Таблиця 1

Цитокінпродукуюча функція імунокомпетентних клітин у формуванні імунної відповіді

Під час ініціації запальної відповіді розвивається динамічна взаємодія розчинних тканинних медіаторів із стінкою судин, клітинами запалення та компонентами плазми. Однією з клінічних ознак маніфестації цього процесу відноситься є почервоніння. Почервоніння супроводжується збільшенням проникливості посткапілярних венул завдяки ретракції ендотеліальних клітин і утворенням “пробілів”. Посилення проникливості судин сприяє тому, що рідка частина крові проникає в позасудинний простір, формуючи набряк та пошкоджуючи клітини тканини. При цьому активується адгезія лейкоцитів до ендотеліальних клітин.

На реакцію гострої фази однозначно впливають цитокіни, які синтезуються моноцитами/макрофагами: ІЛ-1 та TNF-б (кахектин), IL-4 та IFN-в2. У гострій фазі запальної відповіді відбувається зміна функції печінки (порушується метаболізм жирів із збільшенням синтезу ліпопротеїнів дуже низької густини і зменшення синтезу ліпопротеїнів високої густини). Гепатоцити синтезують внутрішньоклітинні цинкзв'язуючі білки, які збільшують використання сироваткового цинку та ведуть до зменшення рівня цинку в сироватці крові. Одночасно відзначається підвищення рівня феритину. Змінюється також синтез інших неспецифічних білків. Так, знижується вміст ферментів, які задіяні в глюконеогенезі - глюкозо-6-фосфатази.

Білки, які синтезуються гепатоцитами та клітинами Куппфера, можна умовно поділити на дві категорії: 1) білки, рівень яких збільшується в реакції гострої фази («позитивні»); 2) білки, рівень яких зменшується («негативні»).

“Позитивні” білки

«Позитивні» білки гострої фази можна поділити на 4 групи:

1 група - С-реактивний білок, сироватковий амілоїд А (SAA):

· їх концентрація збільшується через 6-8 годин від початку патологічного процесу;

· максимальна концентрація спостерігається через 2 дні;

· зниження та нормалізація рівня спостерігається на 6-10 день;

· рівень збільшується в 100-1000 разів

2 група - б-1-кислий глікопротеїн (орозомукоїд), гаптоглобін, фібриноген,

б-1-інгібітор протеаз, б-1-інгібітор хімотрипсину, б-2-макроглобулін,

б-1-інгібітор трипсину:

· концентрація збільшується через 24 години від початку патологічного процесу;

· зниження та нормалізація рівня відбувається повільно;

· рівень збільшуються в 2-5 рази

3 група - церулоплазмін, С4, С3, В-копоненти комплементу, інгібітор С1-естерази:

· концентрація починає збільшуватися через 48 годин від початку патологічного процесу;

· деякі з вказаних білків підвищуються тільки до верхньої межі норми, що затруднює інтерпретацію результатів та потребує динамічного спостереження;

· зниження та нормалізація рівня спостерігається на 6-10 день;

· рівень збільшуються в 0,5 рази

4 група - специфічні імуноглобуліни та неспецифічні природні антитіла.

До фракції б-1-глобулінів входять: б-1-антитрипсин, б-1-ліпопротеїн, кислий б-1-глікопротеїн; ця фракція збільшується при гострому та хронічному запаленні, ураженні печінки, тканинному розпаді, клітинній проліферації.

До фракції б-2-глобулінів входять: б-2-макроглобулін, гаптоглобін, аполіпопротеїни А, В, С, церулоплазмін; підвишується при ексудативному та гнійному запальному процесі, при хворобах, для яких характерно втягнення в патологічний процес сполучної тканини (колагенози, ревматизм, автоімунні хвороби), онкопатологія, стадія відновлення після термічних опіків, нефротичний синдром, гемоліз еритроцитів; знижується - при цукровому діабеті, панкреатиті (інколи), токсичному гепатиті.

в-глобулінова фракція складається з трансферину, гемопексину, компонентів комплементу, IgA, ліпопротеїдів; підвищується при хворобах печінки, нефротичному синдромі, виразковій хворобі шлунку з кровотечею, гіпотиреозі.

г-глобулінова фракція - складається з IgM, IgG, IgE, IgD.

Таблиця 2

Функції “позитивних” білків гострої фази

Орозомукоїд (кислий б-1-глікопротеїн) - білок плазми, багатий вуглеводами; складає 30% від загального об'єму фракції б-1-глобулінів; відповідає за взаємодію з клітинною мембраною, пригнічує агрегацію тромбоцитів, зв'язує інактивований гепарин, деякі медикаменти (пропранолон) та гормони (прогестерон); володіє антипротеазними та імуномодулюючими властивостями; знижує імунну реактивність організму. Рівень цього білка підвищується при запальних процесах різного ґенезу (інфекційні, автоімунні тощо), при травмах, після хірургічних втручань, онкопатології (особливо при метастазах); знижуєтся - при вагітності, тяжких ураженнях печінки, нефротичному синдромі, прийманні естрогенів, контрацептивів; низький рівень орозомукоїду спостерігається в дітей раннього віку.

Інгібітор б-1-протеази (РІ) - складає 70% б-1-фракції глобулінів, володіє наступними властивостями: 1) пригнічує хімотрипсин, трипсин, катепсин, еластазу лейкоцитів, колагеназу, урокіназу, лейкоцитарну нейтральну протеазу, протеазу системи комплементу; 2) активатор плазміногену, реніну, акрозину сперми, гіалуронідази; 3) пригнічує калікреїн, плазмін, тромбін, фактор Хагемана. б-1-РІ зв'язує секреторний та сироватковий IgА і захищає їх від впливу протеаз Neisseria gonorrhoeae, N. meningitis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae. б-1-РІ пригнічує функції Т- і В-лімфоцитів, NК та К-кілерних клітин; знижує синтез ІL-1.

б-1-хімотрипсин впливає на активність колагенази, катепсину, хімазу, лейкоцитарну еластазу, імунодепресивно діє на NК та К-кілерні клітини.

б-1-антитрипсин - глікопротеїн, синтезується печінкою; гальмує дію трипсину, хімотрипсину, калекреїну, катепсинів та інших тканинних протеаз; підвищується - при інфекційних хворобах, гострих гепатитах, цирозі печінки (активна форма), некротичних процесах, при операціях, після термічних опіків, вакцинації, панкреатитах, злоякісних пухлинах (в першу чергу, рак шийки матки, лімфогранульоматозі, метастазах); знижується - при вродженій антитрипсиновій недостатності, нефротичному синдромі, гастроентеропатіях з втратою білку, гострій фазі термічних опіків, вірусних гепатитах, гострих панкреатитах, коагулопатіях.

