального регулятора структурно метаболічних процесів [31, 71]. За сучасними уявленнями, хімічний медіатор NО відіграє універсальну роль модулятора у фізіологічній функції серцево-судинної, нервової, імунної , м'язової, дихальної, травної та інших систем організму. Цей месенджер має відношення до розвитку багатьох патологічних процесів; він виступає як патогенетичний регуляторний і медіаторний фактор формування порушень гомеостатичної функції організму; як аутокринна сигнальна молекула, NО бере участь у проведенні сигналу від мембранних рецепторів молекул внутрішньоклітинних структур, у тому числі й по гуанілатциклазному шляху як паракринний фактор, NО вносить частку в злагоджену роботу навколишніх клітин, беручи участь в утворенні молекулярних систем міжклітинної сигналізації [137, 167, 255]. Оксид азоту відповідає за тонус судин, міжклітинну комунікацію, модуляціюнейротрансмісії, рівень імунної цитотоксичності, секрецію медіаторів і гормонів. Поряд з тим, оксид азоту ? потенційно токсична молекула, яка широко представлена при гіпертензії, цукровому діабеті, новоутвореннях, нейродегенеративних процесах, атеросклерозі, цирозі печінки, захворюваннях нирок та інших патологічних станах організму. Ця молекула може бути згубною як для клітин, включаючи ракові, так і внутрішньоклітинних патогенних мікроорганізмів. Встановлено, що цитотоксичність NО є результатом утворення великої кількості цих молекул, що супроводжується ініціацією апоптозу [71]. Подвійна дія NО проявляється в його здатності захищати клітину від апоптозних сигналів і здійснювати апоптоз. Буде чи не буде молекула NО володіти цитотоксичними функціями та чи виявиться цитотоксичність, залежить від типу клітини, фази її розвитку, біоелектричного потенціалу, локальної концентрації NО та інших активних форм кисню [209]. Останнім часом отримано багато нових даних про метаболізм NО в живій клітині та структурі NО-синтази. Встановлено, що оксид азоту діє як важливий регулятор таких загальноклітинних процесів,як:експресія генів і функціональна активність мітохондрій. В організмі NО синтезується з амінокислотою L-аргініну. Цей процес являє собою комплексну окислювальну реакцію, що каталізується ферментом NО-синтази, який є полі функціональним.Оксидоредуктаза, що нагадує за низкоювластивостей систему цитохром-Р450-редуктази. У цей час ідентифіковано три ізофермента NОS, які названі відповідно до типів клітин, у яких вони були вперше виявлені; нейрональна (nNОS), індуцибельна (iNОS) або макрофагальна(mNОS) і ендотеліальна (eNОS). Усі ізоформи NОS каталізують утворення NО у відповідь на рецепторну, хімічну, біологічну або фізичну стимуляцію. Механізм дії цих лізоформ ферментів схожий і полягає в наступному: іони Са2⁺ під впливом нейромедіаторних стимулів надходять у клітину, де зв'язуються в єдиний комплекс з кальцій зв'язуючим білком кальмодуліном. Комплекс Са2⁺ -кальмодулін виступає як кофактор і активує NОS і продукцію оксиду азоту. Останній, у свою чергу, активує клітинний цитоплазматичний фермент гуанілатциклазу, що призводить до утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), який опосередковує всі ефекти NО через складну систему біохімічних реакцій, ініціюючи численні фізіологічні процеси та розвиток патологічних станів. Вільний радикал NО в клітині швидко взаємодіє з молекулярним киснем,супероксидних аніонів-радикалів і металами гемовмісних і негемових білків. У результаті в клітині утворюються нітрозильні комплекси гемового танегемового заліза. Безпосередньо із сульфгідрильними групами білків взаємодіє NО+, який утворюєтьсяіз NО * після відновлення або взаємодії з металами. При достатній кількості тіолів під впливом NО виникає нітрозилювання і зміна активності металовмісних білків, а також білків, що мають активні цистеїнові центри. Регуляція активності білків нітрозилюванням є одним з важливих механізмів контролю функції білків у клітині. У разі утворення великої кількості NО, останній під впливом NОS може реагувати із супероксидних аніонів, утворюючи іншу активну форму кисню ? пероксиннітрат (ОNОО *), який здатний вступати в реакцію відновлення з глутатіоном і вуглекислим газом. У цьому випадку утворюється нітрозопероксикарбонат (ОNО₂СО₂-), який може викликати хімічну модифікацію реактивних залишків тирозину в білках і супроводжується зміною їх активності. Крім цього, токсичний пероксиннітрат здатний неінзематично продукувати реакційно здатні гідроксильні радикали (ОН *), включаючи, таким чином, молекулу NО в утворення нових активних форм кисню. Такі активні радикали, як: ОН *, NО * ? можуть окисляти білки й ліпіди, порушувати структуру біологічних мембран.В основі широкої різноманітності NО-ефектів у клітині лежать ? зміна редокс-форми молекули NО, а також додаткові реакції з металами, тіолами й залишками тирозину в складі білків. Підвищення кількості активних форм кисню в клітині може трансформувати ефекти NО із захисних у цитотоксичні, які можуть виникнути не тільки при індукції NОS ендотоксинами, але й при виснаженні в клітині резерву тіолів і підвищенні концентрації активних форм кисню, що призводить до зменшення швидкості нітрозилювання білків. Таким чином, сполучуваність хронічних запальних процесів з розвитком РПЗ є основою для вивчення ролі ендотеліальноїдисфункції в механізмі формування ХП і РПЗ таобгрунтуванням діагностичних і прогностичних критеріїв перебігу захворювання.

