Для другого критичного періоду, який припадає на період 3-6 місяців, характерні лімфоцитоз з активацією CD8⁺-лімфоцитів, транзиторна гіпогамаглобулінемія (рівень материнських антитіл знижується, а власні імуноглобуліни синтезуються недостатньо), знижений рівень IFN, секреторного sIgA. Формування імунної відповіді відбувається за первинним типом через синтез малоспецифічним антитіл класу IgM без формування імунологічної пам'яті. Такий тип імунної відповіді формується після вакцинації проти правця, дифтерії, кашлюка (АКДП), кору та поліомієліту. Вторинна імунна відповідь з утворенням антитіл класу IgG та формуванням імунологічної пам'яті розвивається тільки після 2-3 ревакцинації (таблиця 2).

Таблиця 2

Особливості імунної системи в другий критичний період (3-6 місяців)

Вид імунної відповіді	Клінічне значення
Неспецифічний природжений імунітет
цитокіни	Низька здатність до синтезу інтерферонів (часті гострі респіраторні вірусні інфекції)
Специфічний (набутий) імунітет
клітинні фактори
Т-лімфоцити	Зберігається переважання супресорної активності (пригнічуються реакції автоагресії при різних антигенних перевантаженнях)
гуморальні фактори
Ig G	Суттєво знижується рівень IgG за рахунок катаболізму антитіл, отриманих від матері, в результаті чого ослаблюється пасивний гуморальний імунітет
Ig А	Підвищується синтез sIgА (з 3-х місяців), рівень сироваткового IgА низький
Ig М	На більшість антигенів розвивається первинна імунна відповідь, в результаті чого має атиповий перебіг кору, кашлюку; після перенесених інфекцій не формується стійкий імунітет; гепатиту В перебігає без жовтяниці, часто є причиною синдрому Джанотті-Крості

Третій критичний період формування імунної системи (2-3 роки) характеризується тим, що на тлі первинної імунної відповіді підвищується чутливість В-лімфоцитів до цитокінів (в першу чергу до інтерлейкінів), активується система Т-хелперів. Супресорна скерованість імунологічних механізмів змінюється на хелперну. Нормалізується синтез більш специфічних антитіл класу IgG, однак синтез субкласів IgG2 і IgG4 затримується. Через знижену активність місцевого імунітету, який забезпечується sIgA, діти цього віку чутливі до бактерійних і вірусних інфекцій органів дихання та ЛОР-органів (таблиця 3).

Таблиця 3

Особливості імунної системи в третій критичний період (2-й рік життя)

Вид імунної відповіді	Клінічне значення
Специфічний (набутий) імунітет
клітинні фактори
В-лімфоцити	Підвищується чутливість В-лімфоцитів до інтерлейкінів, активізується їх хелперна функція, проявляються аномалії імунітету
гуморальні фактори
Ig М	Зберігається первинний характер імунної відповіді (дитина погано адаптується в дитячих колективах).
Ig G	Зберігається дефіцит IgG2 і IgG4, підвищена чутливість до вірусних інфекцій, поступово дозріває гуморальний імунітет
Ig А	Недостатній рівень, діти чутливі до вірусних інфекцій, спостерігаються часті захворювання дихальної системи та ЛОР-органів

У віці 4-6 років (четвертий критичний період) відбувається другий перехрест числа лімфоцитів і нейтрофілів, починає активно формуватися вторинна імунна відповідь через синтез IgG, розвиток імунологічної пам'яті. Залишається зниженою активність місцевого імунітету. Середня концентрація IgM і IgG у крові дітей аналогічна їх концентрації в дорослих осіб; рівень IgA у крові залишається зниженим; вміст IgE - збільшується. Таким чином, до 6-8 років завершується становлення набутого специфічного імунітету. Для цього періоду характерна висока частота атопічних, паразитарних, імунокомплексних хвороб (таблиця 4).

Особливості імунної системи в четвертий критичний період (4-6 роки)

У цей період відбувається другий перехрест числа лімфоцитів та нейтрофілів крові: знижується вміст лімфоцитів, підвищується вміст нейтрофілів (таблиця 4).

Важливо! Система неспецифічного та місцевого імунітету в основному завершує свій розвиток. Формуються чисельні хронічні захворювання полігенної природи.

Таблиця 4

Особливості імунної системи в четвертий критичний період (4-6 років життя)

Вид імунної відповіді	Клінічне значення
Специфічний (набутий) імунітет
клітинні фактори
Т-лімфоцити	Збільшується кількістьТ-хелперів, зменшується кількість Т-супресорів, підвищується імунорегуляторний індекс
В-лімфоцити	Зменшується абсолютна кількість В-лімфоцитів
гуморальні фактори
Ig G	Формується вторинна імунна відповідь на більшість антигенів (висока частота паразитарних, імунокомплексних хвороб, маніфестують пізні природжені імунодефіцити).
Ig А	Зберігається недостатність місцевого імунітету слизових, sIgА нижчий рівня дорослої людини (часті рецидивуючі захворювання носоглотки)
Ig М	Ig М досягає рівня дорослого людини
Ig Е	Підвищується рівень Ig Е (висока частота атопічних захворювань)

Особливості імунної системи в пґятий критичний період (12-13 років)

Підлітковий вік є пґятим критичним періодом у розвитку імунної системи людини. У дівчаток він починається в 12-13 років, у хлопчиків - у 14-15 років. Для цього періоду характерно зменшення маси лімфоїдних органів. Починаючи з підліткового віку, органи імунної системи починають анатомічно “старіти”, у лімфоїдних органах змінюється співвідношення клітин лімфоїдного ряду. Активна лімфоїдна тканина замінюється на жирову. Так, до 17 років кількість лімфоїдних пеєрових бляшок зменшується на 15% порівняно з 12 роками. Кількість лімфоїдної тканини в апендиксі в юнацькому віці порівняно з раннім дитячим віком знижується вдвічі. Підвищується секреція статевих гормонів (андрогенів, естрогенів), що призводить до пригнічення клітинної ланки імунної системи і стимуляції гуморальної ланки. Частота розвитку атопічних хвороб зменшується. Відзначається збільшення частоти хронічних запальних та лімфопроліферативних хвороб. У хлопчиків зростає стимуляція секреції статевих гормонів (андрогенів), що призводить до пригнічення клітинного імунітету (підвищується чутливість до мікобактерій туберкульозу, інших інфекцій, від яких захищає переважно клітинна ланка імунної системи - вірусних, грибкових, паразитарних, гельмінтних); формування автоімунних хвороб через активацію гуморальної ланки.

