Размещено на http://www.allbest.ru

Чоп'як В.В., Потьомкіна Г.О., Гаврилюк А.М.

ЛЕКЦІЇ З КЛІНІЧНОЇ ІМУНОЛОГІЇ ДЛЯ ПРАКТИЧНИХ ЛІКАРІВ

(цикл лекцій - частина 1)

Львів - 2010

УДК 612.017:612:614.253.1

Ч 754

ББК 52.523.25

Чоп'як В.В., Потьомкіна Г.О., Гаврилюк А.М. Клінічна імунологія для практичних лікарів (цикл лекцій - частина перша).- Львів.-2010.- 229 с.

Автори: Чоп'як Валентина Володимирівна - доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Заслужений лікар України, заслужений діяч науки і техніки України

Потьомкіна Галина Олександрівна - кандидат медичних наук, доцент кафедри клінічної імунології та алергології

Гаврилюк Анна Мирославівна - кандидат біологічних наук, доцент кафедри клінічної імунології та алергології

Рецензенти: Бєлоглазов Володимир Олексійович - доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського

Дріянська Вікторія Євгенівна - доктор медичних наук, професор, замісник директора з наукової роботи ДК «Інститут нефрології АМН України» клінічний імунологія медичний інфекційний

Підручник охоплює найважливіші розділи з фундаментальних основ клінічної імунології з урахуванням сучасних досягнень медичної науки і відповідає навчальній програмі циклу спеціалізації «Клінічна імунологія» та вибраним циклам тематичного удосконалення з цієї дисципліни. Особливу увагу в ньому відведено викладу сучасних знань з базових механізмів функціонування імунної системи людини, вікових її особливостей, взаємозв'язків запалення, гіперергії, психонейроендокринологічних імунних механізмів та актуальних напрямків клінічної імунології - онкоімунології, імунології репродукції та трансплантології. Грунтовно висвітлені шляхи формування імунопатології, яка спричинена дією інфекційних та ксенобіотичних факторів.

Підручник призначений для лікарів-слухачів клінічних імунологів та широкого кола лікарів інших спеціальностей - терапевтів, педіатрів, інфекціоністів, акушер-гінекологів, онкологів. Він також може бути корисним лікарям-інтернам різних спеціальностей та студентам медичних ВУЗів.

Рекомендовано Центральною методичною комісією ЛНМУ імені Данила Галицького, Протокол № 1 від 25.02.2010 р.

Рекомендовано до публікації Вченою Радою ЛНМУ імені Данила Галицького, Протокол № 4-ВР від 27.05.2010 р.

Чоп'як В.В., Потьомкіна Г.О., Гаврилюк А.М., 2010

Видавництво ЛНМУ ім. Данила Галицького

ЗМІСТ

Передмова

Перелік умовних скорочень

Лекція 1. Структура імунної системи. Природжений імунітет

Лекція2. Набутий мунітет

Лекція 3. Віковий імунітет

Лекція 4. Імунологічні основи запалення та гіперчутливості

Лекція 5. Взаємодія нервової, ендокринної та імунної систем

Лекція 6. Імуногенетика

Лекція 7. Екологічна імунологія

Лекція 8 .Протиінфекційний імунітет

Лекція 9. Онкоімунологія

Лекція 10.Трансплантаційниий імунітет

Лекція 11. Імунологія репродукції

Рекомендована література

ПЕРЕДМОВА

Коли з'явилася наука імунологія? У середньовіччі, коли лікар Едвард Дженнер запропонував оригінальний спосіб вакцинації проти віспи і врятував таким чином тисячі життів, чи на початку 20-го сторіччя, коли Ілля Мечніков відкрив феномен фагоцитозу, а лікар Пауль Ерліх виявив у сироватці крові гуморальні тільця? Власне, ХХ-те сторіччя можемо вважати основоположним у розвитку імунології та її клінічній реалізації, бо саме тоді відбулися відкриття вчених Карла Ландштайнера, Роберта Коха, Мекфарлейна Бернета, Джорджа Снелла, Сумусу Танегава, Джін Доссе, Нільса Джерне та багатьох інших. Необхідно нагадати, що найчастіше лауреатами Нобелівської премії в галузі медицини та біології ставали імунологи.

Завдяки тому, що у відкритті багатьох імунологічних механізмів приймали участь вчені мікробіологи, біохіміки, патофізіологи та патоморфологи, імунологію довгі роки відносили до фундаментальних дисциплін. Тільки після другої світової війни, коли лікар Пітер Медавар встановив, що відторгнення трансплантату - це імунозалежний процес, імунологію врешті-решт належно оцінили клініцисти і з цього часу почався її переможний марш у практичну медицину. Як галузь практичної медицини, клінічна імунологія була введена в клініки США та Європи в 70-і роки ХХ століття. В Україні тільки в 1991 році були затверджені такі клінічні спеціальності як дитячий імунолог, клінічний імунолог (імунотерапевт), лабораторний імунолог.

Сьогоднішній час є безперечно тріумфальним для клінічної імунології. Саме зараз у діагностиці та лікуванні багатьох хвороб пригодився інтегральний характер цієї дисципліни. Значний прогрес у лабораторній імунологічній діагностиці призвів до формування лікувально-діагностичних алгоритмів, використання яких полегшує встановлення діагнозу і скеровує практичного лікаря в потрібне терапевтичне русло. Високий розвиток рекомбінантних технологій дозволив розробити методи синтезу in vitro багатьох цитокінових препаратів, моноклональних антитіл, проводити генно-інженерні операції на дефектних імунокомпетентних клітинах. Внаслідок цього, практичні лікарі отримали нові імунотропні препарати для лікування важких ревматологічних, алергічних та онкологічних хвороб.

Безперечно, для практичних лікарів вивчення клінічної імунології є непростим з огляду на химерне переплетення багатьох механізмів із складною термінологією, наведеною в основному англійськими абревіа-турами. У своєму підручнику ми намагалися спростити це завдання, подавши в словнику тлумачні короткі переклади основних скорочень з короткими поясненнями.