б-2-макроглобулін - основний компонент фракції б-2-глобулінів; підвищується при цукровому діабеті, гепатитах, цирозі печінки, недостатності б-1-антитрипсину, вагітності, ішемічному інсульті, після фізичного навантаження; знижується - при хворобах легень, мієломній хворобі, ревматоїдному артириті.

Церулоплазмін відноситься до фракції б-2-глобулінів; приймає участь у транспорті заліза (перетворює з гемоглобіну двохвалентне залізо в трьохвалентне, яке входить до складу трансферину); недостатність цього білку призводить до розвитку хвороби Вільсона-Коновалова (гепатоцеребральна дегенерація), сприяє зниженню вмісту міді в організмі; підвищується - при шизофренії, запальних процесах, онкопатології.

Гаптоглобін (складає 25% фракції б-2-глобулінів); зв'язує гемоглобін сприяє концентрації гемоглобіну в місцях запалення (подібно до дії церулоплазміну на залізо); володіє антипротеазною, імуномодулюючою та природною бактеріостатичною активністю; гальмує перикисне окислення ліпідів; впливає на синтез простагландинів; підвищується при онкопатології (рак молочної залози, ШКК, геніталій, легень).

б-2-глікопротеїн - асоційований з вагітністю (збільшується в першому триместрі вагітності до 1000 мг/л); пригнічує активність урокінази та плазміну, комплементіндукований цитоліз (зменшує активність Т-ліифоцитів).

В, С3-, С4- компомпоненти клементу (в-глобуліни) мають опсонізуючу, хемотактичну, вазодилятаторну та цитолітичну дії.

Фібриноген (входить до складу в-глобулінів); найбільш відомий коагуляційний протеїн; важливий опосонін для стафілококів та стрептококів; блокує Т-лімфоцити, хемотаксис макрофагів; фрагменти фібриногену (фібропептиди А і В) мають протизапальну активність.

Металопротеїнази (ММП) матриксні - сімейство цинкмістких ендопептидаз, які розщеплюють основні компоненти матрикса. Металопротеїназа-1(інтерстиціальна колагеназа-1) - розщеплює більше 40% білків екстрацелюлярного простору, в основному - це колагени І і ІІІ типів. Загальна активність ММП-1 залежить від швидкості її синтезу, активації і балансу між концентрацією активного ферменту та його інгібітору. Наприклад, при гіпертонічній хворобі загальна активність ММП-1 знижується, а рівень тканинного інгібітора ММП підвищується, що веде до підвищеного розпаду протеїнів екстрацелюлярного матриксу і подальшого їх нагромадження в інтерстиції. Гіпертрофія міокарду супроводжується ремоделюванням екстрацелюлярного матриксу на тлі відсутнього росту кардіоміоцитів, що стає причиною зниження еластичності міокарду, формування його дисфункції та серцевої недостатності.

Сироватковий амілоїд А (САА) - синтезується в печінці; попередник фібрилярного тканинного білку амілоїда А. При формуванні імунної відповіді ІL-1, який продукується макрофагами, сприяє синтезу САА, а при завершенні запального процесу за допомогою цих же клітин відбувається деградація САА. При довготривалому перебігу запального процесу макрофаги не руйнують цей білок, що приводить до утворення фібрил амілоїда. ССА при запаленні збільшується в 100-1000 разів; сприяє елімінації похідних мікроорганізмів ліпідів чи токсинів, зв'язаних з ліпопротеїнами. Рівень САА збільшується при амілоїдозі, хронічних інфекціях (туберкульоз), гнійно-деструктивних процесах, онкопатології, ревматизмі.

С-реактивний білок сприяє преципітації та аглютинації мікроорганізмів, стимулює фагоцитоз як опсонін, зв'язує некротизовану тканину; запобігає утворенню автоантитіл та формуванню автоімунних хвороб, блокує рецептори імунокомпетентних клітин; здатний змінювати активність NК-клітин та В-лімфоцитарну імунну відповідь; викликає агрегацію тромбоцитів, захищає від інфекцій та зменшує ріст пухлин.

Цистатин С сироватки - продукується всіма ядерними клітинами; маркер порушення клубочкової фільтрації нирок; його вміст у хворих на гостру ниркову недостатність збільшується раніше, ніж рівень креатиніну.

Інгібітор б-1-протеази («позитивний» білок запалення) - найбільший потужний інгібітор еластази і катепсину G; захищає від деградації тканини та білки плазми. Інактивація цього інгібітору за допомогою протеолітичного (плазмін) та кисневого механізмів (нейтрофільна мієлопероксидаза) підвищує швидкість руйнування тканини.

в-2-мікроглобулін - низькомолекулярний білок поверхневих антигенів клітинних ядер, легкий ланцюг антигенів головного комплексу гістосумісності (HLA). Рівень цього білку в крові вказує на проліферативну активність лімфоцитів. Елімінується з крові через нирки, де підлягає фільтрації та повній реабсорбції і катаболізму в проксимальних канальцях нирок. Рівень в-2-мікроглобуліну підвищується при запаленні всіх типів, автоімунних, лімфопроліферативних хворобах, вірусних інфекціях (ВІЛ-, цитомегаловірусна- EBV-інфекції), нирковій недостатності, відторгненні ниркового трансплантату, в хворих, які знаходяться на гемодіалізі, діабетичній нефропатії, інтоксикації важкими металами (солі кадмію).

Тафтсин - тетрапептид, який входить до складу Fc-фрагменту важкого ланцюга IgG1 та IgG3. Рецептори до тафтсину експресуються на моноцитах/макрофагах, нейтрофілах, NK-клітинах. Біологічна дія тафтсину пов'язана з його здатністю стимулювати утворення супероксидних і нітрооксидних радикалів, що сприяє завершеному фагоцитозу. Таким чином, тафтсид відноситься до опсонінів - стимуляторів фагоцитозу. Окрім цього, цей білок оптимізує клітинну кооперацію макрофагів з Т- і В-лімфоцитами, посилює гемопоез у кістковому мозку, активізує цитотоксичну здатність NK-клітин, сприяє продукції IFN-г та TNF-б, посилює міграцію та диференціацію макрофагів. Відомий комерційний препарат «Тафтсин», який почали використовувати в хворих на онкопатологію: 1) в першу фазу активації макрофагів для посилення продукції цитотоксичних протипухлинних агентів; 2) в якості носія для цільової доставки в пухлину медикаментозного препарату в комплексі «тафтсин-препарт».