Ангіогенез ? це процес утворення нових кровоносних судин з уже існуючою судинною системою. Він відіграє важливу роль у розвитку, нормального зростання тканини, загоєння ран, репродуктивного циклу в жінок (розвиток плаценти й жовтого тіла, овуляція), а також відіграє головну роль у різних захворюваннях [209, 219, 225, 228, 240, 258]. Особливий інтерес сфокусований на зростанні пухлин. Саме формування нової системи кровопостачання дозволяє пухлині рости [245, 255, 258, 263, 275, 282]. Цей процес, описаний як пухлинний ангіогенез, також є невід'ємною частиною при поширенні пухлинних клітин і зростанні метастазів. Фактори росту є невеликими сигнальними молекулами, які виконують важливі фізіологічні функції на клітинному рівні за допомогою взаємодії з відповідними рецепторами на поверхні клітин. Вони також можуть відігравати суттєву роль в розвитку пухлин за рахунок множинних аутокрінних і паракрінних впливів. Було показано, що фактори росту беруть участь в канцерогенезі, неоангіогенезі, фиброгенезі, пухлинної інвазії і дисемінації, тобто впливають практично на всі важливі клітинні властивості новоутворень [183, 184, 191, 208, 218, 225, 228]. Утворення нових кровоносних судин (ангіогенез) є принципово важливим для зростання і розвитку пухлин процесом. Аваскулярне зростання пухлини можливе тільки до тих пір, поки її обсяг не досягне приблизно 1 мм³, після чого пухлині потрібно васкуляризація. Було продемонстровано, що інгібуванняангіогенезу призводить до припинення росту різних злоякісних новоутворень [282-284]. Тому пухлинний ангіогенез є великий предмет для досліджень. Ступінь інтенсивності утворення нових судин у пухлині може мати прогностичну цінність, а виявлення проангіогенних факторів може сприяти створенню нових таргетних препаратів. У нормальнихумовахангіогенезрегулюєтьсядією про- і антиангіогеннихфакторів[176, 183, 184, 191, 209]. При розвитку раку баланс цихфакторівзміщується в бікактиваторівангіогенезу для того, щобзабезпечитихарчуванняпроліферуючихклітин. На початковихетапахпухлиназнаходиться в «сплячому», аваскулярному стані, вона починаєзбільшуватися в розмірах після так званого «ангіогенногострибка», тобто переходу фенотипу пухлинивід не ангіогенного до ангіогенного. Експресіяпроангіогеннихфакторівможепідвищуватисяпіддієюрізнихстимулів, середякихнизькезначення рН, цитокіни, фактори росту, активованіонкогени, зокрема RAS, абопридушенняфункційгенів-супресорів, а одним з найбільшпотужних і універсальнихрегуляторівпухлинногоангіогенезу є гіпоксія [208, 209, 218, 219, 240].

