Размещено на http://www.allbest.ru/

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМЕНИ Н.Н. ВОРОЖЦОВА

На правах рукописи

Бауман Валентина Трофимовна

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОДИФИКАЦИЯ СТРУКТУРЫ 7,8-АННЕЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО- И ТЕТРАГИДРОТЕБАИНА С ПОМОЩЬЮ РЕАКЦИЙ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ

Научный руководитель:

д.х.н., профессор

Шульц Эльвира Эдуардовна

Новосибирск - 2007

Оглавление

Введение

Глава 1. Скелетные трансформации тебаина как путь к селективным лигандам опиатных рецепторов (литературный обзор)

1.1 Функционализация морфинановых алкалоидов с использованием методов и подходов металлорганической химии

1.1.1 р-Комплексы переходных металлов

1.1.2 Реакции морфинанов с металлоoрганическими соединениями

1.2 Морфинандиены в диеновом синтезе

1.2.1 Присоединение ациклических этиленов и ацетиленовых диенофилов

1.2.2 Реакции морфинандиенов с циклическими диенофилами

1.2.3 Взаимодействие морфинандиенов с гетеродиенофилами

1.2.4 Внутримолекулярная реакция морфинандиенов

1.2.5 Морфинандиены в качестве диенофилов

1.3 Синтез гетероциклических опиоидов на основе 6-кето-морфинанов

1.4 Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых алкалоидов

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана

2.2 Взаимодействие 1-галогензамещенных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами

2.2.1 Взаимодействие с акрилатами

2.2.3 Реакция Хека 1-иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с виниларенами

2.3 Синтез производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изо-морфинана, содержащих ацетиленовые заместители

2.3.1 Получение 1-алкинил-производных дигидротебаин-гидрохинона и тетрагидротебаина (реакция Соногаширы)

2.3.2 Реакция Манниха

2.4 Синтез производных тетрагидроорипавина

2.5 Некоторые вопросы установления строения синтезированных морфинанов

2.6 Фармакологические свойства некоторых производных эндо-этенотетрагидротебаина

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана

3.2 Синтез 1-алкенил производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана

3.3 Синтез 1-алкинил-производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изо-морфинана

3.4 О-деметилирование производных тетрагидротебаина 223, 224

Выводы

Список литературы

Список сокращений

Приложение

Введение

Одним из наиболее рациональных подходов к созданию селективно действующих терапевтических агентов является направленная модификация структуры природных веществ, в частности растительных алкалоидов. Примерами использования этого подхода являются разработки, нашедшие применение в клинической практике. Это агенты винкаминового типа, улучшающие мозговое кровообращение, например, винпоцетин (кавинтон) полученный из (+)-винкамина, обезболивающие препараты (налбуфин, буторфанол, бупренорфин) и агонисты опиатов (налоксон, налтрексон, налорфин) полученные из тебаина. Бупренорфин в настоящее время предлагается в качестве эффективного средства для лечения опиоидной зависимости (антинаркоманийный препарат). Синтез указанного агента базируется на превращениях продукта реакции Дильса-Альдера алкалоида тебаина с метилвинилкетоном - соответствующего эндо-этенотетрагидротебаина. С использованием указанной реакции синтезированы различные производные эндо-этенотетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона проявляющие анальгетическую активность и не имеющие побочных эффектов морфина и других анальгетиков. Фармакологические исследования этих соединений выявили высокую зависимость специфической биологической активности, а так же селективности связывания с опиатными рецепторами от природы и положения заместителей в структуре. Для введения таких заместителей (модификация по положениям С-6,7,8,17 морфинанового остова) были широко использованы методы классической органической химии. Модификация структуры производных тетрагидро- и дигидротебаина с применением методов металлоорганической химии, в частности реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, ограничивается немногочисленными примерами. В связи с этим разработка селективных методов модификации доступных производных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона, основанных на использовании реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью синтеза соединений, обладающих специфической фармакологической активностью, является актуальной и практически важной задачей.

В данной работе предложены селективные методы получения 1-иод(бром)замещенных производных 7,8-(пиррилидиндионо)-, 7,8-(пирролидино)-, 7,8-(2?-гидрокси-5-оксопирролидино) - 6,14-эндоэтенотетрагидротебаина и 6,18-эндоэтенобензо[i]изоморфинан-8,11-диола и исследовано их взаимодействие с различными олефинами (акрилатами, винилэтиловым эфиром, 5-винил-2-метилпиридином, стиролом) в условиях реакции Хека; установлены основные закономерности протекания этих реакций. Выявлено, что производные 1-бром(иод)-дигидротебаингидрохинона обладают более высокой активностью в реакции кросс-сочетания, чем аннелированные производные 1-бром(иод)-тетрагидротебаина. Основным продуктом реакции 1-иоддигидротебаингидрохинона с винилэтиловым эфиром является производное 1-ацетилдигидротебаингидрохинона, образующееся в результате атаки по б-углеродному атому олефина и последующего сольволиза продукта кросс-сочетания.

Впервые изучено химическое поведение 1-иодпроизводных 6,18-эндоэтенобензо[i]изоморфинана и 6,14-эндоэтенотетрагидротебаина в реакциях кросс-сочетания с терминальными ацетиленами (фенилацетиленом, 2-пропин-1-олом, триметилсилилацетиленом). Разработан эффективный метод синтеза 1-этинилзамещенных производных морфинана, изучена возможность их использования в реакциях Манниха и Соногаширы.

Разработаны новые каталитические способы синтеза широкого круга 1-алкенил, 1-алкинил и 1-(3-морфолинопропинил)замещенных производных дигидро и тетрагидротебаина.

На основе продукта конденсации 1-иоддигидротебаингидрохинона с 5-винил-2-метилпиридином предложен способ конструирования структур, включающих фрагменты алкалоидов индолизинового и морфинанового типа.

Выявлены новые эффективные анальгетики в ряду синтезированных соединений. Получены новые данные по взаимосвязи «структура-активность» в ряду модифицированных морфинанов. Показано, что (N?-арилпирролидино)-аннелированные производные тетрагидротебаина и тетрагидроорипавина обладают более высокой анальгетической активностью, (N?-арилпирролидиндионо)-аннелированные производные в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка». Введение атома брома в положение С1 (N?-арилпирролидино)-тетрагидротебаина способствует повышению анальгетической активности в тесте «ацетилхолиновые корчи».