Дискутується питання про синергізм впливу білків гострої фази та факторів імунної відповіді, а також вплив цих білків на малігнізацію та ріст пухлини. Дослідженнями показано, що продукція білків гострої фази - це відповідь на некроз. Загалом, у здоровому організмі вони є інгібіторами активації Т-клітинної ланки імунітету і сприяють регенерації та відновленню росту тканин.

“Негативні” білки

До «негативних» білків гострої фази відносяться: альбумін, трансферин, транстиретин. Рівень цих білків під час гострої фази запального процесу завжди знижується.

Альбумін - вміст у сироватці крові складає 60% загального білку; синтезується в печінці; час напіврозпаду - 17 діб. Онкотичний тиск плазми на 65-80% зумовлений альбуміном. Ці білки виконують важливу функцію щодо транспорту біологічно активних речовин, в т.ч. гормонів. Вони здатні зв'язуватися з холестерином, білірубіном, кальцієм, медикаментами. Підвищення рівня альбумінів спостерігається при дегідратації у випадку важких травм, опіку, холері; гіпоальбумінемія первинна (у новонароджених через незрілість печінкових клітин) та вторинна (патологічні стани аналогічні гіпопротеїнемії).

Трансферини - приймають участь у транспорті заліза від місця його всмоктування (12-пала та тонка кишка) до місця його використання і зберігання (кістковий мозок, печінка, селезінка), попереджають нагромадження в крові токсичних іонів заліза. До групи тансферинів відноситься власне білок під назвою трансфери, а також овотрансферин, лактоферин, меланотрансферин, інгібітор вуглецевої ангідрази тощо. Особливо важливу роль трансферин відіграє в активному поділі клітин, наприклад, при кровотворенні. Рівень трансферину підвищується при дефіциті заліза в організмі, що стає причиною розвитку залізодефіцитної анемії. Трансферин приймає участь у забезпеченні природженого імунітету, володіє бактерицидними властивостями. Цей білок присутній на слизових оболонках, де зв'язує іони заліза. На тлі зниженої концентрації вільних іонів заліза тільки незначна частина бактерій здатна розмножуватися. Концентрація трансферину знижується при запальних процесах.

Транстиретин (TTR, PALB) - білок, який забезпечує транспорт тироксину та ретинолу. Цей білок синтезується в печінці, судинному сплетінні шлуночків мозку, в пігментному епітелії сітчатки ока. Найбільша концентрація транстеритину виявлена в спинно-мозковій рідині. На ранніх стадіях онтогенезу пік синтезу транстиретину в ЦНС співпадає з періодом максимальної проліферації нейробластів, безпосередньо перед початком активного формування нових ділянок мозку. При дослідженні СМР хворих на шизофренію виявлено зниження рівня транстиретину та його підвищення після 30-хвилинної розмови по мобільному телефону. Транстиретин зв'язаний з такими хворобами, як старечий системний амілоїдоз, сімейна амілоїдна полінейропатія, сімейна амілоїд на кардіоміопатія.

Активація системи комплементу відноситься до базових механізмів запалення. Система комплементу включає білки, завдяки яким здійснюється класичний, альтернативний, лектиновий шляхи активації компонентів комплементу та білки, які контролюють активацію системи комплементу. До білків, які контролюють активацію комплементу, відноситься С1-інгібітор. За своєю ферментативною активністю С1-інгібітор відноситься до б-глобулінів, пригнічує активність С1r та C1s та перехід від активації С4- до активації С2-компонентів комплементу. Відсутність чи низька активність C1-інгібітору асоціюється з таким клінічним проявом, як ангіоневротичний набряк. Процес активації контролюють два білки - I та Н. Фактор I є протеазою-інактиватором С4b та С3b (розщеплює до вільних форм і до зв'язаних з конвертазами). Фактор Н є кофактором для фактору I, стимулює розпад С3b та Bb. За допомогою такого механізму здійснюється контроль за класичним і альтернативним шляхами активації системи комплементу.

Сироватка крові містить фермент-інактиватор анафілатоксину, який змінює карбокситермінальний аргінін з С3а на С5а, що істотно скорочує хемотактичний ефект С5а та анафілатоксичні ефекти С3а та С5а. На активність комплементу та його ефекти впливає багато білків, асоційованих з клітинною мембраною, які відносяться до клітинних рецепторів для фрагменту С3 - це CR1, CR2, CR3, CR4. CR1 є специфічним рецептором для С3b і присутній на еритроцитах, В-лімфоцитах, деяких Т-лімфоцитах, нейтрофілах, моноцитах, тучних клітинах, еозинофілах та гломерулярних подоцитах. Звґязування з цим рецептором важливо для здійснення фагоцитозу. CR2 присутній на всіх В-лімфоцитах та епітеліальних клітинах, важливий у процесі диференціації В-лімфоцитів. CR3 присутній на нейтрофілах, моноцитах та лімфоцитах, приймає участь у антитілозалежній клітинно-опосередкованній цитотоксичності, відноситься до промоторів клітинної адгезії. CR4 є подібним до С3-зв'язуючої молекули.

Система комплементу виконує багато функцій, однак найбільш важливою з них є руйнування клітин, ініціація запалення та вплив на імунітет. Ефекти комплементу пов'язані з вивільненням вазоактивних медіаторів та хемоатрактантів, нейтралізацією ендотоксину, знищенням імунних комплексів, стимуляцією опсонізації, формуванням мікропор у клітинній мембрані.

Розвиток запалення - це первинний процес захисту і принциповий механізм регенерації, за допомогою якого організм відновлює пошкоджені тканини. Клітинні і гуморальні фактори імунітету втягуються в комплексний процес запалення, який ініціюється та реалізується не тільки компонентами комплементу, а й компонентами системи коагуляції, кінінів, фібринолізу.

