Фармакология с общей рецептурой

Размещено на http://www.allbest.ru/

Медицинское информационное агентство Москва, 2005

Харкевич Д. А.

Фармакология с общей рецептурой



ПРЕДИСЛОВИЕ

Фармакология развивается очень высокими темпами. Лекарственный арсенал регулярно пополняется новыми, ранее не известными группами веществ, высокоэффективными препаратами, новыми лекарственными формами. Обилие лекарств существенно расширило возможности фармакотерапии различных заболеваний и способствовало прогрессу медицины. Однако возникли и определенные трудности, так как из множества сходных по действию веществ необходимо выбрать оптимальные препараты для конкретного больного. Успешное лекарственное лечение требует хорошей ориентировки в современных препаратах и их сравнительной оценки.

В настоящем учебнике коротко представлены наиболее важные группы лекарственных средств и их основные представители. Специальный раздел посвящен общей рецептуре -- правилам выписывания рецептов.

По содержанию учебник соответствует программе по фармакологии для медицинских училищ, утвержденной Минздравом РФ.

В составлении разделов «Лекарственные средства, регулирующие функции исполнительных органов и систем» и «Противо-микробные, противовирусные и противопаразитарные средства» принимала участие доцент Е. Ю. Лемина, которой я очень признателен.

Приношу большую благодарность Л. С. Лыковой за оформление рукописи.

Академик РАМН Д. А. Харкевич



Часть 1

1. СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИИ И ЕЕ ЗАДАЧИ. ПОЛОЖЕНИЕ СРЕДИ ДРУГИХ МЕДИЦИНСКИХ ДИСЦИПЛИН. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакология -- наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. Фармакология изучает в основном лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний. Одна из важнейших задач фармакологии заключается в изыскании новых, эффективных и безвредных лекарственных средств.

Являясь медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Так, с помощью вегетотропных веществ удалось раскрыть тонкие механизмы синаптической передачи, осуществляемой при участии медиаторов. Получение веществ, позволяющих направленно блокировать определенные ферменты или ускорять их синтез, способствовало развитию энзимологии. Многие сложные функции ЦНС стали доступны для изучения благодаря психотропным средствам.

Очень велико значение фармакологии для практической медицины. Так, появление средств для наркоза, местных анестетиков, курареподобных средств, ганглиоблокаторов и других препаратов способствовало успехам хирургии. Качественно новый этап в развитии психиатрии связан с открытием психотропных средств. Выделение и синтез гормонов существенно изменили результаты лечения больных с эндокринными заболеваниями. Эффективное лечение бактериальных инфекций стало возможным только после получения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Пересадку органов удалось осуществить главным образом в связи с созданием иммунодепрессивных средств. Таких примеров можно привести много.

В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической медицины знание фармакологии абсолютно необходимо для врача любой специальности. Это приобрело особое значение еще и потому, что большинство современных лекарственных веществ обладает очень высокой активностью. В связи с этим малейшая неточность в их назначении может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента.

В последние годы в самостоятельную дисциплину выделилась клиническая фармакология, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека (преимущественно в условиях патологии).

Естественно, важнейшей задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных средств. Основной путь их создания -- химический синтез. Использую гея также природные соединения из растений, тканей животных, минералов. Многие ценные препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов, микроорганизмов. Все большее значение в создании новых препаратов приобретает генная инженерия. Поиск и испытание новых лекарственных средств основываются на тесном сотрудничестве фармакологов с химиками и клиницистами.

История фармакологии столь же продолжительна, как и история человечества. Первое из известных описаний лекарственных препаратов, папирус Эберса, датируется XVI в. до н.э. (рис. 1.1). В нем приведены лекарства, применявшиеся в Древнем Египте (опий, гиосциамус, слабительное из растения клещевина, мята и др.). Большую роль в систематизации лекарств сыграл выдающийся врач Древней Греции Гиппократ (IV--III вв. до н. э.; рис. 1.2). Заслуживает также упоминания Диоскорид (I в. н. э.), описавший более 900 лекарств, в основном растительного происхождения, применявшихся в греко-римской медицине

Значительные заслуги в развитии лекарствоведения принадлежат римскому врачу Галену (II в. н. э.), который положил начало очистке лекарственных препаратов от балластных веществ.