Шановні колеги! Бажаємо Вам успіхів у роботі над вивченням наших лекцій і щиро віримо, що нові знання з питань клінічної імунології принесуть Вам користь у повсякденній роботі.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

AOA - антитіла проти тканини яйника та прозорої зони яйцеклітини

ASA - антиспермальні антитіла

BCR - В-клітинний рецептор

BAGE - пухлинний антиген

C - абріатура компоненту системи комплементу

CA -125 (19-9, 15-3) - пухлинні антигени

CAMEL - пухлинний антиген

3ґ5ґ-cAMP - 3ґ5ґ- циклічний аденозинмонофосфат

CCL 3 (MIP-1б) - хемокін, який впливає на мієлопоез, лімфопоез, диференціацію гранулоцитів та моноцитів

CCL 5 (RANTES) - хемокін, який притягує еозинофіли у вогнище запалення

CD - кластери диференціації імунокомпетентних клітин

CD 40 - поверхневий глікопротеїн, присутній на мембранах моноцитів, В-лімфоцитів, дендритних клітин та ендотеліоцитів, відповідає за активацію та диференціацію В-лімфоцитів

CD 52 - поверхневий глікопротеїн, присутній на лейкоцитах та еозинофілах, відповідає за активацію В-лімфоцитів

CD 59 (протектин) - блокує мембраноатакуючий комплекс системи комплементу

CGRP - пептид, генетично зв'язаний з продукцією кальцитоніну

CpG - неметильована послідовність нуклеотидів у ДНК (характерна для Toll-like рецепторів типу 9)

C1qR - рецептор до компоненту комплементу C1q

CR 3 - рецептор до компоненту комплементу C3

CRAF-1 - специфічний білок, який приймає участь у тримеризації цитоплазматичних ділянок CD 40

CTLA-4 - сигнальна молекула-антиген 4, асоційована із Т-цитотоксичними лімфоцитами

СXCL 4-PF 4 - хемокін, який кодується геном PF 4, продукт синтезу тромбоцитів

CXCL- 8 (кодується геном для IL-8) - хемокін, нейтрофільний хемоатрактант

CXCL- 9 (синонім MIG)- хемокін, хемоатрактант Т-лімфоцитиів та NК-клітин

CXCL- 10 (синонім IP-10) - хемокін, хемоатрактант Т-лімфоцитиів та NК-клітин

CXCL- 12 (MCP-5) - хемокін, хемоатрактант еозинофілів та тучних клітин

DAF (CD55) - фактор, який прискорює розпад С3- та С5-конвертаз (інгібітор комплементу)

DETOX - адґювант, який використовується у вакцинації пухлинними антигенами

DNA - дезоксирибонуклеїнова кислота

EGF - фактор росту епітелію

ESC - ембріональні стовбурові клітини

FA-1 - фертилізуючий антиген-1 (антиген, асоційований із заплідненням)

Fas (CD 95 або Apo-1) - інтегральний мембранний білок та рецептор до молекул надродини фактору некротизу пухлин

FasL (CD 178 або Apo-1L) - інтегральний мембранний білок, який індукує апоптоз

FcгR - рецептор до кристалічного фрагменту молекули імуноглобуліну

FGF - фактор росту фібробластів

G-CSF - гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор

GCP-2 - хемокін, гранулоцитраний хемоатрактант

H (антиген Hakata) -фактор активації системи комплементу за пектиновим шляхом

HLA -системи лейкоцитарних антигенів людини

HPV - 16 (18, 33, 52, 5,6) - типи папіломавірусу людини

HSP - білки теплового шоку

HTLV-1 - людський Т-лімфоцитотропний ретровірус

I (синонім інактиватор С3в/С4в) - протеаза плазми крові, яка розкладає вільні і звґязані конвертазами С3b та С4b

ICAM - 1,2 - молекули міжклітинної адгезії типу 1 та 2

IDO - діоксигеназа індоламіну

IFN - б,в,г - інтерферони б, в, г

IGF - інсуліноподібний фактор росту

IL- інтерлейкіни

IP-10 - білок, синтез якого індукується інтерфероном

KIR - імуноглобуліноподібний рецептор на кілерних клітинах

KIR2DL - інігбуючий кілерні клітини рецептор з двома імуноглобуліноподібними доменами та довгим цитоплазматичним фрагментом

KIR2DS - стимулюючий кілерні клітини рецептор з двома імуноглобуліноподібними доменами та коротким цитоплазматичним фрагментом

LTA - ліпоксин

LTC4 - лейкотрієн С4

LTD4 - лейкотрієн D4

LTE4 - лейкотрієн E4

LFA-1 - молекула інтегрину

LIF - фактор інгібіції лейкемії (за функцією подібний до IL-6)

LPS - ліпополісахарид стінки бактерії

LRR - позаклітинний домен в складі Toll-подібного рецептора, збагачений фрагментами лейцину

MАd CAM-1 - глікопротеїновий ліганд до селектинів, присутній на лейкоцитах та ендотеліоцитах

MAGE-A2 - пухлинний антиген

MCP-I (або хемокін CCL-2)- хемоатрактант для нейтрофілів, лімфоцитів, моноцитів та еозинофілів

MCP (CD 46) - мембранний білковий кофактор на сперматозоїдах

M-CSF - макрофагальний колонієстимулюючий фактор

MICA, MICB - некласичні молекули системи HLA I класу, які з'являються на епітеліоцитах після стресу різного генезу

MIF - фактор інгібіції міграції макрофагів

MIG (Mig) - монокін, продукцію якого індукує IFN - г

Muci - муцин

NBS-LRR - внутрішньоклітинні нуклеотидзвґязуючі фрагменти Toll-подібного рецептора, багаті на лейцин

NLR - рецептори NOD -подібні

NOD - нуклеотидзвґязуючі олігомеризаційні домени Toll-подібних рецепторів, які розпізнають чужорідні патерни (ділянки)

NK G2D - рецептори на NК клітинах, які одночасно володіють активуючими та пригнічуючими властивостями

NTBA - імуноглобуліноподібні рецептори на NК клітинах, властиві також іншим типам лімфоцитів

NY-ESO - пухлинний антиген

OncoVAX - протипухлинна вакцина

OSM - онкостатин М

P-53 - пухлинний антиген раку сечового міхура

PA CAP - гіпофізарний пептид, активуючий аденілатциклазу

PAF - тромбоцитактивуючий фактор

PAMP - патоген-асоційовані молекулярні патерни (ділянки) на Toll-подібних рецепторах

PCOS - синдром полікістозних яйників

PD-L1 - молекула-індуктор апоптозу

PG (D, E, F, G, H) - простагландини D, E, F, G, H

PGE2 - простагландин Е2

PH-20 - спермальний антиген на акросомальній частині сперматозоїда

PH-30 - фертилін (спермальний антиген)

PLGF - фактор агіогенезу, який синтезують маткові uNК -клітини (фактор росту плаценти)

PRR (PRR-TLR) - рецептори, які розпізніють молекулярні патерни (ділянки) з групи Toll-подібних рецепторів

POF - синдром передчасного згасання яйників

PSA - простатоспецифічний пухлинний антиген

RAGE - пухлинний антиген

RNA - рибонуклеїнова кислота

SAGA-1 (CD 52) - антиген, індукуючий аглютинацію сперматозоїдів

SCA - антитіла до стероїдпродукуючих клітин наднирників, яєчок, плаценти та яйників