У 1989 р. французьким медиком Наполеоном Феррара виділено судинний ендотеліальний фактор росту (vascularendothelialgrowthfactor - VEGF) [208].Роль VEGF в організмі людини подвійна. VEGF приймає участь в утворенні судин в усьому організмі. З одного боку, він необхідний для стабільності ендотелія і фізіологічного неоангіогенезу. З іншого боку, VEGF грає провідну роль в патологічному ангіогенезі при пухлинних захворюваннях і є протизапальним цитокіном, що індукує активність макрофагів і ендотелію [207-209, 218].

Група VEGF складається з 6 глікопротеїнів (VEGF-A, -B, -C, -D, -E і фактор росту плаценти PlGF) і 3 типів рецепторів (VEGFR-1, -2, -3). Найбільш поширений фактор VEGF-А або просто VEGF, який має безліч ізоформ. Найбільш великі молекули VEGF (VEGF₁₈₉ і VEGF₂₀₆) інтегровані в матрикс, більш дрібні молекули існують в розчинній формі або поєднують ці властивості. Активація каскаду VEGF збільшує виживання ендотеліальних клітин, індукує мітогенез, міграцію, диференціацію клітин, підвищує проникливість судинної стінки, а також сприяє виходу попередників ендотеліальних клітин з кісткового мозку до периферичного кровотоку [208, 245, 251, 263, 282]. На сьогоднішній день VEGF і його фізіологічна активність викликають величезний інтерес і створюють безліч протиріч. Цей фактор є надзвичайно важливим для формування адекватної функціонуючої судинної системи вже в період ембріогенезу і в ранній постнатальний період. Експресія VEGF реіндуціруется під час патологічного ангіогенезу, а саме при ішемії міокарду, сітківки, запалення, прогресування атеросклеротичні бляшки і пухлини тощо [183, 184, 191, 207-209, 218, 219, 225, 228, 240, 267, 271, 283, 284].

Консервативна терапія ХП, як правило, ефективна тільки на початкових стадіях захворювання. З розвитком грубих фіброзних і фіброзно-дегенеративних процесів паренхіми ПЗ, із залученням до патологічного процесу протокової системи та розвитком протокової гіпертензії радикальним є лише хірургічне лікування [11, 15-17, 56, 62, 69, 70, 106, 107], хоча в останні десятиліття, в тому числі і в Україні, проводяться широкі експериментальні дослідження, які спрямовані на пригнічення панкреатичних зірчастих клітин в профілактиці прогресування хронічного панкреатиту [87, 88, 97]. У той же час хірургія ХП є складною, суперечливою проблемою [12, 13, 15, 16, 51, 56, 69, 70, 71, 74, 92, 98, 106]. Прямі оперативні втручання на ПЗ відрізняються значною технічною складністю, високою післяопераційною летальністю (6-9%) і кількістю післяопераційних ускладнень [13, 18, 56, 76, 98, 99, 110, 116, 117, 147, 148, 155, 156]. Основою успішного хірургічного лікування ХП є правильний вибір обсягу операції залежно від змін у самій залозі та системних ускладнень, що виникли [13, 46, 56, 62, 157, 158, 162, 164, 178, 195, 200, 202, 204, 212, 247].