К X-XI вв. н. э. относится деятельность известного арабского ученого Абу Али-Ибн-Сины (Авиценны), прославившегося своими трудами по медицине, в том числе в области систематизации лекарств и разработки показаний к их применению (рис. 1.5).

Примечательной в европейской медицине фигурой был Парацельс (Филиппус Теофрастус Бомбастус фон Гогенхейм; XV-XVI вв. н. э.; рис. 1.6). Он известен трудами в области иатрохимии (врачебной химии), а также внедрением солей тяжелых металлов в практическую медицину (например, солей ртути для лечения сифилиса).

В течение многих тысячелетий поиск, изготовление и применение лекарственных препаратов (обычно растительного происхождения) проводились эмпирически. Однако уже в IX в. н. э. арабы предприняли попытку систематизации и стандартизации использовавшихся в то время препаратов. С этой целью были созданы специальные книги, ставшие прообразом современной фармакопеи. В Европе первая печатная фармакопея была издана в Италии в XV в. Значительным шагом вперед были выделение в начале XIX в. очищенных алкалоидов (морфии, хинин и др.) и первый синтез органического вещества (мочевины). Столь же важным событием оказалось внедрение в начале XIX в. в фармакологические исследования экспериментов на животных. В середине прошлого века в Юрьевском (Тартуском) университете была организована первая в мире лаборатория экспериментальной фармакологии. Все это создало основу для становления научной фармакологии.

препарат комбинированный наркоз болеутоляющий



2. КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

В Древней Руси основными советчиками в использовании лекарственных средств в течение длительного времени были странники, знахари, волхвы. Естественно, они располагали лишь случайными данными и их рекомендации обычно не были достаточно обоснованы. Со временем постепенно накапливались знания о лекарствах. Особенно активно собирали и систематизировали сведения о лечебных травах монахи. Стали появляться первые рукописные труды по лекарствоведению (травники), например «Изборник Святослава» (1073), травник, известный под названием «Благопрохладный вертоград»2 (1534). Эти и подобные им сочинения содержат описание заморских и русских лекарств (зелий) того времени.

В допетровской Руси лекарственные средства были в руках главным образом лекарей и знахарей. Однако сохранившиеся документы свидетельствуют о том, что снабжение лекарствами в значительной степени осуществлялось и через специальные зелейные лавки. В 1581 г. в Москве была открыта первая аптека. В начале XVII в. в Москве был учрежден Аптекарский приказ, который ведал медицинским делом страны, в том числе заготовкой и закупкой лекарств. Появляются первые аптекарские огороды, где культивировали лекарственные растения.

Большое значение в развитии лекарствоведения имели реформы Петра I. Так, специальным указом в Москве были открыты 8 аптек, вне которых торговать лекарствами было запрещено.

Создавались новые аптекарские огороды. Самый большой аптекарский огород был организован в Санкт-Петербурге (в настоящее время это территория Ботанического сада РАН). При Петре I вместо Аптекарского приказа была образована Аптекарская канцелярия, которая позднее стала называться Медицинской коллегией, а затем Медицинской канцелярией. Для унификации изготовления и качества лекарственных средств (1778 г. издается первая Государственная фармакопея3 на латинском языке, а в 1866 г. -- на русском языке.

Первое отечественное руководство по лекарствоведению было издано в 1783 г. Оно называлось «Врачебное веществословие или описание целительных растений, во врачевстве употребляемых...». Его автором был акушер-гинеколог проф. Н. Максимович-Амбодик (Санкт-Петербург).

Однако основные отечественные руководства по лекарствоведению появились только после открытия университетов, в которых стали преподавать эту дисциплину.

В конце XVIII -- начале XIX в. стала развиваться научная фармакология. Большая заслуга в становлении отечественной фармакологии принадлежит профессорам Р. Бухгейму, А. П. Нелюбину, А. А. Иовскому, А. А. Соколовскому, В. И. Дыбковскому, О. В. Забелину, Е. В. Пеликану, И. М. Догелю и др. Благодаря им экспериментальные методы стали использовать как в научной работе, так и в преподавании фармакологии. Экспериментальная фармакология зародилась в Юрьевском (Тартуском) университете. Здесь в 1849 г. Р. Бухгейм создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии.