SCC - пухлинний антиген плоскоклітинного раку легень та сечового міхура

SDF1 (або CXCL- 12) - хемокін, хемоатрактант еозинофілів та тучних клітин

sE-selectin - секреторна форма Е-селектину

sICAM-1 - секреторна форма адгезивних молекул міжклітинної взаємодії

SRS-A - повільно реагуюча субстанція анафілаксії

sVCAM-1 - секреторна форма адгезивних молекул взаємодії ендотеліоцитів з іншими клітинами в момент запалення

TCR - Т-клітинний рецептор

TIR - домени в складі Toll-подібних рецепторів

TGF -б,в - трансформуючі фактори росту б, в

TLR - Toll-подібні рецептори

TLX (CD 46) - трофобластично-лейкоцитарний кросреагуючий антиген

TRAIL - молекула з надродини факторів некрозу пухлин

TNF -б,в - фактори некрозу пухлин б,в

UNK - маткові натуральні кілерні клітини

VCAM - адгезивні молекули взаємодії ендотеліоцитів з іншими клітинами в момент запалення

VEGF -1 - фактор росту ендотелію судин

VLA - “дуже пізні” інтегрини з групи в2

YLR-12 - мембранний білок сперматозоїдів

ZP 1,2,3 - антигени прозорої зони яйцеклітини 1,2,3

Лекція 1. CТРУКТУРА ІМУННОЇ СИСТЕМИ. ПРИРОДЖЕНИЙ ІМУНІТЕТ

Головною функцією імунної системи (лат. immunitas - вільний від будь-чого) - зберегти “своє” та видалити “чуже”. Носії “чужого”, з якими імунна система зустрічається кожний день - це мікроорганізми, їх токсини, ендо- та екзоантигени, що несуть ознаки чужорідної генетичної інформації.

Окрім них, імунна система здатна видаляти з орґанізму злоякісні клітини та трансплантати чужих тканин. Для цього імунна система володіє складним набором постійно взаємодіючих неспецифічних та специфічних механізмів. Неспецифічні механізми відносяться до природжених, а специфічні набуваються в процесі “імунолоґічного навчання” протягом життя. Імунна система - це сукупність лімфоїдних органів, тканин та клітин, що забезпечують біохімічну, структурну та функціональну індивідуальність організму шляхом елімінації носіїв чужорідної генетичної інформації.

Органи імунної системи: центральні (тимус, кістковий мозок); периферичні (селезінка; лімфатичні вузли; скупчення лімфоїдної тканини - MALT, SALT, GALT, BALT, NALT і т.п.; клітини крові.

Кістковий мозок - центральний орґан кровотворення, в якому містяться стовбурові кровотворні клітини і відбувається проліферація та диференціація клітин мієлоїдного і лімфоїдного рядів кровотворення: утворюються еритроцити, тромбоцити, ґранулоцити, моноцити, В-лімфоцити, дендритні клітини, натуральні кілерні клітини (NK) та попередники Т-лімфоцитів. Лейкоцити, які покидають кістковий мозок, за винятком лімфоцитів, не проліферують, вони тільки активуються для виконаня своїх функцій. У кістковому мозку починається та закінчується проліферація, дозрівання та диференціація В-лімфоцитів. Значна кількість В-лімфоцитів після контакту з патогеном у периферичних органах імунної системи, пройшовши курс імуногенезу, повертається назад у кістковий мозок і синтезує специфічні імуноглобуліни - антитіла. Тому, кістковий мозок для цих лімфоцитів є одночасно і центральним і периферичним органом. У дорослому орґанізмі червоний кістковий мозок розміщений в епіфізах трубчастих кісток і в губчастій речовині плоских кісток; загальна маса - 3-3,5 кг (4,0-5,0% маси тіла). Закладається кістковий мозок на 3-му місяці внутрішньоутробного життя, на 4-му місяці з'являються лімфоїдні елементи, на 5-му місяці - диференційоване кровотворення.

Тимус (вилочкова залоза) - спеціалізований лімфоїдний орган, який складається з двох долей, які, в свою чергу, складаються з дольок, до складу яких входять кірковий/кортикальний шар і мозковий/медулярний шар. У зовнішньому кірковому шарі розміщені незрілі Т-лімфоцити - тимоцити, на яких, в міру їх міграції в центральний мозковий шар, з'являються специфічні антигенні структури (рецептори). Більш зрілі Т-лімфоцити мають назву - наївні (naive) Т-лімфоцити - це неімунні Т-лімфоцити, які мігрують в периферичні органи імунної системи, де починають працювати з патогенами, формуючи клони імунних/ефекторних лімфоцитів - армовані Т-лімфоцити (armed - озброєні). Тимоцити кіркового шару вилочкової залози володіють високим мітотичним темпом; клітинний цикл триває тільки 3-6 год. Окрім тимоцитів, у тимусі виявляються епітеліальні та дендритні клітини, макрофаги. Епітеліальні клітини - це великі клітини з відростами, які називають клітинами-няньками, клітинами-годувальницями. Епітеліальні клітини тимусу синтезують гормони: б-тимозин, в-тимозин, тимопоетин, тимулін, тимічний гуморальний фактор, завдяки яким відбувається проліферація, дозрівання та диференціація Т-лімфоцитів. Аналогічно до гематоенцефалічного бар'єру в тимусі існує бар'єр між циркулюючою кров'ю і кірковим шаром, який забезпечує формування тимоцитів без участі антигенів. Тимус закладається на 1-му місяці внутрішньоутробного розвитку, значно раніше, ніж кістковий мозок. З віком, починаючи з 10 років, маса тимусу та його функціональна активність зменшуються - фізіологічна інволюція тимусу. Однак, цей орган функціонує до кінця життя людини. Зворотня інволюція тимусу - зменшення маси та зниження його активності під впливом шкідливих факторів довкілля (іонізуючої радіації, ксенобіотиків), стресу, важких інфекційний та соматичних хвороб, тимоми тощо. Зворотна інволюція тимусу наступає в любому віці й найбільш небезпечно, коли цей процес формується в ранньому дитячому віці.

У тимусі і кістковому мозку відбувається клональна селекція лімфоцитів (Т-лімфоцитів - у тимусі, В-лімфоцитів - у кістковому мозку). У результаті цього процесу відбувається знищення автореактивних лімфоцитів шляхом апоптозу. Всього знищується близько 90-95% всіх лімфоцитів, які утворилися в центральних органах імунної системи.

Відомі два способи смерті клітини: некроз та апоптоз. Некроз - це смерть клітини під впливом різних чинників (механічних, хімічних, термічних, інфекційних тощо). Основні відмінності апоптозу та некрозу вказані в таблиці 1.