Форми ХП, що вимагають хірургічного лікування, супроводжуються вираженою гіпертензією та дилатацією проток ПЗ, часто в поєднанні з вірсунголітіазом та кістозною трансформацією паренхіми, збільшенням голівки ПЗ, здавленнямінтрапанкреатичної частини загальної жовчної протоки, формуванням біліарної гіпертензії, геморагічними ускладненнями та іншими патологічними проявами [12, 13, 15, 16, 18, 22, 28, 71, 74, 98, 99, 116-118]. Тактика лікування ХП передбачає усунення причин больового синдрому: створення адекватних умов для усунення біліарної та панкреатичної гіпертензії [37, 46, 53, 58, 62, 65, 67, 163, 164, 166, 171, 173, 177, 182, 190, 192, 195, 200].

У хворих з біліарною гіпертензією одним із першочергових завдань підготовчого періоду є боротьба з наслідками механічної жовтяниці, особливо при тривалих термінах з високими рівнями білірубіну (більше 200мкмоль / л) [13]. При виконанні оперативного втручання в умовах МЖ значно підвищується ризик виникнення та прогресування ПН [1, 11, 13, 26, 30], яка супроводжується летальністю 15-52% [33 - 35, 44]. При розвитку МЖ у пацієнтів старшого віку ризик розвитку ПН сягає 60-90%, що в 4 рази вище, якщо відтік жовчі вдається відновити до операції [44, 147, 148, 151]. Тому усунення синдрому МЖ перед основним етапом операції включає комплексну консервативну терапію та декомпресію жовчних проток [44, 72, 148]. Деякі автори рекомендують, у зв'язку з впровадженням мініінвазивних втручань у хворих при біліарній гіпертензії, переглянути показання до виконання до "відкритих" операцій з урахуванням тривалості гіпербілірубінемії, віку пацієнта, наявності супутніх захворювань, а також диференційованого підходу до визначення напрямку консервативної терапії в передопераційному періоду [1, 11, 13, 42, 45, 47, 61, 64, 115, 119]. Низка вчених пропонує виконувати етапні втручання при панкреатодуоденальному раку, пседотуморозному панкреатиті, ускладненому біліарною та панкреатичною гіпертензією [44, 77, 82, 95, 103, 105, 108]. Метою першого етапу є декомпресія біліарної системи за допомогою малоінвазивних методів жовчовідведення.Ціметоди поділяють на 2 групи: ендоскопічні (без порушення цілісності шкіри) і черезшкірні. До першої групи відносять трансдуоденальніхолангіостомії ? під ендоскопічним контролем (назобіліарне дренування, ендоскопічна папілосинктеротомія з установкою стента або без); до другої ?черезшкірначерезпечінковахолецисто- або холангіостомія під рентгенологічним, ультразвуковим або лапароскопічним контролем, пункційно-дренуючі втручання при наявності ускладнених псевдокістПЗ[5, 90].Припинення ентерального пасажу застійної токсичної жовчі при тривалій МЖ сприяє поліпшенню перебігу захворювання та попередження ентерогепатичної рециркуляції токсичної фракції жовчних кислот. На другому етапі проводиться усунення причини обструкції шляхом ендоскопічного, відкритого або лапароскопічного втручання [47, 54, 55, 58, 64, 76, 78, 91, 92, 145-147, 154-158, 162-164, 180, 182, 186, 188, 190, 193, 195, 200-202, 232, 234-236]. Виконанню біліарногоендопротезування має передувати ретельне клініко-інструментальне дослідження пацієнтів і при виявленні резектабельності виконання радикальної операції відразу ж після досягнутого дозволу холестазу [48, 146, 148, 151, 154, 159].

Існує, однак, і інша точка зору щодо тактики хірургічного лікування МЖ при ХП і РПЗ. Деякі автори ставлять під сумнів необхідність передопераційної декомпресії біліарної системи за допомогою дренажів, вважаючи їх установку причиною інфікування та розвитку гнійних ускладнень в 1/3 хворих, що викликає зростання показників післяопераційної смертності [150]. З іншого боку, аналіз літературних даних свідчить про те, що хірургічне лікування злоякісних новоутворень органів панкреато-дуоденальної зони (2-й етап хірургічного лікування МЖ), часто є малоперспективним і результати його незадовільні [220, 227, 243], тому пропонується ендоскопіческое лікування цієї категорії хворих з ендоскопічною установленням нітіноловихстентів при наявності сумнівів у резектабельності пухлини ПЗ [248, 249, 264, 272].