Значительное влияние на развитие отечественной фармакологии оказал И. П. Павлов. Он начал свою деятельность в области фармакологии в клинике С. П. Боткина, где руководил экспериментальной лабораторией в течение 11 лет (1879-1890). Здесь иод руководством И. П. Павлова изучались сердечные гликозиды, жаропонижающие средства, ряд ионов и др.

С 1890 по 1895 г. И. П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии Военно-медицинской академии в Петербурге. Таким образом, И.П. Павлов работал в области экспериментальной фармакологии в течение 16 лет.

Интерес к фармакологии И. П. Павлов сохранил в течение всей жизни. Он по праву считается одним из основоположников психофармакологии. Впервые в истории науки И. П. Павлов и его сотрудники изучали влияние веществ (бромидов, кофеина) на высшую нервную деятельность у здоровых животных и при экспериментально вызванных неврозах. Высокую оценку заслужили работы школы И. П. Павлова по воздействию разнообразных веществ -- кислот, щелочей, этилового спирта, горечей на пищеварение.

Яркой личностью в истории фармакологии был Н. П. Кравков (1865-1924). Он был избран на кафедру фармакологии Военно-медицинской академии вскоре после И. П. Павлова (в 1899 г.) и руководил ею в течение 25 лет, до последних дней своей жизни.

Н.П. Кравков отличался необычайно широким диапазоном научных интересов. Это был выдающийся ученый, хорошо чувствовавший новые, прогрессивные направления развития науки. Большое внимание Н. П. Кравков уделял проблемам общей фармакологии: выяснению зависимости биологического эффекта от дозы и концентрации веществ, комбинированному действию фармакологических средств и др.

Значительный интерес представляют его работы, посвященные изучению зависимости между Николай Павлович Кравков структурой соединений (в том (1865-1924). Основоположник отечественной фармакологии Н. П. Кравков положил начало исследованиям в области «патологической фармакологии» -- изучению фармакодинамики и фармакокинетики веществ при экспериментально вызванных патологических состояниях (например, при атеросклерозе, воспалении). Кроме того, в лаборатории Н. П. Кравкова исследовалось действие веществ на изолированное сердце, почку, селезенку людей, умерших от различных заболеваний (инфекционных и неинфекционных). Многие исследования были посвящены фармакологии препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринных желез, обмена веществ. Несомненный интерес представляют работы Н. П. Кравкова по токсикологии (изучение кавказских бензинов, некоторых боевых отравляющих веществ).

Н.П. Кравков постоянно стремился приблизить данные экспериментальной фармакологии к практической медицине. Так, он впервые предложил гедонал -- препарат для внутривенного наркоза. Идея комбинированного наркоза (гедонал с хлороформом) также принадлежит Н. П. Кравкову. Н. П. Кравков был блестящим лектором и педагогом. Он написал двухтомное руководство «Основы фармакологии», которое служило настольной книгой многим поколениям врачей и создал большую школу фармакологов.

Успехи отечественной фармакологии XX в. в значительной степени связаны с плодотворной деятельностью профессоров А. А. Лихачева, С. В. Аничкова, В. В. Закусова, Н. В. Лазарева, М. П. Николаева, В. И. Скворцова, А. И. Черкеса, Н. В. Вершинина, М. Д. Машковского и др.

3. О СОЗДАНИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Прогресс фармакологии связан с непрерывным поиском и созданием новых, более совершенных препаратов. Путь от химического соединения до лекарственного средства представлен на схеме 1.1. Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям:

Химический синтез препаратов (воспроизведение биогенных веществ и создание их антагонистов; модификация молекул соединений с известной биологической активностью; синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме и т. д.)

Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ (животного и растительного происхождения, из минералов)

Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет Минздрава РФ, который состоит из экспертов разных специальностей (в основном из фармакологов и клиницистов). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, то предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие опыт испытания лекарственных веществ.

При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов. Прежде всего их необходимо исследовать на значительных контингентах больных. Во многих странах этому часто предшествует испытание на здоровых людях (добровольцах). Каждое новое вещество сравнивают с хорошо известными препаратами той же группы. Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.