Таблиця 1

Порівняльна характеристика апоптозу та некрозу

Показник	Апоптоз	Некроз
Біологічне значення	+++	-
Зміни клітинної мембрани	Збереження цілісності, втрата мікроворсинок, утворення везикул	Порушення цілісності
Зміни ядерного апарату	Конденсація хроматину, пікноз, фрагментація	Набухання
Зміни в цитоплазмі	Конденсація цитоплазми, деградація білків цитоскелету	Аутоліз
Причина смерті клітини	Деградація ДНК, порушення енергетики клітини	Порушення цілісності мембрани
Швидкість розвитку	Від 10 сек. до 12 годин	впродовж 1 години
Енергозалежність	+	-
Зворотність процесу	+	-
Запальна відповідь	-	+

Лімфатичні вузли - структурна одиниця - лімфоїдний фолікул, який складається з кіркового і мозкового шару. Т-лімфоцити розміщені в паракортикальній зоні, В-лімфоцити - в мозковому шарі лімфоїдного фолікула. У кірковому шарі знаходяться центри розмноження. Лімфатичні вузли через свої лімфатичні судини здійснюють очищення лімфи і відповідають значною мірою за формування набутого імунітету за гуморальним типом.

Селезінка - складається з білої і червоної пульпи; структурна одиниця - селезінкова долька; біла пульпа (мальпігієві тільця), розміщена за ходом артеріол; анатомічна будова - аналогічна лімфатичному вузлу. Між червоною і білою пульпою розміщені регіони, які заселені Т- і В-лімфоцитами, що мігрували з кісткового мозку та тимусу. У селезінці відсутні лімфатичні судини, циркуляція імунокомпетентних клітин здійснюється через трабекули та ретикулярну тканину синусів. Селезінка відповідальна за очищення крові, знищення старих, деформованих еритроцитів і тромбоцитів (гемокатерез) та формування набутого, значною мірою гуморального імунітету. У цьому непарному органі синтезуються тафтсин, який за своєю структурою нагадує Fc-фрагмент імуноглобуліну і відноситься до опсонінів та спленін - речовина, яка сприяє лімфопоезу, посилює імунний захист, зменшує прояви запального процесу.

Лімфоїдна система, асоційована із слизовими оболонками - це капсульовані лімфоїдні утвори (мигдалики, аденоїди, апендикулярний відросток, пейєрові бляшки тощо) та некапсульована лімфоїдна тканина (MALT - мукозо-асоційована лімфоїдна тканина). До складу некапсульованої міжепітеліальної лімфоїдної тканини входять лімфоцити, макрофаги та плазмоцити, які синтезують IgA та IgE. У слизовій оболонці формуються секреторні форми цих імуноглобулінів. У склад MALT входять: SALT - лімфоїдна тканина, асоційована із шкірою; GALT - лімфоїдна тканина, асоційована з ШКК; BALT- лімфоїдна тканина, асоційована з бронхами; NALT - лімфоїдна тканина, асоційована з носом тощо.

Основні фактори неспецифічного (природженого) імунітету

1. Механічні бар'єри та фізіологічні фактори (неушкоджена шкіра та слизові; секрети, котрі вкривають епітеліальні тканини; війчатий епітелій, волосяний покрив, рідкі середовища організму (слина, сльози, сеча, харкотиння)

2. Фізіологічні функції (чхання, кашель, блювота, пронос, гарячка, концентрація кисню, ендокринний та нейрогенний статус);

3. Хімічні та біохімічні реакції (продукти життєдіяльності сальних залоз - жирні кислоти, які володіють бактерицидними властивостями, антибактерицидні ферменти, оксидантні та антиоксидантні системи, кисле pH секретів та рідких середовищ організму.

4. Клітинна ланка природженого імунітету (мононуклеарні фагоцити: моноцити, тканинні макрофаги; гранулоцити (нейтрофіли, еозинофіли, базофіли периферичної крові та тканинні); кілерні клітини (природні/ натуральні кілери, просто кілерні клітини - К-клітини та лімфокін-активовані кілерні клітини - ЛАК); - і -Т-лімфоцити.

5. Гуморальна ланка природженого імунітету: природні антитіла, гемаглютиніни, гемолізини, лізини, захистні ферменти, білки гострої фази запалення, компоненти система комплементу.

6. Цитокіни (інтерлейкіни, інтерферони, фактори росту, хемокіни, цитотоксини).

7. Система адгезивний молекул.

8. Система шаперонів.

9. Система Toll- like рецепторів.

Фагоцитарна система

Фагоцитарна система - це система, яка забезпечує першу лінію захисту природженого клітинного імунітету і здатна здійснювати основну захистну функцію організму - фагоцитоз. До системи фагоцитів відносяться моноцити/макрофаги та гранулоцити (мікрофаги) - нейтрофіли, еозинофіли, базофіли.

Моноцити походять від стовбурової клітини мієлопоезу кісткового мозку; поступають у кров, де циркулюють 2-5 дні, після чого вони мігрують через стінку судин у тканини, фіксуються там і стають макрофагами. У тканинах вони працюють від 20 днів до 7-ми місяців. У залежності від локалізації тканинні макрофаги мають різну назву: плевральні, перитонеальні; купферівські клітини печінки; альвеолярні; тимічні; кістково-мозкові; гліальні макрофаги мозку; дендритні клітини лімфатичних вузлів і шкіри; клітини Лангерганса шкіри і слизових оболонок тощо.

Основні рецептори і маркери моноцитів/макрофагів:

1) Рецептори до Fc-фрагменту IgG: FcгRI (CD64), FcгRII (CD32), Fcг RIII (CD16), FcгRIV (CD16b) - забезпечують адсорбцію антитіл до мембрани макрофагів.

2) Рецептори до компонентів комплементу (С1q, С3а, С3b, C5a, фактори B та D, пропердин).

3) Адгезивні білки ( інтегрини; хемокіни; мембранні лектини - специфічні для залишків цукрів (маннози, фруктози тощо); рецептор до бактерійних ліпополісахаридів (CD14); рецептори до мікробних антигенів TLRs (Toll-like receptors).

4) Рецептори до цитокінів та інших біологічно-активних речовин (ІL-1, ІL-2 - CD25, ІL-6, ІL-10, ІL-12, ІL-15, ІL-18, TNF, IFN-б та в), рецептори для трансферину - CD71, гормонів і медіаторів.

5) Продукти генів HLA І і ІІ класів

Fc-рецептори, які активно експресуються на моноцитах/макрофагах, відіграють особливо важливу роль у запуску фагоцитозу екзоантигенів, імунних комплексів та автоантитіл (таблиця 2).