Контактний шлях внутрішньої коагуляції базується на 4 основних білках: фактор XII (фактор Хагемана), прекалікреїн (фактор Флетчера), фактор ХІ (попередник тромбопластину), високомолекулярний кініноген (фактор Вільямса-Фітцджеральда-Флуерака). Активація цих білків відбувається під впливом певних речовин (скло, каолін, тальк, сульфат целюлози, диоксид силікону, декстрансульфат) та натуральних субстанцій (уратні кристали, кристали пірофосфату кальцію, сульфат холестеролу тощо). З цим процесом асоційовані циркулюючі імунні комплекси та бактеріайний ліпополісахарид. Фактор ХІІ може без участі факторів імунної системи запустити класичний шлях активації системи комплементу. Надмір імунних комплексів впливає на систему згортання крові, внаслідок чого формується ХІІа, який запускає внутрішньосудинний каскад активації. Прокалікреїн перетворюється у калікреїн, який активує С1-, С5-компоненти комплементу, фактор В з наступною активацією фактору ХІІ. Прекалікреїн - маркер підвищеного тромбопластинового часу, відноситься до фракції г-глобулінів в комплексі з високомолекулярним кініногеном та у вільній формі. До інгібіторів прекалікреїну відносяться С1-інгібітор, б-2-макроглобулін та антитромбін-3. Фактор ХІ (попередник тромбопластину плазми) - відноситься також до г-глобулінів; інгібіторами цього фактору є б-1-інгібітор протеази та антитромбін-3. Фактор Вілямса-Фітцджеральда-Флауерса - високомолекулярний кініноген плазми; відноситься до г-глобулінів; синтезується в печінці; присутній в тромбоцитах, нейтрофілах, ендотеліоцитах після їх активації; підвищує рівень трьох вище перелічений факторів.

Взаємодія між контактною системою та нейтрофілами.

Фактор ХІІа стимулює агрегацію та дегрануляцію нейтрофілів. Калікреїн відноситься до хемоатрактантів для нейтрофілів (у присутності Ca²⁺ та Mg²⁺), стимулює респіраторний вибух у нейтрофілах. Калікреїн та фактор ХІІ індукують вивільнення з азурофільних гранул нейтрофілів еластази. Фактор ХІІа знижує на моноцитах експресію імуноглобулінових рецепторів.

Кінінова система

Основним представником цієї системи є брадикінін - ”повільний стимулятор гладеньких мґязів”, впливає на гладкі мґязи та ендотеліальні клітини. Брадикінін відноситься до вазоактивного пептиду, сприяючи скороченню гладеньких мґязів, підвищенню проникливості судин, розширенню вен, синтезу електролітів, транспорту іонів, проліферації клітин, активації фосфоліпази А2. До наслідків впливу брадикініну відносяться: скорочення матки та гладеньких м'язів, спазм судин серця та легень, спазм бронхів, запалення слизових оболонок, набряк, гіпотензія, почервоніння, біль, риніт. Брадикінін часто втягується в патогенез септичного шоку. Наприклад, підвищення рівня ендотоксину, який виділяє E.coli при сепсисі, веде до зменшення в плазмі рівня фактору ХІІ, прекалікреїну та високомолекулярного кініногену. Аналогічні зміни можливі при залученні механізму, опосередкованого TNF-б. Цей цитокін впливає на мембрану ендотеліальних клітин, компоненти якої активують фактор ХІІ. При цьому можливе дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), асоційоване з септицемією. Відсутність у крові плазматичного кініногену - несприятливий прогностичний критерій, який вказує на можливість летального кінця. У хворих на алергічний риніт брадикінін сприяє розширенню судин, підвищенню секреції слизу, формуванню набряку. У хворих на гострі алергічні реакції знижується рівень високомолекулярного кініногену. Після гострих епізодів спадкового ангіоневротичного набряку (синдром Ослера) у хворих зменшується рівень прекалікреїну та високомолекулярного кініногену, однак підвищується концентрація калікреїну який викликає утворення брадикініну. Нефротичний синдром, поліцитемія, цироз печінки, гострий респіраторний дистрес-синдром пов'язані із зменшенням фактору ХІІ, прекалікреїну та високомолекулярного кініногену.

Фібринолітична система - антипод системи згортання крові, яка забезпечує розчинення фібринових ниток, у результаті чого в судинах відновлюється нормальний кровоплин. Компоненти системи фібринолізу: плазмін (фібринолізин), активатори фібринолізу, інгібітори фібринолізу. Плазміноген - профермент, який синтезується печінці, кістковому мозку, нирках; виявляється в плазмі крові, плаценті, спермі, міометрії, ендометрії. Під впливом активаторів плазміноген перетворюється в плазмін, який відноситься до глобулінової фракції; розщеплює фібрин, фібриноген, деякі фактори згортання крові (ХІІ, VІІІ), гормон росту, г-глобулін. Активатори фібринолізу поділяються на плазменні (фосфатази, ХІІ фактор, трипсин), тканинні (лізокінази), активатор бактерійного походження (стрето- і стафілокінази), активатори фібринолізу з сечі (урокіназа), а також активатори плазміногену, які виділяються культурами нормальних, ракових і трансформованих онкогенних клітин. Фібриноліз може бути ініційований нейтрофільно-залежним механізмом. Протеази, які вивільняють нейтрофіли під час міграції, сприяють деградації фібриногену в зоні запалення. Нейтрофіли в комплексі з фібриногеном причетні до процесу розсмоктування згустка. Інгібітори фібринолізу - це речовини, які попереджують перетворення плазміногену в плазмін (швидкодіючий антиплазмін, інтер-б-антитрипсин, б1-антитрипсин, б2-макроглобулін, антитромбін-3, С1-активатор) та перешкоджають дії активного плазміну (кислотолабільний інгібітор фібринолізу). Фази ферментативного фібринолізу: 1) активація неактивних активаторів; 2) активація плазміногену; 3) розщеплення плазміном фібринових ниток до продуктів деградації фібрину та фібриногену (ПДФФ), які відносяться до вторинних антикоагулянтів. Фібринолітична система забезпечує видалення фібрину з судинного русла, приймає участь у репарації тканин, злоякісній трансформації, макрофагальних реакціях, овуляції та імплантації ембріону.

Простагландини, лейкотрієни, ліпоксини та фактор, активуючий тромбоцити

Для гострого запалення характерні біль, почервоніння, набряк, гарячка та втрата функції тканини. Певною мірою ці прояви опосередковані медіаторами, які походять з мембранних ліпідів запалених та пошкоджених клітин - ейкозаноїдами та тромбоцитактивуючими факторами.

