Дві останні субпопуляції лімфоцитів, які істотно відрізняються від першої, називаються індукуючими регуляторними Т-лімфоцитами. Важливу роль щодо утворення натуральних лімфоцитів Treg відіграє транскрипційний фактор Foxp3⁺. Мутації цього фактору викликають розвиток комплексу автоімунних та алергічних реакцій. У певних ситуаціях Treg-лімфоцити можуть знищувати ефекторні Т-лімфоцити. Мігруючи до місця розвитку імунної реакції, Treg-лімфоцити розпізнають тільки свій специфічно визначений антиген, гальмуючи при цьому імунну відповідь на інші неспецифічні для них антигени.

Інші імунорегуляторні механізми при вагітності

На поверхні трофобласту експресована значна кількість молекул CD55 (DAF), CD46 (MCP), CD59 (протектин), які гальмують активність комплементу, захищаючи таким чином плаценту та плід. Так, в експерименті на мишах, які були позбавлені гену для білка Crry (за функціональними властивостями аналогічний білкам CD55 та CD59 у людей), спостерігалися спонтанні викидні. Однак, до теперішнього часу не знайдені докази того, що гальмування активності комплементу відіграє важливу роль в плодовій толерантності людини. В індукції плодової толерантності важливу роль відіграє фермент, який розщеплює триптофан на 2,3 - діоксигеназу індоламіну (IDO). Т-лімфоцити є винятково вразливими до зниження рівня триптофану. Дефіцит триптофану моментально приводить до гальмування проліферації Т-лімфоцитів, а деякі з цих клітин гинуть у процесі апоптозу. Існує припущення, що продукти деградації триптофану токсично впливають на лімфоцити. Плацента робить спроби “приглушити” агресивні проти неї дії Т-лімфоцитів, використовуючи для цього IFN-г. Досліджено, що IFN-г синтезується uNK клітинами та під впливом IDO - в клітинах трофобласту, макрофагах та дендритних клітинах децидуальної оболонки матки. Лімфоцити, які все ж таки залишилися життєздатними, елімінуються за допомогою інших механізмів.

На поверхні трофобласту знаходяться молекули FasL (CD178), які індукують апоптоз активованих лімфоцитів матері, що експресують на своїй поверхні Fas (CD95) антигени. В експериментальних дослідженнях було доведено, що в децидуальній оболонці матки миші лінії gld на тлі відсутності гену для молекули FasL, з'являються лімфоцитарні інфільтрати, вогнища некрозу, що приводить до зменшення кількості особин у потомстві.

На початку 90-х років минулого століття проводились пошуки причин непліддя методом пренатальної діагностики, який базувався на виділенні з крові вагітних жінок CD34⁺-клітин плодового походження. У крові 13 обстежених жінок були виявлені CD34⁺-клітини з Y-хромосомою. Після амніоцентезу виявилося, що тільки 9 плодів були чоловічої статі. Інші чотири жінки в минулому вже народили хлопчиків, одна з яких - 27 років назад. У той же час була сформована теорія, згідно якої автоімунні хвороби можуть розвиватися під впливом плодових лімфоцитів, які нібито через кілька років після пологів пригадували, що організм матері для них - алогенний. Ця концепція виглядала вірогідною ще й тому, що жінки значно частіше, ніж чоловіки хворіють на автоімунні хвороби. Окрім цього, було встановлено, що в жінок, хворих на склеродермію, виявлено в 30 разів більше плодових клітин, ніж у здорових жінок. Доведено також, що в материнську кров також можуть проникати клітини плаценти та стовбурові клітини.

Імунологічні причини та механізми формування жіночого непліддя

Причини жіночого непліддя можна поділити на дві групи - відсутність запліднення (первинне непліддя) та невиношування плода (вторинне непліддя).

До основних причин первинного непліддя відносять: 1) інфекції; 2) психічні та нервові порушення; 3) відсутність звґязку між сперматозоїдом та яйцеклітиною (антиспермальний імунітет); 4) антиоваріальний імунітет (синдром полікістозних яйників, синдром передчасного згасання функції яйників, ендометріоз).