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН № 17 "Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения", и в рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований (№ 06-03-32150 и 05-03-32365) и Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (проекты № НШ-1188.2003.3, НШ-1589.2006.3).

Соискатель выражает благодарность Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы.

Автор выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований В.И. Маматюку; с.н.с. Шакирову М.М. за съемку и помощь в интерпретации спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю. проводившей рентгеноструктурный анализ; зав. лабораторией микроанализа Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств полученных производных тетрагидротебаина.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы и коллективу Лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам отдела Химии природных и биологически активных соединений.

Глава 1. Скелетные трансформации тебаина как путь к селективным лигандам опиатных рецепторов (литературный обзор)

Синтетические трансформации природных морфинановых алкалоидов - морфина, кодеина и тебаина представляют весьма перспективный путь к новым анальгетикам и антагонистам морфина. Эти трансформации привели к образованию двух обширных групп морфинанов. Первая группа включает соединения с неизменным скелетом морфина. При их получении используются операции с функциональными группами в циклах А, В, С природных алкалоидов, введение группировок и фрагментов не изменяющих основной скелет, замену заместителей при атоме азота. Вторая группа морфинанов включает производные, содержащих дополнительные карбо- или гетероциклические фрагменты, не только усложняющие молекулы, но и фактически приводящие к новым полициклическим системам.

В настоящем обзоре рассмотрены методы синтеза производных первого и второго типов на основе превращений тебаина. Синтез соединений первого типа базируется на превращении тебаина и других морфинановых алкалоидов с участием металлорганических соединений. Синтез соединений второй группы включает использование разнообразных методов классической органической химии предусматривающих циклообразование: реакции циклоприсоединения морфинандиенов, а также различные карбо- и гетероциклизации кодеинонов,. В отдельной части обзора приведены данные о формакологических свойствах полученных модифицированных производных морфинанов.

1.1 Функционализация морфинановых алкалоидов с использованием методов и подходов металлорганической химии

1.1.1 р-Комплексы переходных металлов

р-Комплексование морфинановых алкалоидов с переходными металлами используется для селективного введения заместителей в морфинановую структуру, а также в качестве защиты, дающей возможность осуществлять реакции с сохранением полициклической структуры при модификации алкалоидов.

Тебаин 1 легко реагирует при УФ-облучении с Fe(CO)3 (Схема 1) c образованием железотрикарбонильного комплекса 2. Железотрикарбонильная группа выступает в качестве защиты сопряженной системы в кольце С при трансформациях. Известно, что при попытке N-деметилирования по Брауну тебаина под действием BrCN или CCl3CH2OCOCl происходит расщепление пиперидинового цикла. Если в реакцию взять железотрикарбонильный комплекс 2, то гладко образуются циано- или N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)нор-производные 3 и 4 соответственно. Декомплексование под действием FeCl3 позволяет получить соединения 5 и 6, легко дающие N-норметил-тебаин .

Схема 1.

Большое внимание уделялось разработке методов синтеза морфинанов, не содержащих дигидрофуранового цикла. Использование различных восстановителей привело к созданию практичных методов синтеза дигидротебаина 7 и -дигидротебаина 8 (схема 2). Раскрытие кислородного цикла проходит в комплексе 2 под действием Zn в AcOH, что дает производное морфинана 10 [1]. Описан трехстадийный перевод последнего в диметоксикетон 11 [6]. Синтез широко применяемого анальгетика морадола из тебаина так же включает стадию раскрытия.

Схема 2.

В работе показано, что трет-бутилдиметилсилильные производные морфина и кодеина селективно образуют соответствующие аренхромтрикарбонильные комплексы 12 (схема 3). Обработка комплекса 12 гексаметилдисилазанидом натрия и далее алкилиодидами дает 10-алкилзамещенные комплексы 13. Декомплексование и десилилирование последних легко протекает под действием пиридина и тетрабутиламмоний фторида и приводит к 10-алкилморфинанам или 10-алкил-кодеинам 14 (R=H, Me).

Схема 3.

1.1.2 Реакции морфинанов с металлоoрганическими соединениями

Наличие в алкалоидах ряда морфина нескольких реакционных центров определяет специфику их взаимодействия с различными реагентами.

Тебаин литируется бутиллитием, а последующая обработка галоидалкилами или диметилсульфатом (схема 4) позволяет получить 4-алкилпроизводные 15 . При использовании в качестве алкилирующего агента диэтилсульфата наряду с 5-этилтебаином образуются 5,10-диэтил- и 5,10,10-триэтилтебаины. Характерно, что кодеин 16 при обработке бутиллитием (схема 4) перегруппировывается в тебаинон-А 17 (выход 74%) .

Схема 4.

Результат реакции 6--хлор-6-дезокси-кодеина 17 с металлоорганическими реагентами зависит от природы последних и катализатора. Так, взаимодействие с метил- и фенилцианкупратами лития протекает через аллильную перегруппировку и приводит к 8-замещенным производным морфина 18 (схема 5), а реакция с RZnCl, катализируемая Pd(PPh3)4, позволяет ввести заместители в положение С(6), давая 6-замещенные производные 6-дезоксикодеина 19]. Характерно, что в отсутствие комплекса палладия реакция не протекает.

Схема 5.

Реакция 8в-бром-6-дезокси-псевдокодеина 20 с метил- и фенилцианкупратами лития (схема 6) приводит к производному морфина 21 [12].

Схема 6.

R	Соотношение 6в : 6б	Общий выход
Me	9:2	40
Ph	49:1	37
4-MeC6H5	11:10	33

Авторы статьи [12] ориентацию заместителя R в соединениях 18 и 21 объясняют образованием соответствующих переходных комплексов 18а и 21а (схема 7).

Схема 7.

При введении в реакцию 6б-мезилкодеина 22 и 6в-мезилкодеина 23 образуется смесь производных 24 и 25 (схема 8), соотношение изомеров зависит от природы субстратов и реагента (таблица 1 ) [12].

Таблица 1.

Исходное	R	Соотношение 24: 25	Общий выход
23	Me	2: 3	45
22	Ме	49:1	40
23	4-MeC6H5	1: 2	34

Схема 8.