У дівчаток через недосконалу регуляцію рівня естрогенів та прогестерону знижується супресорна функція Т-лімфоцитів, підвищується імунорегуляторний індекс, характерний ускладнений перебіг автоімунних та алергічних хвороб.

Загальні закономірності розвитку імунної системи у дітей:

1) Становлення імунної системи - це нелінійний процес, який безпосередньо не корелює, наприклад, з антропометричними або функціональними характеристиками організму дитини.

2) Абсолютний та відносний лімфоцитоз у крові дітей включно до препубертатного періоду відображає процес навчання чисельних клонів В- та Т-лімфоцитів, які за допомогою антигенрозпізнаючих рецепторів розпізнають чужі антигени (в комплексі із власними антигенами HLA). На час завершення цього процесу (в основному до 5-7 років) відбувається зміна формули крові: нейтрофіли починають переважати над числом лімфоцитів, багато лімфоцитів перетворюються в Т- і В-лімфоцити-пам'яті.

3) Морфологія лімфоїдних клітин і навіть їх фенотипи не відображають вікової динаміки їх функцій.

4) Система фагоцитів незріла, фагоцитоз незавершений.

5) Синтез цитокінів, в пешу чергу інтерферонів, знижений.

6) Активність натуральних кілерних клітин знижена.

7) Знижений синтез всіх імуноглобулінів, особливо класу IgA (сироваткового і секреторного).

Вікові зміни маси лімфоїдних органів у дітей подані в таблицях 5, вікові темпи росту концентрації імуноглобулінів та кількості лімфоцитів, які складають популяції та субпопуляції в крові дітей подані в таблиці 6, 7 і 8.

Таблиця 5

Маса лімфоїдних органів та вміст лімфоцитів у крові дітей різного віку (Стефані Д.В., 1996 )

Вік	Середня маса тимуса (г)	Середня маса селезінки (г)	Число лейкоцитів у крові (Г/л)	Лімфоцити (%)
Плід (5 міс.)	1,2	1,6	-	-
Новонароджений	11,0	11,0	18,1 (9-31)	31
3 місяці	19,5-31	13,0	11 (5,5-18)	57
1 рік	-	26,0	11,4 (6-17,5)	61
2 роки	23-55	33	10,6 (6-17)	59
6 років	28,5	58	8,5 (5-14,5)	42
Підлітки 14-16 років	21	93	7,8 (4,5-13)	35
Дорослі люди	18,6	150	7,5 (4,5-11,5)	33

Таблиця 6

Концентрація імуноглобулінів в крові дітей та дорослих (Weimann E., 2004)

Вік	Ig G (г/л)	Ig M (г/л)	Ig A (г/л)
Новонароджені	6-16	0,06-0,25	0,014-0,36
1 місяць	2,5-9	0,17-1,0	0,013-0,5
2-4 місяці	1,8-6	0,3-1,2	0,04-0,8
5-12 місяців	1,7-10,7	0,4-1,7	0,1-1,0
1-5 років	3,5-12,4	0,43-2,1	0,15-1,6
6-10 років	6-15,7	0,5-2,4	0,3-2,3
Дорослі	6,4-13,5	0,56-3,5	0,7-3,1

Таблиця 7

Норми субпопуляцій лімфоцитів у відносних цифрах (Weimann E., 2004)

Вік	CD19+ (%)	CD3+ (%)	CD4+ (%)	CD8+ (%)	NK (%)
1 тиждень-2 міс.	4-26	60-85	41-68	9-23	3-23
2-9 місяців	13-39	48-77	33-58	11-26	2-14
9-15 місяців	15-39	54-76	31-54	12-28	3-17
15 місяців-5 років	14-44	39-76	25-50	11-33	3-23
5-10 років	10-31	55-78	27-53	19-34	4-26
10-16 років	8-24	52-78	25-48	9-35	6-27
Дорослі	6-19	55-83	28-57	10-39	7-31

Таблиця 8

Норми субпопуляцій лімфоцитів в абсолютних числах (Weimann E., 2004)

Вік	CD19+	CD3+	CD4+	CD8+	NK
1 тиждень-2 міс.	600-1900	2300-7000	1700-5300	400-1700	200-1400
2-9 місяців	600-3000	2300-6900	1400-5100	500-2200	100-1300
9-15 місяців	600-2700	1600-6700	1000-4600	400-2100	200-1200
	200-3100	900-8000	500-5500	300-2300	100-1400
5-10 років	200-1600	700-4200	300-2000	300-1800	90-900
10-16 років	200-600	800-3500	400-2100	200-1200	70-1200
Дорослі	100-500	700-2100	300-1400	200-900	90-600

Процеси становлення імунної системи можуть сповільнюватися під впливом багатьох факторів, які в ранньому віці зумовлюють “пізній імунологічний старт” або в будь-якому іншому віці призводять до розвитку імунодефіциту.

Причини “пізнього імунологічного старту”:

· вплив ксенобіотиків на імунну систему в період закладки та диференціації її органів та тканин;

· внутрішньоутробні інфекції, викликані різними інфекційними агентами, особливо лімфотропними ДНК-вірусами (цитомегаловірус, вірус простого герпесу людини 1 і 2 типів, вірус Епштейн-Барр, герпесвірусами людини 6 і 7 типів), вірусами краснухи та ВІЛ;

· повторні РНК-вірусні інфекції органів дихання та шлунково-кишкового каналу;

· успадковані конституційні порушення імунної системи;

· незначні (компенсовані) аномалії імунної системи;

· класичні природжені імунодефіцити;

· ятрогенні впливи на імунні систему дитини в критичні періоди її розвитку.

Імунний захист - це здатність організму боротися з інфекційними агентами або чужорідними антигенами. Розвиток інфекційних хвороб - це найбільш поширена причина відвідування дітьми-пацієнтами лікарів-педіатрів. Лікареві, який працює з дітьми, необхідно професійно проводити диференційну діагностику “схильності” до інфекцій, яка повґязана з віковими особливостями розвитку імунної системи дитини з первинними та набутими імунодефіцитами. Визначення поняття “схильність до інфекцій” є досить проблематичним. Дитина в перші роки життя знаходиться під пильним наглядом родини та охороняється материнськими антитілами, які поступають в кров дитини через плаценту, молозиво, грудне молоко. У зв'язку з цим, частіше причинами формування хвороб у дітей є інфекції, які виникають через підвищену їх концентрацію в навколишньому средовищі, після виходу дитини з дому (з закритого екосередовища), наприклад, відвідування ясел, дитячого садочку чи школи.