До причин вторинного непліддя відносять:

· генетичні та молекулярні порушення (балансуючі транслокації, інверсії, рекурентна анеуплоїдія);

· патологія матки (аномалії Мюллера, лейоміоми, аномалії, асоційовані з діетилстілбестролом, внутрішньоматкові синехії, цервікальна недостатність);

· внутрішньоматкові інфекції (вірусні, хронічні інфекції сечостатевого каналу);

· ендокринні дисфункції (дефекти лютеїнової фази, синдром полікістозних яйників, підвищений рівень сироваткового лютеонізуючого гормону, гіпо- та гіпертироїдизм, діабет 2-го типу);

· імунопатологія (алоімунні порушення, системні та органоспецифічні автоімунні хвороби, антифосфоліпідний синдром, імунорегуляторні проблеми тощо);

· тромболітичні порушення (мутації фактору V Leiden та протромбіну G 20210 A, дефіцит білка C, білка S та антитромбіну III);

· шкідливі фактори довкілля.

Пропонуємо Вам більш детально розглянути імунозалежні механізми непліддя в жінок.

Антиспермальний імунітет

У природніх умовах організм жінки забезпечує толерантність до сперматозоїдів, які потрапляють до нього в процесі статевого життя. Однак, існують фактори ризику, які викликають реакцію на сперматозоїди в жіночій статевій системі, до яких належать наступні:

· Місцеві інфекції статевої системи жінки - у такому випадку можливий розвиток імунної реакції на сперматозоїди, які мають молекулярну подібність до інфекційних збудників (хламідії, шистосоми, мікоплазми). Встановлено, що Helicobacter pylori впливає на показники фертильності інфікованих нею людей. Специфічні антитіла до антигенів Helicobacter pylori містяться в фолікулярній рідині, у вагінальному секреті всіх інфікованих жінок та в сімґяній рідині більше, ніж 50% інфікованих чоловіків. Ці антитіла здатні перехресно реагувати з хвостовою й перицентровою зоною сперматозоїдів та нейтралізувати їх функцію.

· Сприяють синтезу антиспермальних антитіл захворювання шийки матки (ерозія, новоутвір) та хронічна тріщина.

Антиспермальні антитіла можуть впливати на репродуктивну функцію жінки наступним чином:

· перехресно звґязують антигенні детермінанти на поверхні сперматозоїда, створюючи великі агрегати клітин (аглютинація) або активують систему комплементу, яка може знищити сперматозоїди;

· сперматозоїди, вкриті антитілами, можуть сприяти збільшенню густини шийкового слизу, що перешкоджає їх проникненню в матку (кругові рухи переважають над поступальними, тобто виникає так званий “shaking phenomenon”);

· антиспермальні антитіла, фіксовані до голівки сперматозоїда, блокують його злиття з яйцеклітиною або його проникнення в яйцеклітину.

Наявність антиспермальних антитіл у жінок можна визначати в різних біологічних рідинах. Відносно невелике значення для прогнозування непліддя має дослідження антитіл, які циркулюють у периферичній крові. Антитіла, які можуть затруднювати запліднення, мігрують із периферичної крові в фалопієві труби. У таких випадках неможливе запліднення навіть з використанням екстракорпоральних методів. Найчастіше антиспермальні антитіла виявляються в шийковому слизі. Ці антитіла належать до класу IgА та утворюються внаслідок місцевої імунної відповіді. Вкриті антитілами сперматозоїди, введені в яйцеклітину мікроманіпуляційними методами, можуть суттєво вплинути на поділ зиготи. У реалізації імунного конфлікту жіночого організму з сперматозоїдами приймають участь не тільки гуморальні фактори, а й антитілозалежна клітинна цитотоксичність, антитілозалежне посилення фагоцитозу сперматозоїдів моноцитами, реакція сповільненої гіперчутливості в вигляді гальмування імплантації бластоцисти або її руйнування, видалення сперматозоїдів із сенсибілізованої порожнини матки через посилення її скорочення.

Відомі такі шляхи сенсибілізації жіночого організму білками чоловічого еякуляту з подальшою продукцією антиспермальних антитіл: 1) генетично зумовлена схильність; 2) сексуальна активність у другій фазі менструального циклу, під час якого відсутній слиз у каналі шийки матки та розрихлена строма ендометрію - ці фактори полегшують проникнення сперматозоїдів у субепітеліальний шар, сприяючи їх контакту з імунокомпетентними клітинами; 3) розвиток інфекції (перехресне реагування антигенів сперматозоїдів з антиінфекційними факторами імунної системи, зниження вмісту інгібіторів імунної відповіді в сімґяній рідині).