Практически стереоспецифично (содержание -изомера - 90%) проходит реакция тебаина с литийдиметилкупратом (схема 9), с образованием продуктов присоединения по связям С6,7 26 (в-изомер -90%, б-изомер - 4%) с расщеплением кислородного мостика.

Схема 9.

1.1.3 Палладий катализируемые реакции морфинановых алкалоидов

Большие возможности металлокомплексного катализа для модификации структур природных соединений нашли пока небольшое применение в химии морфинановых алкалоидов. Но, тем не менее, примеры реакций и их результаты вызывают оптимизм.

Морфин 27 и кодеин 28 в условиях палладиевого катализа (схема 10) легко арилируются арилиодидами с образованием 8-арилдигидрокодеинонов и морфинонов 29, 30.

Схема 10

Гладко проходят реакции, позволяющие ввести функции в ароматический цикл. Так, арилирование по Хеку (схема 11) акрилатов или стирола с участием 1-бромпроизводного 31 приводит к 1-замещенным производным кодеина 32 с выходами 70-90% [7]. Введение в аналогичных условиях в реакцию этилвинилового эфира дает соединение 33 с выходом 39%, замена этилвинилового эфира на (б-этоксивинил)трибутилолово позволяет увеличить выход до 85% [18].

Схема 11.

Катализируемое комплексами палладия этоксикарбонилирование бромида 31 (схема 12) позволило получить эфир 34. Образование производного 1-метилкодеина 35 отмечено при кроcc-сочетании соединения 31 с тетраметилоловом, использование алкилтрибутилолова позволило получить соединения 36 [7, 17, 18].

Схема 12.

В работе описано применение палладиевого катализа для получения 8-(2-фенилэтенил)-кодеина 37 исходя из кодеина и BrCH=CHPh (схема 13).

Схема 13.

Реакция 3-трифторметансульфоната морфина 38 с арил(гетарил)бороновыми кислотами протекает без осложнений и приводит к образованию ожидаемых производных 3-дезоксиморфина 39b (схема 14). Введение трифлата 38 в реакцию с CH2=C(OC2H5)SnBu3, катализируемую палладием приводит к соединению 39a. Палладий катализируемое карбонилирование трифлата 38а в присутствии аминов дает соответствующий карбоксиамид 40 (с выходом 54-64%).

Схема 14.

Получение 3-сульфонамидо-14-гидроксикодеина 41 (схема 15) также включает стадию катализируемого комплексом палладия метоксикарбонилирования 14-гидроксикодеинона 42.

Схема 15.

В работе описан синтез производных 3-амино-3-дезоксиморфина 43 с использованием на ключевой стадии катализируемого палладием аминирования трифлата 44 (схема 16).

Схема 16.

R1=R2=H; R1=R2=Me; R1=H, R2=Me; R1=Me, R2=H; R1=Ph, R2=H; R1=H, R2= Ph.

Таким образом, из представленных данных следует, что применение металлоорганических соединений и металокомплексного катализа открывает широкие возможности для синтеза и модификации в ряду морфинановых алкалоидов и их производных.

1.2 Морфинандиены в диеновом синтезе

Реакция диенового синтеза тебаина, осуществленная впервые в работах, подробно исследована Бентли с сотр., опубликовавшими в течение 60-70х годов серию работ, некоторые итоги которых обсуждены в обзорах. Последующие десятилетия принесли новые ценные результаты. Диеновый синтез с участием тебаина с охватом литературы до 1984 г. рассмотрен в [28]. Тебаин является главным объектом диенового синтеза в подавляющем большинстве работ. Однако по мере возрастания интереса к трансформированным морфинанам в диеновый синтез были вовлечены (схема 17) 6-деметокситебаин 45 , 6-дегидрокситебаин 46, 5-метилтебаин 47 [3,], 5-этилтебаин 48 [10], тебаин-5-метанол 49, 5-метил-6-деметокситебаин 50 [30], 6-деметокси-7-хлор-тебаин 51, 7-хлор-5-метил-6-деметокситебаин 52 [37], 6-деметокси-7-бромтебаин 53 [37], 6-деметокси-7-тиоцианато-тебаин 54, 5-метил-7-метокси-6-деметокситебаин 55, 6-деметокси-6-фтор- 56, 6-деметокси-6-хлор- 57, 6-деметокси-6-бром- 58, 6-деметокси-6-тиоцианато- 59 и 6-деметокси-6-азидотебаины 60 [39], 6-деметокси-6-пирролидинотебаин 61, 17-нортебаин 62, 17-нор-N-циклопропилметилтебаин 63 17-нор-N-формилтебаин 64 [37, 42,], 17-нор-N-бензилтебаин 65 [42], 17-нор-N-фенилтебаин 66, 17-нор-N-цикло-пропилкарбонилтебаин 67 , 6-деметокси-N-формил-N-нортебаин 68, 3-О-(диметилтрет-бутил)-тебаин 69, а также морфинандиены с раскрытым эпоксимостиком (схема 18): -дигидротебаин 70, 6-деметокси--дигидротебаин 71, 5-метил--дигидротебаин 72, 5-метил-6-деметокси--дигидротебаин 73, 5-метил-4-фенокси--дигидротебаин 74, 4-О-ацетил--дигидротебаин 75 [37], 4-О-ацетил-6-деметокси-N-формил--дигидро-17-нор-тебаин 76, 4-О-фенил--дигидротебаин 77 [50,].

Схема 17.

Диен

R1

R2

R3

R4

R5

Диен

R1

R2

R3

R4

R5

1

Me

H

OMe

H

Me

57

Me

H

Cl

H

Me

45

Me

H

H

H

Me

58

Me

H

Br

H

Me

46

Me

H

Me

H

Me

59

Me

H

SCN

H

Me

47

Me

Me

OMe

H

Me

60

Me

H

N3

H

Me

48

Me

Et

OMe

H

Me

61

Me

H

NC4H8

H

Me

49

Ме

СH2OH

OMe

H

Me

62

Me

H

OMe

H

H

50

Me

Me

H

H

Me

63

Me

H

OMe

H

CPM

51

Me

H

H

Cl

Me

64

Me

H

OMe

H

CHO

52

Me

Me

H

Cl

Me

65

Me

H

OMe

H

CH2Ph

53

Me

H

H

Br

Me

66

Me

H

OMe

H

Ph

54

Me

H

H

SCN

Me

67

Me

H

OMe

H

COC3H5

55

Me

Me

H

OMe

Me

68

Me

H

H

H

CHO

56

Me

H

F

H

Me

69

SiMe2But

H

OMe

H

Me

Схема 18.