Таблиця 2

Рецептори для фрагменту Fc-антитіл на імунокомпетентних клітинах

Тип рецептора	CD	Звґязування Ig G	Експресія
FcгRI	CD64	Мономер	На моноцитах, макрофагах, нейтрофілах та еозинофілах - в активованому стані
Fc гRII	CD32	В комплексах	На моноцитах, макрофагах, нейтрофілах, еозинофілах, тромбоцитах, В-лімфоцитах
Fcг RIII	CD16	В комплексах	На макрофагах, нейтрофілах, NK-клітинах, еозинофілах, мастоцитах, Т-гд лімфоцитах
FcгRIV	CD16b	Мономер	На нейтрофілах

Основні функції моноцитів/макрофагів наступні:

· кілерна (здатність до фагоцитозу);

· антигенпрезентуюча;

· регуляторна (синтез цитокінів);

· репаративна (посилення синтезу колагену через систему фіброгенезу, прискорення росту кровоносних судин);

· реологічна (синтез факторів згортання крові, компонентів системи комплементу, фібронектину тощо).

Фагоцитоз - процес поглинання, руйнування та виведення з організму чужорідного матеріалу. Основні клітини, які здійснюють фагоцитоз - це моноцити/макрофаги та гранулоцити. Фагоцитоз може бути завершеним та незавершеним. Етапи завершеного фагоцитозу: 1) активація фагоциту; 2) хемотаксис; 3) адгезія; 4) поглинання; 5) перетравлення (процесінг). При незавершеному фагоцитозі відсутній процесінг.

Лізосомальні ферменти моноцитів/макрофагів та гранулоцитів можуть руйнувати патоген двома шляхами:

1) кисневонезалежним - за допомогою таких ферментів, як протеїнази, гідролази, катіонні білки, лізоцим, лактоферин тощо;

2) кисневозалежним - за участю мієлопероксидази з утворенням синглетного кисню, пероксиду водню, гідроксильних радикалів, атомарного хлору.

Кисневонезалежний шлях руйнування патогену є більш вивченим, а ферменти, які його забезпечують - більш відомі; кисневозалежний шлях потребує більш детального вивчення та осмислення. Так, реактивні форми кисню працюють у фаголізосомі - це редокс-системи; вони є токсичними не тільки для бактерій, але й для грибів, паразитів, а також пухлинних клітин. До найактивніших речовин належать гідроксильні групи та синглетний кисень. Пероксид водню є менш реактивний та швидко інактивується. Загалом реактивні форми кисню можуть частково виділятися із фаголізосоми і ставати потенційно токсичними як для самої клітини, так і для оточуючих клітин. Тому, ці сполуки швидко дезактивуються такими антиоксидантними ферментами, як супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіон та тиреодоксини.

Мієлопероксидаза міститься в азурофільних гранулах нейтрофілів та моноцитів, однак її мало в макрофагах. Тому, кисневозалежні бактеріовбивчі механізми макрофагів, в основному, залежать швидше від реактивних форм кисню, а не від окислених галогенів. Еозинофіли замість мієлопероксидази мають пероксидазу, яка, використовуючи іони брому, утворює кислоту HOBr (вона реагує з перекисом водню, що призводить до утворення синглетного кисню, який не синтезують нейтрофіли).

До ефективних індукторів утворення реактивних форм кисню в макрофагах відносяться IFN-г та IL-4. IFN-г індукує в макрофагах синтез TNF, IL-1, оксиду азоту (NO). NO - важливий медіатор, який, крім участі у знищенні мікроорганізмів, багатоклітинних паразитів та пухлинних клітин, виконує значну роль у багатьох інших біологічних процесах - зменшує тонус судинної стінки, зменшує агрегацію тромбоцитів, регулює функцію нейронів. NO утворюється внаслідок реакції за участю NO-синтетази, L-аргініну, кисню, НАДФ та тетрагідробіоптерину.

Хоча фагоцитозу можуть підлягати молекули та клітини різного походження, найбільше значення для захисту організму має фагоцитоз мікроорганізмів. Початком фагоцитозу є розпізнавання і звґязування фагоцитами обґєкту поглинання та оточення його своїми цитоплазматичними псевдоніжками. Завдячуючи відповідним рецепторам на фагоцитах, відбувається розпізнавання та безпосередньо визначається структура стінки збудника або розпізнаються певні імунні фактори, які вкривають чужорідну клітину, посилюючи фагоцитоз. Такий процес посилення фагоцитозу називають опсонізацією, а фактори, які посилюють фагоцитоз - опсонінами. Найважливішими опсонінами для моноцитів/макрофагів є антитіла, активований С3b компонент комплементу, фібронектин, лейкотрієни, тафтсин, маннозозв'язуючий білок, для яких ці клітини мають на своїй поверхні відповідні рецептори. Тому, індукований ними фагоцитоз називається імунофагоцитозом.

Нейтрофіли - складають одну з найбільших популяцій циркулюючих лейкоцитів. Це професійні фагоцити, які походять від клітини попередниці мієлопоезу (як і моноцити), проходять стадії дозрівання і диференціації: мієлобласт - промієлоцит - мієлоцит - метамієлоцит (юний) - паличкоядерний - сегментоядерний нейтрофіл. На стадії паличкоядерного нейтрофілу ці клітини починають мігрувати з кісткового мозку в кров, де циркулюють 6-12 годин, після чого осідають у периферичних органах і тканинах. Загальна тривалість життя нейтрофілів не перевищує 3-4 днів, після чого вони гинуть через апоптоз.

Гранулоцити синтезують білки, здатні знищувати мікроорганізми. Більшість цих білків зконцентровані в особливих гранулах. Вже в промієлоцитах виявляються гранули, які нагадують лізосоми і називаються азурофільними або первинними (містять лізоцим, мієлопероксидазу, галогени, катіонні білки, кислі гідролази, фосфатази, нейтральні протеїнази). У метамієлоцитах формуються специфічні гранули або вторинні (містять лізоцим, лактоферин, лужну фосфатазу, дефензини, нейтральні протеїнази). У дозрілих нейтрофілах формуються вже третьорядні гранули, які містять багато желатинази. Через кілька секунд після поглинання антигену та утворення фагосоми гранули/лізосоми зливаються з фагосомою. Завдяки невеликому обґєму фагосоми концентрація білків, виділених із гранул лізосоми, може бути дуже високою. Цей механізм сприяє знищенню гранулоцитами мікроорганізмів, в процесі фагоцитозу яких не синтезуються реактивні форми кисню. Найактивнішими щодо знищення мікроорганізмів є: BPI - бактеріовбивчий фактор, який посилює проникливість клітинних стінок бактерій; катепсин G - вбиває безпосередньо або опосередковано, посилюючи дію лізоциму та еластази; дефензини (катіонні білки) - діють антибактерійно, індукують хемотаксис, регулюють активність комплементу, гальмують синтез глюкокортикостероїдів, посилюють проліферацію лімфоцитів, нейтралізують бактерійні токсини, гальмують фібриноліз, сприяють дегрануляції мастоцитів, мають антибластомні властивості.