Антиоваріальний імунітет

Показано, що злиття сперматозоїда з яйцеклітиною - це приклад найважливішого міжклітинного контакту. Ініціює запліднення зіткнення сперматозоїда з прозорою зоною яйцеклітини - zona pellucida (ZP). ZP складається з невеликої кількості глікопротеїнів, які опосередковують взаємозвґязок із сперматозоїдом, попереджають поліспермію та сприяють розвитку ембріона після імплантації. Виділяють три глікопротеїни: ZP1, ZP2 та ZP3, або ZPВ, ZPА та ZPС. Дослідження жінок з непліддям показали збільшення більш, ніж у два рази варіацій послідовностей ZP1та ZP3 генів.

Антигени блискучої оболонки яйцеклітини (zona pellucida) викликають найбільшу зацікавленість через те, що zona pellucida - одна із найважливіших структур, яка забезпечує нормальний перебіг процесів запліднення та раннього ембріонального розвитку. Антигенна мозаїка zona pellucida яйцеклітини є складною, містить перехреснореагуючі та, вірогідно, видоспецифічні антигени. Антитіла проти антигенів zona pellucida (антизональні антитіла) відносяться до групи етіологічних факторів імунозалежного непліддя в жінок. Дослідженнями показано, що в жінок з імунозалежним непліддям одночасно ніколи не виявляються антитіла проти zona pellucida та антиспермальні антитіла. Ймовірно, що ці два типи антитіл приймають участь у формуванні конфлікту чоловік-жінка в різних випадках та за різних умов. Визначення антитіл проти прозорої зони яйцеклітини є неможливим з етичних міркувань через необхідність використання людських ооцитів як діагностичного матеріалу. Прозора зона володіє сильним електростатичним зарядом, пориста і може звґязувати навіть ті комплекси антиген-антитіло, які не містять антитіл проти антигенів прозорої зони. У 2,5-5,6% неплідних жінок виявлені антитіла проти антигенів прозорої зони. Присутність цих антитіл при заплідненні може гальмувати звґязок сперматозоїда та яйцеклітини. Цитотоксичний ефект проти функціональних яйникових пухирців здійснюють Т-лімфоцити, які інфільтрують тканину яйників.

Яйник може стати мішеню автоімунної атаки при різних патологічних процесах, в тому числі при органоспецифічних та системних автоімунних хворобах. Клінічно найчастіше це проявляється передчасним згасанням яйників. Внаслідок антиоваріальної автоімунної відповіді можуть розвинутися такі хвороби, як синдром полікістозних яйників та ендометріоз.

У першому науковому повідомленні про синдром передчасного згасання функції яйників (premature ovarian failure - POF) був показаний звґязок цієї патології з автоімунними хворобами наднирників. Окрім цього, в таких хворих були виявлені антитіла до різних типів стероїд-продукуючих клітин наднирників, яєчок, плаценти та яйників. Ці антитіла отримали загальну назву - антитіла до стероїдних клітин SCA. На сьогоднішній день завдяки впровадженню новітніх лабораторних технологій вдалося довести, що при синдромі передчасного згасання ячників, автоантитіла фіксуються в різних гістологічних компартментах яйника і спрямовані проти різних його тканинних елементів та ферментів - наприклад, проти 21-гідроксилази та 3в-гідроксистероїддегідрогенази (асоційовані з HLA-DQB1). У жінок при автоімунних хворобах яйника були підтверджені комплексні дефекти регуляції імунної системи. Так, у жінок із синдромом передчасного згасання яйників була виявлена підвищена кількість CD4⁺-лімфоцитів, CD19⁺/CD5⁺-лімфоцитів (В2 лімфоцити, відповідальні за автоімунітет), збільшення співвідношення CD4⁺/CD8⁺. У 35-50% хворих жінок виявлені активовані Т-лімфоцити, на яких у значній кількості були експресовані молекул HLA II класу, особливо HLA-DR.

Передчасне згасання яйників - це первинний прояв недостатності яйників, який проявляється в жінок, молодших 40 років. Цей синдром вважається незворотнім, хоча зустрічалися випадки спонтанної ремісії і навіть вігітності пацієнток. У таких хворих знайдені гетерогенні антитіла, скеровані проти різних структур тканини яйника, що викликає передчасне гальмування функції гонади. На розвиток синдрому передчасного згасання яйників впливають генетичні, ферментативні, інфекційні, ятрогенні фактори (наприклад, хіміо- та радіотерапія). До однієї з патогенетичних причин розвитку синдрому належить посилений апоптоз пірамідальних пухирців, що впливає на зменшення їх числа та виснаження пулу цих клітин. Як пухирцева, так і непухирцева форма синдрому передчасного згасання яйників може мати автоімунний генез. Синдром часто співіснує з такими автоімунними хворобами як автоімунний тиреоїдит, хвороба Грейвса, інсулінозалежний діабет, множинний склероз, ревматоїдний артрит. У пацієнток із синдромом передчасного згасання яйників також знайдені автоантитіла проти антигенів ендокринних залоз (щитоподібнана залоза, наднирники, підшлункова залоза), антитіла, які перехресно реагують з рецептором для гонадотропінів, а найважливіше - антитіла проти тканинних елементів яйника.