Ейкозаноїди - це окислені продукти арахідонової кислоти, з яких під впливом різних внутрішньоклітинних ферментів утворюються наступні речовини:

1. Простагландини (фермент - циклооксигеназа).

2. Лейкотрієни та ліпоксини (фермент- ліпоксигеназа).

3. Гідроксиейкозаноїдна та епоксиейкозаноїдна кислоти (фермент - епоксигеназа).

Арахідонова кислота синтезується в організмі з жирів та лінолевої кислоти, міститься в мембрані і естерифікується в фосфоліпіди (фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозитол). Перший крок в біосинтезі ейкозаноїдів - це вивільнення арахідонової кислоти з естерифікованих форм (запас яких є в клітинних мембранах) за допомогою специфічної фосфоліпази А2 в присутності Са²⁺. Біосинтез ейкозаноїдів відбувається в результаті:

· рецепторно-опосередкованих сигнал-трансдукованих механізмів (наприклад, завдяки впливу гормонів);

· порушення цілісності клітинної мембрани (фізична, хімічна, імунологічна травма тощо);

· механізмів, які посилюють активацію фосфоліпази.

Простагландини: шляхи біосинтезу та клітинні джерела

Базова структура простагландинів - це простаноїдна кислота. Простагландини відрізняються між собою за розміщенням кисню в циклопентановому кільці (PGD, PGE, PGF, PGG, PGH). Номер в номенклатурі простагландинів відповідає номеру в подвійному зв'язку їх структури. Простагландини 1 серії походять з лінолевої кислоти, 2 серії - з арахідонової кислоти. Простагландини, які походять з арахідонової кислоти, утворюються під впливом циклооксигенази. PGG2 та PGH2 відносяться до нестабільних сполук і перетворюються в такі активні продукти, як: тромбоксан TXA2, простациклін PGI2, PGD2, PGE2, PGF1-б в клітинно-специфічній манері. Так, клітини, які утворюють TXA2 з PGH2, не можуть генерувати PGI2. PGH2 перетворюється в PGE2 за участю ферменту PGE2-ізомерази. Цей фермент експресується на нейтрофілах і макрофагах. Фермент PGF-редуктаза (наявний у тканині матки) перетворює PGH2 в PGF2-б.

Біологічні дії простагландинів - простагландини діють локально (автокринно), нестабільні, підлягають швидкому метаболізму в циркуляції. PGE2 потенційно розширює судини; PGF1, навпаки, сприяє спазму судин; PGD2 пригнічує агрегацію тромбоцитів і сприяє скороченню гладеньких м'язів. Простациклін і тромбоксан мають опосередковану дію на тонус судин та здатність тромбоцитів до агрегації.

Роль простагландинів у запаленні

У зоні запалення синтез простагландинів підвищується. Аспірин та інші нестероїдні протизапальні препарати пригнічують циклооксигеназу - фермент, який приймає участь у синтезі простагландинів. До причинних факторів, які сприяють збільшенню синтезу простагландинів, відносяться фізичні, хімічні та імунологічні фактори. Наприклад, у хворих на ревматоїдний артрит у синовіальній рідині спостерігається підвищення рівня PGE2. Цей простагландин не провокує біль, не змінює проникливість клітинної мембрани, не провокує набряк, однак потенціює дію інших автокринних факторів, таких як гістамін та серотонін. У місці запалення виявляються високі концентрації простацикліну, тромбоксану, PGD2 та PGF1-б. Простациклін сприяє розширенню судин та сильний біль. PGE2 пригнічує функції Т-, В-лімфоцитів та активність натуральних кілерів in vitro. Простагландини є модуляторами клітинного та гуморального імунітету in vivo.

Лейкотрієни також походять з арахідонової кислоти. Номери, які входять до абревіатури лейкотрієнів (4 або 5) означають кількість подвійних звґязків. Лейкотрієни утворюються під впливом ферменту 5-ліпоксигенази. Суміш лейкотрієнів (LTC4, LTD4, LTE4) відома під назвою повільно-реагуюча субстанція анафілаксії (SRS-A). Ця субстанція виділяється мастоцитами (тучними клітинами) внаслідок антигенного подразнення і IgЕ-опосередкованого трансдуктивного сигналу. Лейкотрієни сприяють більш сильному спазму гладеньких мґязів у різних тканинах, особливо в бронхах; відіграють важливу роль у патогенезі бронхіальної астми. Лейкотрієни вивільняються разом з гістаміном з тучних клітин, еозинофілів, базофілів і є потужними медіаторами запалення та реакції гіперчутливості негайного типу. LTB4 є стимулятором функціональної активності нейтрофілів (генерація вільних радикалів кисню і лізосомальних ферментів) та нейтрофільного хемотаксису в місце запалення для здійснення процесу фагоцитозу. Окрім цього, активовані нейтрофіли синтезують багато ейкозаноїдів. LTB4 взаємодіє з нейтрофільним поверхневим рецептором і стимулює адгезію, діапедез, міграцію, вивільнення кисневих радикалів та лізосомальних ферментів. Простагландини та лейкотрієни діють синергічно в промоції запалення.

Лейкотрієни (особливо LTB4) впливають на функції імунної системи наступним чином:

1. Посилюють активність NК-клітин, продукцію цитокінів моноцитами, проліферацію Т-цитотоксичних лімфоцитів.

2. Знижують синтез імуноглобулінів, проліферацію Т-хелперів, мітоген-індуковану проліферацію лімфоцитів.

Ліпоксини - так звані “нові “ ейкозаноїди, які відрізняються від лейкотрієнів структурою та біологічною активністю. Ліпоксини приймають участь у розвитку гострого запалення та впливають на кількість запальних клітин. Ліпоксин А4 сприяє нейтрофільному хемотаксису, однак не впливає на агрегацію нейтрофілів. Ліпоксин А4 може пригнічувати активність LTB4 та індуковати нейтрофільну міграцію. Загалом, ліпоксини виконують протизапальну та обмежуючу функції. Ліпоксини А4 та В4 пригнічують активність NК-клітин. Ліпоксин А4 стимулює розширення судин, ліпоксин В4 сприяє спазму судин. Ліпоксини можна назвати природніми ендогенними антагоністами лейкотрієнів; вони виявляються в бронхоальвеолярній рідині хворих на саркоїдоз та пневмонію.