РезектабельністьРПЗ залишається вельми низькою та коливається в межах 5-42%, до моменту встановлення діагнозу пухлини головки ПЗ віддаленіметастази вже є у 33%, а при раку тіла і хвоста ПЗ - у 75% хворих [161]. За даними О.О. Шалімова та співав. (2000) навітьякщорозмірипухлини не перевищують 1 см, вона не виходить за межі органу і відсутнівидиміметастазиу лімфатичнихвузлах, при патолого-анатомічномудослідженніметастази у парааортальнихлімфовузлахвиявляють, у середньому 50% спостережень.При дуктальній формі раку ПЗ п'ятирічнавиживаність не перевищує 5% [14, 38, 55, 64, 75, 78, 82, 84, 105, 152,161, 181]. Топографо-анатомічні взаємовідносини ПЗ з оточуючими органами, великими судинами (мезентеріальними, ворітної веною, печінкової артерією) і сонячним сплетінням, роблять операцію важко здійснюваною. Радикальною операцією, що застосовується, головним чином, при пухлинах головки ПЗ, є ПДР, що є виключно складним і травматичним втручанням. Це втручання відноситься до розряду найбільш складних оперативних втручань, що супроводжується великою кількістю післяопераційних ускладнень [13, 14, 21, 22, 38, 84, 95, 105, 142, 152, 161, 181, 199, 213]. Найбільш частими з них є неспроможність панкреатодигестівних анастомозів, поліорганна недостатність, гострийпанкреатиту куксі ПЗ з летальністю 5-10% [21, 38]. Зменшення їх кількості сприяє виконання варіантів операції зі збереженням гастродуоденальної і дорзальної панкреатичної артерії, а також використання лапароскопічного доступу [61, 64, 109, 142]. Перехід пухлини головки ПЗ на перешийок і тіло, метастазування в регіонарні лімфовузли, заочеревиннуклітковину, лімфовузли в області черевного стовбура і по ходу селезінкової артерії є показанням до панкреатектомії, а операції виконуються як за допомогою відкритого, так і лапароскопічного доступів [14, 21, 38, 40, 61, 64, 74, 78, 84, 95, 96, 105, 109, 147, 152, 171, 181, 182, 185, 190, 193, 199, 216, 220, 224, 234, 236, 237], з використанням після радикальної операції різних варіантів хіміотерапії [276, 278].

Операція тотальної панкреатектомії не складніше ПДР за умови відсутності інвазії в судини черевного стовбура, проте призводить у післяопераційний період у важку екзокринну недостатність, цукрового діабету зі схильністю до гіпоглікемії тастеатозу печінки[38, 40, 84]. Вивчивши різні варіанти метаболічних розладів та ускладнень у хворих, які перенесли тотальну панкреатектомію, Дронов О.І. зі співавт. рекомендують ретельний відбір пацієнтів для цього обсягу хірургічного лікування з постійним післяопераційним моніторингом і проведенням замісної терапії [38, 40].

Низький відсоток резектабельності, великі технічні труднощі і високий ризик виконання радикальних операцій є причиною того, що більшості хворих на рак ПЗ роблять паліативні втручання, які полягають у створенні біліодігістивних анастомозів, а також різні ендоскопічні втручання, спрямовані, перш за все, на ліквідацію ускладнень захворювання [1, 42, 41, 95, 105].