Синдром полікістозних яйників (polycystic ovarian syndrome - PCOS), клінічно проявляється припиненням менструацій, відсутністю овуляції та формуванням гірсутизму. При обстеженні таких жінок у 50% хворих виявлені антитіла, скеровані проти зернистих клітин та/або інших елементів яйника, Т-лімфоцитарною інфільтрацією тканини яйника. Доведений корелятивний звґязок між рівнем цих антитіл та появою кіст в яйнику. Вважається, що продукція автоантитіл повґязана із запальною реакцією, при якій відбувається надмірна продукція цитокінів та висока експресія відповідних антигенів HLA II класу. Дослідження протягом останніх років показали, що антияйникові або антиоваріальні антитіла (АОА) не мають великого значення в патогенезі синдрому полікістозних яйників, проте підтвердили наявність органонеспецифічних гетерогенних антитіл. На сьогоднішній день цей синдром вважають генетично детермінованим. Це було підтверджено тим, що були виявлені CYP 17A ген, який кодує P450c 17б-фермент; CYP 11A ген, який кодує метаболізм ферменту P450; ген інсуліну та різні варіанти VNTR-послідовностей. Окрім цього, розвиток цього синдрому повґязують із зростанням рівня імунологічних факторів, характерних для хронічного запального процесу (інгібітору активатора плазміногену PAI-1, С-реактивного білоку, ендотеліну-1, експресії молекул клітинної адгезії sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin).

У хворих на ендометріоз клітинні імунні фактори разом з цитокінами впливають на фертильність і можуть привести до стерильності. У таких жінок рівень IL-6 та число CD8⁺CD11b^--лімфоцитів в перитонеальній рідині значно підвищені, що вказує на важливу роль специфічної імунної відповіді при цій хворобі.

Імунозалежні причини та механізми формування вторинного непліддя

Звичний спонтанний викидень - це як мінімум третій черговий викидень до 24 тижня вагітності. Серія викиднів, які спостерігаються після першої доношеної чи недоношеної вагітності, розцінюється як вторинний синдром.

Імунологічні причини звичних викиднів грунтуються на кількох гіпотезах. До класичних гіпотез відносяться наступні:

Перша гіпотеза. Блокуючі антитіла, які розпізнають плодові антигени батьківського походження, розташовані на поверхні зародка. Ці антитіла мають обмежену здатність звґязувати комплемент і фіксуються на поверхні трофобласту, не викликаючи його пошкодження. Вони захищають трофобласт від атаки реактивних лімфоцитів та антигенів батьківського походження. Блокуючі антитіла периферичної крові, також мають здатність блокувати змішану культуру материнсько-батьківських лімфоцитів. Ефективність блокуючого впливу цих антитіл знижується при статевих контактах жінки з сперматозоїдами багатьох чоловіків. Вважається, що блокуючі фактори можуть не утворитися через наявність спільних HLA-антигенів у чоловіка та жінки (подібно до родинних шлюбів), у звґязку з чим не формується захисна маткова реакція щодо плоду, а відбувається модуляція власної (потенційно шкідливої) імунної відповіді проти алотрансплантату, яким є, в певному розумінні, плід. У зв'язку з цим, необхідно проводити дослідження спільних алелей HLA І і ІІ класів у подружньої пари в тому випадку, коли в жінки мали місце звичні викидні.

Друга гіпотеза. Небезпека ідентичності (гомозиготизму) антигенів HLA системи в матері та плоду. Існують рекомендації, які стосуються того, що в випадку звичних викиднів необхідно шукати зміни не тільки в межах HLA системи, а й у генах, асоційованих з HLA або в генах, які локалізовані в близькому сусідстві з цією системою. Однак, як було вказано вище, на синцитіотрофобласті відсутня експресія молекул HLA системи. Доведена значна роль крос-реагуючого трофобластично-лейкоцитарного антигену (TLX), який, як вважають дослідники, повинен виконувати роль антигенів HLA, працюючи на клітинах трофобласту. Згідно до цієї гіпотези, у випадку аналогічного комплекту антигенів TLX у матері та батька, зародок не проявляє достатньої імуногенності, необхідної для індукції захисної імунної відповіді зі сторони матки.