Відомо, що інфекційний процес може сприяти алергізації дитячого організму та загостренню вже існуючих алергічних хвороб. Існує так звана “гігієнічна гіпотеза”, згідно до якої зниження мікробного навантаження на дитячий організм зменшує можливість переключення функціональної активності з Тh2-лімфоцитів на Тh1-лімфоцити, що сприяє розбалансованості імунної відповіді та розвитку алергічних реакцій. Наприклад, гельмінти, які транзиторно перебувають у кишківнику, сприяють формуванню адекватної імунної відповіді. У якості прикладу можна ткож навести “банальну” гостру респіраторну вірусну інфекцію (ГРВІ). При занадто швидкому призначенні противірусних препаратів у дітей відсутні шанси сформувати нормальну противірусну імунну відповідь. Тому, при відсутності супутніх хвороб у дітей з атопією лікування повинно бути тільки симптоматичним. Гарячка в цих випадках носить пристосувальний характер. Найчастіше в дітей-атопіків зустрічається інфекція, виклтикана Mycoplasma pneumoniae та Chlamidia pneumoniae. Якщо в цих випадках наявна грибкова інфекція, виникає особлива загроза щодо можливого розвитку специфічних варіантів хвороби (наприклад, алергічного аспергильозу). Плісеневі гриби і дріжджі можуть бути джерелом суперантигенів, що стає причиною довготиривалого запального процесу, зокрема на шкірі та формуванню автоімунної патології. Щодо паразитарних інфекцій та алергії, ми не можемо не визнати, що нашарування гельмінтозу (наприклад, токсокарозу) на тлі бронхіальної астми обтяжує її перебіг.

Діагностика інфекційної хвороби, а також дані анамнезу про численні інфекції протягом року не є підставою для висновку щодо наявності в організмі активного джерела інфекції та схильності дитини до інфекцій. У дітей з первиннми імунодефіцитами перша та єдина інфекційна хвороба може маніфестувати значно пізніше. Обов'язково необхідно визначити чи інфекційна хвороба має типовий характер перебігу, чи часто рецидивує, важкий чи легкий перебіг, чиє ризик розвиток ускладнень, визначити ефективність традиційного лікування. Так, наприклад, розвиток інфекційного процесу з багатовогнищевим характером ураження, правдоподібно буде вказувати на імунний дефект, а наявність тільки одного вогнищевого ураження - на місцеві порушення (наприклад, рецидивуюче запалення вуха може бути супутнім при збільшенні горлового мигдалика).

Часто хворіюча дитина і первинні імунодефіцити

Первинні імунодефіцити - досить рідкісна патологія. На відміну від них, інфекційні захворювання є найбільш частою причиною звернення хворих за медичною допомогою. Якщо інфекції в дитини спостерігаються часто, то постає питання пошуку причини підвищеної хворобливості пацієнта. Проте, саме визначення поняття „часто хворіюча дитина” є проблематичним.

Адже захворюваність на інфекції залежить від величезної кількості факторів і чинників.

У перші роки життя дитина захищена материнськими антитілами, отриманими трансплацентарно та через грудне молоко, а контакт з патогенними мікроорганізмами доволі обмежений. Максимальна частота захворюваності (до 10-12 разів на рік) припадає на вік 1-5 років, коли дитина починає відвідувати дитячі дошкільні установи і зазнає впливу підвищеної експозиції патогенів. Тому, в більшості випадків інформація про кількість перенесених інфекцій протягом року не дає підстав говорити про наявність імунодефіциту.

Національний інститут здоров'я США виділяє 10 насторожуючих ознак, що дають підстави підозрювати у хворого імунодефіцит:

1) більше 8 випадків інфекційних захворювань за останній рік;

2) більше 2-х рецидивів синуситу за останний рік;

3) більше 2-х місяців лікування інфекції антибіотиками з незначним

ефектом;

4) більше 2-х пневмоній за останній рік;

5) відставання у фізичному розвитку;

6) рецидивуючі глибокі абсцеси шкіри або внутрішніх органів;

7) персистуючий афтозний стоматит;

8) необхідність довенного введення антибіотиків для ерадикації

інфекційного агента;

9) два і більше епізодів таких важких інфекцій, як менінгіт, остеомієліт,

целюліт або сепсис;

10) наявність у сім'ї хворих з первинними імунодефіцитами.

При наявності двох і більше вказаних ознак, діагноз імунодефіциту ймовірний

Особливості анамнезу!

Підозра на імунодефіцит може виникнути при зборі індивідуального та сімейного анамнезу, об'єктивному огляді дитини, аналізі додаткових даних.

Сімейний анамнез

· Чи наявні в родині випадки захворювання з подібними симптомами?

· Чи наявні в родині близькоспоріднені шлюби, спадкові чи хромосомні захворювання (генеалогічне дерево)?

· Чи є в родині випадки дитячої смертності? Які причини смерті родичів у дитячому та молодому віці?

· Чи наявні в родині випадки автоімунних захворювань, ендокринопатій, новоутворів?

· Соціально-економічний статус.

· Інфекції матері, особливо під час вагітності та пологів.

· Наявність факторів ризику для зараження ВІЛ-інфекцією.

Необхідно підкреслити велику складність оцінки імунного стану дитини в клінічних умовах. Ясно, що методи “статичної” імунології (визначення кількості Т- та В-лімфоцитів, вміст імуноглобулінів в крові), в т.ч. в абсолютний цифрах видаються недостатніми. Необхідні дослідження щодо визначення функціональної активності імунокомпетентних клітин, що дозволить отримати обґєктивну інформацію. Недостатній об'єм та якість проведення імунологічних обстежень на сьогоднішній день обмежує можливості виявлення незначних аномалій імунної системи.

Імунологія старіння

Cучасні зміни демографічної структури населення привело до збільшення частки осіб похилого віку, кількість яких за останні десять років зросла більше, ніж у два рази. Більше половини госпіталізованих хворих становлять старші особи. Це пов'язано з тим, що в осіб після 65 років різноманітні хвороби зустрічаються в 60% обстежених, а після 80 років - у 80% обстежених, причому на одного хворого припадає 10-11 діагнозів.

При вивченні імунологічних показників у людей, які дожили до глибокої старості, необхідно враховувати той факт, що в цей період починає проявлятися ефект популяційної селекції: залишаються тільки найбільш здорові індивідуми, які відносяться до так званої “імунологічної еліти”. Якщо максимальна імунна відповідь реєструється в період статевого дозрівання, то в осіб похилого віку вона становить тільки 1-2% від неї. Вікові зміни імунної системи в осіб похилого віку призводить до того, що в патологічний процес втягується не одна, а кілька систем організму. Це стає причиною приймання великої кількості лікарських середників на тлі зниженої здатності організму до детоксикації, що призводить до непередбачених наслідків.