Диен	R1	R2	R3	R4	Диен	R1	R2	R3	R4
70	H	H	OMe	Me	74	H	Me	H	Me
71	H	H	H	Me	75	Ac	H	OMe	Me
72	H	Me	OMe	Me	76	Ac	H	H	CHO
73	Ph	Me	OMe	Me	77	Ph	H	OMe	Me

1.2.1 Присоединение ациклических этиленов и ацетиленовых диенофилов

Описано присоединение к тебаину таких монозамещенных этиленовых диенофилов, как акролеин [26], алкилвинилкетоны (преимущественно метилвинилкетон) [42, 57], фенилвинилкетон [57], эфиры акриловой кислоты, акрилонитрил, алкилвинилсульфоны и дивинилсульфон [64].

Присоединение акролеина, метилвинилкетона, фенилвинилкетона и винилсульфонов к тебаину проходит региоспецифично (схема 19) с высокой стереоселективностью, давая преимущественно 7-замещенные 6,14-эндо-этено-изоморфинаны 78 (R1=R3=R5=Me, R2=R4=H). Выход 7-изомеров 79 редко превышает нескольких процентов. Описан эксперимент с загрузкой порядка 10 кг, когда удалось выделить для подробного исследования 7-изомер с выходом 1%

Схема 19.

6-Метоксигруппа в морфинандиенах является ответственной за направление реакции Дильса-Альдера. Так, циклоприсоединение метилвинилкетона к диену 45 (схема 20) приводит к смеси региоизомерных аддуктов - 7б-замещенного 6,14-эндо-этено-изоморфинана 78 (R1=R5=Me, R2=R3=R4=H, X=Аc) и 8б-замещенного 6,14-эндо-этено-изоморфинана 80 (R1=R5=Me, R2=R3=R4=H) в соотношении 88:12 [33]. Результатом реакции 6-дегидрокситебаина 46 с метилвинилкетоном является образование четырех продуктов: 78, 79 и 80, а также экзо-аддукта - 8в-замещенного 6,14-этено-морфинана 81 (R1=R3=R5=Me, R2=R4=H, X=Аc) в соотношении 95 : 3 : 1 : 0.1 [34]. 5-Алкилзамещенные тебаины 47-49 с линейными несимметричными диенофилами дают исключительно 7-замещенные циклоаддукты типа 78 [10, 35, 36]. Взаимодействие 6-деметокси-5-метилтебаина 50 с метилвинилкетоном приводит к смеси аддуктов 78 и 79 (R1=R2=R5=Ме, R3=R4=H, X=Ас) в соотношении 2:1 [30].

Введение заместителей в положения С5 или С7 6-деметокситебаина (диены 51-55) изменяет регио- и стереонаправленность циклоприсоединения, Так, реакция диена 51 с этилакрилатом дает смесь аддуктов 78 и 81 (R1=R5=Ме, R2=R3=Н, R4=Cl, X=CO2Et) в соотношении 14:6 [38]. Взаимодействие диена 52с этилакрилатом приводит к смеси 78 и 81 (R1=R2=R5=Ме, R3=Н, R4=Cl, X=CO2Et) [38]. Характерно, что N-замещенные морфинандиены 63-67 реагируют с метилвинилкетоном с образованием аддуктов типа 78 [44, 45, 46], однако результат реакции 6-деметокси-N-формил-N-нортебаина 68 зависит от природы диенофила. Если в реакции с метилвинилкетоном основным продуктом является соединение 78 (R1=Me, R2=R3=R4=Н, R5=CНO, X=Ас), то в случае реакции с нитроэтеном образуется смесь аддуктов 78, 80 и 81 (R1=Me, R2=R3=R4=Н, R5=CНO, X=NO2) в соотношении 1:5:3 [48].

Схема 20.

Раскрытие 4,5-эпоксимостика (диены 70-77) приводит к обращению стереонаправленности реакции. Продуктами реакции во всех случаях (схема 21) являются 6,14-этеноморфинаны. Так реакция -дигидротебаина 70 с метилвинилкетоном приводит к 7-ацетил-6,14-этеноморфинану 82 (R1=R2=Н, R3=R4=Ме, X=Ас) [50]. Отсутствие метоксильной группы в положении С6 диена или введение заместителей в положение С5 приводит к снижению регионаправленности реакции [53, 54, 55]. Так, взаимодействие диена 71с метилвинилкетоном дает этеноморфинаны 82 и 83 (R1=R2=R3=Н, R3=Ме, X=Ас) [31, 45]. Образование аддуктов 82 и 83 (2 : 1) наблюдается также в реакции N-формил-N-нор--дигидротебаина. Установлено, что защита гидроксильной группы в положении С4 диена снижает активность диена [54,55].

Схема 21.

Циклоприсоединение алкилвинилкетонов к морфинандиенам резко ускоряется под действием катализатора LiBF4. Согласно [47], реакция 17-нор-N-циклопропилкарбонилтебаина 67 с этилвинилкетоном, протекающая в кипящем толуоле в течение 48 ч, в присутствии LiBF4 завершается за 3 ч при 20оС с количественным образованием аддукта 78 (R1=Me, R2=R4=H, R3=OMe, R5=COC3H5, X=COEt).

Реакция тебаина с 1,1-дизамещенными диенофилами 84 протекает с образованием соответствующих 7,7-дизамещённых эндо-этено-тетрагидротебаинов 85, 86 (схема 22). Реакция диена 1 с этил-2-хлор- или этил-2-бромакрилатами даёт равноэквимолярную смесь эпимерных аддуктов по С-7 атому. Стереохимия продуктов реакции диена 1 с -хлор-акрилонитрилом явилась предметом дискуссий в работах [67]. В соответствии с предсказаниями теории молекулярных орбиталей, включающих вторичные орбитальные взаимодействия (HOMO-LUMO взаимодействия) циклоаддукт 86 должен быть основным продуктом. Действительно, соотношение 85:86 по данным работ [67, 69, 71] составляет 1 : 3. Взаимодействие 1 с метакрилонитрилом приводит к продукту 85 с экзо-расположением циано-группы [67, 71]. Необходимо заметить, что аналогичный стереохимический результат отмечается и для реакции метакрилонитрила с циклопентадиеном или циклогенсадиеном [67].