В обох концепціях підставою для попередження спонтанних викиднів є стимуляція продукції материнських охоронних сироваткових факторів, які блокують реактивні маткові лімфоцити, скеровані проти алотрансплантату.

До найбільш важливих причин звичного невиношування у жінок відносять розвиток у них органоспецифічних або системних автоімунних хвороб. Інтенсивність продукції антитіл у чоловіків та жінок є різною. Як було сказано вище, в жінок порівняно з чоловіками схильність до продукції автоантитіл є вищою. Статеві гормони стероїдного генезу впливають на розвиток В-лімфоцитів. Так, наприклад, в експерименті на мишах введення естрогенів приводило до посиленого синтезу автоантитіл на тлі стабільної кількості В-лімфоцитів.

Важливою причиною викиднів, окрім незначно вираженої модуляції маткової імунної відповіді, можуть стати автоімунні реакції зі сторони матері, а особливо присутність у крові антифосфоліпідних антитіл, які викликають порушення в системі згортання крові, підвищене тромбоутворення в плаценті чи передчасне її відшарування.

Власне, автоімунні реакції відносяться до основних причин непліддя імунного генезу. Ці реакції включають присутність антифосфоліпідних антитіл, антитиреоїдних антитіл, антинуклеарних антитіл, антиспермальних та антиоваріальних антиліл. Окрім вказаних автоантитіл, існує низка розчинних та клітинно-асоційованих молекул з потенційною антифертильною активністю, до яких належать: HLA-антигени, інтегрини, фактор, який інгібує лейкемію (LIF), цитокіни, ендометріальні фактори адгезії, муцини (зокрема MUC-1) тощо.

За останні роки завдяки розвитку новітніх лабораторних технологій вченим вдалося виявити, що причиною непліддя часто стає порушення регуляції імунної відповіді жінки. Серед них виділяють наступні:

· Зміна функцій та фенотипу натуральних кілерних клітин (NK). У здорової вагітної жінки в периферичній крові містяться NK-клітини (CD56 dim CD16⁺), а в матковому кровообігу - так звані маткові uNK (uterine) клітини (CD56 bright CD16^-). Порушення імплантації в жінок асоційовані із збільшенням абсолютного числа активованих CD56 dim CD16⁺CD69⁺. Доведено також, що в вагітних жінок зустрічається особливий генотип HLA антигенів сублокусу HLA-G, відповідальних за KIRs-рецептори. Наявність такого генотипу сприяє тому, що пригнічені uNK клітини ремоделюють материнські маткові спіральні артерії, що призводить до розвитку пре-еклампсії.

· Розвиток цитокінового дизбалансу, який виникає внаслідок активації клітин природженого імунітету в материнсько-плодовому кровообігу. Виділяють дві основні групи цитокінів з протилежним впливом на перебіг гестації: несприятливі (TNF-б, IFN-г, IL-2 - можуть спричинити початок пологової активнсоті) та сприятливі (TGF-в, LIF, CSF-1, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IFN-к). У результаті переважання несприятливого цитокінового оточення розвиваються запальні реакції, які можуть привести до спонтанного викидня або передчасних пологів у залежності від стадії гестації. Внутрішньоутробна інфекція, навіть за умови її субклінічного перебігу, є найчастішою причиною раптових викиднів на тлі “сприятливого” перебігу вагітності.

· Дефекти васкуляризації плаценти, які також розвиваються внаслідок дисфункції факторів природженого імунітету, в основному через недостатній синтез ростових факторів - гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора GM-CSF та макрофагального колонієстимулюючого фактора M-CSF (це основні фактори росту тканин плоду та плаценти). У такому випадку у плаценті виявляються дефекти васкуляризації, плацента є набагато тоншою, ніж в нормі та фрагментованою.

· Дефект метаболізму ферменту індоламінооксигенази (IDO). Синтез IDO відбувається в клітинах трофобласту, макрофагах, дендритних клітинах, клітинах децидууму під впливом IFN-г, який синтезується матковими uNK-клітинами. Відомо, що при класичних автоімунних хворобах відбувається посилений синтез прозапальних цитокінів, в тому числі IFN-г. Активна продукція цього інтерферону може привести до порушення деградації триптофану та порушення балансу між субпопуляціями Т-лімфоцитів. У результаті цього, фето-плацентарний комплекс масивно інфільтрується алоспецифічними Т-лімфоцитами, що призводить до активного розвитку класичних реакцій відторгнення трансплантату. За таких умов гестаційний процес переривається в першому триместрі вагітності.