При клиническом испытании веществ используют объективные методы, позволяющие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик -- еще одно требование, предъявляемое к клиническим испытаниям фармакологических веществ.

Клиническое исследование новых препаратов предполагает соблюдение этических принципов. Так, например, необходимо согласие пациентов на их участие в определенной программе изучения нового лекарственного средства. Нельзя проводить испытания на детях, на беременных, на больных психическими заболеваниями. 11рименение плацебо исключено, если заболевание угрожает жизни больного. Однако эти вопросы не всегда просто решать, так как в интересах больных иногда приходится идти на определенный риск. Для решения этих задач существуют специальные этические комитеты, которые рассматривают соответствующие аспекты при про-педении испытаний новых лекарственных средств.

4. ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫ ФАРМАКОЛОГИИ. ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакологию подразделяют на общую и частную. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами. Частная фармакология рассматривает конкретные фармакологические группы и отдельные препараты. В обоих разделах основное внимание уделяется фармакодинамике и фармакокинетике веществ. Приводятся также сведения о показаниях к применению основных препаратов и возможных побочных эффектах.

Лекарственные средства классифицируют в основном по системному принципу. Они могут быть представлены следующими группами:

средства, регулирующие функции нервной системы (периферической и центральной);

средства, регулирующие функции исполнительных органов и их систем (дыхания, кровообращения и др.);

средства, регулирующие процессы обмена веществ.

Кроме того, выделяют группы веществ, влияющих на атеросклероз, воспаление, аллергию и бластомогенез. Специальный раздел включает противомикробные и противопаразитарные препараты.

В общей фармакологии приводятся общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Фармакокинетика -- это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ. Основное содержание фармакодинамики -- это биологические эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.

Эффекты лекарственных средств являются результатом их взаимодействия с организмом. В связи с этим специально рассматриваются не только основные свойства веществ, определяющие их физиологическую активность, но и зависимость эффекта от условий их применения и состояния организма. Кроме того, обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а также общие закономерности побочного и токсического влияния лекарственных средств.

Часть II. Общая фармакология

1. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВСАСЫВАНИЕ

Применение лекарственных средств с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет характер действия веществ. Пути введения обычно подразделяют на эитеральный (через пищеварительный тракт) и парентеральный (минуя пищеварительный тракт).

Энтеральный путь -- введение через рот (per os, внутрь), под язык, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (рек-тально).

Самый распространенный путь введения -- через рот, внутрь, наиболее удобен и прост. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Всасывание (абсорбция3) ряда веществ (например, кислоты ацетилсалициловой и других слабых электролитов, имеющих низкий рН) происходит частично из желудка4 (рис. П.2). Однако большинство лекарственных средств всасывается главным образом в тонкой кишке. Этому благоприятствуют значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (примерно 200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение.

Известны следующие основные механизмы всасывания (см. рис. И.2):

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ. Таким путем легко всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества.

От лат. absarbeo -- всасываю.

В кислой среде желудка эти соединения находятся в основном в неионизированной (липофильной) форме и всасываются путем диффузии.

Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

Фильтрация через поры мембран. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик, поэтому через них диффундируют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы.

Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, Сахаров, аминокислот, ниримидинов.

При пиноцитозе1 происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли), заполненного жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу.

Это универсальные механизмы прохождения веществ через мем-6pairy. Они имеют значение не только для всасывания веществ, по и для их распределения в организме и выделения.

В тонкой кишке лекарственные средства всасываются в основном по механизму пассивной диффузии. Незначительную роль играет активный транспорт. Фильтрация через поры клеточных мембран практически не имеет значения. Всасывание некоторых белков и комплекса цианокобаламина (витамин В12) с внутренним фактором Касла осуществляется, по-видимому, путем пиноцитоза.

Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количества и состава содержимого кишечника. Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень (где часть их инактивируется или экскретируется с желчью) и лишь затем в общий кровоток. Следует учитывать, что некоторые вещества неэффективны при назначении внутрь, так как разрушаются под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта (например, инсулин), а также при определенной реакции среды, особенно в кислой среде желудка (например, бензилпеиициллин).

Если препарат разрушается желудочным соком или раздражает слизистую оболочку желудка, то его назначают в специальных лекарственных формах (например, в капсулах), которые растворяются только в тонкой кишке.