Показаннями до виконання резекційно-дренуючих операцій на ПЗ є підтверджений ХП з наявністю абдомінального больового синдрому, вірсунгектазієюбільше 5 мм або кістоутворення, екзо- або ендокринна недостатність при відсутності фіброзно-склеротичних і запальних змін голівки ПЗ і збільшення її розмірів при неефективності консервативного тамалоінвазивного лікування [6, 12, 20, 47, 53, 56, 58, 62, 63, 74, 98, 99, 110, 118, 140, 143, 147, 156, 178, 180, 182, 186, 190,196].Ці втручання дозволяють ліквідувати абдомінальний біль панкреатичної та біліарної протокової гіпертензії, обструкцію ДПК, сегментарну портальну гіпертензію, відновлюється фізіологічний пасаж жовчі й соку ПЗ у кишківнику. Але згідно з даними Клименка А. В. та ін., якість життя хворих з ХП при виконанні паренхімозберігаючих дренуючих операцій у віддаленому періоді достовірно краще, ніж після оперативних втручань резекційного типу [53, 54, 56, 58, 145, 149].

Наявність вираженого фіброзу, псевдокіст або запального інфільтрату голівки ПЗ, ураження сусідніх органів, підозра на РПЗ є показанням до застосування резекційних методик: панкреато-дуоденальної резекції (ПДР), операції Беґер, Фрея, Бернської методики та ін. [62, 63, 65, 68-70, 76, 116, 146, 147, 157, 158, 163, 164, 180, 182, 186, 188, 189, 195, 196, 200, 202, 204, 206, 229, 252]. Результати резекційні (ПДР), дуоденозберігаючі (за H. Beger), дренуючі (за Partington-Rochelle), комбіновані (заFrey) втручань у віддаленому періоду незадовільні внаслідок прогресування недостатності екзокринної та ендокринної функцій ПЗ пов'язують більше з прогресуванням фіброзу [63, 65], ніж з недоліками оперативного втручання [186, 188, 195, 252]. Встановлено, що недостатність ендокринної функції виникає приблизно в однакові терміни після різної за обсягом резекції ПЗ [148, 149]. Більшість хірургів при виборі способу хірургічного лікування ХП орієнтуються на дані морфологічних досліджень,що проведені переважно в ділянці голівки ПЗ, і вважають, що в механізмі патогенезу болю провідним є наявність нейроімунного запалення в цій зоні, ірритаційний ефект якого реалізується через нейротрансмітери болю [69, 70, 72, 186, 189]. Спираючись на ці дані, обґрунтовують доцільність застосування резекційних методів лікування ХП (операції Беґер, Фрея, пілорозберігаюча ПДР), спрямовані на усунення можливого джерела ірритації болю, вважаючи, що голівка ПЗ ? "пейсмекер" болю при ХП [182, 186, 195, 202, 204, 206, 211, 212, 229, 252, 274, 280].

Найбільш розповсюдженою дуоденозберігаючою операцією при ХП з переважним ураженням голівки є операція H. G. Beger (1980), яка передбачає широку резекцію голівки ПЗ та різні модифікації в залежності від особливостей ураження тіла та хвоста залози та ускладнень захворювання. Широка резекція голівки ПЗ дозволяє ліквідувати запальний процес, запобігти розвитку ускладнень ХП та досягти задовільних віддалених результатів лікування [186, 190, 217]. Субтотальнадуоденозберігаюча резекція голівки ПЖ без перетину ПЗ- Бернська модифікація операції Бегера. На відміну від операції Бегера при Бернськом її варіанті тканина перешийка та тіла залози не відділяється від воротної вени, а ПЗ не перетинається. Після резекції голівки ПЗ, яка виконується так, як і при операції Бегера, з залишком 5-8 мм панкреатичної тканини уздовж її стінки, щоб не порушити кровообіг, утворюється одна порожнина, яка й анастомозується із петлею тонкої кишки, яка виділена за Ру[62, 72, 74, 252].

Операція Ch. F. Freyтехнічно близька до повздовжньої панкреатікоєюностомії, але доповнена резекцією вентральної частини тканини голівки ПЗ. Показаннями до її виконання є глибоке розташування протоків та псевдокіст у збільшеній голівці ПЗ без залучення сусідніх органів. При наявності стриктур у продовж протоки корпокаудального відділу, операція завершується накладенням повздовжнього ПЄА [174, 195, 200, 211, 215].