· Урогенітальні інфекції. Причинами патології репродукції є не стільки інфекційні збудники, як їх токсичні продукти метаболізму, а частіше запальна антиінфекційна імунна відповідь, яка призводить до активації трансплантаційного імунітету та відторгнення плоду. Внутрішньоматкові інфекції на ранніх термінах вагітності сприяють активації Тh1-лімфоцитів і “запуск” клітинних факторів агресії проти плоду.

· Вагінальний дизбіоз. Порушення вагінальної бактерійної мікрофлори може зумовити проблеми імплантації ембріона. У жіночій репродуктивній системі нормальна мікрофлора представлена, в основному, Lactobacillus crispatus та Lactobacillus jensenii, які є потенційними продуцентами перекису водню - основного засобу захисту від вагінальних патогенів (Gardnerella vaginalis, Candida albicans, Escherichia coli). Окрім цього, лактобактерії продукують молочну кислоту, яка є головним захисним фактором проти вагінальних інфекцій та генітальних патогенів. Епітеліальні клітини жіночої статевої системи синтезують різні бактеріоцини, слиз, різні пептидні медіатори, які регулюють міграцію (хемокіни) та активацію (цитокіни) імунокомпетентних клітин. Окрім цього, маткові епітеліальні клітини можуть сприяти заплідненню. Кишечні епітеліальні клітини можуть мігрувати в фалопієві труби, ендометрій та ендоцервікс, стимулюючи продукцію різних факторів захисту, наприклад, sgА в матковий простір. Маткові епітеліальні клітини експресують Toll-like-рецептори (TLR), які здатні розпізнавати специфічні структурні компоненти бактерій, грибів та інших патогенів. Концентрація хемокінів та цитокінів може змінюватися в епітеліальних клітинах жіночої статевої системи як при нормальних, так і при патологічних станах, таких як інфекції та ендометріоз. Процес експресії рецепторів цитокінів та скерованість впливу хемокінів є гормонально контрольованими і асоційованими з епітелієм ендометрію. Епітеліальні клітини, які продукують хемокіни, можуть сприяти інфільтрації тканини ендометрію NK-клітинами та іншими лейкоцитами, що приводить до зміни її архітектури з наступним ускладненням процесу імплантації ембріона.

· Резус (Rh) D-імунізація може бути потенційною причиною перинатальної смерті плода. Як правило, друга або третя вагітність призводить до “імунологічного” аборту і смерті плода. Однак, через наявність, так званих, передіснуючих антитіл, навіть перша вагітність у Rh(-) жінки може самовільно перерватися. Найчастіше передіснуючі антитіла синтезуються після гемотрансфузій.

Спонтанна втрата вагітності була і залишається важливою клінічною проблемою. Близько 30% випадків спонтанного переривання вагітності в жінок відбуваються відразу після імплантації зародку. У 60-70% випадків причини спонтанних викиднів у жінок встановити не вдається, однак всі вони супроводжуються дисфункцією імунної системи. Серед пар з непліддям первинного та навіть вторинного ґенезу доволі часто (40-45% випадків) провідним є, так званий, «чоловічий фактор», тобто наявність у чоловіка серйозних порушень репродуктивної сфери. У звґязку з цим лікарям акушер-гінекологам, сексопатологам та урологам необхідно навчаючись поглиблювати свої знання з питань імунології репродукції та імунозалежного непліддя. У цьому аспекті лікарям клінічним імунологам відводиться важлива роль - проведення консультацій у консилярному режимі неплідних пар чи неплідних жінок. Для отримання позитивного ефекту необхідно впроваджувати нові методи діагностики, сучасні схеми лікування, до схеми яких можуть входити імунотропні препарати.

РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА

1. Александровский Ю.А., Чехонин В.П. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств. -М.: ГЭОТАР-Медиа.-2005.-256 с.

2. Андрейчин М.А., Чоп'як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія.- Тернопіль: Укрмедкнига. 2005.- 372 с.

3. Безопасное переливание крови: руководство для врачей.- СПб: Издательство «Питер», 2000.-320 с.

4. Березанцев А.Ю. Психосоматические и соматоформные расстройства// Российский психиатрический журнал.-2001.-№3.-С.61-69.