До своєрідних моделей передчасної інволюції імунної системи та прискореного старіння організму відносять синдром Вернера і Гетчинсона-Гілфорда. Синдром Вернера - спадкова форма шкірної атрофії, маніфестує після 20 років; характерні катаракта, швидке посивіння, облисіння, зниження гостроти слуху, старечі зміни голосу, обмеження рухомості суглобів, дистрофія нігтів, атрофія м'язів, пригнічення функції статевих залоз, ранній атеросклероз, висока частота формування злоякісних пухлин, зниження інтелекту. Маніфестація хвороби Гетчинсона-Гілфорда припадає на 8-12 місяців життя і вже в 3 роки спостерігаються: карликовий ріст, посивіння, облисіння, пігментація та атрофія шкіри, катаракта, глаукома, порушення обміну речовин. До 18 років такі хворі зазвичай помирають.

Старіння має серйозні наслідки для організму:

· підвищена чутливість до інфекцій;

· схильність до хронічного перебігу інфекційного процесу (часті внутрішньошпитальні інфекції, інфекції, причиною яких є умовнопатогенні мікроорганізми; розвиток ускладнень у вигляді пневмоній, циститів, пієлонефритів тощо);

· підвищення схильності до формування пухлин, атеросклерозу, амілоїдозу, деменції, порушення функції опорно-рухового апарату;

· підвищення частоти автоімунних процесів (більше, ніж у 50% осіб похилого віку), поява автоантитіл (до органоспецифічних антигенів - тиреоїдних, інсулярних, мозкових та до органонеспецифічних - ДНК, ядерних гістонів, імуноглобулінів); у жінок рівень автоантитіл вищий, ніж у чоловіків, однак пік їх активності в жінок спостерігається на 10 років пізніше.

З іншої сторони, в осіб похилого віку з'являється багато хвороб, які повґязані з порушенням обміну речовин, поганим харчуванням, несприятливими умовами життя, стресами через втрату близьких тощо. Саме тому запропоновано розділяти вікові зміни в старечому віці на первинні та вторинні.

У міру старіння значно пригнічується головна функція імунної системи - забезпечення генетичного гомеостазу, у зв'язку з чим розпізнавання чужих антигенів та автоантигенів стає менш точним і ретельним.

При вивчення окремих популяцій та субпопуляцій лімфоцитів у старших осіб було доведено, що:

1) значно знижується активність факторів природженого імунітету, особливо лізоциму, загальної бактерицидної активності сироватки крові;

2) рівень компонентів комплементу в чоловіків збільшується на шостому десятку життя, у жінок - на 10 років пізніше, в подальшому спостерігається його поступове зниження;

3) функціональна активність NK клітин знижена на тлі нормального чи збільшеного їх числа, що призводить до зниження противірусного та протипухлинного захисту;

4) найбільш інтенсивним кількісним та якісним змінам підлягають Т-лімфоцити - Т-хелпери та Т-цитотоксичні лімфоцити; на цих клітинах з'являються поверхневі антигени, які характерні для клітин пам'яті; вміст “наївних” Т-лімфоцитів знижується;

5) у зв'язку з віковою інволюцією тимусу змінюється внутрішньотимічна диференціація Т-лімфоцитів, що впливає на зв'язування з Т-клітинним антигенрозпізнаючим рецептором та передачу костимуляційних сигналів;

6) зменшується кількість та функціональна активність стовбурових клітин (зниження здатності до міграції з кісткового мозку в тимус, висока радіочутливість тощо);

7) знижується продукція специфічних антитіл та титр ізогемаглютинінів, що затруднює визначення групової належності крові в осіб похилого віку;

8) порушується процес активації специфічних тирозинкіназ, інозитол-фосфатного каскаду, мобілізація кальцію, активація та транслокація протеїнкінази С;

9) з віком на клітинах зменшується експресія ІL-2 та його рецепторів, що впливає на активацію імунокомпетентних клітин;

10) у відповідь на антиген-активацію зменшується продукція ІL-2, IFN-г, TNF-б, TNF-в та збільшується продукція ІL-4, ІL-5, ІL-6 та ІL-10, що певною мірою пояснює більшу збереженість В-лімфоцитарного імунітету порівняно з Т-лімфоцитарним;

11) макрофаги та моноцити володіють значно слабшою активністю при стимуляції лімфоцитів, синтезують менше ІL-1, оксиду азоту та перекису водню, що призводить до зниження їх фагоцитарної активності, що проявляється в збільшенні рівня імунних комплексів (порушення їх поглинання та елімінації) та зниження протипухлинної активності;

12) зменшується синтез ІL-1 та TNF, що негативно впливає на синтез гострофазових протеїнів, що призводить до суттєвого сповільнення і зменшення температурної реакції та несприятливо впливає на перебіг інфекційного процесу;

13) ІL-1 продукується нестимульованими макрофагами, що відіграє основну патогенетичну роль у розвитку “хвороб старості” - остеопорозу, аденоми простати, амілоїдозу тощо.

Як було вказано вище, найбільших змін зазнають Т-лімфоцити. Досліджено, що з віком знижується експресія на Т-лімфоцитах костимулюючих молекул CD28, які відіграють важливу роль у проліферації та активації клітин. Зменшення експресії молекул CD28 на Т-цитотоксичних лімфоцитах приводить до високого ризику розвитку вірусних інфекцій та хвороб, викликаних внутрішньоклітинними збудниками та тлі різкого пригнічення цитотоксичної функції цих клітин. Зменшення експресії молекул CD28 на Т-хелперах сприяє підвищеному синтезу IL-2, IFN-г, підвищеної частоти інфекцій різного генезу, автоімунних реакцій, онкопатології в осіб похилого віку.

З віком спостерігається зменшення довжини теломерних послідовностей хромосом. Досліджено, що довжина теломер хромосом найдовша в «наївних» Т-лімфоцитах, найкоротша - в Т-лімфоцитах «пам'яті».

Т-лімфоцити осіб похилого віку стають більш чутливими до апоптозу, ніж Т-лімфоцити молодих осіб. Механізмам апоптозу відводиться одна з провідних ролей при старінні щодо розвитку лімфопенії та дисфункції імунної системи. Лімфоцити периферичної крові осіб похилого віку швидко знищуються шляхом апоптозу, індукованого TNF-б.

У осіб похилого віку спостерігається пригнічення імунокомплексних реакцій третього типу та пригнічення синтезу IgE (реакція гіперчутливості негайного типу, IgE-залежна). Разом з цим, зниження бар'єрної функції шкіри і слизових оболонок швидко призводить до розвитку сенсибілізації організму на хімічні речовини, збудники, їх токсини і т.п., що збільшує ризик розвитку в осіб похилого віку бронхіальної астми та іншої алергопатології.