Тромбоцитактивуючий фактор - його продукція збільшується активованими запальними клітинами як аккомпонемент продукції простагландинів та ліпоксигенази. Цей фактор продукують гранулоцити (нейтрофіли, базофіли, еозинофіли), макрофаги, мастоцити та тромбоцити. До його біосинтезу причетні також незапальні клітини - ендотеліальні та епітеліальні. Тромбоцитактивуючий фактор відноситься до важливого фізіологічного регулятору клітинних функцій та медіатору гострого запалення (ендотоксичний шок, васкуліти, артеріальний тромбоз тощо). Цей фактор стимулює адгезію нейтрофілів, вивільнення лізосомальних ферментів, утворення активних форм кисню та ейкозаноїдів. Тромбоцитактивуючий фактор може бути прямим та непрямим регулятором функцій лімфоцитів (через простагландини та лейкотрієни).

Гіперчутливість - це процес, подібний до запалення, який може привести до пошкодження біоструктур, володіючи при цьому захисними властивостями. Гіперчутливість характерна для запальних реакцій певних типів - алергічної, автоімунної, неопластичної.

Типи пошкодження біоструктур

(типи реакцій гіперчутливості)

Стан імунної відповіді, який веде до пошкодження тканин та ініціює патологічний процес, називається гіперчутливістю.

Цей термін вживається насамперед для окреслення “неправильності” імунної відповіді на зовнішні фактори. Патологічні стани, причинами яких є формування імунологічних реакцій стосовно автоантигенів, призводять до автоімуноагресії. Організм, клітини і тканини, які здатні реагувати реакціями гіперчутливості, прийнято називати сенсибілізованими, тобто такими, які мають підготовлену чутливість до даного антигену.

Оскільки в основі реакцій гіперчутливості лежать імунологічні механізми, ці реакції відносяться до високоспецифічних. Такий сенсибілізований організм реагує реакцією тільки на ті антигенні структури (детермінанти), які були використані для його сенсибілізації (імунізації) або ж на власні змінені структури.

Умовно всі реакції гіперчутливості можна розділити на три типи в залежності від періоду між моментом контакту сенсибілізованого організму з антигеном та розвитком клінічних проявів алергічної реакції (біологічного пошкодження тканин). Це реакції негайні, пізні (відтерміновані) та сповільнені. Негайні реакції виникають через кілька хвилин після контакту з антигеном; пізні - через кілька годин; сповільнені - через 2-3 доби. Цілком очевидно, що такі істотні часові відмінності клінічних проявів реакцій повинні бути зумовлені різними механізмами. Реакції негайного і пізнього типів формуються при участі різних видів антитіл, які присутні в крові хворого, а реакції сповільненого типу зв'язані з присутністю сенсибілізованих клітин.

У 1964 році Gell і Coombs сформували 4 типи реакцій гіперчутливості. Пізніше був виділений п'ятий тип реакцій гіперчутливості (Roitt, 1980).

Гіперчутливість типу I (IgE-опосередкована, реагінова реакція), в основі якої лежать реакції антигену (алергену) з антитілами класу IgE, які звґязуються з поверхневими рецепторами FcЭRI на мастоцитах та базофілах. Клінічний ефект реакції звґязаний, в основному, з процесами дегрануляції цих клітин та виділенням ними біологічно активних речовин алергії (гістамін, гепарин, серотонін, ацетилхолін, повільно реагуюча субстанція алергії), які провокують спазм гладеньких м'язів, набряк, підвищену проникливість судин, гіперсекрецію слизу, подразнення периферичних чутливих нервових рецепторів тощо. У реакції гіперчутливості негайного типу приймають участь еозинофільний і нейтрофільний хемотаксичні фактори, тромбоцитактивуючий фактор, фосфоліпаза, простагландини, кініни тощо. Типовими прикладами цієї реакції є бронхіальна астма, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, алергічна кропив'янка, анафілактичний шок тощо.

Реакції І типу поділяються на ранні та пізні, які розвиваються через 3 години і тривають до 12-24 годин. Часто в хворих на бронхіальну астму, які сенсибілізовані алергенами домашнього пилу, розвиваються подвійні реакції (ранні та пізні). Пізня відповідь посилює підвищену чутливість до неалергічних (неспецифічних) подразників - стресу, холоду і т.д.

З реакцією І типу тісно пов'язано таке поняття як атопія. Воно вживається в двох значеннях. У ширшому значенні атопія - це генетично детермінована схильність до надмірної продукції антитіл класу IgE, які розпізнають широко розповсюджені в зовнішньому середовищі алергени. Не завжди підвищений рівень IgE призводить до формування клінічних симптомів алергії. У 10% осіб на тлі високої концентрації загального сироваткового IgE відсутні симптоми алергії. У вужчому значенні термін атопія вживається як синонім хвороби, в основі якої лежать механізми гіперчутливості першого типу. Найчастіше реакції гіперчутливості негайного типу діагностується на основі: наявності специфічних IgЕ-антитіл в сироватці крові, позитивних шкірних проб та відповідних клінічних проявів.

До основних причин розвитку атопії можна віднести генетично детерміновані особливості організму, певні фактори довкілля (макро- та мікрофлора, харчові зв'язки, дієта тощо), контакт з інфекційними агентами (гігієнічна гіпотеза), токсичними факторами (забруднення довкілля), тривалістю експозиції до алергену.

Пошук генів, відповідальних за розвиток надмірних (гіперчутливих) реакцій на нешкідливі антигени довкілля, відбуваються у двох керунках. Перший керунок - дослідження кореляції певних НLA-антигенів з відповіддю на певний алерген. Виявлені численні корелятивні звґязки. Наприклад, у осіб, які успадковують алель HLA-DRBI*1501, частіше розвивається алергія на алергени амброзії, у осіб з HLA-DRB3*0101 - розвивається реакція на алергени пилку берези. Проведені дослідження однозначно вказують на те, що не існує єдиного гену, відповідального за алергію. Розвиток алергічних реакцій швидше всього виникає при комплексній взаємодії багатьох генів, відповідальних за кодування білків, які приймають участь в імунних реакціях цього типу.