5. Бутенко Г.М. Иммунология старения //Імунологія та алергологія.-1998.-№ 1-2.- С. 26-29

6. Драннік Г.М. Клиническая иммунология и аллергология. Одесса: «Астро-Принт». 1999.- 603 с.

7. Змушко Е.И., Белозоров Е.С.. Митин Ю.А. Клиническая иммунология: руководство для врачей.-СПб: Питер.-2001.-576с.

8. Зубкова Г.А., Давыдова Т.И. Ксенотрансплантация и общество// Доктор.-2004.-№4.- 18-21.

9. Игнатов П.Е.иммунитет и инфекция.-М.: Время.-2002.-352с.

10. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Наука.-1990.-224с.

11. Иммунодефицитные состояния под редакцией проф. В.С. Смирнова и проф. И.С. Фрейдлин.-СПб: “Фолиант”.-2000.-268с.

12. Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія.-Вінниця: НОВА КНИГА.-2006.-528с.

13. Клиническая иммунология и аллергология: В 3-х т./ Под ред. Л. Йегера.- М.: медицина.- 1990.

14. Клиническая иммунология: Учебник для студ. мед. вузов / Под ред. Караулова А.В. М:.- Мед. информ. агенство.-1999.-604с.

15. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана Пер. с англ.-М.,Практика.-2000. - 806 с.

16. Клиническая иммунология. Руковод. для врачей / Под ред. Соколова Е.И. М.: Медицина.-1998.-272с

17. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология /Санкт-Петербург: “Специальная литература”.-1998.-592 с.

18. Маслянко Р.П. Основи імунобіології. - Львів, Вертикаль.-1999.- 472с.

19. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии.- Нижний Новгород, изд-во «НГМА».-2003.-272 с.

20. Пальцев М. Медицина в свете клеточной биологии. Сможем ли мы найти универсальные подходы к лечению? // Новости медицины и фармации.-2004.-№ 8 (148).- С.20-21.

21. Пархоменко Л.К. Ювенологія (практикум з підліткової медицини).

Харків, “Факт”, 2004.- 715 с.

22. Петренко А.Ю., Грищенко В.И., Оченашко О.В., Петренко Ю.А. Трансплантация стволовых клеток - перспективноъ направление терапии ХХІ века. 3. Стволовые клетки печени. // Международный медицинский журнал.-2003.-№3.-С. 121-125.

23. Петров Р.В. Вклад иммунологии в развитие медико-биологических дисциплин//Иммунология.-1999.-№1.-С.4-9.

24. Прамод Шривастава. Новые функции древних шаперонов // В мире науки.-2008.-№10.-С.32-37.

25. Прикладная иммунология /Под ред. А.А. Сохина, Е.Ф. Чернушенко.-К.: Здоровье.- 1984.-320 с.

26. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: Пер. с анг. - М.:Мир.-2006.-320с.

27. Ревякина В.А., Нетребенко О.К. Аллергические заболеваний у детей и окружающая среда /Киев:Реклама-Принт.-2005.-239с.

28. Ройт П. Основы иммунологии.-М.: Мир.-1991.-327с.

29. Румянцев А.Г., Аграненко В.А. Клиническая трансфузиология.-М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998.-575 с.

30. Рыбакова Е., Гридько А. Клеточная трансплантация - философия медицины ХХІвека // Доктор.-2004.-№4.- 27-28.Соколов Е.И. Клиническая иммунология /М:Медицина.-1998.-272с.

31. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология

детского возраста /М:Медицина.-1996.-383 с.

32. Судаков К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы//Иммунология.-2003.-Т.24, №6.-С.372-381.

33. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин А.В. Достижение иммуногенетики - медицине//Иммунология.-1999.-№1.-С.9-14.

34. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник.-М.: Медицина.-2000.- 432с.

35. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы.-М.-2001.-223с.

36. Хаитов Р.М., Пленегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология.-М.: Изд. ВНИРО.-1995.-219с.

37. Чуклін С.М., Переяслов А.А. Интерлейкины. Львов, Лига-пресс, 2005, 480 с.

38. Якобісяк М. Імунологія (ред. В.Чопяк) /Вінниця: Нова книга.-2003.-705 с.

39. Ярилин А.А. Основы иммунологии /М:Медицина.-1999.-608 с.

40. Blach-Olszewska Z. Features of innate immunity //Arch.Immunol. Ther.

Exp. -2005.-Vol 53.-N3.-P.245-253.