В связи с тем что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступпостъ». Он отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, по отношению к исходной дозе препарата. В данном случае при эптераль-пом введении биодостунность определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают за 100 %.

При введении вещества под язык -- сублингвалыю (в таблетках, гранулах, каплях) всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта.

Сублингвально назначают некоторые вещества с высокой активностью (отдельные гормональные средства, нитроглицерин), доза которых невелика.

Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат в качестве желчегонного), что дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (около 50 %) поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при этом пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного тракта. Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии. Ректально лекарственные средства назначают в суппозиториях или в лекарственных клизмах (объем 50 мл). Если вещества оказывают раздражающее действие, их комбинируют со слизями.

Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.

Ректально применяют вещества и для местного воздействия.

Кпарентеральным путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрас-тернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахно-идальпый, субокципитальный и некоторые другие.

Из парентеральных путей наиболее распространено введение веществ под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее при внутримышечном и подкожном. Для пролонгирования фармакотера-певтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь) в масле или других основах, задерживающих всасывание веществ.

Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как это может быть причиной воспалительных реакций, инфильтратов и даже некроза.

Внутривенно лекарственные средства вводят обычно медленно. Возможны однократное, дробное, капельное введение и иифузия. Внутривенно нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз.

Отрицательными чертами указанных путей введения являются их относительная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов, участия медицинского персонала.

Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким 1гутем иногда вводят противоопухолевые средства. Для уменьшения их общего токсического действия отток крови можно искусственно затруднить (1гутем пережатия вен). Внутриар-териально вводят также рентгеноконтрастные препараты, что позволяет точно определить локализацию о!гухоли, тромба, сужения сосудов, аневризмы.

Интрастернальный путь введения (в грудину) обычно используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, лиц старческого возраста).

Впутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время брюшпополостпых операций).

Иногда лекарственные средства назначают интраплеврально (в плевральную полость).

Для газообразных и летучих соединений основным является ингаляционный путь введения. Таким же путем вводят и некоторые аэрозоли. Легкие -- обширная абсорбционная зона (площадь 90-100 м2) с обильным кровоснабжением, поэтому всасывание веществ при ингаляции происходит быстро. Выраженностью эффекта легко управлять, изменяя концентрацию вещества во вдыхаемом воздухе.

Лекарственные средства, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, можно вводить под оболочки мозга (субарах-ноидально, субдурально или субокципиталыю). Например, так применяют некоторые антибиотики при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга. Субарахноидально вводят местные анестетики для получения спинномозговой анестезии.

Некоторые препараты (обычно высоколипофильные) всасываются и оказывают резорбтивное действие при нанесении на кожу (например, нитроглицерин). Трансдермальные лекарственные формы получают все большее распространение, так как с их помощью удается длительно поддерживать постоянную концентрацию веществ в плазме крови.

Иногда ионизированные вещества вводят с помощью электрофореза (с кожи или со слизистых оболочек). Их всасывание обеспечивается слабым электрическим полем.

Отдельные препараты назначают интраназалыю (в частности, препарат гипофиза адиурекрин). Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.

2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть -- относительно равномерно (например, некоторые ингаляционные средства для наркоза). На распределение веществ существенно влияют биологические барьеры, которые встречаются на пути их распространения. К ним относятся стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров, представляющую собой пористую мембрану, большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами.

Прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер затруднено. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения и в результате активного транспорта.

Сложную биологическую роль играет плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества через плаценту проникают плохо.

Распределение в некоторой степени зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. К экстрацеллюлярным депо можно отнести белки плазмы (особенно альбумины). Некоторые вещества связываются с ними весьма интенсивно. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани. Некоторые препараты в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (например, некоторые средства для наркоза).

3. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств участвуют многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма ли-пофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно при биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация--это превращение веществ в результате окисления, восстановления и гидролиза.

Конъюгация -- это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических групп или молекул эндогенных соединений.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.

При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют биологическую активность. Таким образом, эти процессы ограничивают действие веществ во времени. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Известны и ингибиторы различных как микросомальных, так и немикросомальных ферментов. Они пролонгируют эффекты препаратов, которые инак-тивируются этими ферментами. Вместе с тем некоторые соединения повышают скорость (индуцируют) синтеза микросомальных ферментов.

4. ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты выводятся в основном с мочой и желчью.

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул (рис. II.4). Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) 1гутем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии.

Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) участвует активный транспорт.

Ряд препаратов и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т. д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция).

Газообразные и многие летучие вещества выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными, потовыми, слезными железами, железами желудка и кишечника.

Следует также учитывать, что многие вещества, которые получает кормящая мать, выделяются в период лактации молочными железами. В связи с этим требуется особая осторожность в назначении матери лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на него неблагоприятное влияние.

5. МЕСТНОЕ И РЕ30РБТИВН0Е ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от пути введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют па экстеро- или интерорецеиторы и эффект проявляется изменением состояния соответствующих нервных центров или исполнительных органов.

Основная задача фармакодипамики -- выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывающие те или иные эффекты. Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах-мишенях, с которыми взаимодействует лекарственное вещество.

«Мишенями» для лекарственных средств служат рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецептором называют активные группировки макромолекул субстрата, с которым взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

Показано, что рецепторы одной группы морфологически и функционально (в том числе в отношении их чувствительности к химическим веществам) неоднородны. В связи с этим для каждого рецептора были выделены подтипы рецепторов.

Так, например, холинорецепторы подразделяются на холинорецеиторы, адренорецепторы -- на а- и (3-адренорецепторы и т. д. В свою очередь и подтипы рецепторы оказались гетерогенными (выделяют а,-, а,-адренорецепторы, м,-, м,- и мч-холинорецепторы). Это относится практически ко всем известным рецепторам.

Изучение подтипов рецепторов и связанных с ними эффектов оказалось весьма плодотворным для создания новых избирательно действующих препаратов.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаитичес-кой передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов, peiy-лирующих высвобождение медиаторов.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса вещество-рецептор, обозначается термином аффинитет1.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами*. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами9. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами агоиистами. Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.

В зависимости от прочности связи вещество-рецептор различают обратимое (свойственное большинству веществ) и н е -обратимое (как правило, в случае образования ковалептной связи) действие.

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным.

Одной из важных «мишеней» для действия веществ являются ионные каналы.

Уже в конце 50-х годов было установлено, что местные анестетики блокируют потенциалзависимые натриевые каналы. К числу блокаторов натриевых каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было показано, что ряд противо-эпилептических средств также блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и с этим, по-видимому, связана их противосудорожная активность. В последние 30 лет большое внимание было уделено блокаторам кальциевых каналов, нарушающим вхождение ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые кальциевые каналы. Многие препараты этой группы оказались весьма эффективными при лечении столь распространенных заболеваний, как стенокардия, сердечные аритмии и артериальная гипер-тензия.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию калиевых каналов. Известны как активаторы, гак и блокаторы калиевых каналов.

Таким образом, воздействие на ионные каналы лежит в основе действия различных лекарственных средств.

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. Известны препараты, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.

Еще одна возможная «мишень» для действия лекарственных средств -- транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. К ним относятся так называемые транспортные белки, переносящие вещества через клеточную мембрану.

В настоящее время важной «мишенью» для действия веществ считаются гены. Речь идет о потенциальной возможности фармакотерапии патологических состояний, регулируемых генами. С помощью избирательно действующих препаратов предполагается прямо влиять на функцию определенных генов, нормализуя ее.

Таким образом, возможности для направленного воздействия лекарственных средств весьма разнообразны.



6. ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

6.1. Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул.

Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность.

Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от- таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений -- от степени их измельчения, для летучих веществ -- от степени летучести и т. д. Существенное значение имеет степень диссоциации.

6.2. Дозы и концентрации

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно это обозначается как разовая доза).

Устанавливается не только доза, рассчитанная на однократный прием (pro dosi), ноисуточная доза (pro die).

Дозу определяют в граммах или долях грамма. Для более точного дозироваггия количество препаратов рассчитывают на 1 кг массы тела (например, миллиграмм на килограмм -- мг/кг, микрограмм на килограмм -- мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства дают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими дозами. В практической медицине чаще используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, то дозу увеличивают до высшей терапевтической. Высшие терапевтические дозы (разовые и суточные) ядовитых и сильнодействующих веществ приведены в Государственной фармакопее. Токсической дозой называют количество вещества, в котором оно дает опасные ддя организма неблагоприятные эффекты.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении нротивомикробных химиотерапевтических средств.