Загалом ідентифіковано кілька десятків генів та хромосомних маркерів, звґязаних з розвитком алергії, особливо бронхіальної астми. У багатьох випадках вдалося вияснити, чому власне даний ген та його алель, формує схильність до алергії. Дослідники вважають, що неодноразові зміни поодиноких нуклеотидів у регіоні промотора гену сприяюють більш інтенсивній експресії визначеного білка, в особи, яка успадковує дану конкретну алель. Якщо, наприклад, особа успадковує алель причинного гену алергії (IL-4 або IL-4R), який сприяє експресії/синтезу даного білка, то очевидно, що цей факт збільшить ризик захворювання на алергію. Можливе формування й зворотної ситуації - успадкування “дефективної” алелі білка, відповідального за резистентність до алергії (наприклад IFN-г).

Гіперчутливість типу II (цитолітичні реакції)

Патологічні зміни при цьому типі гіперчутливості розвиваються за наступними механізмами:

· при руйнуванні клітин крові або клітин певних органів у результаті дії антитіл (IgG та IgM) в процесі антитілозалежної клітинної цитотоксичності за участю фагоцитів, просто кілерних клітин (К-клітин) та NK клітин;

· при знищенні клітин крові або клітин певних органів у результаті дії антитіл IgG та IgM за активації компонентів комплементу (ефекториними клітинами при цьому виступають FcR⁺-клітини);

Згідно цього типу реакції розвиваються хвороби з групи автоімунних захворювань (синдром Гудпасчера, міхурчатка, автоімунна тромбоцитопенія), надгостре відторгнення трансплантату, посттрансфузійні реакції, серологічні конфлікти мати-плід, медикаментозні цитопенії. Ці реакції можуть розвиватися протягом кількох годин.

Гіперчутливість III типу - імунокомплексні реакції. При цьому типі реакції розчинні антигени взаємодіють з преципітуючими антитілами класу IgG не на поверхні клітин, а в рідких середовищах. У результаті цього утворюються імунні комплекси, які активують систему комплементу, посилюють агрегацію тромбоцитів, сприяють деструкції тканин. До складу імунних комплексів входять антиген, антитіла і фрагменти комплементу, які здатні фіксуватися в тканинах, місцево ініціюючи запальні процеси. Цьому сприяють наступні фактори:

· величина імунних комплексів (особливо патогенними є комплекси середнього розміру, які легко преципітують у тканинах);

· авідність та субклас антитіл (значну деструкцію тканин викликають імунні комплекси, до складу яких входять інтенсивно активуючі систему комплементу антитіла (IgG1, IgG3);

· компоненти комплементу - посилюють запальний процес після їх приєднання до комплексів антиген-антитіло, які вже фіксовані в тканинах; відкладенню імунних комплексів у тканинах сприяють також зниження активності системи комплементу або дефіцит його компонентів;

· місцеві особливості мікроциркуляції - осіданню імунних комплексів у тканинах сприяють порушення кровоплину, високий тиск крові в судинах (наприклад, в клубочках нирки), локальний запальний процес та підвищена проникливість судин;

· специфіка тканини - наприклад, на клітинах клубочків нирки присутні рецептори для фрагменту компонентів комплементу CR1⁺, що сприяє посиленій елімінації імунних комплексів з організму через нирки.

Ініціація відкладення імунних комплексів у тканинах знаменує початок запального процесу. Активується система комплементу, яка ініціює етапи запалення, повґязані з впливом анафілактоксинів та хемотактичних факторів. Далі в процес втягуються нейтрофіли, базофіли та тромбоцити, а синтезовані ними медіатори підтримують вже розпочатий процес відкладення імунних комплексів. Деструкція тканини звґязана також з діяльністю тромбоцитів (утворення мікротромбів), гранулоцитів (нейтрофіли вивільнюють ферменти, активні форми кисню) та фібробластів. Завдяки діяльності фібробластів, які стимулюють синтез колагену, пошкоджені тканини заміщаються сполучною тканиною. У випадку довготривалої експозиції антигену можуть сформуватися незворотні зміни - відкладення сполучнотканинних тяжів.

Фіксація імунних комплексів у тканинах відбувається двома шляхами: 1) утворення та фіксація імунних комплексів in situ після місцевого введення антигену (феномен Артюса);

2) утворення та фіксація імунних комплексів у різних тканинах у залежності від циркуляції антигену в крові (алергічний альвеоліт, сироваткова хвороба).

Історичним прикладом реакції гіперімунокомплексемії першої групи є феномен Артюса, який проявляється набряком, почервонінням та можливим некрозом шкіри (через 4-8 годин) в місці введення антигену, яким організм попередньо був сенсибілізований. Цей феномен може проявитися після місцевої інґєкції антигену особі, в крові якої циркулюють антитіла, специфічні до цього антигену. Феномен Артюса може супроводжуватися наступними клінічними проявами: артрит, гарячка, алергічний альвеоліт в формі “легеня фермера” або “легеня голубівника” тощо. Причиною цих хвороб є антигени, з якими пацієнти зустрічалися щодня в професійному житті - це розпорошені в повітрі плісеневі гриби, екскременти птахів тощо. У випадку хвороби “легеня фермера” можуть бути спори Micropolyspora faeni та Thermoactinomycetes vulgaris, а при хворобі “легеня голубівника” - білки, які можуть знаходитися у виділеннях птахів. Запальний процес охоплює найнижчі рівні дихальної системи та індукується утворенням імунних комплексів на рівні легеневих альвеол. Найбільш виражені прояви хвороби спостерігаються через 4-8 годин після контакту з антигеном (гостра стадія). У випадку зміни перебігу хвороби на хронічний, патологічні зміни зумовлюються механізмами гіперчутливості сповільненого типу.

Прикладом патології, звґязаної з відкладанням у тканинах імунних комплексів, які первинно циркулювали в крові, є сироваткова хвороба, яка проявляється через 4-14 днів після введення білку чужорідного походження (наприклад, протиправцевої сироватки). При цьому спостерігається наростання рівня специфічних антитіл у сироватці пацієнта при відчутному надмірі антигену. Комплекси відкладаються у судинах шкіри, клубочках нирок, суглобів, викликаючи запальний процес. Клінічно такий стан проявляється гарячкою, болями та набряками суглобів, транзиторною протеїнурією.