Схема 22.

Взаимодействие диенов 1, 63 с 2-метиленциклоалканонами 87 (схема 23), генерированными in situ из соответствующих оснований Mанниха приводит к образованию - и -спиро-7,7-дизамещенных аддуктов 88, 89 в равноэквивалентом соотношении [44]. Диен 1 также легко реагирует с метилензамещенной кислотой Мельдрума 90 (катализ L-пролином), приводя к образованию 7,7-спиромалоната 9 (схема 23) 1.

Схема 23.

Результаты реакции морфинандиенов с ацетиленовыми диенофилами зависят от природы реагентов и условий реакции. Взаимодействие диенов 1 или 45 с симметричными ацетиленовыми диенофилами 92 (R1 = R2 = CO2Me, СF3) в бензоле (схема 24) приводит к образованию продуктов реакции [4+2]циклоприсоединения 93 (R1 = R2 = CO2Me, СF3), которые при нагревании в дибутиловом эфире претерпевают нормальное ретро-расщепление с образованием фуробензазоцинов 94 (R = Н или OMe, R1 = R2 = CO2Me, СF3). Выход аддуктов типа 93 (R1 = H, R2 = CO2Me) в случае реакции монозамещенных диенофилов 92 (R2 = H) не превышает 8% [76].

Взаимодействие тебаина 1 с монозамещенными диенофилами 92 (R1 = CO2Me, CO2Et, R2=H) в ацетонитриле или ТГФ приводит к образованию продуктов раскрытия С9-N связи типа 95 (схема 25). Проведение реакции в метаноле позволяет выделить соответствующий диметилкеталь 96. При реакции тебаина с дизамещенными ацетиленами в метаноле с высоким выходом образуются продукты расщепления-присоединения пиперидинового цикла структуры 97 [76, 77]. Продукт азоцинового типа 98 (выход 6%) выделен также при реакции тебаина с арином, генерированным in situ из соответствующего О-бензендиазониевого карбоксилата [65].

Схема 24.

Схема 25.

Характерно, что -дигидротебаин 70 и его производные 71, 75 c ацетиленовыми диенофилами не дают продуктов реакции Дильса-Альдера; в бензоле или ацетонитриле образуются продукты типа 99 (R = H, Ac; R2 = СO2Me или H), а в метаноле - соединения структуры 100 (R = H, Ac; R2 = СO2Me или H) (схема 26). Реакция 17-нортебаина 62 с ацетиленовыми диенофилами приводит к продуктам 1,2-присоединения 101 (R = H, СO2Me) [75].

Схема 26.

Интересно, что аллен 102 реагирует с тебаином 1 и фениловым эфиром -дигидротебаина 77 (схема 27) в метаноле по аналогичной схеме с образованием аддуктов 103, 104 соответственно.

Схема 27.

Таким образом, реакции циклоприсоединения морфинандиенов с линейными диенофилами характеризуются регио- и стереонаправленностью, обусловленной, очевидно, высокой упорядоченностью переходного состояния, которое обеспечивается возникающими несвязевыми взаимодействиями.

1.2.2 Реакции морфинандиенов с циклическими диенофилами

Циклоприсоединение тебаина 1, 5--метилтебаина 47, 7-метокси-5-метил-6-дезметокситебаина 55 с симметричными циклическими диенофилами - бензо- и нафтохинонами [24, 35, 55], N-замещенными малеинимидами [70], малеиновым ангидридом [40] протекает с образованием продуктов -атаки диенофила - 7,8-аннелированных производных 6,14-эндо-этено-изоморфинанов 105- 107 (схема 28, 29). Реакции тебаина с несимметричными бензохинонами (2-ацетамидо-, алкилтио-, алкилсульфинил- и 2-хлор-бензохиноны [70]) характеризуются региоселективностью (схема 28). Продуктами реакции являются как сами аддукты 105, так и соответствующие ендионы 106 (выход смеси 72-90%, соотношение 105:106 = 1:5-10).

Схема 28.

Схема 29.

В реакциях циклоприсоединения тебаина с хризенхиноном 108 или его метиловым эфиром 108a показана зависимость стерической направленности реакции от полярности растворителя. Только два типа соединений 109, 110 (схема 30) из возможных продуктов реакции образуются во вcех случаях. Результаты исследования зависимости выхода продуктов от условий реакции приведены в таблице 2. В полярном растворителе, способствующем ионизации, ориентация диена и диенофила в переходном состоянии определяется солеобразованием карбоксильной группы в хиноне 108 и аминной функции тебаина. В результате, соединение 110 является основным продуктом. Если указанная реакция проводится в углеводородных растворителях (бензол или толуол) в присутствии молекулярных сит, основным продуктом является соединение 109. Можно предположить, что в углеводородных растворителях карбоксильная группа в хиноне 108 связана внутримолекулярной водородной связью с карбонильной группой хинона. Подтверждением указанного предположения является тот факт, что региоселективность реакции меняется при взаимодействии тебаина с хиноном 108a. В этом случае соотношение изомеров 109a ,110a практически не зависит от полярности растворителя. Примечательно, что оба продукта являются продуктами -атаки, а также содержат гидрохиноновый фрагмент, вследствие спонтанной изомеризации ендионов, образующихся в результате реакции. Реакция тебаина с гидрохиноном 111 в присутствии окиси серебра приводит к смеси тех же продуктов 109, 110. Не исключено, что причиной изменения соотношения региоизомеров в этом случае является присутствие окиси серебра или элементарного коллоидного серебра.

Схема 30.

Таблица 2.

реагент	Растворитель	Соотношение 109:110	Общий выход, %
108	ацетонитрил	1:3	86
108	диоксан	1:8	88
108	бензол или толуол	10-12:1	56-78
111	спирт/бензол (1:5), Ag2O	5:4	72
111	спирт, Ag2O	1:6	60

Схема 31.