В останні роки все більше використовуються відіолапароскопічні втручання як при ускладнених формах ХП, та і при РПЗ [61, 64, 109, 171, 232, 234-236]. При порівнянні безпосередніх результатів відкритої талапароскопічної дистальної резекції ПЗ доведено, що основною перевагоюлапароскопічного методу є менша тривалість лікування хворого в стаціонарі після операції, менша інтенсивність і тривалість післяопераційного больового синдрому, особливість загоєння операційної рани, суттєве зменшення частоти утворення післяопераційної грижі [171, 232]. Лапароскопічна резекція ПЗ, на відміну від відкритої, характеризується меншою крововтратою [234,236], раннім поліпшенням біохімічних тестів після операції [109], меншою тривалістю лікування хворого в стаціонарі [61, 64] і післяопераційною смертністю [171, 194, 234].Таким чином, резекційна операція на ПЗ з використанням лапароскопічного доступу є перспективним методом, який має переваги, однак вимагає обґрунтування чітких показань до операції та оптимальної техніки її виконання.

Резюме. Аналіз літератури показує, що незважаючи на підвищений інтерес дослідників до проблеми хірургічного лікування хворих на ХП та РПЗ з переважним ураженням голівки, залишаються недостатньо вивченими питання патогенезу, а саме - ролі порушень функції ендотелію в розвитку ускладнень унаслідок структурно-метаболічних порушень в органах. Потребує подальшого уточнення вибір методів диференційної діагностики ХП та РПЗ, розробка математичних моделей прогнозу та встановлення несприятливих факторі ризику, інформативністі і внесоку кожного з них у розвитку післяопераційних ускладнень і летальності при операціях на ПЗ. Також потребують уточнення питання вибору лікувальної тактики і способу хірургічного лікування хворих залежно від важкості патологічного процесу, наявності ускладнень, що останнім часом дискутується фахівцями. Саме цим питанням і присвячена ця робота.

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

2.1. Характеристика клінічних досліджень

Робота заснована на вивченні результатів хірургічного лікування 156 хворих у віці від 32 до 88 років, які перенесли оперативні втручання у зв'язку з ускладненим перебігом хронічного панкреатиту (ХП)з переважним ураженням голівки підшлункової залози (ПЗ) та раку голівки ПЗ. Усі хворі перебували на лікуванні в Комунальному закладі охорони здоров'я «Обласна клінічна лікарня - центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф» у Харківській області України із січня 2009 р. по серпень 2016 р.

Усі хворі розподілені на дві групи: перша -група порівняння (76 хворих: 40 - на ХП; 36 - на рак ПЗ), що знаходилися на лікуванні із січня 2009 р. по квітень 2011 р., і у яких ретроспективно було проведено аналіз лікування та застосовувалися стандартні методики лікування хворих і профілактика в них післяопераційних ускладнень; друга -основнагрупа(80 хворих: 45 - на ХП; 35 - на рак ПЗ), що знаходилися на лікуванні з травня 2012 р. по серпень 2016 р.,і в яких проспективно вивчено ефективність запропонованого лікувально-тактичного підходу, прогнозута профілактики в них післяопераційних ускладнень.

Критерії включенняхворих у дослідження: хворі на ХП і рак ПЗіз переважним ураженням голівки ПЗ.

Критерії виключення: хворі на IV стадію раку ПЗ; наявність декомпенсації вітальних функцій; хворі на некомпенсований цироз печінки; хворі із синхронним раком.

Контрольні лабораторні дослідження виконані в 17 умовно-здорових людей.

Дизайн дослідження подано на рисунку 2.1.

Вік обстежених хворих становив у середньому 53,212,7 (від 37 до 88 років). Співвідношення чоловіки / жінки становило 2,47:1.Розподіл хворих за статтю та віком подано в таблиці 2.1.

Таблиця 2.1

Розподіл хворих за статтю та віком (n156)