У старості змінюється реакція організму на вакцинацію - число антитілопродукуючих клітин знижене, зменшена їх здатність синтезувати антитіла, скорочується період існування антитіл. Це частіше антитіла класу IgM, які мають низьку афінність. З'являється широка перехресна реактивність антитіл, що зменшує їх захисний ефект проти інфекційних антигенів, формуються умови для появи автореактивних антитіл. Для формування повноцінного поствакцинального імунітету необхідна повторна імунізація (ревакцинація). Якщо вакцинація була проведена замолоду, то при вакцинації в похилому віці спостерігається незначне порушення антитілоутворення. Парадоксальність ситуації полягає в тому, що в осіб похилого віку зниження вираженості імунної відповіді спостерігається на тлі підвищеного рівня імуноглобулінів.

Наявність високого рівня автоантитіл не проходить для організму безслідно. Показано, що серед пацієнтів з діабетом, гіпертензією та органічними ментальними синдромами (хворобою Альцгеймера) частіше, ніж у інших, визначалися високі концентрації антитіл до інсуліну, клітин гіпофізу, які продукують пролактин. У пацієнтів з цереброваскулярними порушеннями, інсультом, діабетом та хворобами нирок спостерігається статистично підвищена частота антитіл до васкулярного гепарин-сульфат-протеїн-глікану, який відіграє важливу роль у підтримці структури та функції судин, включаючи нормальний тромбоцитостаз, ліполіз, адгезію до ендотелію судин та їх відновлення. Ці антитіла, що з'являються в старості, сприяють атеросклеротичним пошкодженням.

Останнім часом в літературі все більше з'являється робіт, присвячених імунним порушенням при хворобі Альцгеймера. При цьому вираженість імунних порушень корелює з глибиною деменції при цій хворобі. Відома послідовність імунологічних змін, які відбуваються при хворобі Альцгеймера, а саме: при легкій та середній деменції спостерігається підвищення продукції ІL-1, а при важкій деменції - рівень ІL-1 не відрізняється від його вмісту в здорових осіб такого ж віку. Однак, у цих хворих не відбувається проліферації Т-лімфоцитів під впливом ІL-1.

Сформовано кілька імунологічних теорій старіння, суть однієї з яких полягає в наступному. Старіння починається з інволюції тимусу, слідом за яким починається старіння інших органів, ймовірно, при участі автоімунних механізмів. Це відбувається в результаті пригнічення супресорних механізмів та зміни просторової структури антигенів HLA системи, яка з часом починає набувати елементів чужорідності, запускаючи реакцію відторгнення.

На жаль, методи корекції вікових змін імунітету не розроблені, однак проводяться активні пошуки «еліксиру молодості».

Лекція 4. ІМУНОЛОГІЧНІ ОСНОВИ ЗАПАЛЕННЯ ТА ГІПЕРЧУТЛИВОСТІ

Запалення - це каскад реакцій, які формують перший неспецифічний етап захисту організму. Суть цього процесу полягає в продукції особливих білків крові та виході з кров'яного русла клітин імунної системи, їх міграції в місце локалізації пошкоджую чого фактору, деструктивної дії проти нього та знищення патогену або нейтралізації його дії.

До основних механізмів знищення патогену в вогнищі запалення відносяться: фагоцитоз, позаклітинний цитоліз, неспецифічний контактний кілінг, а також гуморальні реакції, в першу чергу, цитолітичні реакції системи комплементу.

Для запалення характерний швидкий розвиток, низька специфічність, що призводить до значного руйнування власних тканин. Запалення відноситься до еволюційно давніх реакцій захисту організму. У основі розвитку цих реакцій зазвичай лежить примітивне (лектиноподібне) розпізнавання чужорідних речовин фагоцитами та білками плазми крові. Об'єктами такого розпізнавання за умови інфекцій можуть виступати основні мажорні антигени мікроорганізмів - це ліпополісахариди грамнегативних бактерій, пептидоглікани грампозитивних мікроорганізмів, маннани грибів та інші мікробні антигени. З іншого боку можуть розпізнаватися зруйновані та денатуровані білки власного організму, макромолекули нуклеїнових кислот або вуглеводневі залишки на пошкоджених клітинах (при відсутності їх покриття сіаловими кислотами). Таким чином, всі подібні об'єкти можуть служити ініціаторами запальних реакцій.

Причини розвитку та особливості відповіді організму на гостру фазу запалення

Пошкоджуючі фактори:

1. Операція, пологи, травми.

2. Інфекції.

3. Ішемічний некроз.

4. Хімічні речовини.

5. Автоантигени.

6. Пухлинний ріст.

Клінічними проявами запальної реакції є:

· Підвищення температури.

· Гіперемія.

· Набряк.

· Біль.

· Порушення функції органу, тканини, в яких формується запальне вогнище.

Усі вище вказані прояви зумовлені певними місцевими та системними реакціями організму.

Місцева реакція зумовлена:

· розширенням судин та підвищенням їх проникливості;

· агрегацією тромбоцитів та посиленим тромбоутворенням;

· акумуляцією нейтрофілів та макрофагів;

· вивільненням протеаз та інших лізосомальних ферментів;

· вивільненням медіаторів (гістаміну, серотоніну, простагландинів, лейкотрієнів, кінінів, ІL-1, інших прозапальних цитокінів тощо);

· стимуляцією фібробластів

Відповідь організму на пошкоджуючий чинник (гостра фаза) - це системні реакції, результатом яких є смерть клітин (некроз) та початок репаративних процесів.

Системні реакції:

· гарячка та біль;

· лейкоцитоз;

· збільшення секреції певних гормонів;

· активація системи комплементу та каскаду системи згортання крові;

· зменшення вмісту заліза й цинку в сироватці крові;

· транспорт амінокислот із м'язів у печінку;

· збільшення синтезу білків гострої фази.

У розвитку реакції запалення можна виділити наступні послідовні етапи розвитку:

1. Судинна реакція та ексудація.

2. Міграція лейкоцитів у вогнище запалення.

3. Нейтралізація та елімінація збудника.

4. Включення механізмів специфічного (набутого) імунітету.

5. Завершення або хронізація запального процесу.

У зв'язку з тим, що найбільш вираженою є захисна запальна реакція за умови проникнення в організм інфекційного збудника, на цьому прикладі ми розглянемо етапи цієї реакції.

1. Розвиток судинної реакції та ексудації

Каскад запальних реакцій після проникнення інфекційного агенту в організм починається з розвитку судинних змін, для яких характерні розширення артеріол та посилення кровопостачання зони запалення, гіперемії (почервоніння), гіпертермії (підвищення температури) з наступним підвищенням проникливості судинної стінки. У результаті цього з кровоносних мікросудин витікає велика кількість рідини, багатої різними білками плазми крові, що стає причиною набряку навколишніх тканин, підвищення їх тургору, стиснення нервових закінчень, що викликає біль.