Активація гранулоцитів сприяє синтезу понад 100 різних факторів, а саме:

· IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18;

· хемокіни: CCL3 (MIP-1б), CCL4 (MIP-1в), CCL5 (RANTES), CXCL1 (GRO-б), CXCL8 (IL-8), CXCL-10 (IP10);

· інтерферони (IFN) б та в;

· TNF, TRAIL;

· фактори росту PDGF, FGF, G-CSF, GM-CSF, M-CSF; інсуліноподібні фактори росту;

· онкостатин М, еритропоетин, LIF, TGF-б та TGF-в;

· ферменти: колагеназа, аргіназа, активатор плазміногену, ліпази, фосфатази, нуклеази, глікозидази, цитолітичні протеази;

· інгібітори ферментів: інгібітори плазміну, б2-макроглобулін;

· компоненти комплементу C1, C2, C3, C4, C5, фактори B та D, пропердин;

· реактивні форми кисню;

· трансферин та транскобаламін;

· інші: оксид азоту, неоптерин, фібронектин, фактор активації тромбоцитів, ендотеліни, PGE2, лейкотрієни.

Основні рецептори і маркери нейтрофілів:

· рецептори до Fc-фрагменту IgG: FcгRII (CD32), Fcг RIII (CD16),- забезпечують адсорбцію антитіл до мембрани нейтрофілів;

· рецептори до компонентів комплементу (CR1, CR3, CR4, CR3a, CR5a);

· рецептори до хемокінів; бактерійних ліпополісахаридів (CD14);

в-інтегрину, лейкотрієну В4 тощо;

· продукти генів HLA І класу.

Основні функції нейтрофілів:

1. Фагоцитарна функція (внутрішньоклітинний кілінг) - неспецифічно розпізнають і фагоцитують чужорідні об'єкти (аналогічно макрофагам).

2. Позаклітинний цитоліз - здійснюється в результаті секреції продуктів «респіраторного вибуху», а також у результаті дегрануляції з своїх гранул токсичних речових.

3. Регуляторна функція - синтез хемоатрактантів, цитокінів, інших медіаторів.

4. Ініціація запальної реакції - нейтрофіли першими мігрують у місце знаходження патогену і, синтезуючи цитокіни, притягують у це місце інші імунокомпетентні клітини.

5. Ініціація проліферації лімфоцитів - нейтрофіли синтезують міогени, які сприяють бласттрансформації лімфоцитів (в основному В-лімфоцитів).

6. Участь в процесах згортання крові - азурофільні гранули містять муколептоїди, які агрегують комплекси фібрин-мономер у згустки фібрину та речовини, які за своєю дією подібні до тромбопластину та деяких факторів системи згортання крові (фактори VIII, IX, XII).

Нейтрофіли відіграють важливу роль у розвитку бактерицидних і цитолітичних реакцій, в розвитку запалення і фібриногенезі. Ці клітини першими вступають у контакт з патогеном, досить мобільні й швидко діють. На відміну від макрофагів, зрілі нейтрофіли не синтезують нових ферментів, не відновлюють запаси енергії. У своїй діяльності нейтрофіли нагадують смертників-камікадзе. Опсонінами для нейтрофілів служать: антитіла, циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), компоненти комплементу, лектини.

Базофіли - походять з клітини-попередниці мієлопоезу; їх базофільні гранули містять гепарин, гістамін, серотонін, хондроітинсульфати, протеїнази, дегідрогенази, РНКазу, пероксидазу тощо. Базофіли синтезують простагландини, лейкотрієни, тромбоксани. Базофіли, які працюють у тканинах, називаються тучними клітинами (синоніми - лаброцити, мастоцити, опасисті клітини) і сконцентровані в слизових оболонках, бронхах, легенях, шкірі. На відміну від базофілів, тучні клітини - довгоживучі (термін життя становить місяці - роки), здатні до поділу, їх гранули містять велику кількість трипсиноподібних протеаз. Розрізняють дві субпопуляції тучних клітин: 1) тучні клітини сполучної тканини, для яких кофактором росту служить ІЛ-3; їх гранули містять більше гепарину; 2) тучні клітини слизових оболонок, для яких кофактором росту служать ІЛ-3 і ІЛ-4; їх гранули містять більше хондроїтинсульфатів; проліферація цих клітин залежить від Т-лімфоцитів.

Основні рецептори і маркери нейтрофілів:

· рецептори до Fc-фрагменту IgE: FcеRI і FcеRIІ, Fcг-рецептори;

· рецептори до компонентів комплементу (C3, C5);

· рецептори до допоміжних молекул В7-2 (CD86) - на цій основі можна припустити, що тучні клітини приймають участь у антигенпрезентації;

· продукти генів HLA І і ІІ класів (тучні клітини).

Основні функції базофілів/тучних клтіин:

1. Позаклітинний цитоліз - здійснюється в результаті дегрануляції біологічно активних речовин алергії після приєднання алергену до IgЕ, фіксованому на мембрані тучних клітин через рецептор FcеRI. Іншим ініціатором такої реакції є приєднання імунних комплексів до рецепторів FcеRI і FcеRIІ. Дегрануляція може бути викликана підвищеним рівнем 3,5 - циклічного аденозинмонофосфату (сАМР), а також зв'язуванням рецепторів з компонентами комплементу. Тучні клітини при цьому не гинуть, а їх гранули відновлюються. Протеази, які виділяють тучні клітини, виявляють літичну дію на збудників інфекції.

2. Регуляторна функція - синтез цитокінів: ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-12, ІЛ-13, GM-CSF i TNF-б та інших медіаторів, які сприяють розширенню судин та підвищеню міграції нейтрофілів і моноцитів у тканини.

3. Участь в процесах згортання крові - активізують фібриноліз, запускають калікреїн-кінінову систему, активізують тромбоцити та сприяють їх агрегації.

Еозинофіли - походять з клітини-попередниці мієлопоезу; в їх рості та диференціації активну участь приймає ІЛ-5; у крові циркулюють 30 хв. - 10 год., у тканинах - до 12 днів; містять великі та малі еозинофільні гранули; основними компонентами великих гранул є токсичний протеїн (головний основний білок), еозинофільний катіонний протеїн; основними компонентами малих гранул є - арилсульфатаза В, гістаміназа, фосфоліпаза D, які володіють протиалергічною дією, нейтралізуючи гепарин, гістамін, серотонін. Ці клітини володіють антипаразитарними та антигельмінтними властивостями.

Основні рецептори і маркери еозинофілів:

· рецептори до Fc-фрагменту IgG FcгRII (CD32), IgE і FcеRIІ (CD23);

· рецептори до компонентів комплементу (С3а, С3в, C5a);

· маркери диференціації еозинофілів CD35, CD9, CD49;

· продукти генів HLA І класу

Основні функції еозинофілів:

1. Фагоцитарна функція - завдяки фактору еозинофілів - хемотаксису, який синтезується Т-лімфоцитами, тучними клітинами і базофілами, еозинофіли швидко мігрують у місце проникнення паразитів, прикріплюються до них і, виділяючи катіонні білки, руйнують їхню щільну зовнішню оболонку. Це й стає причиною еозинофілії при цих інфекціях.