Гіперчутливість IV типу - реакції з переважанням клітинного типу імунної відповіді. Ця відповідь відбувається за участю наступних імунокомпетентних клітин: 1) Т-хелпери 1 типу - клітинами-ефекторами виступають моноцит/макрофаг при участі IFN-г, TNF-б, які сприяють деструкції тканини (туберкулінова проба, контактний дерматит); 2) Т-хелпери 2 типу - клітинами ефекторами в цьому випадку виступають еозинофіли при участі IL-4, IL-5, IL-13 (макулопапульозна екзантема з еозинофілією, бронхіальна астма, алергічний риніт); 3) Т-цитотоксичні лімфоцити, які сприяють деструкції тканин, продукуючи перфорин та гранзим В (контактний дерматит, макулопапульозна та бульозна екзантема); 4) нейтрофіли/макрофаги - деструкцію тканин при цьому типі гіперчутливості здійснюють цитокіни GM-CSF, CXCL-8 (хвороба Бехчета, псоріаз).

Цей тип гіперчутливості називають ще гіперчутливістю сповільненого типу. Механізми гіперчутливості сповільненого типу відіграють важливу роль при деяких бактерійних інфекціях (туберкульоз, бруцельоз), грибкових (кандидоз, дерматомікоз), вірусних (кір, епідемічний паротит) інфекціях. Типовими прикладами цієї реакції є - туберкулінова проба, алергічний контактний дерматит.

У деяких випадках антитіла, звґязуючись з клітинами, не знищують їх, а змінють їх функцію, що приводить до гіперфункції чи гіпофункції певного органу (наприклад, антитіла до клітин щитоподібної залози). Цей тип імунологічної реакції відноситься до реакції гіперчутливості V типу. При реалізації реакцій цього типу відсутнє пошкодження кліти. Навпаки, відбувається активація чи пригнічення функції клітин. Особливістю цих реакцій є те, що в них приймають участь антитіла, які не володіють комплементзвґязуючою активністю. Такі антитіла скеровані проти таких компонентів клітини, які приймають участь у її фізіологічній активації/пригніченні (наприклад, проти рецепторів фізіологічних медіаторів, вітамінів, гормонів тощо). У зв'язку з цим, вони будуть викликати стимуляцію/гальмування даного типу клітини. Наприклад, взаємодія антитіл з антигенними детермінантами, які є складовими рецептора тиреостимулюючого гормону, приводить до розвитку реакції, яка аналогічна впливу самого гормону. Фактично, такі антитіла відносяться до автоімунних антитіл. Цей механізм лежить в основі хвороби Грейвса - дифузного токсичного зобу.

Розглянута класифікація реакцій гіперчутливості, не дивлячись на те, що була запропонована більше сорока років назад, дозволяє скласти загальне уявлення про види імунологічно-опосередкованих запальних реакцій, які впливають на клітини та тканини та дозволяє зрозуміти принципові відмінності механізмів, які лежать не тільки в їх основі, а й в основі клінічних проявів цих реакцій. І, нарешті, дозволяє розробити схеми лікувального контролю за перебігом цих реакцій.

Важливо враховувати, що в механізмах розвитку окремих нозологічних форм імунозалежних хвороб приймають участь, як правило, не один, а кілька типів реакцій гіперчутливості.

Лекція 5. ВЗАЄМОДІЯ НЕРВОВОЇ, ЕНДОКРИННОЇ ТА ІМУННОЇ СИСТЕМ

Протягом останніх років отримали новий імпульс дослідження щодо вивчення взаємодії та взаємозалежності функціонування імунної, нервової тa ендокринної систем. Донедавна вважалося, що основну роль у реалізації співпраці між нейроендокринною та імунною системами виконують катехоламіни, ацетилхолін та глюкокортикоїди. У подальшому з'явилися дані про модулюючий вплив на активність імунної системи таких пептидних гормонів як АКТГ, соматотропнін, аргінін-вазопресин, окситоцин, тиреотропін, речовина Р, вазоактивний інтестинальний пептид тощо. Доведено, що в імунорегуляції приймають участь ендорфіни і енкефаліни. Окрім цього, встановлено, що функція імунної системи регулюється такими мозковими структурами, як гіпоталамус, гіпофіз, епіфіз, мигдалина та вентральне поле гіпокампу тощо, а також нейрохімічними системами мозку - дофамінергічною, серотонінергічною тощо.

Значна зацікавленість проблемою взаємозв'язку нервової, ендокринної та імунної систем виникла після того, коли в експерименті була помічена зміна стереотипів поведінки й показників імунної системи в лабораторних тварин. При цьому особлива увага вчених була спрямована на вивчення взаємодії цих систем при стресових ситуаціях. Більшість вчених вважають, що імунну та нервову систему необхідно розглядати як єдину систему адаптації високого рівня. Ці системи формують функціональний бар'єр, завдяки якому відбувається корекція і пристосування організму до змін довкілля. До числа основних проявів порушення цього бар'єру відносяться невротичні й соматичні розлади, які часто перебігають з тривожними станами, проявами психічної дезадаптації, які опосередковано зв'язані із змінами показників імунної системи і носять неспецифічний характер. На теперішній час встановлено, що при розвитку тривожних станів відбувається активація Т-лімфооцитів, які регулюють продукцію цитокінів. Цитокіни впливають на виділення й обмін норадреналіну і серотоніну в головному мозку, особливо в гіпоталамусі та гіпокампі, виявляючи як стимулюючу, так і гальмуючу дію на дофамінергічні, ацетилхолінергічні й серотонінергічні нейротрансмітерні системи, модулюючи емоційний стан і активуючи когнітивні функції.

Як вказувалося вище, нервова, імунна та ендокринна системи - це загальна система реагування на зовнішні стимули і подразники - системи адаптації. Вплив стресових чинників на організм супроводжується активацією функції кори наднирників з наступним імуносупресивним впливом кортикостероїдів, що відноситься до захисної реакції організму, скерованої на формування захисту від каскаду гіперреактивних імунних реакцій та стимуляції автоімунних механізмів. Подальше прогресуюче зростання кортикостероїдзалежної супресії призводить до розвитку значних імунодефіцитних порушень, а також розладів адаптаційних механізмів взаємодії нервової, імунної та ендокринної систем.

Виділяють наступні механізми взаємодії нейроендокринної та імунної систем:

1. Лімфоїдна тканина має симпатичну та парасимпатичну інервацію. Особливо багата нервовими волокнами селезінка, симпатичні нерви якої є відгалуженнями сонячного сплетіння, а парасимпатичні - відходять від правого блукаючого нерва. Лімфатичні вузли мають менш розвинену інервацію. Виявлені контакти адренергічних волокон з лімфоцитами та макрофагами. Парасимпатична нервова система стимулює всі стадії формування імунної відповіді.