Взаимодействие бензохинонов с -дигидротебаином 70 протекает с образованием продуктов -атаки диенофила - 6,14-морфинанов 112 с выходом 49-66%. Реакции с несимметричными хинонами (ацетамидо-, алкилтио-, алкилсульфинилзамещенными) отличаются региоселективностью (схема 31) [55].

Ориентирующее влияние кислородсодержащего заместителя в ароматическом фрагменте установлено также в реакции диенов 70, 77c хиноном 108. В кипящем бензоле циклоприсоединение приводит к индивидуальным аддуктам -атаки - соединениям 113 (R = H, 70%) или 114 (R = Ph, 73%) (схема 32). Стерическая направленность реакции циклоприсоединения не изменяется при использовании водного диоксана в качестве растворителя, а также при проведении реакции путем нанесения реагентов на флорисил. В последнем случае наблюдается увеличение скорости реакции. Кроме того, установлено, что, в отличие от аддуктов тебаина, в данном случае не происходит изомеризации аддукта в гидрохиноновое производное. Это подтверждается легкостью фотоциклизации полученного аддукта по Куксону при облучении хлороформного раствора соединения c образованием каркасного производного 115 [86].

Схема 32.

Реакция тебаина 1 с тиоленондиоксидами 116 протекает регио- и стереоселективно (схема 33) с образованием продуктов -атаки диенофила - 7,8-дизамещенных 6,14-этеноизоморфинанов 117. Структура соединений установлена на основании химических превращений и рентгеноструктурного анализа для аддукта 117а (R=H2). При нагревании в ксилоле аддукт 117а претерпевают ретро-расщепление с образованием бензотиоленонзамещенного фуробензазоцина 118 [89].

Схема 33.

Раскрытие 4,5-эпокси-мостика в диене [-дигидротебаин 70] полностью меняет стереоселективность реакции (схема 34) и приводит исключительно к 6,14-этеноморфинанам 119 [88].

Схема 34.

Термическая реакция тебаина 1 или N-циклопропилметил-N-нортебаина 67 c циклоалкенонами 120 протекает с образованием соответствующих аддуктов 121 (схема35) c невысоким выходом (30-36%) [47].

Схема 35.

Термическая реакция тебаина с 1-инденоном 122, генерируемым из соответствующего сульфоксида 123 (схема 36), приводит к образованию смеси региоизомерных аддуктов 124, 125. Изомер 124, карбонильная группа в котором ориентируется в сторону метоксильной группы, является основным. Интересно отметить, что соотношение региоизомеров зависит от заместителя при атоме азота. С увеличением размера от метильного до циклопропилметильного соотношение 124:125 увеличивается от 6:1 до 16:1; при переходе к циклопропилкарбонильному заместителю (диен 67) продукт 124 [R= (CH2)2CHC(O)] становится единственным (выход 79%) [72].

Схема 36.

1.2.3 Взаимодействие морфинандиенов с гетеродиенофилами

Циклоприсоединение морфинандиенов 1, 45, 51, 53, 59, 60, 68, 70, 75 с симметричными циклическими азадиенофилами 126 (X=NPh, CEt2, CH=CH) приводит к образованию соответствующих 7,8-диазаэтено(изо)морфинанов (схема 37) типа 127 или этеноморфинанов 128 [37, 39, 70].

Схема 37.

Стерическая направленность указанной реакции не отличается от направленности реакции олефиновых диенофилов [37, 39]. 4,5-Эпоксидиены - тебаин, N-деметил-N-формилтебаин, 6-деметокситебаин, 6-деметокси-6-тиацианатотебаин, 6-азидо-6-деметокситебаин, а также 6-деметокси-7-хлор(бром)тебаин дают продукты -атаки 126, а -дигидротебаин и его производные - продукты -атаки 127 [37, 70]. В случае реакции диенов 70, 75с триазолилдионом 126 (X=NPh) дополнительно выделяют продукт электрофильного замещения по кольцу А - соединение 129 (выход 7-25%) [37].

Взаимодействие морфинандиенов с линейными N=N гетеродиенофилами исследовано на примере диэтилового эфира диазадикарбоновой кислоты (ДЭДA). Известно, что ДЭДA может быть использован в качестве реагента для N-деметилирования тебаина в нор-тебаин через стадию образования продукта присоединения по NМe группе в положении С17 [5, 23]. Однако, при растворении тебаина в ДЭДА и выдерживании при 20оС с хорошим выходом образуется кристаллическое соединение структуры 130 (схема 38). Предположительная схема его образования через кислотный гидролиз промежуточного продукта [4+2]циклоприсоединения приведена в работе.

Схема 38.

Диены 2 и 62 легко реагируют с нитроаренами (схема 39), давая соответствующие аддукты 131. Гидролиз ацетальной группы приводит к образованию 14--(N-гидроксиариламино)-кодеинонов 132.

Схема 39.

Тебаин 1, 5-метилтебаин 47 и 17-циклопропилметил-(5--метил)-нортебаин 63 легко вступают в реакцию циклоприсоединения с С-нитрозокарбонильными соединениями, приводя к образованию аддуктов типа 133 (72-79%) [R=Me или cpm, R1= H или Me, X=Ph, Ph(CH2)n, Bz, CH2OEt, CH2CH2Cl, OCH2Ph, OCH2CCl3, NHMe]Гидролиз аддуктов под действием кислот открывает удобный подход к разнообразным 14-замещенным кодеинонам 134, 135 (схема 40). Реакция отличается регио- и стереоселективностью. Достаточно добавить, что исходные нитрозокарбонильные производные RCONO, ROCONO и R1R2 NCONO получают in situ при окислении гидроксамовых кислот RCONHOH и ROCONHOH или гидроксимочевин R1R2NCONHOH тетраэтиламмоний периодатом в CH2Cl2 [99,100].

Схема 40.

Реакции морфинандиенов с окса-диенофилами исследованы на ограниченном числе примеров. В реакции тебаина с 2-фторакролеином одновременно с нормальными продуктами реакции циклоприсоединения 136 (схема 41) выделен продукт гетеродиенового синтеза 137 (R = CF=CH2). Обнаружено, что продукты гетеродиенового синтеза диенов 1 и 47 типа 137 (R=CF3, CF2CF3) под действием соляной кислоты претерпевают расщепление с образованием 14-алкилзамещенных кодеинонов 138 (R=CF3, CF3CF2, R1=H, Mе). Таким образом, реакция открывает простой путь к 14-(-гидроксиалкил)-замещенным кодеинонам.