2. Позаклітинний цитоліз - комплексний вплив на патоген продуктів «респіраторного вибуху» та токсичних речових гранул.

3. Регуляторна функція - синтез антиалергічних ферментів сприяє пригніченню запального процесу, регулюючи його судинно-інфільтративну фазу.

Тромбоцити - окрім функції згортання крові, приймають участь в імунних процесах, розвитку запальної реакції, підвищуючи проникливість капілярів та активуючи компоненти комплементу.

Еритроцити - забезпечують фагоцитарні клітини киснем для нормальної роботи редокс-системи, транспортують імунні комплекси до органів, які їх елімінують.

Другою після фагоцитозу функцією фагоцитів є антигенпрезентуюча функція, яку здійснюють антигенпрезентуючі клітини - різновид фагоцитів макрофагального ряду.

Антигенпрезентуючі клітини

Антигенпрезентація - здатність до презентації - передачі інформації про структуру антигену Т-лімфоцитам. До антигенпрезентуючих клітин відносяться: моноцити/макрофаги, В-лімфоцити, дендритні клітини, ймовірно - тучні клітини; іноді ця функція під впливом TNF-б, INF-г стає притаманною кератиноцитам, тиреоцитам і ендотеліоцитам. Це клітини, які здатні: 1) експресувати на своїй поверхні молекули HLA ІІ класу; 2) забезпечувати індукцію стимулюючого сигналу.

Дендритні клітини (ДК) - клітини неспецифічного природженого імунітету, які відносяться до професійних антигенпрезунтуючих клітин: мають довгий термін життя, присутні в крові і в тканинах, володіють високою антигенперероблюючою здатністю, довготривало зберігають інформацію про антиген, презентують антиген Т-лімфоцитам. До ДК відносяться внутрішньоепітеліальні макрофаги шкіри (клітини Лангерганса), інтердигітальні клітини лімфатичних вузлів, тимусу, лімфоїдних фолікулів/вузликів слизової оболонки. ДК походить з гемопоетичної поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку, яка під впливом цитокінів диференціюється, проходячи стадію незрілої і зрілої ДК.

Незріла ДК здатна до поглинання і перетравлення (процесінгу) антигену. У процесі її дозрівання ці властивості втрачаються, однак з'являється здатність презентувати антиген для його розпізнавання наївними CD4⁺- і CD8⁺-лімфоцитами. Захоплення антигену проходить за допомогою фагоцитозу, макропіноцитозу або ендоцитозу, опосередкованого Toll-подібними рецепторами на поверхні ДК. Важливим етапом дозрівання цих клітин є зв'язування ліганду CD40 (CD40L) на активованих Т-хелперах з молекулою CD40, яка експресована на поверхні незрілої ДК. Дозріванню ДК сприяють також: прозапальні цитокіни (TNF, IL-1), ліпополісахарид бактерійної клітини, циркулюючі імунні комплекси. Дозріла ДК мігрує з тканини в периферичні лімфоїдні органи, в яких відбувається презентація антигену наївним CD4⁺- і CD8⁺-лімфоцитам, у результаті чого проходить їх диференціація в Т-хелпери або Т-цитотоксичні лімфоцити. Цей процес є важливим моментом у розвитку протиінфекційного і протипухлинного імунітету.

Зріла ДК презентує антиген у комплексі з молекулами HLA І класу - для ендогенних антигенів і ІІ класу - для екзогенних антигенів. Піcля розпізнавання чужорідного антигену Т-хелпери стимулюють диференціацію В-лімфоцитів у плазматичні клітини, які продукують антитіла, а CD8⁺-лімфоцити - в Т-цитотоксичні лімфоцити (Т-ЦТЛ), які володіють кілерною активністю щодо вірус-інфікованих і пухлинних клітин. IL-12 та IFN-б, які синтезуються ДК, активують натуральні кілери (NК). У свою чергу, ДК отримують зворотній сигнал від Т-хелперів (CD40L зв'язується з CD40 на ДК) і В-лімфоцитів (імунні комплекси фіксуються на рецепторі для Fc-фрагменту імуноглобуліну), який стимулює дозрівання ДК.

ДК відіграють роль не тільки в ініціації, а й у регуляції Т-клітинного імунітету; наприклад, регулюють співвідношення між Th1 і Th2; підтримують стан толерантності імунної системи до автоантигенів тощо.

ДК - це гетерогенна, невелика популяція лейкоцитів (до 0,6% числа циркулюючих лейкоцитів периферійної крові). Дендритні клітини поділяються на мієлоїдні і лімфоїдні ДК.

Мієлоїдна ДК сприяє, в основному, дозріванню Th1 під впливом IL-12 у відповідь на стимуляцію ліпополісахаридом (або CD40L) і IFN-г, який виділяють NК, а також індукує дозрівання Th2 за допомогою IL-12, який синтезують ДК у відповідь на IL-10 і простагландин Е2. Мієлоїдні ДК локалізовані в місцях попадання антигену в організм - шкіра і слизові оболонки. Найяскравішим представником цього типу ДК є клітини Лангерганса в епідермісі.

Лімфоїдна ДК морфологічно нагадує плазматичну клітину; інтенсивно експресує CD123 (б-ланцюг IL-3), хемокіновий рецептор CXCR3 і молекули HLA ІІ класу; індукує імунну відповідь за участю Th2. Дослідження останніх років показали, що ДК у відповідь на вірусну інфекцію продукує велику кількість IFN-б, який сприяє дозріванню Th1. Окрім цього, лімфоїдні ДК можуть індукувати дозрівання CD8⁺-лімфоцити, які продукують IL-10. Лімфоїдні ДК містяться в Т-залежних зонах лімфоїдних клітин і здійснюють спеціалізоване розпізнавання автоантигенів і вірусів.

Таким чином, дендритні клітини відіграють центральну регуляторну роль в імунній відповіді, функціонально об'єднуючи механізми природженого і набутого імунітету.

Кілерні клітини (природні кілери - NК, просто кілерні клітини - К-клітини, лімфокінактивовані кілерні клітини - LАК-клітини)

Клітини NК (натуральні кілери) - це лімфоцити, які здатні спонтанно (без попередньої імунізації) знищувати клітини-мішені (пухлинні клітини, вірусінфіковані клітини, клітини алогенного трансплантату тощо). NК клітини мають морфологічну будову великих гранулярних лімфоцитів - ВГЛ (large granular lymphocytes - LGL), з фенотипом - CD3^-CD16⁺CD56⁺ і є філогенетично молодшими, ніж Т- і В-лімфоцити.