41. Gill T.J. Mechanisms of action of major-histocompability-complex-linked genes affecting reproduction. Am J Reprod Immunol 1999. № 41.- Р.23-33

42. Golab J., Jakobisiak.M., Lasek W., Stoklosa T. Immunologia. Warszawa,

Wydawnictwo Naukowe PWN, 2007.- 511 s.

43. Golab J., Jakobisiak M., Lasek W. Immunologia. Warszawa, Wydawnictwo Naukowe PWN, 2002.- 567 s.

44. Golab J., Jakobisiak.M., Lasek W. Immunologia. Warszawa, Wydawnictwo

Naukowe PWN, 2002, 567 s. Times Mirror Company, printed in the United

States of America, 1999, 372 s. Chapter 9 “Immunogenetics” s.188-203.

45. Gollapudi А., Kim C.H., Patel A. et al. Dioxin Activates Human Immunodeficiency Virus-1 Expression in Chnically Promonocytic U1 Cells by Enhancing NF-kB Activity and Production of Tumor Necrosis Factor//Biochemical and biophysical research communications.-266.-1996.-P.889-894.

46. Elaine Fuchs, Julia A. Segre. Стволовые клетки: новые возможности// Аллергология и иммунология.-2006.-Т.7, №2.- С.176-188.

47. Fuzzi B., Rizzo R., Criscuolli L., Melchiorri L.et al. HLA-G expression in early embryos is a fundamental prerequisite for the obtainment of pregnancy.-2002.-№32.- Р.311-315

48. Hyde R.M. Immunologia /Wroclaw, Wydawnictwo Medyczne Urban and Partner.-1997.-364 с.

49. Jin K., Ho H.-N., Speed T.P., Gill T.J. Reproductive Failure and the Major Histocompability Complex. Am.J.Hum. Genet. 1995.-№56.-Р.1456-1467.

50. Jorde L.B., Carey J.C., Bamshad M.J., White R.L. Medical Genetics Mosby,

51. Jorde L.B., Carey J.C., Bamshad M.J., White R.L. Medical genetics. New York, A Times Mirror Company, copyridht 1999 by Mosby, Inc. USA, 372 s.

52. Kobayashi S., Kitadai M., Sameshima K.et. al. A theoretical investigation of the conformation changing of dioxin receptor model; role of absolute hardness -electronegativity activity diagrams for biological activity // Journal of Molecular Structure.-475 (1999), p. 203-217.- 16.s.

53. Kokot F., Kokot S. Badania laboratoryjne (zakres norm i interpretacja). Warszawa, Wydawnictwo lekarskie PZWL, 2005.- 280 s.

54. Kontny L.N., Ziolkowska M., Maslinski W. et al. Protein kinase pathway is critical for the production proinflammatory cytokines (TNF, IL-1,IL-6)// Cytokine.-1999.V.11, N11.-Р.839-848

55. Kurowska M., Rudnicka W., Maslinska D. et al. Expression of IL-15 and IL-15 Receptor Isoformes in select structures of human fetal brain //Ann.N.Y. Akad.-2002.-N.966.- P. 441-445.

56. Lasek W. Immunologia (repetytorium). Warszawa, Wydawnictwo Naukowe PWN, 2000.- 193 s.

57. Lasek W. Immunologia (podstawowe zagadnienia I aktualnosci). Warszawa, Wydawnictwo Naukowe PWN, 2005, 222 s.

58. Lasek W. Immunologia (repetytorium)/ Warszawa:Wydawnictwo Naukowe PWN.-2000.-194 s.

59. Lydyard P.M., Whelan A., Fanger M.W. Immunologia (krotkie wyklady).Warszawa:wydawnictwo Naukowe PWN.-2001.-362 s.

60. Neumeister B., Besenthal I., Liebich H. Diagnostyka laboratoryjna. Wroclaw, Wydawnictwo Medyczne Urban and Partner, 2003.- 820 s.

61. Sigal L.H., Ron Y. Immunology and inflammation (Basic Mechanisms and Clinical Consequences), New York, 1994, McGraw-Hill., Inc. USA.- 805 s.

62. Sztefko K. Wyklady monograficzne z diagnostyki laboratoryjnej. Krakow, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellonskiego, 2002.- 145 s.

63. Weimann E., Horneff G. (tlumaczenie Rabska-Pietrzak B.) Endokrynologiczne I immunologiczne problemy w pediatrii (podrecznik

diagnostyki i terapii). Warszawa:Wydawnictwo Lekarskie PZWL.-2004.-

246 s.

Размещено на Allbest.ru