У відповідь на антигени і токсини мікроорганізмів, а також інші пошкоджуючі фактори, навколишні клітини (лейкоцити, епітелій, ендотелій судин, нервових закінчень тощо) локально синтезують судинорозширюючі медіатори (гістамін, брадикінін, простагландин Е2 тощо). Гістамін і брадикінін викликають скорочення мікрофіламентів ендотелію, в результаті чого клітини ендотелію стають високими і кубоподібними. Це приводить до тимчасового збільшення відстані між міжепітеліальними клітинами та підвищення судинної проникливості. Перехід рідкої частини крові в міжклітинний простір здійснюється, в основному, через невеликі посткапілярні венули. Натомість, тромбоцити і/або серотонін звужують ці проміжки. За останній час з'явилися повідомлення про механізми виходу з судин білків плазми крові шляхом включення їх до складу везикул з подальшим транспортуванням цих білків через цитоплазму ендотеліальних клітин. Формуванню набряку також сприяють нейрогенні медіатори, які вивільняються в місцях пошкодження клітин. Завдяки учасників запальної реакції (екзо- та ендотоксинів інфекційних збудників, інших пошкоджуючих чинників) формуються умови для втягнення великих площ тканини в некротичний процес, що приводить до порушення місцевого постачання крові. Такі зміни можуть привести до формування абсцесу, флегмони складовими частинами яких стають позаваскулярний конгломерат нейтрофілів, некротичні тканини та білки рідкої частини крові. Часто наявність таких ускладнень потребує хірургічного втручання.

До медіаторів запалення, які збільшують судинну проникливість належать: гістамін, серотонін, С3а, С5а компоненти комплементу, брадикінін, лейкотрієни (LTС4, LTD4, LTЕ4), тромбоцитактивуючий фактор тощо.

2. Міграція лейкоцитів у вогнище запалення

Першими у вогнище запалення поступають нейтрофіли, на другу добу - макрофаги, дендритні клітини і лімфоцити; пізніше - Т-цитотоксичні лімфоцити (CD8⁺) і В-лімфоцити. Усі вище перераховані клітини та фактори природженого імунітету злагоджено співпрацюють між собою. Так, компоненти комплементу вкривають мікроорганізми, та, виступаючи у ролі опсонінів, сприяють їх фагоцитозу. Активовані макрофаги при цьому синтезують опсоніни. Макрофаги і нейтрофіли продукують чисельні хемокіни та цитокіни. Метою гострої запальної реакції є не тільки спроба стримати розвиток інфекції, а й створення умов для розвитку специфічної імунної відповіді.

Міграція клітин у запальне вогнище мінлива й залежить від анатомічної області, в якій формується патологічний процес; від присутності хемотактичних молекул, від наявності різних цитокінів у тканинах, від характеру активації мігруючих клітин тощо.

У процесах міграції виділяють кілька етапів: 1) адгезія лейкоцитів до ендотелію судин; 2) трансендотеліальна міграція; 3) хемотаксис - скерована міграція в міжклітинному просторі.

Адгезія лейкоцитів до ендотелію судин. Лейкоцити контактують з ендотелієм венул завдяки наявності на них молекул адгезії (селектинів та інтегринів). На клітинах високого ендотелію венул експресуються наступні молекули адгезії - ICAM-1, ICAM-2, VCAM, MadCAM-1 тощо. Після взаємодії міжклітинних молекул адгезії, лейкоцити прикріплюються (адгезуються) до клітин ендотелію судин. У процесі адгезії лейкоцитів виділяють три фази: 1) фаза «місцезнаходження скраю» - лейкоцити котяться по ендотелію, сповільнюючи свій рух; цей процес пов'язаний з взаємодією селектинів та вуглеводневих лігандів, які гальмують рух лейкоцитів; 2) фаза активації - лейкоцити активуються цитокінами, хемокінами та іншими агентами; 3) фаза прикріплення - повна зупинка лейкоцитів, їх прикріплення до ендотелію судин і підготовка до проникнення в міжепітеліальний простір.

Черговість експресії молекул адгезії на поверхні епітеліальних клітин впливає на фази міграції різних клітин у вогнище запалення. Так, рання експресія Е-селектинів на поверхні ендотеліальних клітин забезпечує адгезію до них нейтрофілів. Для лімфоцитів та макрофагів, які другими за чергою з'являються в зоні запалення, важливу роль відіграє експресія на їх поверхні молекул в2-інтегринів (LFA-1, CR3), які зв`язуються з ендотеліальними адгезинами ICAM-1 і ICAM-2. Такий механізм забезпечує чітку черговість міграції лейкоцитів через ендотелій судин та поетапну появу різних клітин у вогнищі запалення.

Трансендотеліальна міграція - проникнення лейкоцитів через стінку судин та їх вихід у міжклітинний простір. Цей процес відбувається завдяки зв'язування лейкоцитів через молекули адгезії з клітинами базальної мембрани. Виділяючи колагеназу та інші ферменти, лейкоцити «розплавляють» базальну мембрану судин і проникають у тканини.

Хемотаксис - скерований рух лейкоцитів у міжклітинному просторі. Лейкоцити, які вийшли з кровоносного русла втрачають адгезини і експресують нові молекули - рецептори для хемотактичних факторів. В умовах міжклітинного матриксу переміщенню лейкоцитів сприяють адгезивні молекули з групи в2-інтегринів, які отримали назву «дуже пізні» інтегрини (VLA - very late antigen). Ця група адгезинів включає молекули для взаємодії з колагеном (VLA-2 і VLA-3), ламініном (VLA-3 і VLA-6), фібронектином (VLA-3, VLA-4 і VLA-5) тощо. Тобто, названі структури служать рецептором до того субстрату, з яким лейкоцити будуть взаємодіяти в процесі руху в міжклітинному середовищі. Скерованість руху лейкоцитів визначається поступовим зростанням концентрації різних хемотаксичних речовин в міру наближення до вогнища запалення. Роль хемоаттрактантів виконують наступні речовини: 1) продукти життєдіяльності чи деструкції мікроорганізмів (ліпополісахариди, токсини, фрагменти нуклеїнових кислот); 2) N-формілметіонінові пептиди - синтезуються мікроорганізмами; 3) цитокіни (IL-1в), лейкотрієн В4, сАМР, гістамін, С-реактивний білок); 4) компоненти комплементу С3а і С5а; 5) продукти розпаду імуноглобулінів; 6) ушкоджені та денатуровані білки; 7) ферменти білків системи зсідання крові (тромбін, фібрин); 8) хемокіни - активні хемоаттрактанти, які відносяться до цитокінів (б- і в-хемокіни, які відрізняються різним розміщенням залишків цистеїна біля N-кінця молекули). На мембранах мігруючих лейкоцитів експресуються рецептори для хемоаттрактантів, при взаємодії яких з відповідними лігандами (хемоаттрактантами) клітина отримує активізаційний сигнал для скерованого руху клітини. Більшість цих рецепторів зв'язані з мембранним протеїном G, який виконує роль провідника активізаційного сигналу з поверхні всередину клітини. У результаті складних біохімічних реакцій відбувається реструктуризація клітини, яка набуває форму краплі чи трикутника, а зі сторони активованого рецептора висувається відросток цитоплазми (ламелоподіум), який скерований в сторону запального вогнища. За допомогою повторних скорочень мікрофіламентів клітина починає рухатися вперед. У центрі запального вогнища скерований рух клітин сповільнюється і вони розпочинають виконувати свої безпосередні функції. Хемотаксис пригнічується певними цитокінами (MIF - migration ingibition factor) та фармацевтичними препаратами.