Схема 41.

Хорошо известные диенофильные свойства синглетного кислорода подтверждены в работах на примере реакции с тебаином. Фотосенсибилизированное окисление диена 1 кислородом в присутствии тетрагидропорфирина в хлористом метилене приводит к дигидробензофурану 139 (схема 42). Образование продукта протекает через стадию образования эндо-пероксидного интермедиата, которое сопровождается окислением азотистой функции. Защита азотистой функции протонированием или кватернизацией позволяет выделить тебаин-эндо-пероксид 140. Окисление тебаина в присутствии трифторуксусной кислоты приводит к кватернизованному 14-гидроксикодеинону 141.

Схема 42.

В этой реакции также успешно использованы серосодержащие диенофилы. Так, метод введения 14-алкильного заместителя в молекулу кодеинона (схема 43) с использованием на ключевой стадии реакции циклоприсоединения 17-циклопропил-метил-нортебаина 63 с тиоальдегидами, образующимися in situ из S-бензил-фенилметан-тиосульфинатов описан в работе. При проведении реакции путем непродолжительного кипячения в толуоле выделяют продукты циклоприсоединения 145 с выходом 39-74%. Десульфирование с использованием никеля Ренея сопровождается раскрытием эпоксидного мостика и приводит к соответствующим 14-алкил-замещенным 4-гидрокси-3-метоксиморфинанонам 146 [115].

Схема 43.

Удобными предшественниками для генерирования тиоальдегидов (RCH2CH=S) 147 являются соли Бунте RCH2SSO3Na (R = EtOCO, MeCO) [94]. Обработка тебаина действием cолей Бунте в присутствии триэтиламина и хлорида кальция (бензол-спирт, 20о) приводит к образованию смеси регио- и стереоизомерных аддуктов 148-150 (схема 44) в соотношении 7:1:1 (общий выход 82%). Выход региоизомера 150 увеличивается при проведении реакции путем кипячения в толуоле.

Схема 44.

Представляет интерес реакция тебаина с тиоальдегид-S-оксидами (легко генерируются из сульфинов), отличающаяся регио- и стереослективностью и приводящая к 7-сульфиниладдуктам 151 (схема 45). Реакция с селеноальдегидами (образуются из селеносульфонатов) протекает с образованием индивидуальных региоизомерных аддуктов типа 152. Реакция с селеноальдегидами отличается меньшей стереоселективностью, чем с серосодержащими диенофилами (последнее соединение образуется в виде смеси 7,7-изомеров в соотношении ~1:1).

Схема 45.

1.2.4 Внутримолекулярная реакция морфинандиенов

Известен пример внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера морфинандиенов. Этерификация 5--гидроксиметил-тебаина 49 действием акрилоил хлоридов (схема 46) дает соответствующие 5-метил-акрилаты 153, циклизацией которых получают 5,7-дизамещенные 6,14-этеноизоморфинаны 154. Отмечается стереоселективность реакции.

Схема 46.

1.2.5 Морфинандиены в качестве диенофилов

В плане получения С-аннелированных морфинанов описан любопытный пример использования морфинандиенов 1 и 45 в роли диенофилов (схема 47) при взаимодействии с 1-циано-о-хинодиметаном 155. В результате реакции образуются продукты 156 или 157 соответственно. Таким образом, метоксигруппа в положении С-6 диена в этом случае также является регионаправляющим заместителем.

Схема 47.

1.3 Синтез гетероциклических опиоидов на основе 6-кето-морфинанов

Превращения 6-кетоморфинанов 158 (схема 48) привлекли наибольшее внимание исследователей. Нельзя не отметить, что именно это направление трансформаций позволило получить ряд фармакологически перспективных агентов.

Синтезирован ряд производных, содержащих пятичленные гетероциклы. Спирогидантоин 159 (схема 48) получен из дигидрокодеинонов с помощью реакции Бухерера-Берга.

Схема 48.

Взаимодействием соединения 160 с гидразин гидратом (схема 49) получен пиразол 161 (выход 99%). Реакция 7-ацетилкодеинона 162 с метилмеркапто-ацетатом приводит к тиазолу 163, с замещенными гидразинами соединение 162 дает пиразолы 164a, 164b.

Схема 49.

Пирроломорфинаны 166 удалось получить по реакции Кнорра (схема 50) при взаимодействии налтрексона 165 с аминокетонами, полученными реакцией Гриньяра из N-ациламинокислот.

Схема 50.

Описан синтез соединений, содержащих шестичленные гетероциклы. При конденсации налтрексона 165 с соответствующими производными акролеина 167 синтезированы производные пиридина 168 (схема 51) [126]. Соединение 169 и 170 получены при конденсации с гидрохлоридом 1-фенил-3-диметиламинопропан-1-оном и цинамоилальдоксимом соответственно.

Схема 51.

Конденсация налоксона 171 или 7,8-дигидрокодеинона 172 с 4-хлорфенилмалоновым альдегидом (схема 52) приводит к 5,6-аннелированным пиридоморфинанам 174, 175, конденсация оксикодеина 173 с 4-хлорфенилмалоновым альдегидом приводит к соединению176 [125].

Схема 52.

Пиридоморфинан 177 (выход 56%) получали через промежуточный продукт 178, конденсацией-циклизацией налтрексона 165 с хлоридом 1-ацетонилпиридиния и ацетатом аммония (схема 53); катализируемое основанием присоединение халкона к налтрексону с последующей циклизацией получаемого 1,5-дикетона 179 (выход 49%) с гидрохлоридом гидроксиламина дает соединение 180 (выход 75%) [126].

Схема 53.

Производные пиримидина 182 получали взаимодействием 7-(диметиламино)метилиденналтрексона 181 (получаемого из налтрексона взаимодействием с дитретбутилацеталем диметилформамида) с амидином (схема 54) [126].

Схема 54.