Розрізняють наступні дві великі субпопуляції NК клітин: клітини з невеликою експресією CD56 і великою експресією CD16 - це NК1 (субпопуляція CD56dimCD16⁺) та клітини з великою експресією CD56, які не мають на своїй поверхні молекул CD16 - це NК2 (субпопуляція CD56highCD16^-). Серед клітин NК, які виявляються в периферичній крові, 90% становлять CD56dimCD16⁺. Дві субпопуляції NК клітин відрізняються не тільки фенотипічними характеристиками, а й функціями. Клітини NК2 - CD56highCD16^- синтезують у великій кількості цитокіни GM-CSF, TNF, IL-5, IL-13 та володіють незначно вираженими цитотоксичними властивостями. Клітини NК1 CD56dimCD16⁺ після активації (наприклад, під впливом IL-12) синтезують великі кількості IFN-г і мають виражену здатність до знищення клітин-мішеней (це повґязано з експресією перфорину та гранзиму В в цитолітичних гранулах).

NК можуть реалізувати цитотоксичний ефект безпосередньо (без сторонньої допомоги - самостійно) або опосередковано за участю антитіл. Цитотоксичний ефект NК клітин у безпосередньому механізмі регулюється двома типами протилежних сигналів: активуючих та гальмуючих. Їх передають відповідні рецептори на поверхні цих клітин. За посередництвом активуючих рецепторів запускаються цитолітичні механізми, які призводять до смерті клітини-мішені. Активація гальмуючих рецепторів призводить до блокування цитотоксичної реакції. У залежності від того, які сигнали переважають, клітина-мішень або знищується й елімінується, або зберігається. Переважно домінують сигнали, які передають гальмуючі рецептори. Лігандами для рецепторів NК можуть бути молекули HLA I класу - класичні (Ia) і некласичні (Ib). Найкраще вивчені дві групи рецепторів NК: рецептори з надродини Ig-подібних та лектинові рецептори з групи CD94/NKG2. У рамках кожної групи є гальмуючі та активуючі форми. Рецептори з надродини Ig-подібних - це рецептори типу KIR: KIR2D (p58) та KIR3D (p70). Рецептори KIR2D та KIR3D бувають кількох варіантів і містять довгий цитоплазматичний фрагмент (KIR2DL та KIR3DL), що відповідає за передачу гальмуючого сигналу. Рецептори KIR2DL розпізнають молекули HLA-C та HLA-G, а рецептори KIR3DL - молекули HLA-Bw4 та HLA-A3.

Цитотоксичні властивості NК повґязані з наявністю в цих клітинах азурофільних гранул, які містять перфорин, серинові протеази (гранзими), гранулізин та білок TIA-1. Клітина NК зґєднується із клітиною-мішенню, утворюється імунологічний літичний синапс, в якому через адгезивні молекули NК контактують з клітинами-мішенями. При цьому, вивільнюється вміст цитолітичних гранул та наступає смерть клітини-мішені - це процес називають “смертельним ударом”. Після цього NК вирушає на пошуки іншої жертви. Одна NК клітина може знищити до 10-12 патогенів. Клітини NК використовують й інші механізми. Подібно до Т-цитотоксичних лімфоцитів, на NК клітинах ідентифіковані молекули FasL та TRAIL, за участю яких ці клітини можуть індукувати апоптоз у пухлинних клітинах. Для знищення клітин-мішеней NК клітини можуть також використовувати оксид азоту. До факторів, які модулюють активність NК, належать: IL-2 - стимулює проліферацію NК та посилює їх цитотоксичну активність; IL-15 - активізує розвиток клітин NК в кістковому мозку та підтримує їх міграцію до тканин та органів; інтерферони (IFN-б та IFN-в). До факторів, гальмуючих активність NК клітин, належать: трансформуючий фактор росту бета (TGF-в) та простагландин Е2 (PGE2).

Просто кілерні клітини - К-клітини - це клітини, яким для реалізації їх цитотоксичних властивостей необхідна допомога специфічними антитілами класу IgG. Процес цитотоксичності проходить без участі компонентів комплементу. Цей механізм називається антитіло-залежною клітинно-опосередкованою цитотоксичністю. Термін К-клітини насамперед вживається щодо клітин NК та Т-лімфоцитів із фенотипом CD3⁺CD16⁺, його можуть реалізовувати також моноцити, макрофаги, нейтрофіли, NК клітини, еозинофіли і навіть тромбоцити. К-клітини приймають активну участь у формуванні автоімунних процесів, знищуючи власні клітини.

ЛАК-клітини (LАК лімфокінактивовані кілерні клітини) - звичайні лімфоцити, які набувають кілерних властивостей під впливом ІЛ-2.

- і -Т-лімфоцити

Гамма (-) і дельта (-) Т-лімфоцити займають проміжне положення між факторами природженого і набутого імунітету і відіграють центральну роль у запуску захисних реакцій слизових оболонок. Ці клітини еволюційно більш давні, мають тимічне і позатимічне походження; реагують на автоантигени і/або бактеріальні компоненти з низькою афінністю без HLA-рестрикції і попередньої сенсибілізації; продукують IL-10, TGF-в; експресують рецептори до прогестерону, який контролює продукцію факторів-супресорів активності NК та індукують експресію Т-клітинного антигенрозпізнаючого рецептора (ТКР) . Відомо, що Т-лімфоцити периферичної крові, які складаються з двох основних субпопуляццій (Т-хелперів і Т-цитотоксичних) мають антиґенрозпізнавальний рецептор, який представлений - і -ланцюгами. За допомогою цього рецептора Т-лімфоцити в асоціації з молекулами HLA І і II класів розпізнають чужорідний антиґен. Існує інша група Т-лімфоцитів, антиґенрозпізнаючий рецептор яких складається з - і -ланцюгів. Це міжепітеліальні Т-лімфоцити. які знаходяться в епітеліальній тканині. У периферичній крові гама- і дельта-Т-лімфоцитів виявляється до 10,0%. У спокою ці лімфоцити не експресують маркерів CD4 і CD8, однак після антиґенної стимуляції вони перетворюються в Т-хелпери і Т-цитотоксичні лімфоцити і, відповідно, починають синтезувати цитокіни, такі як, наприклад, як INF- і TNF-. Окрім цього, для розпізнавання антиґену - і -Т-лімфоцитам не потрібні молекули HLA; антиґенна презентація для них відбувається при участі білків теплового шоку (HSP). - і -Т-лімфоцити відносяться до першої лінії захисту слизових оболонок, здатні розпізнавати і руйнувати патоґен, в т.ч. внутрішньоклітинний, власні епітеліальні клітини, стресовий рівень яких досягнув критичного рівня і несумісний з подальшим їх функціонуванням. Окрім того, доведено, що ці Т-лімфоцити через синтез відповідних цитокінів реґулюють ріст епітеліальних клітин, сприяючи реґенерації слизової.