3. Нейтралізація та елімінація збудника.

Знищення збудника здійснюють імунокомпетентні клітини, розчинні гуморальні фактори - білки гострої фази, білки компонентів комплементу, ферменти, активні форми кисню та азоту. Клітинні та гуморальні фактори доповнюють один одного, посилюючи кілінговий ефект.

Виділяють наступні механізми нейтралізація та елімінація збудника при запальній реакції:

1) нейтралізація й опсонізація збудника гуморальними факторами імунної системи;

2) позаклітинний цитоліз/кілінг;

3) фагоцитоз (внутрішньоклітинний кілінг);

4) контактний кілінг.

Нейтралізація й опсонізація збудника гуморальними факторами імунної системи.

Білки гострої фази запалення (СРБ, фібронектин, природні імуноглобуліни тощо) та білки системи комплементу (С3b) потрапляють у вогнище запалення раніше, ніж нейтрофіли і сприяють «обгортанню» (опсонізації) мікроорганізмів, завдяки чому полегшується прикріплення та поглинання збудника нейтрофілами та макрофагами, знищення NК-клітинами.

Після проникнення в організм причинного фактору (наприклад, бактерії), відразу за участю рецепторів PRR - TLR (патерн-розпізнаючі рецептори - Toll-like рецептори) та NLR, рецепторів до компонентів комплементу індукується гостра запальна реакція. Ці рецептори знаходяться на багатьох типах клітин, активацію яких індукує низки запальних медіаторів, з яких найважливішими є хемокіни, дефензини (катіонні білки) та деякі цитокіни. У цей же час активується система комплементу класичним шляхом за участю широкоспецифічних природніх антитіл або лектинів. Окрім цього, стимулюється активація система комплементу за альтернативним шляхом. Ці механізми сприяють знищенню мікроорганізмів та водночас стимулюють притягненню гранулоцитів, макрофагів та дендритних клітин до місця локалізації патогенну й формування запальної реакції.

Позаклітинний цитоліз/кілінг - процес знищення патогену токсичними факторами, які продукують у позаклітинний простір кілерні клітини. До цих токсичних факторів відносяться:

1) Продукти «респіраторного вибуху» - активні форми кисню, перекис водню та їх похідні. Споживання кисню фагоцитами при цьому зростає в десятки разів. До ферментів, які ініціюють «респіраторний вибух» відноситься оксидаза плазматичної мембрани, яка використовує відновлену нікотинаденілдифосфорну кислоту (НАДФ).

2) Продукти дегрануляції лейкоцитів (нейтрофілів, макрофагів, мастоцитів, еозинофілів). На теперішній час відомі біля 120 активних білків і ферментів, які приймають участь у процесах кілінгу та руйнуванні мікроорганізмів: а) ферменти з пероксидазною активністю (мієлопероксидаза, лактопероксидаза); б) білки, які ушкоджують мікробні мембрани (катіонні білки/дефензини, катепсин D, лізоцим); в) лактоферин, трансферин. На ранніх етапах найбільш активні ті ферменти, які діють у нейтральних або в слабо лужних умовах (еластаза, колагеназа, катепсин D). В умовах закислення, яке відбувається при реакціях лізису тканин і/або утворення гною, більш ефективними виявляються кислі гідролази (в-гліцерофосфатаза, б-маннозидаза тощо). Особливо важливу роль у позаклітинному кілінгу відіграє так звана «токсична тріада»: Н₂О₂-мієлопероксидаза-галоген (J^- або Cl^-), яка забезпечує інтенсивне перекисне окислення, галогенізацію та інактивацію збудника. Нейтрофіли стимулюють синтез метаболітів арахідонової кислоти (в т.ч. лейкотрієнів) та тромбоцитактивуючого фактору, який ще більше посилює запальну відповідь. Людська нейтрофільна еластаза руйнує еластин, а в комплексі з катепсином G - протеолітично модифікує колаген, який остаточно знищується колагеназою. Окрім, прямого пошкоджую чого впливу на тканини, людська нейтрофільна еластаза інактивує IgG, IgM та С3-компонент комплементу; скорочує їх активність як опсонінів; гальмує фагоцитоз мікроорганізмів і сприяє персистенції інфекції.

3) Продукти метаболізму окису азоту - у макрофагах, нейтрофілах, ендотеліоцитах та інших клітинах відбуваються реакції метаболізму аргініну до цитруліна під впливом NO^--синтази при активній участі іонів Са⁺⁺, НАДФ і LТB4, в результаті чого утворюється окис азоту, який володіє сильним бактерицидним ефектом, особливо проти мікобактерій, лістерій та інших збудників.

Фагоцитоз (внутрішньоклітинний кілінг) - складається з наступних етапів: 1) активація фагоцита, 2) хемотаксис, 3) адгезія, 4) поглинання, 5) процесінг (перетравлення). Адгезія зумовлена взаємодією рецепторів мембрани фагоцита з відповідними лігандами на поверхні клітини-мішені (збудника). Існує кілька груп рецепторів, які найбільш важливі для адгезії: 1) маннозозв'язуючий білок і селектини - розпізнають кінцеві вуглеводневі залишки (глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза тощо) на поверхні бактерій та власних клітин із зруйнованим сіаловим покриттям; 2) інтегрини (в1 і в2) - розпізнають рецептори клітин ІСАМ-1, 2, 3, а також колаген, фібронектин, ламінін тощо; 3) рецептори до компонентів комплементу (С3b, меншою мірою - С4b, С5b і фактор Н); 4) рецептори до Fc-фрагменту імуноглобулінів; 5) електростатичні та гідрофобні взаємодії фагоцита та клітини-мішені.