Если необходимо быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая (ударная) доза превышает последующие.

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразных и летучих средств для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

6.3 Повторное применение лекарственных средств

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции10. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме. Накопление вещества при его повторных введениях может быть причиной токсических эффектов.

Возможно снижение эффективности веществ при их повторном применении -- привыкание (толерантность11).

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим.

Особым видом привыкания является тахифилаксия -- привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества.

Иногда при повторном введении развивается лекарственная зависимость, обычно к нейротропным веществам. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызвавших зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина) вызывает эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается более выраженная физическая лекарственная зависимость. Лишение препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма, вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции13, или явления лишения.

Профилактика и лечение лекарственной зависимости составляют серьезную медицинскую и социальную проблему.

6.4 Взаимодействие лекарственных средств

В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. Они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность, характер и продолжительность основного эффекта, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические влияния.

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.

I. Фармакологическое взаимодействие:

основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;

основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;

основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания полезных эффектов.

Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость. Несовместимость проявляется ослаблением, полной утратой или изменением фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. Это может происходить при совместном применении двух лекарственных средств или более (так называемая фармакологическая несовместимость). Например, несовместимость лекарственных средств может быть причиной кровотечений, гипогликемической комы, судорог, гипертензивного криза, нанцитоиении и др. Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов {фармацевтическая совместимость).

Фармакологическое взаимодействие.

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокипетику или фармакодинамику другого компонента смеси. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрапсформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно. Кроме того, возможно химическое и физико-химическое взаимодействие веществ при их совместном применении.

Фармак о кинетическое взаимодействие может проявляться уже на этане всасывания веществ, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможно связывание веществ адсорбирующими средствами или анионообменными смолами, образование неактивных хелатных соединений или комплексонов. Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и соответственно уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта существенное значение имеет рН среды.

Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ.

Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта (связывания) белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови.

Некоторые лекарственные средства способны взаимодействовать на уровне биотрапсформации. Некоторые препараты повышают (индуцируют) биосинтез микросомальных ферментов печени. На фоне действия последних биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно, и это снижает выраженность и продолжительность их эффекта (гак же, как и самих индукторов ферментов).

Возможно взаимодействие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальпые и немикросомальпые ферменты.

Выведение лекарственных среден» также может существенно изменяться при их комбинированном применении. Реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить ионизацию вещества. Чем меньше ионизация вещества, тем выше его липофильность и тем интенсивнее его реабсорбция в почечных канальцах. Естественно, что более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и больше выделяются с мочой.

Фармакоди и амическое взаимодействие основано на особенностях фармакодинамики веществ. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов рецепторов различных типов. При этом одно соединение может усиливать или ослаблять действие другого. В случае синергизма™ взаимодействие веществ усиливает конечный эффект. Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Суммированный (аддитивный15) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании.

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом.

Химическое и физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта. Это пример физико-химического взаимодействия.

Иллюстрацией химического взаимодействия является образование комплексонов.

Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и/или их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для использования. Фармакоте-рапевтическая активность исходных компонентов снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.

7. ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ И СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

7.1 Возраст

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств па плод от 24 нед. до рождения и на новорожденного (до 4 нед.). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в 1-й месяц жизни существенно отличаются от взрослых.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективен их метаболизм, замедлена экскреция почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, и связи с чем их доза должна быть снижена.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста (так называемая гериатрическая "'фармакология) приобретает все большее значение, так как доля лиц этих возрастных групп среди населения значительно возросла.



7.2. Генетические факторы

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Так, например, скорость ацетилирования ряда лекарственных средств довольно широко варьирует. Существуют люди с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что медленная инактивация вещества объясняется недостаточностью генов, регулирующих синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование.

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия").

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии -- фармакогенетики.

7.3. Состояние организма

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от характера патологии, на фоне которой их назначают. Гак, например, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют).

Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрапсфор-мацию веществ.