Конденсация 7-бензилиденналтрексона 178 с ацетамидом, фенилацетамидом или бензамидином (схема 55) приводит к дигидропиримидинам 183, ароматизация которых дает дизамещенные производное пиримидина 184. Соединение 185 в аналогичных условиях получали с небольшим выходом, для увеличения выхода использовали термическую конденсацию с оксимом формамида [126].

Схема 55.

Пиридазиноморфинаны 186 (выход 84-99%) удалось получить диеновым синтезом енаминов 187 с 1,2,4,5- тетразинами (схема 56) при комнатной температуре в дихлорметане.

Схема 56.

Индолизацией по Фишеру налоксона и нальтрексона (схема 57) были синтезированы различные С6,7-аннелированные индолы 188-201. Структуры некоторых соединений приведены в таблице 2.

Схема 57.

Таблица 3

Соед.	R1	R2	R3	R4	R5	R6	Лит-ра
188	Cpm	H	H	H	H	OH
189	Сpm	5`-CH3	H	H	H	OH	131
190	Сpm	5`-F	H	H	H	OH	131
191	Сpm	H	CH3	H	H	OH	131
192	All	H	H	H	H	OH	131
193	Cpm	5`-N=C=S	H	H	H	OH
194	Cpm	4`-N=C=S	H	H	H	OH
195	Me	H	H	CH2CH2Me	Me	OH	129
196	Сpm	H	H	H	H	OH
197	Сpm	H	H	H	H	Me	134
198	Сpm	4`-C6H5	H	H	H	OH
199	Сpm	6`-OC6H5	H	H	H	OH	135
200	Сpm	H	H	Et	Me	OH
201	all	H	H	Et	Me	OH	136

Сpm =CH2C(CH2)2

Индоломорфинаны типа 202 (схема 58) были полученны из дигидропсевдокодеинона методом индольного синтеза. Кипячение в этаноле гидрохлорида налтрексона 165 с аминоиндолилметансульфонатом и MeSO3H приводит к индоломорфинанам203.Бензофуран нальтрибен 204 получен конденсацией по Фишеру налтрексона с О-фенилгидроксиламином [130]

Схема 58.

Синтезированы гетероциклические морфинаны различными методами сдваивания морфинановых молекул (схема 59). Соединение 206a получено из налтрексона 165 и сульфата N-метилгидразина. Соединение 206b в аналогичных условиях образуется с выходом всего около 39%, при этом выделяли 20% соединения 207. При использовании прямого бензилидирования 208a (получаемого из налтрексона - метод b) и последующего замещения было получено соединение 206a с выходом 93%. Аналогичная обработка 205 приводит к соединению 209.

Схема 59.

Взаимодействием азинов 210a,b с гидразин-гидратом (схема 60) в метаноле (или метилсульфатом в ДМФА) были получены бис-морфинаны 211a и 211b. Мезо-изомер 211c (получен из (-)-нальтрексона и его неактивного (+)-энантиомера) [150].

Схема 60.

При попытке проведения реакции Штреккера с нальтрексоном 165 (схема 61) было получено соединение неожиданной структуры 212, обладающее свойствами антагониста м-рецепторов.

Схема 61.

1.4 Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых алкалоидов

Крупным успехом поиска фармакологически ценных производных морфина с сохраненным морфинановым остовом является синтез частичных антагонистов опиатных рецепторов налоксона 171 и налтрексона 165, которые не обладают анальгетической активностью, но позволяют успешно бороться с острыми отравлениями морфином и его аналогами.

Разработанные к настоящему времени методы модификации морфинановых алкалоидов позволили синтезировать соединения, обладающие направленным действием на уровне опиатных рецепторов (м, к, д) и получить некоторые (пока скромные и иногда противоречивые) корреляции между структурой агента и его действием. Было установлено, что 4-алкоксизамещенные морфинаны (ципродим 213 и его аналоги) являются специфичными антагонистами м-рецепторов; аффинитет к м-опиатным рецепторам проявляет 3-дезокси-3-карбоксамидо-налтрексон.

Рисунок 1

Обезболиваюшее действие 3-карбоксамидоморфинанов 40 аналогично действию морфина; 3-(фуран-2-ил) - производное 39b обладает более высокой -селективностью, чем морфин.

3-Аминопроизводные морфина 43 проявили пониженную по сравнению с морфином селективность связывания с -рецепторами. По аффинности связывания с опиатными рецепторами выделяется 3-диметиламино-3-дезоксиморфин, имеющий высокое сродство к рецептором (/ в 2 раза больше чем у морфина). Обезболивающее действие соединений аналогично эффекту морфина [23].

Фармакологически важные агенты найдены среди С6-замещенных производных морфина. Так 6-спирогидантоин тетрагидротебаина 159 проявляет антиконвульсивную активность и обладает свойством проявлять длительный антагонистический эффект по отношению к опиатным рецепторам.

Нельзя не отметить, что в последние два десятилетия резко увеличилось число и разнообразие производных морфина, содержащих дополнительные гетероциклические фрагменты, аннелированные по связи С6,7 кольца С. Многие из них являются высоко селективными лигандами опиатных рецепторов. Пиразолы 164a, 164b обладают сопоставимым с кодеином сродством и селективностью к опиоидным рецепторам, для соединения 164а характерна значительная селективность к м-рецепторам, которая примерно в 9 раз ниже, чем у кодеина [123]. Все пирроломорфинаны 166 обладают д селективностью, для соединения 166b она имеет наибольшее значение [124].

Аннелирование пиридинового или пиримидинового кольца по связи С6,7 (соединения 168-170, 174-185) увеличивает аффинитет к д-опиоидными рецепторами; для пиридиноморфинанов этот эффект проявляется в большей степени, чем для пиримидиноморфинанов. Существенное влияние оказывают и заместители пиридинового или пиримидинового кольца. Введение фенильного заместителя в положение С6 не оказывает существенного влияния на активность соединений, в то время как наличие фенильного заместителя в положении С4 ведет к уменьшению сродства к д-, м- и к- рецепторами (по-видимому, из-за неблагоприятного пространственного расположения); фенильная группа при С5 повышает селективность связывания с д- рецепторами и приводит к увеличению антагонистических свойств. Так соединение 168 (R=4ClC6H4) обладает высоким аффинитетом к д- рецепторами, обладая антагонистическими свойствами, и является умеренным м-агонистом [126].