Неспецифічний контактний кілінг - процес знищення клітини-мішені шляхом її прямого контакту з клітиною кілером (NК-клітини, макрофаги, нейтрофіли). Ці реакції особливо важливі на ранніх етапах інфекційного процесу, причинами якого стають віруси та внутрішньоклітинні збудники. На першому етапі клітина-мішень фіксується на поверні клітини-кілера за допомогою адгезивних молекул типу інтегринів, манозозв'язуючих, Fc- і CR- рецепторів. У випадку відсутнього пошкодження власної клітини, на якій експресовані молекули HLA І класу, процес кілінга не розвивається; якщо клітина пошкоджена і на ній відсутні молекули HLA І класу, включаються механізми знищення клітини через апоптоз. Гранули NK-клітин містять перфорин і гранзими. Дискутується участь у контактному кілінгу активних форм кисню, перекису водню, оксиду азоту та його метаболітів, катіонних білків, гідролітичних ферментів та низки інших речовин, які продукуються в місці контакту. На противагу Т-цитотоксичним лімфоцитам, NK-клітини не використовують Fas-залежний механізм кілінгу, а також TNF-б.

4. Включення механізмів специфічного (набутого) імунітету.

Основні події розгортаються в регіональному лімфатичному вузлі або селезінці, куди антиген доставляється антигенпрезентуючими клітинами або плином лімфи (крові) безпосередньо з вогнища запалення. Важливу роль у запуску набутого імунітету відіграють прозапальні цитокіни (IL-1, TNF-б, IFN-г, IL-6 тощо), які активують лімфоцити та клітини їх мікрооточення, що формує сприятливі умови для кооперативної роботи різних клітинних популяцій. Сучасні уявлення не виключають можливості включення процесів проліферації і диференціації лімфоцитів безпосередньо в вогнищі запалення. Ці процеси забезпечують цільову специфічну імунну відповідь - завершення запального процесу та знищення збудника.

5. Завершення або хронізація запального процесу.

У випадку повного знищення збудника запальної реакції відбувається виздоровлення.

Якщо організм не здатний ліквідувати збудника інфекції, розвивається хронізація процесу. При затуханні реакцій антигенної стимуляції в вогнищі запалення починають переважати цитокіни, які принічують міграцію нових клітин, активність респіраторного вибуху, дегрануляцію клітин і попереджують поширення запальної реакції. На завершальному етапі запалення значну роль відіграють макрофаги, які сприяють синтезу нових колагенових структур, регенерації рани та капілярів, відновлюючи кровопостачання в ураженій ділянці.

У випадку тривалої персистенції антигену процес переходить у хронічну стадію. Змінюється клітинний склад ексудату (майже відсутні нейтрофіли, багато лімфоцитів та макрофагів), макрофаги диференціюються і синтезують велику кількість TNF-б. Хронічне запалення часто завершується формуванням гранульом. IL-23 виконує координуючу роль при взаємодії природженого та набутого імунітету. Цей інтерлейкін контролює перебіг інфекційного процесу, активує Т-клітини пам'яті, володіє вираженою протипухлинною дією.

Механізми регуляції імунної відповіді

Існують наступні механізми регуляції імунної відповіді на запальний процес:

1. Самопосилення імунної відповіді.

2. Самообмеження імунної відповіді.

3. Гальмування імунної відповіді.

Самопосилення імунної відповіді відбувається поетапно: 1) після антигенпрезентації Т-хелпери 1 типу починають активно продукувати IL-2 (фактор росту Т-лімфоцитів), який викликає проліферацію самих Т-хелперів (аутокринний механізм) та аналогічних клітин (паракринний механізм), що сприяє утворенню такої кількості Т-лімфоцитів, яка перевищує число причинних антигенів; 2) система IL-2 - ІL-12, в основі якої лежить синтез Т-хелперами 1 типу IL-2стимуляція синтезу макрофагами ІL-12дозрівання Т-хелперів 1 типупродукція нових порцій IL-2посилення Т-хелпер-1 імунної відповіді.

Також двоетапно відбувається самообмеження імунної відповіді : 1) активовані макрофаги синтезують простагландин Е2, який пригнічує активність специфічних та неспецифічних Т-лімфоцитів; 2) під впливом г-IFN макрофаги продукують фермент, який сприяє синтезу вітаміну D3 (кальцитріолу), який, в свою чергу, пригнічує активність Т-лімфоцитів та обмежує утворення гранульоми. Клінічний ефект кальцитріолу виявляється в хворих з тривалим існуванням гранульом (саркоїдоз, туберкульоз) у вигляді гіперкальціємії та гіперкальцитурії, що стає причиною кальцифікації судин, сполучної тканини внутрішніх органів та нефролітіазу.

Гальмування імунної відповіді на запальний процес відбувається в основному за рахунок діяльності моноцитів/макрофагів, які, як відомо, здійснюючи фагоцитоз, презентують антиген Т-лімфоцитам. У випадку повного знищення патогену, ці клітини припиняють синтез прозапальних цитокінів, утворення адгезивних молекул. Цприврдить до зупинки фагоцитозу та антигенпрезентації. Всі вище вказані фактори та механізми гальмують апоптоз Т-лімфоцитів у вогнищі запалення. Після закінчення роботи моноцитів/макрофагів лімфоцити, які задіяні в імунній відповіді, гинуть і залишаються тільки клітини-пам'яті. Окрім цього, моноцити/макрофаги синтезують трансформуючий фактор росту в (TGF-в), який, активуючи фібробласти, сприяє посиленому синтезу колагену, колагенових волокон, регенерації ушкоджених тканин, посиленому росту судин та нервів у регенерованій тканині, утворенні sIgA. Суттєвий внесок у гальмування імунної відповіді вносить IL-10, який синтезується Т-хелперами 2 та 3 типів.

Реакція гострої фази, або так звана гостра фаза запалення реалізується завдяки факторам природженої імунної відповіді й включає в себе зміни, які, в першу чергу, стосуються власне відповіді на пошкодження тканин. Ця реакція проявляється в вигляді підвищеного синтезу білків, які називаються білками гострої фази або реактантами позитивної гострої фази. Білки, які синтезуються з метою нейтралізації запалення, називаються негативними гострофазовими реактантами.

Більшість білків гострої фази синтезується в печінці, менша частина таких білків синтезуються ендотеліоцитами, фібробластами та адипоцитами. Головним стимулятором синтезу цих білків є IL-6, а також LIF, OSM та IL-11, IL-1 і TNF-б. Функції імунокомпетентних клітин щодо синтезу цитокінів та їх впливу на формування імунної відповіді подані в таблиці 1.